Pengaruh ΔFosB dalam Nucleus Accumbens pada Perilaku Terkait Hadiah Alami (2008)

KOMENTAR: Delta FosB adalah salah satu molekul utama kecanduan. Itu naik, atau terakumulasi, selama proses kecanduan, memperkuat perilaku adiktif dan mengatur ulang otak. Ini meningkat apakah kecanduan itu bersifat kimiawi atau perilaku. Studi ini menunjukkan bahwa itu terakumulasi selama aktivitas seksual dan konsumsi gula. Peneliti juga menemukan bahwa aktivitas seksual meningkatkan konsumsi gula. Delta FosB mungkin terlibat dalam satu kecanduan yang memperkuat kecanduan lainnya. Pertanyaannya adalah - bagaimana "konsumsi berlebihan" dari pornografi mempengaruhi Delta FosB? Karena dopamin yang bekerja di DeltaFosB, semuanya tergantung pada otak Anda.

Studi Lengkap: Pengaruh ΔFosB dalam Nucleus Accumbens pada Perilaku Terkait Hadiah Alami

J Neurosci. 2008 Oktober 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, SerX .XXXXXXXXXXXXUMX J. DiLeone3, Eric J. Nestler1,2,4, dan Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,5 +

+ Catatan Penulis

Alamat DL Wallace saat ini: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Alamat TL Carle-Florence saat ini: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Alamat DL Graham saat ini: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Alamat TA Green saat ini: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Alamat EJ Nestler saat ini: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstrak

Faktor transkripsi deltaFosB (ΔFosB), yang diinduksi dalam nucleus accumbens (NAc) oleh paparan kronis terhadap penyalahgunaan obat, telah terbukti memediasi respons sensitif terhadap obat-obatan ini. Namun, sedikit yang diketahui tentang peran ΔFosB dalam mengatur respons terhadap imbalan alami. Di sini, kami menunjukkan bahwa dua perilaku imbalan alami yang kuat, minum sukrosa dan perilaku seksual, meningkatkan level osFosB di NAc. Kami kemudian menggunakan transfer gen yang dimediasi virus untuk mempelajari bagaimana induksi ΔFB tersebut mempengaruhi respon perilaku terhadap imbalan alami ini. Kami menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari osFosB di NAc meningkatkan asupan sukrosa dan mempromosikan aspek perilaku seksual. Selain itu, kami menunjukkan bahwa hewan dengan pengalaman seksual sebelumnya, yang menunjukkan peningkatan kadar osFosB, juga menunjukkan peningkatan konsumsi sukrosa. Karya ini menunjukkan bahwa BFosB tidak hanya diinduksi dalam NAc oleh obat-obatan pelecehan, tetapi juga oleh rangsangan yang bermanfaat secara alami. Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa paparan kronis terhadap rangsangan yang menginduksi osFosB dalam NAc dapat meningkatkan konsumsi imbalan alami lainnya.

Kata kunci: Perilaku, Nucleus Accumbens, Obesitas, Penghargaan, Jenis Kelamin, Sukrosa, faktor transkripsi
Pergi ke:

Pengantar

ΔFosB, faktor transkripsi keluarga Fos, adalah produk terpotong dari fosB gen (Nakabeppu dan Nathans, 1991). Ini diekspresikan pada tingkat yang relatif rendah dibandingkan dengan protein keluarga Fos lainnya sebagai respons terhadap rangsangan akut, tetapi terakumulasi ke tingkat tinggi di otak setelah stimulasi kronis karena stabilitasnya yang unik (lihat Nestler, 2008). Akumulasi ini terjadi secara spesifik dalam suatu wilayah sebagai respons terhadap banyak jenis stimulasi kronis, termasuk pemberian obat penyalahgunaan, kejang, obat antidepresan kronis, obat antipsikotik, lesi neuronal, dan beberapa jenis stres (untuk ulasan, lihat Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Konsekuensi fungsional dari induksi osFosB paling baik dipahami untuk penyalahgunaan obat, yang menginduksi protein paling menonjol di nucleus accumbens (NAc), sebuah respon yang dilaporkan untuk hampir semua jenis obat penyalahgunaan (lihat McDaid et al., 2006; Muller dan Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc adalah bagian dari ventral striatum dan merupakan substrat saraf yang penting untuk tindakan bermanfaat dari obat yang disalahgunakan. Dengan demikian, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa induksi osFosB di wilayah ini meningkatkan sensitivitas hewan terhadap efek menguntungkan dari penyalahgunaan obat-obatan dan juga dapat meningkatkan motivasi untuk mendapatkannya. Dengan demikian, ekspresi berlebih dari BFosB dalam NAc menyebabkan hewan mengembangkan preferensi tempat untuk kokain atau morfin, atau untuk mengatur sendiri kokain, pada dosis obat yang lebih rendah, dan meningkatkan tuas pengepresan kokain dalam paradigma rasio progresif (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Selain perannya dalam memediasi pemberian obat, NAc telah terlibat dalam mengatur respons terhadap imbalan alami, dan pekerjaan terbaru telah menyarankan hubungan antara imbalan alami dan ΔFosB juga. Berlari dengan roda sukarela telah terbukti meningkatkan ΔFosB di NAc, dan ekspresi berlebih dari ΔFosB dalam wilayah otak ini menyebabkan peningkatan yang stabil dalam berlari yang berlangsung selama beberapa minggu dibandingkan dengan hewan kontrol yang menjalankan dataran tinggi lebih dari dua minggu (Werme et al., 2002). Demikian pula, diet tinggi lemak menginduksi osFosB dalam NAc (Teegarden dan Bale, 2007), sementara ΔFosB berlebih di wilayah ini meningkatkan respons instrumental untuk hadiah makanan (Olausson et al., 2006). Selain itu, fosB gen terlibat dalam perilaku ibu (Brown et al., 1996). Namun, sedikit informasi yang tersedia tentang hubungan antara osFosB dan perilaku seksual, salah satu imbalan alami terkuat. Selain itu, yang masih kurang jelas adalah kemungkinan keterlibatan ΔFosB dalam model perilaku hadiah alami yang lebih kompulsif, bahkan “adiktif. Sebagai contoh, beberapa laporan telah menunjukkan aspek seperti kecanduan dalam paradigma asupan sukrosa (Avena et al., 2008).

Untuk memperluas pengetahuan kita tentang tindakan osFosB dalam perilaku hadiah alami, kami menyelidiki induksi ΔFosB di NAc dalam model minum sukrosa dan perilaku seksual. Kami juga menentukan bagaimana ekspresi berlebih ΔFosB di NAc memodifikasi respons perilaku terhadap imbalan alami ini, dan jika paparan sebelumnya terhadap satu hadiah alami dapat meningkatkan perilaku penghargaan alami lainnya.

Pergi ke:

Bahan dan Metode

Semua prosedur hewan telah disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional dari UT Southwestern Medical Center.

Perilaku seksual

Tikus Sprague-Dawley jantan yang berpengalaman secara seksual (Charles River, Houston, TX) dihasilkan dengan memungkinkan mereka untuk kawin dengan betina reseptif sampai ejakulasi, sekitar 1-2 kali per minggu untuk 8-10 minggu untuk total sesi 14. Perilaku seksual dinilai seperti yang dijelaskan (Barrot et al., 2005). Laki-laki kontrol dihasilkan oleh paparan ke arena dan tempat tidur yang sama, untuk jumlah waktu yang sama, seperti laki-laki yang berpengalaman. Wanita tidak pernah diperkenalkan ke arena dengan pria kontrol ini. Dalam percobaan terpisah, kelompok eksperimen tambahan dihasilkan: laki-laki diperkenalkan pada perempuan yang diberi hormon yang belum memasuki estrus. Laki-laki ini berusaha meningkatkan dan intromisi, namun karena perempuan tidak reseptif, perilaku seksual tidak tercapai dalam kelompok ini. Delapan belas jam setelah sesi terakhir, hewan diperfusi atau dipenggal kepalanya dan otak diambil untuk diproses jaringan. Untuk kelompok hewan lain, sekitar 5 hari setelah 14th sesi, preferensi sukrosa diuji seperti yang dijelaskan di bawah ini. Lihat Metode Tambahan untuk informasi lebih lanjut.

Konsumsi sukrosa

Dalam percobaan pertama (Gambar 1a), tikus diberi akses tanpa batas ke dua botol air selama 2 hari, diikuti oleh masing-masing satu botol air dan sukrosa selama 2 hari pada setiap konsentrasi sukrosa yang meningkat (0.125 ke 50%). Periode 6 dua hari air hanya diikuti, kemudian dua hari satu botol air dan sebotol sukrosa 0.125%. Dalam percobaan kedua (Gambar 1b – c, Gambar 2), tikus diberi akses tak terbatas ke satu botol masing-masing air dan sukrosa 10% selama 10 hari. Hewan kontrol hanya menerima dua botol air. Hewan diperfusikan atau dipenggal dengan cepat dan otak dikumpulkan untuk pemrosesan jaringan.

Gambar 1  

Dua paradigma pilihan sukrosa menunjukkan peningkatan konsumsi sukrosa
Gambar 2  

Konsumsi sukrosa dan perilaku seksual meningkatkan ekspresi osFosB di NAc

Tes pilihan dua botol

Paradigma pilihan dua botol dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya (Barrot et al., 2002). Sebelum operasi, untuk mengontrol kemungkinan perbedaan individu, hewan diuji terlebih dahulu selama 30 menit pertama dari fase gelap untuk prosedur pemilihan dua botol antara air dan 1% sukrosa. Tiga minggu setelah transfer gen yang dimediasi virus (lihat di bawah) dan sebelum pengujian perilaku tambahan, hewan yang hanya diberi air kemudian diuji untuk prosedur pemilihan dua botol 30-min antara air dan larutan sukrosa 1%.

Hewan yang berpengalaman secara seksual dan kontrol tidak memiliki prosedur pra-tes sebelum perilaku seksual. Lima hari setelah sesi 14th perilaku seksual (atau kontrol), hewan diberi tes pilihan dua botol antara air dan larutan sukrosa 1% selama 30 menit pertama dari siklus cahaya gelap. Kelompok terpisah dari hewan yang berpengalaman secara seksual dan kontrol digunakan untuk mengukur usedFosB tingkat setelah perilaku seksual dan untuk mempelajari pengaruh perilaku seksual pada preferensi sukrosa.

Western Blotting

Diseksi NAc yang diperoleh dengan diseksi punch dianalisis dengan Western blotting seperti yang dijelaskan sebelumnya (Perrotti et al., 2004), menggunakan antibodi anti-FosB kelinci poliklonal (lihat Perrotti et al., 2004 untuk karakterisasi antibodi) dan antibodi monoklonal untuk gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), yang berfungsi sebagai protein kontrol. Kadar protein osFB dinormalisasi ke GAPDH, dan sampel eksperimental dan kontrol dibandingkan. Lihat Metode Tambahan untuk informasi lebih lanjut.

Imunohistokimia

Hewan perfusi dan jaringan otak diperlakukan menggunakan metode imunohistokimia yang dipublikasikan (Perrotti et al., 2005). Karena paparan terakhir terhadap rangsangan bermanfaat terjadi 18-24 jam sebelum analisis, kami mempertimbangkan semua imunoreaktivitas seperti FosB, terdeteksi dengan antibodi pan-FosB (SC-48; Bioteknologi Santa Cruz, Santa Cruz, CA, AS), untuk mencerminkan ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Lihat Metode Tambahan untuk informasi lebih lanjut.

Transfer Gen yang Dimediasi Virus

Pembedahan dilakukan pada tikus Sprague-Dawley jantan. Vektor Adeno-related virus (AAV) disuntikkan secara bilateral, 1.5 μl per sisi, ke dalam NAc seperti dijelaskan sebelumnya (Barrot et al., 2005). Penempatan yang benar telah diverifikasi setelah percobaan pada bagian bernoda 40 μm cresyl-violet. Vektor termasuk kontrol yang hanya mengekspresikan protein fluoresen hijau (GFP) (AAV-GFP) atau AAV yang mengekspresikan tipe liar ΔFosB dan GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Berdasarkan jangka waktu ekspresi transgen dalam NAc, hewan diuji untuk perilaku 3-4 minggu setelah injeksi vektor AAV, ketika ekspresi transgen maksimal (Zachariou et al., 2006). Lihat Metode Tambahan untuk informasi lebih lanjut.

Analisis statistik

Signifikansi diukur dengan menggunakan ANOVA pengukuran berulang dua faktor serta tes t Student, yang dikoreksi di mana dicatat untuk beberapa perbandingan. Data dinyatakan sebagai sarana ± SEM. Signifikansi statistik didefinisikan sebagai * p <0.05.

Pergi ke:

Hasil

Paparan kronis sukrosa menginduksi peningkatan asupan sukrosa dan perilaku seperti kepekaan

Kami menerapkan paradigma pilihan dua botol di mana konsentrasi sukrosa sekitar dua kali lipat setiap dua hari setelah 2 hari dua botol air. Konsentrasi sukrosa dimulai pada 0.125% dan meningkat menjadi 50%. Hewan tidak menunjukkan preferensi sukrosa sampai sukrosa 0.25%, dan kemudian minum sukrosa lebih banyak daripada air pada semua konsentrasi yang lebih tinggi. Mulai dari konsentrasi 0.25%, hewan meminum volume sukrosa yang meningkat hingga volume sukrosa maksimum tercapai pada 5 dan 10%. Pada 20% dan lebih tinggi, mereka mulai mengurangi volume sukrosa untuk mempertahankan tingkat konsumsi sukrosa total yang stabil (Gambar 1a dan inset). Setelah paradigma ini, hewan menghabiskan 6 hari hanya dengan dua botol air, dan kemudian diberikan pilihan botol sukrosa% 0.125 atau air selama dua hari. Hewan minum lebih banyak sukrosa daripada air pada konsentrasi ini, dan menunjukkan preferensi sukrosa yang signifikan dibandingkan dengan kurangnya preferensi yang diamati pada paparan awal konsentrasi sukrosa ini pada hari 1.

Karena asupan volume maksimum tercapai pada konsentrasi 10%, hewan naif diberi pilihan antara satu botol air dan satu botol 10% sukrosa selama 10 hari dan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya diberikan dua botol air saja. Hewan sukrosa dibangun untuk tingkat asupan sukrosa yang lebih tinggi pada siang hari 10 (Gambar 1b). Mereka juga bertambah berat secara signifikan setelah paparan sukrosa yang terus-menerus dibandingkan dengan hewan kontrol, dengan perbedaan kenaikan berat dari waktu ke waktu (Gambar 1c).

Minum sukrosa meningkatkan ΔFosB di NAc

Kami menganalisis hewan-hewan ini pada paradigma sukrosa 10% untuk tingkat osFosB di NAc dengan menggunakan Western blotting (Gambar 2a) dan imunohistokimia (Gambar 2b). Kedua metode mengungkapkan induksi protein BFB di daerah otak ini pada sukrosa yang berpengalaman dibandingkan dengan hewan kontrol. Karena seluruh sekuens protein proteinFosB terkandung dalam FosB full-length, antibodi yang digunakan untuk mendeteksi imunoreaktivitas seperti FosB mengenali kedua protein (Perrotti et al., 2004, 2005). Namun, Western blotting mengungkapkan bahwa hanya ΔFosB secara signifikan diinduksi oleh minum sukrosa. Ini menunjukkan bahwa perbedaan sinyal yang diamati oleh imunohistokimia mewakili ΔFosB. Peningkatan tersebut terlihat pada Gambar 2b ditemukan pada inti dan cangkang NAc, tetapi tidak pada striatum punggung (tidak ditunjukkan).

Perilaku seksual meningkatkan ΔFosB di NAc

Kami selanjutnya menyelidiki efek perilaku seksual kronis pada induksi ΔFosB di NAc. Tikus jantan yang berpengalaman secara seksual diizinkan mengakses tanpa batas dengan betina yang reseptif hingga ejakulasi untuk sesi 14 selama periode minggu 8 – 10. Yang penting, hewan kontrol bukanlah kontrol kandang, tetapi dihasilkan oleh penanganan yang sama pada hari pengujian dan paparan ke arena lapangan terbuka dan tempat tidur di mana persetubuhan terjadi untuk jumlah waktu yang sama tetapi tanpa paparan terhadap betina reseptif, mengendalikan untuk penciuman dan efek penanganan. Menggunakan Western blotting, kami menemukan bahwa pengalaman seksual secara signifikan meningkatkan level ΔFosB dibandingkan dengan kelompok kontrol (Gambar 2a), tanpa tingkat FosB full-length yang terdeteksi. Konsisten dengan data ini, imunohistokimia mengungkapkan peningkatan pewarnaan ΔFosB di kedua inti dan kulit NAc (Gambar 2c), tetapi tidak striatum punggung (tidak ditampilkan).

Untuk memastikan bahwa peningkatan ΔFosB yang diamati pada hewan yang berpengalaman secara seksual bukan karena interaksi sosial atau beberapa stimulus terkait yang tidak kawin, kami menghasilkan pejantan yang tidak kawin yang terpapar betina yang diberi hormon, tetapi tidak diizinkan untuk bersanggama. Laki-laki ini tidak menunjukkan perbedaan dalam tingkat osFosB dibandingkan dengan seperangkat hewan kontrol arena penciuman yang terpisah (Fig. 2a), menunjukkan bahwa induksi osFosB terjadi sebagai respons terhadap perilaku seksual dan bukan isyarat sosial atau non-kawin.

Ekspresi berlebihan ΔFosB dalam NAc meningkatkan asupan sukrosa

Menggunakan sistem berlebih yang dimediasi virus, yang memungkinkan ekspresi stabil ΔFosB selama beberapa minggu (Zachariou et al., 2006) (Gambar 3a), kami menyelidiki pengaruh tingkat yang lebih tinggi dari BFosB, secara khusus menargetkan NAc, pada perilaku minum sukrosa (Gambar 3b). Kami pertama kali mengasuransikan bahwa tidak ada perbedaan dalam perilaku sukrosa dasar sebelum operasi dengan tes awal asupan sukrosa (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / kelompok, p> 0.80 ). Tiga minggu setelah operasi, ketika ekspresi ΔFosB telah stabil selama ~ 10 hari, hewan diberi tes sukrosa pasca operasi. Kelompok AAV-ΔFosB meminum sukrosa secara signifikan lebih banyak daripada kelompok kontrol AAV-GFP (Gambar 3b). Tidak ada perbedaan jumlah asupan air antara kedua kelompok (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / kelompok, p> 0.15), menunjukkan bahwa efek ΔFosB khusus untuk sukrosa.

Gambar 3  

Ekspresi berlebihan ΔFosB di NAc mengatur aspek perilaku hadiah alami

Ekspresi berlebihan ΔFosB di NAc memengaruhi perilaku seksual

Selanjutnya, kami memeriksa apakah ΔFosB berlebih di NAc mengatur perilaku seksual hewan yang naif dan berpengalaman. Meskipun kami tidak menemukan perbedaan dalam parameter perilaku seksual antara hewan berpengalaman yang dirawat AAV-osFosB dan -GFP (Lihat Tabel Tambahan S1), ekspresi berlebih dari ΔFosB pada hewan naif secara signifikan mengurangi jumlah intromisi yang diperlukan untuk mencapai ejakulasi untuk pengalaman perilaku seksual pertama (Gambar 3c). Ada juga tren penurunan interval pasca-ejakulasi untuk kelompok ΔFosB setelah pengalaman seksual pertama (Gambar 3c). Sebaliknya, tidak ada perbedaan yang diamati pada latensi untuk pemasangan, intromisi, atau ejakulasi pada hewan yang naif atau berpengalaman. (Lihat Tabel Tambahan S1). Demikian pula, tidak ada perbedaan yang diamati untuk rasio intromisi (jumlah intromisi / [jumlah intromisi + jumlah tunggangan]), meskipun ini mungkin disebabkan oleh variabilitas yang tinggi dalam jumlah tunggangan di masing-masing kelompok.

Pengalaman seksual meningkatkan asupan sukrosa

Karena kami menemukan peningkatan kadar osFosB di NAc setelah minum sukrosa dan pengalaman seksual, dan ΔFosB yang berlebihan memengaruhi respons perilaku terhadap kedua hadiah, menarik untuk mengeksplorasi apakah paparan sebelumnya terhadap salah satu hadiah secara signifikan memengaruhi respons perilaku terhadap respons perilaku lainnya.. Sebelum pengalaman seksual, hewan naif secara acak ditugaskan untuk mengendalikan atau kondisi seks. Hewan kemudian terkena pengalaman seksual atau kondisi kontrol, seperti yang dijelaskan sebelumnya, selama 8-10 minggu. Lima hari setelah sesi seks terakhir, hewan dikenakan paradigma pilihan dua botol 30-min antara satu botol air dan satu sukrosa. Kami menemukan bahwa hewan yang berpengalaman secara seksual minum sukrosa lebih banyak daripada kontrols (Gambar 3b). Tidak ada perbedaan antara hewan yang berpengalaman secara seksual dan kontrol yang diamati dengan asupan air (Kontrol: 1.21 ± 0.142 ml; Jenis Kelamin Berpengalaman: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), menunjukkan bahwa efeknya khusus untuk sukrosa.

Pergi ke:

Diskusi

Studi ini menjembatani kesenjangan sebelumnya dalam literatur dalam menjelaskan peran ΔFosB dalam perilaku imbalan alami yang berhubungan dengan seks dan sukrosa. Kami pertama-tama menetapkan untuk menentukan apakah accumFosB terakumulasi di NAc, wilayah hadiah otak yang penting, setelah paparan kronis terhadap hadiah alami. Fitur penting dari pekerjaan ini adalah memberi hewan pilihan dalam perilaku mereka, dengan analogi dengan paradigma pemberian obat. Ini untuk memastikan bahwa setiap efek pada tingkat osFosB terkait dengan konsumsi sukarela dari hadiah. Model sukrosa (Gambar 1) menunjukkan aspek perilaku seperti kecanduan dibandingkan dengan model asupan sukrosa lainnya: pilihan antara hadiah dan kontrol, kurva respons dosis berbentuk U terbalik, respons peka setelah penarikan, dan asupan berlebihan. Tmodelnya juga menyebabkan peningkatan berat badan, tidak terlihat pada model lain seperti model gula intermiten harian (Avena et al., 2008).

Data kami menetapkan, untuk pertama kalinya, bahwa dua jenis kunci penghargaan alami, sukrosa dan jenis kelamin, keduanya meningkatkan level osFosB di NAc. Peningkatan ini diamati oleh Western blotting dan imunohistokimia; menggunakan kedua metode memastikan bahwa produk protein yang diamati memang ΔFosB dan bukan FosB full-length, produk lain dari fosB gen. Induksi selektif ΔFosB oleh sukrosa dan jenis kelamin mirip dengan induksi selektif ΔFosB di NAc setelah pemberian kronis hampir semua jenis obat pelecehan (lihat Pengantar). Dari catatan, bagaimanapun, adalah pengamatan bahwa tingkat induksi ΔFosB di NAc yang diamati di sini dalam menanggapi imbalan alami lebih kecil dibandingkan dengan yang terlihat untuk hadiah obat: minum sukrosa dan perilaku seksual menghasilkan peningkatan 40-60% pada tingkat ΔFB di berbeda dengan induksi beberapa kali lipat yang terlihat dengan banyak penyalahgunaan obat (Perrotti et al., 2008).

Tujuan kedua dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki konsekuensi fungsional dari ΔFosB induksi di NAc pada perilaku yang berhubungan dengan hadiah alami. Banyak pekerjaan kami sebelumnya tentang pengaruh osFosB pada pemberian obat telah menggunakan tikus bitransgenik yang dapat diinduksi, di mana ΔFosB ekspresi ditargetkan ke NAc dan striatum dorsal. Tikus berlebih osFosB ini menunjukkan respons perilaku yang meningkat terhadap kokain dan opiat, serta peningkatan putaran roda dan respons instrumental terhadap makanan (lihat Pengantar). Dalam penelitian ini, kami menggunakan sistem transfer gen yang dimediasi-virus yang lebih baru dikembangkan untuk mengekspresikan overFosB secara stabil di wilayah otak target tikus jantan (Zachariou et al., 2006). Kami menemukan di sini bahwa ekspresi berlebih osFosB meningkatkan asupan sukrosa bila dibandingkan dengan hewan kontrol, tanpa perbedaan dalam asupan air antara kedua kelompok.

Kami juga menyelidiki bagaimana osFosB mempengaruhi perilaku seksual. Kami menunjukkan bahwa ekspresi berlebih exFosB di NAc mengurangi jumlah intromisi yang diperlukan untuk ejakulasi pada hewan yang naif secara seksual. Ini tidak sesuai dengan perbedaan lain dalam perilaku seksual yang naif, termasuk perubahan dalam mount, intromission, atau latensi ejakulasi. Selain itu, ekspresi berlebih osFosB tidak memengaruhi aspek perilaku seksual apa pun pada hewan yang berpengalaman secara seksual. Kemampuan manipulasi dalam NAc untuk mempengaruhi perilaku seksual tidak mengejutkan mengingat semakin banyak bukti bahwa wilayah otak ini mengatur perilaku seksual.r (Balfour et al., 2004; Hull dan Dominguez, 2007). Penurunan numberFosB yang diinduksi dalam jumlah intromisi dapat mencerminkan peningkatan perilaku seksual, pada hewan yang naif dengan exFosB yang diekspresikan berlebihan di NAc berperilaku lebih seperti hewan berpengalaman. Misalnya, dalam tes pengalaman seksual yang berulang, hewan memerlukan lebih sedikit intromisi untuk mencapai ejakulasi (Lumley dan Hull, 1999). Selain itu, tren penurunan interval pasca-ejakulasi (PEI) dengan ekspresi berlebih BFosB juga mencerminkan perilaku yang diamati pada pria yang lebih termotivasi dan berpengalaman secara seksual (Kippin dan van der Kooy, 2003). TNamun, temuan ini menunjukkan bahwa BFosB ekspresi berlebih pada hewan naif dapat memfasilitasi perilaku seksual dengan membuat hewan naif menyerupai hewan yang lebih berpengalaman atau yang termotivasi secara seksual. Di sisi lain, kami tidak mengamati efek signifikan dari ekspresi berlebih osFosB pada perilaku seksual yang dialami. Studi perilaku yang lebih kompleks dari perilaku seksual (misalnya, preferensi tempat yang dikondisikan) dapat lebih baik membedakan efek yang mungkin dari BFosB.

Terakhir, kami menyelidiki bagaimana paparan sebelumnya terhadap satu hadiah alami mempengaruhi respons perilaku terhadap yang lain. Secara khusus, kami menentukan efek pengalaman seksual sebelumnya pada asupan sukrosa. Meskipun hewan kontrol dan hewan yang berpengalaman secara seksual menunjukkan preferensi yang kuat untuk sukrosa, hewan yang berpengalaman secara seksual minum sukrosa lebih banyak, tanpa perubahan konsumsi air. Ini adalah temuan yang menarik, di bahwa itu menunjukkan bahwa paparan sebelumnya untuk satu hadiah dapat meningkatkan nilai penghargaan dari stimulus hadiah lain, seperti yang diharapkan jika ada dasar molekuler yang dibagi sebagian (misalnya, osFosB) sensitivitas hadiah. Serupa dengan penelitian ini, hamster betina yang sebelumnya terpapar perilaku seksual menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap efek perilaku kokain (Bradley dan Meisel, 2001). Temuan ini mendukung gagasan plastisitas dalam sirkuit hadiah otak, di mana nilai yang dirasakan dari hadiah saat ini dibangun di atas paparan hadiah masa lalu.

Singkatnya, pekerjaan yang disajikan di sini memberikan bukti bahwa, di samping obat-obatan pelecehan, imbalan alami menginduksi tingkat osFosB di NAc. Demikian juga, ekspresi berlebih dari ΔFosB di wilayah otak ini mengatur respons perilaku hewan terhadap imbalan alami seperti yang telah diamati sebelumnya untuk imbalan obat. Temuan ini menunjukkan bahwa BFosB memainkan peran yang lebih umum dalam pengaturan mekanisme penghargaan, dan dapat membantu memediasi kepekaan silang yang diamati pada banyak jenis obat dan imbalan alami. Selain itu, hasil kami meningkatkan kemungkinan bahwa induksi osFosB di NAc dapat memediasi tidak hanya aspek-aspek kunci dari kecanduan narkoba, tetapi juga aspek-aspek dari apa yang disebut kecanduan alami yang melibatkan konsumsi kompulsif dari imbalan alami.

Pergi ke:

Materi tambahan

Materi tambahan

Tabel S1

Pergi ke:

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Kesehatan Mental dan Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba dan dari Aliansi Nasional untuk Penelitian di Skizofrenia dan Depresi.

Pergi ke:

Referensi

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari asupan gula intermiten yang berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Perilaku seksual dan isyarat lingkungan terkait seks mengaktifkan sistem mesolimbik pada tikus jantan. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktivitas CREB dalam nukleus accumbens shell mengontrol gating respon perilaku terhadap rangsangan emosional. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulasi kecemasan dan inisiasi perilaku seksual oleh CREB di nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Induksi perilaku seksual c-Fos dalam nucleus accumbens dan aktivitas lokomotor yang distimulasi amfetamin dipengaruhi oleh pengalaman seksual sebelumnya pada hamster Suriah betina. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Cacat dalam memelihara pada tikus yang kekurangan gen gen awal langsung. Sel. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Faktor transkripsi yang terlibat dalam patogenesis diskinesia yang diinduksi L-DOPA dalam model tikus penyakit Parkinson. Asam amino. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ekspresi DeltaFosB tipe spesifik sel striatal meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Perilaku seksual pada tikus jantan. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • MB Kelz, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW Diri, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengontrol sensitivitas terhadap kokain. Alam. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Lesi eksitotoksik dari nukleus pedunculopontine tegmental merusak kopulasi pada tikus jantan yang naif dan menghalangi efek menguntungkan kopulasi pada tikus jantan berpengalaman. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Efek dari antagonis D1 dan pengalaman seksual pada imunoreaktivitas yang menyerupai Fos yang diinduksi-sopulasi pada nukleus preoptik medial. Res otak. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Sensitisasi yang diinduksi metamfetamin mengubah pCREB dan DeltaFosB secara berbeda di seluruh sirkuit limbik otak mamalia. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. Reseptor dopamin D1 memodulasi induksi deltaFosB pada tikus striatum setelah pemberian morfin intermiten. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Suatu bentuk FosB terpotong yang terjadi secara alami yang menghambat aktivitas transkripsional Fos / Jun. Sel. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mekanisme kecanduan transkripsional: peran osFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 dalam pers.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam nucleus accumbens mengatur perilaku dan motivasi instrumental yang diperkuat makanan. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, PG Ulery, Wallace DL, DW Sendiri, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB terakumulasi dalam populasi sel GABAergik di ekor posterior area ventral tegmental setelah perawatan psikostimulan. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, PG Ulery, Barrot M, Monteggia L, RS Duman, Nestler EJ. Induksi deltaFosB dalam struktur otak yang berhubungan dengan hadiah setelah stres kronis. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Penenun RR, Robison B, Renthal W, Labirin I, Yazdani S, Elmore RG, DJ Knapp, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Pola yang berbeda dari induksi DeltaFosB di otak oleh obat-obatan pelecehan. Sinaps. 2008;62: 358-369. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Efek stres pada preferensi dan asupan makanan bergantung pada akses dan sensitivitas stres. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB mengatur roda berjalan. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Peran penting untuk DeltaFosB dalam nukleus accumbens dalam aksi morfin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]