Ջուսի Ջոկինեն, Ադրիան Բ. Բոստրում, Անդրեաս Չացցիտֆիսը, Diana M. Ciuculete, Կատարինա Գորդց Սբերգ, Ջոն Ն. Ֆլանագան, Ստեֆան Արվեր, Հելգի Բ Սյոթ
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Թեթեւ մելիռովկա
- • Հիպերեքսուալ խանգարումներ ունեցող հիվանդները CRH գենի լոկում նվազեցրել են մաթիլացման մակարդակը:
- • Հիպերեքսուալ խանգարումներ ունեցող հիվանդները ավելի բարձր էին (TNF) -α մակարդակներով, քան առողջ կամավորները:
Վերացական
Hypersexual Disorder- ը (HD) սահմանում է ոչ սեռական ցանկության անկատարության պակասուրալություն, compulsivity, impulsivity եւ վարքային կախվածության բաղադրիչներով, ինչպես նաեւ առաջարկվում է որպես DSM 5- ում ախտորոշում, կիսում է նյութերի օգտագործման խանգարման հետ կապված մի շարք համընկնող առանձնահատկություններ, ներառյալ ընդհանուր նյարդոտմանական համակարգեր եւ դիսռեգրվել hypothalamic-pituitary - նրբերանգ (HPA) առանցքի գործառույթը: Այս ուսումնասիրության մեջ, որը բաղկացած էր 67 HD տղամարդկանց եւ 39 տղամարդկանց առողջ կամավորներից, մենք նպատակ ունեինք բացահայտել HPA-axis coupled CpG-sites, որոնցում էլպիգենետիկական պրոֆիլի փոփոխությունները կապված են hypersexuality- ի հետ:
Գենոմի լայնածավալ մետիլման ձեւը չափվում է ամբողջ արյան մեջ, օգտագործելով Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip- ը, չափելով 850 K CpG- ի ավելի քան մետիլման վիճակ: Վերլուծությունից առաջ գլոբալ ԴՆԹ-ի մեթիլացիան նախօրոք մշակվել է ստանդարտ արձանագրությունների համաձայն եւ ճշգրտվել է սպիտակ արյան բջիջների տիպի միատարրության համար: Մենք ընդգրկեցինք CpG կայքերը, որոնք տեղակայված էին 2000 bp- ում, հետեւյալ HPA-axis զուգորդված գենների transcriptional սկավառակի կայքում: Corticotropin ազատելու հորմոն (CRH), corticotropin ազատելու հորմոնային պարտադիր սպիտակուցը (CRHBP), corticotropin ազատող հորմոնային վերափոխիչ 1 (CRHR1), corticotropin ազատող հորմոն ընկալիչ 2 (CRHR2), FKBP5 եւ գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը (NR3C1): Մենք իրականացրել ենք մեթիլացման M-արժեքների բազմակի գծային ռեգրեսիոն մոդելներ, որոնք ենթադրում են հիպերսեքսուալության կատեգորիկ փոփոխություն, դեպրեսիայի համար հարմարեցում, դեքսամետասոն ոչ ճնշման կարգավիճակ, մանկական վնասվածքների հարցման ընդհանուր գնահատական եւ TNF-alpha- ի եւ IL-6 պլազմայի մակարդակները:
76 փորձարկված անհատական CpG կայքերից չորսը անվանական նշանակություն ունեն (p <0.05), կապված CRH, CRHR2 և NR3C1 գեների հետ: Cg23409074 - տեղակայված է 48 bp հոսանքի վերևում transcription մեկնարկի կայքը CRH- ի գենը զգալիորեն hypomethylated է hypersexual հիվանդների հետո ճշգրտումներ բազմակի փորձարկման մեթոդով FDR-. Cg23409074- ի մեթիլման մակարդակը դրականորեն փոխկապակցված է CRH գենի գեն արտահայտության հետ, 11 առողջ տղամարդկանց առանձին համախմբում: Սահմանված CRH կայքում cg23409074- ի մետիլման մակարդակը զգալիորեն փոխկապակցված արյան եւ չորս տարբեր ուղեղի շրջանների միջեւ:
CRH- ն ուղեղի մեջ նյարդո-ննդոկրինային սթրեսային պատասխանների կարեւոր ինտեգրատորն է, որը կախված է կախվածության գործընթացներից: Մեր արդյունքները ցույց են տալիս, որ epigenetic փոփոխությունները CRH գեն, կապված hypersexual անկարգությունների տղամարդկանց.
Քննարկում
Այս ուսումնասիրության մեջ պարզեցինք, որ hypersexual disorder ունեցող տղամարդկանց հիվանդները նվազեցրել են մետիլման մակարդակները CRH գենի արտագրման սկիզբի կայքի վերին հոսանքով 23409074 bp- ում տեղակայված մետիլման վայրում (cg48) տեղում: Բացի այդ, այս մեթիլացման լոկուսը զգալիորեն դրականորեն փոխկապակցված էր առողջ տղամարդկանց առարկաների անկախ կուրսում CRH գենի արտահայտությամբ: Մեր գիտելիքին, սա առաջին զեկույցն է, կապված հիպերսեքսուալ խանգարման հետ կապված էպիգենետիկ փոփոխությունների մասին: Մենք օգտագործեցինք գենոմի լայնածավալ մետիլման չիպսեր ավելի քան 850K CpG կայքերից, սակայն, հիփսեքսուալ խանգարումներ ունեցող տղամարդկանց մոտ HPA- ի դեզոդուլյացիայի վերաբերյալ մեր վաղ հայտնաբերումների հիման վրա (Chatzittofis et al., 2016), մենք կիրառեցինք նպատակային մոտեցում HPA առանցքի թեկնածու գեների վրա:
CRH- ը գլխուղեղի նեյրոէնդոկրին սթրեսի պատասխանների, ինտեգրված վարքի և վեգետատիվ նյարդային համակարգի կարևոր ինտեգրատորն է (Arborelius et al., 1999), ինչպես նաև նեյրոպլաստիկության մեջ (Regev & Baram, 2014): Հիպերսեքսուալ խանգարումը հաշվի առնելով կախվածության նեյրոկենսաբանության շրջանակներում, հաստատված է, որ CRH- ն առանցքային դեր ունի կախվածության գործընթացում (Zorrilla et al., 2014): Կրծողների մոդելներում CRF համակարգը կախվածությունը մղում է կենտրոնացված ընդլայնված ամիգդալայում գործողությունների միջոցով `առաջացնելով անհանգստության նման վարք, պարգևավճարների պակասություն, թմրանյութերի ինքնակազմակերպում և սթրեսից կախված թմրանյութերի որոնման վարք (Zorrilla et al., 2014): Ավելին, CRF նեյրոնների ակտիվացումը միջին նախածնային ծառի կեղևում կարող է նպաստել HD առարկաների մոտ նկատվող վերահսկողության կորստին: Ուցադրվել է, որ թմրամիջոցների քրոնիկական օգտագործումը հանգեցնում է գերակտիվ HPA- առանցքի ՝ ACTH մակարդակի բարձրացմամբ, մինչդեռ CRH– ն կարևոր դեր է խաղում թմրամիջոցների դուրսբերման ժամանակ սթրեսի վրա բացասական էֆեկտիվ պատասխանների միջնորդման գործում (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014): Նմանապես, հիպերսեքսուալ խանգարում ունեցող արական հիվանդների մոտ հիպերտակտիվ HPA- առանցքը ՝ ավելի բարձր ACTH մակարդակով և CRH գենի էպիգենետիկ փոփոխություններով, կարող է հանգեցնել փափագի և ռեցիդիվի մի շրջանի ՝ նոր բացասական հուզական ալոստատիկ վիճակով, պահպանելով հիպերսեքսուալ վարքը անօգուտ ջանքեր գործադրելիս փոխհատուցել դիսֆորիկ հուզական վիճակը: Կրկնակի սեռական ֆանտազիաների մեջ մտնելը, դիսֆորիկ տրամադրության վիճակի և (կամ) կյանքի սթրեսային իրադարձություններին ի պատասխան հորդորները կամ վարքագիծը հանդիսանում են հիպերսեքսուալ խանգարման առաջարկվող ախտորոշիչ չափանիշների հիմնական ախտանիշները (Kafka, 2010): CRH գենի հիպոմետիլացման մեր բացահայտումները կապված են մեթիլացման լոկուս զույգի հետ որը կապված էր անկախ գիտնականների գենային արտահայտությամբ, ավելացնում է հիպերեքսուալ խանգարումներ ունեցող տղամարդկանց մոտ մոլեկուլային մակարդակի վրա HPA- ի առանցքի կարգավորումը: Հերոինի ինքնակառավարման վարքագիծը կապված էր կենդանիների մոդելի (McFalls et al., 2016) մեթիլացիայի փոփոխությունների մասով կարգավորվող տարբերակի CRH ազդանշանային գենի արտահայտության հետ եւ խթանող մեթիլացումն ազդել է CRH արտահայտության օրինակին (Chen et al. 2012): Այնուամենայնիվ, CRH գենային լոկուսում մետիլման տարբերության մեծությունը (cg23409074) բավականին ցածր է (միջին տարբերությունը մոտավորապես 1.60%) եւ ֆիզիոլոգիական առումով նուրբ մետիլման փոփոխությունները լիովին լուսաբանված չեն: Չնայած դրան, գրականության աճող մարմինը կոնկրետ գեները, որոնք առաջարկում են լայնածավալ transcriptional եւ translational հետեւանքները նուրբ մետիլման փոփոխություններ (1-5%), հատկապես բարդ multifactorial syndromes, ինչպիսիք են դեպրեսիան կամ շիզոֆրենիա (Leenen et al., 2016):
Այս ուսումնասիրության ընթացքում մենք հաշվի ենք առել ամենաբազմազան խառնաշփոթները, ինչպիսիք են դեպրեսիան, DST ոչ ճնշման կարգավիճակը, CTQ ընդհանուր հաշիվը եւ TNF-alpha- ի պլազմային մակարդակները, հաշվի առնելով ասոցիացիայի վերլուծությունները HPA-axis- ի հետ կապված գեների եւ hypersexual անկարգությունների մետիլման միջեւ . Հետաքրքիր է, որ հիպերեքսուալ խանգարումներ ունեցող հիվանդները զգալիորեն ավելի բարձր էին (TNF) -α մակարդակներով, առողջ կամավորների համեմատ (Jokinen et al., 2016): պատշաճ դեպի գլյուկոկորտիկոիդների եւ բորբոքման միջեւ փոխազդեցության եւ TNF-alpha- ի խմբային տարբերությունների միջեւ եւ IL-6 մակարդակը հիվանդների եւ առողջ հսկողության միջեւ, մենք օգտագործեցինք որպես բորբոքային մարկերներ, որպես կովարացիաներ հաշվի առնեք ցածր աստիճանի նեյրոհամակարգերի հնարավոր խառնաշփոթը: Իմունային դեգրադացիան կարեւորվում է պաթոֆիզիոլոգիայում, որի հիմքում ընկած են մի շարք հոգեբանական խանգարումներ, ներառյալ խոշոր դեպրեսիան, երկբեւեռային խանգարումը եւ շիզոֆրենիան (Danzer et al., 2008): Ցածր նյարդային նեյրոինֆլամմացիա հաճախ հանդիպում է HPA առանցքի դիռեգրման (Horowitz et al., 2013) հիվանդների մոտ եւ բորբոքային վարկածը շեշտում է հոգեբանական նեյրոիմիմոլոգիական դիսֆունկցիաների դերը (Zunszain et al., 2013): Հնարավոր է, որ բորբոքումն ու գլյուկոկորտիկոիդային ազդանշանները կարող են ինքնուրույն գործել նույն կառուցվածքների եւ գործընթացների վրա, առանց ուղղակի փոխազդեցության, ավելացնող վնասների ազդեցության հետեւանքով, Այս հորմոնով տղամարդկանց HD- ով բարձր մակարդակը TNFα- ի մակարդակն էր առողջ տղամարդկանց կամավորների համեմատ, անկախ նրանից, որ HPA- առանցքի կարգավորումը (Jokinen et al., 2016): As Ավելի վաղ հաղորդվել էր (Chatzittofis et al., 2016), հակադեպրեսանտ դեղորայքի կամ դեպրեսիայի ծանրությունը այս հետազոտության բնակչության հետ զգալիորեն կապված է HPA ֆունկցիայի միջոցառումների հետ:
Հետագա այս ուսումնասիրության, պայմանավորված է նրանով, որ հիվանդները հաղորդում ավելի վաղ կյանքի դժվարությունների համեմատ առողջ հսկողության եւ հայտնի հետեւանքների մանկական տրավմայի epigenome, մենք օգտագործել վաղ կյանքի դժվարությունները հետընթաց մոդելների հաշվի առնել հնարավոր շփոթեցնող ազդեցությունը մանկության վնասվածք մեթիլացման օրինաչափությունների վրա: HPA- առանցքի խեղաթյուրումը, կապված վաղ կյանքի դժվարությունների հետ, արտացոլում է խոցելիությունը և մանկական դժբախտությունների հետևանքները փոխհատուցելու ջանքերը (Heim et al. 2008) և վաղ կյանքի դժվարությունները կապված են HPA- առանցքի հետ կապված գեների էպիգենետիկ փոփոխությունների հետ (Turecki & Meaney, 2016):
Հիպերսեքսուալ խանգարումների գաղափարախոսությունը ինտենսիվորեն քննարկվել է եւ չնայած ախտորոշումը չի ներառվել DSM-5- ում, ուսումնասիրության դաշտը ցույց է տվել, որ հիպերեքսուալ խանգարման համար առաջարկվող ախտորոշիչ չափորոշիչների համար հուսալիության եւ վավերության բարձր աստիճան (Reid et al. , 2012):
Ուսումնասիրության ուժեղ կողմերը համեմատաբար համասեռ հիվանդների պոպուլյացիան են, որն ունի հիպերսեքսուալ խանգարման, առողջ կամավորների տարիքային հսկողության խումբ, առանց ներկա կամ անցյալ հոգեբուժական խանգարումների, ինչպես նաեւ առանց խոցելի հոգեբուժական խանգարումների եւ ծանր տրավմատիկ փորձի ընտանեկան պատմության: Բացի այդ, կարելի է համարել ուժեղ խառնաշփոթներ, ինչպիսիք են մանկական ձախորդությունը, դեպրեսիաները, նեյրո-այաթոլոգիական մարկերները եւ դեքսամետասոնային թեստային արդյունքները:
Որոշ սահմանափակումներ. Վաղ շրջանի դժբախտության ինքնակառավարման զեկույց եւ ուսումնասիրության խաչաձեւ բաժին, որը թույլ չի տալիս եզրակացություններ պատճառել: Բացի այդ, քանի որ սա էպիգենոմիկաների հետաքննության առաջին ուսումնասիրությունն է, որը հիպերեսեքսուալ խանգարում ունեցող տղամարդկանց համար մեծ արժեք կլիներ, որպեսզի մեր հայտնագործությունները վերարտադրվեն HD սուբյեկտների անկախ կուրսում: Բացի այդ, մինչդեռ cg23409074- ը ցուցադրվել էր առողջ հսկողության մեջ CRH գենի գեն արտահայտության հետ փոխկապակցվածության հետ, այն դեռ չի ցուցաբերվել, թե որքանով դա կարող է արտացոլել HD սուբյեկտների փոփոխությունները Ուսումնասիրության համար CRF- ի միջոցը արժեքավոր կլիներ: Հետագա ուսումնասիրությունները պետք է հետաքննել HD- ով տղամարդկանց CRH- ի դիֆերենցիալ արտահայտման ձեւը: An կարեւոր հարցն այն է, եթե ամբողջ CRH բաղադրիչի մեթիլացիան արտացոլում է ուղեղի վրա ունեցած ազդեցությունը: Օգտագործելով հուսալի գործիք `համեմատելու մաթեմատիկայի ամբողջական արյան եւ ուղեղի միջեւ մաթեմատիկայի մակարդակը հայտնաբերված CRH կայքը, cg23409074, զգալիորեն փոխկապակցված արյան եւ չորս տարբեր մակարդակների միջեւ ուղեղի շրջաններում, նախեւառաջ ճնճղուկի համար ամենաուժեղ հարաբերակցությունը, սթրեսի արձագանքի առանցքային կարգավորիչը: Սա ապահովում է որոշակի աջակցություն, որ ամբողջ արյան մեջ նկատվող տարբերակման մետիլման կարգավիճակը կարող է արտացոլում են որոշակի ուղեղի շրջաններում տեղի ունեցող փոփոխությունները: Բացի այդ, մեթիլացման եւ արտահայտման ասոցիացիայի վերլուծությունը կատարվել է առողջ կամավորների համեմատաբար փոքր խմբի մեջ եւ զգալի ազդեցություն ունեցան կայուն մոդելների վրա, այլ ոչ թե Pearson- ի փոխկապակցությունների միջոցով: Այս հակասական արդյունքը կարելի է բացատրել, որ հուսալի գծային մոդելները խորհուրդ են տրվում օգտագործել փոքր նմուշի չափի դեպքում `հաշվի առնելով ցանկացած արտացոլման կամ heteroscedasticity- ի տվյալները, որոնք կարող են կանխել արդյունքները (Joubert et al., 2012): Բացի դրանից, ներդաշնակորեն ձեւափոխված անալիզներ կատարելով, մենք մեծապես նվազեցնում ենք միջամտության տարբերության պատճառով խառնաշփոթության հավանականությունը, այլ հաշվի չհաշված պոտենցիալ շաղկապող գործոնները կարող են հանգեցնել նաեւ մետիլման ձեւերի փոփոխությունների, օրինակ, դիետիկ նախշերով կամ պրանդիալ նահանգների (Rask-Andersen et al., 2016) եւ ոչ վերահսկող դքսմետասոնային պլազմայի կոնցենտրացիաների ընթացքում DST- ում (Menke et al., 2016):
Եզրափակելով մեր epigenetic գտնել էին CRH գենի մեջ, կապված կախվածության նյարդաբանության գրականության հետ, հիպերեսեքսուալ խանգարում ունեցող տղամարդկանց հետ կարող է նպաստել hypersexual խանգարման պաթոֆիզիոլոգիական կենսաբանական մեխանիզմների լուսաբանմանը:
;