Paparan awal kehidupan untuk diet tinggi lemak mempromosikan perubahan jangka panjang dalam preferensi diet dan pensinyalan hadiah pusat (Deltafosb mengurangi pensinyalan dopamin) (2009)

Ilmu saraf. Naskah penulis; tersedia dalam PMC Sep 15, 2010.
Diterbitkan dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Versi editan terakhir penerbit untuk artikel ini tersedia di Neuroscience
Lihat artikel lain di PMC itu mengutip artikel yang diterbitkan.

Abstrak

Kegemukan dan obesitas di Amerika Serikat terus tumbuh pada tingkat epidemi sebagian besar karena konsumsi berlebihan makanan lezat yang padat kalori. Identifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi preferensi makronutrien jangka panjang dapat menjelaskan poin-poin pencegahan dan modifikasi perilaku. Dalam penelitian kami saat ini, kami memeriksa preferensi makronutrien dewasa tikus yang terpajan dengan diet tinggi lemak selama minggu ketiga pascakelahiran. Kami berhipotesis bahwa konsumsi diet tinggi lemak selama awal kehidupan akan mengubah pemrograman jalur sentral yang penting dalam preferensi diet orang dewasa. Sebagai orang dewasa, tikus yang terpapar awal menunjukkan preferensi yang signifikan untuk diet tinggi lemak dibandingkan dengan kontrol. Efek ini bukan karena keakraban diet karena tikus yang terpapar diet tinggi karbohidrat baru selama periode awal yang sama gagal menunjukkan perbedaan dalam preferensi makronutrien sebagai orang dewasa. Peningkatan asupan diet tinggi lemak pada tikus yang terpapar dini adalah khusus untuk preferensi diet karena tidak ada perubahan yang terdeteksi untuk asupan kalori total atau efisiensi kalori. Secara mekanis, tikus yang terpapar diet tinggi lemak selama awal kehidupan menunjukkan perubahan signifikan dalam penanda biokimia dari pensinyalan dopamin dalam nukleus accumbens, termasuk perubahan kadar fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB, dan Cdk5. Hasil ini mendukung hipotesis kami bahwa bahkan paparan kehidupan awal yang singkat untuk diet yang padat kalori mengubah pemrograman jangka panjang dari mekanisme sentral yang penting dalam preferensi dan penghargaan diet. Perubahan ini mungkin mendasari konsumsi berlebihan makanan berlemak tinggi yang berkontribusi terhadap peningkatan massa tubuh di dunia Barat.

Kata kunci: dopamin, striatum, makronutrien, pengembangan

Epidemi obesitas di Amerika Serikat terus tumbuh, dengan statistik terbaru menunjukkan bahwa lebih dari 60% orang dewasa Amerika saat ini kelebihan berat badan atau obesitas (Ogden et al. 2006). Tren lain yang sama pentingnya adalah meningkatnya angka obesitas di masa kanak-kanak (Ogden et al. 2002). Anak-anak di masyarakat Barat, di samping gaya hidup yang terus meningkat, terpapar berbagai makanan tinggi lemak dan kalori yang berkontribusi pada perkembangan obesitas. Anak yang kegemukan lebih cenderung menjadi orang dewasa yang kegemukan, mungkin sebagian karena kegigihan kebiasaan dan pemrograman preferensi makanan yang dikembangkan selama masa kanak-kanak (Serdula et al. 1993).

Studi telah menunjukkan bahwa paparan rangsangan rasa tertentu selama masa bayi dan anak usia dini dapat mengubah preferensi makanan pada anak-anak tahun kemudian (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem dan Mennella 2002; Mennella dan Beauchamp 2002). Namun, mekanisme di mana efek jangka panjang tersebut terjadi belum dijelaskan. Oleh karena itu, kami memeriksa efek paparan awal kehidupan pada diet tinggi lemak pada preferensi makronutrien dewasa pada tikus. Tikus terkena diet tinggi lemak selama satu minggu, dari hari-hari pascanatal 21-28 (P21-28), waktu di mana mereka mulai mengkonsumsi makanan padat dan tidak lagi bergantung pada bendungan untuk nutrisi. Pada penyapihan, tikus dikembalikan ke rumah standar chow dan diperiksa untuk preferensi pilihan makronutrien dan asupan kalori pada diet tinggi lemak kronis sebagai orang dewasa. Berdasarkan penelitian sebelumnya yang menunjukkan efek diet yang enak pada pusat penghargaan otak dan perubahan pensinyalan dopamin (Teegarden dan Bale 2007; Teegarden et al. 2008), kami juga memeriksa penanda biokimiawi di ventral striatum tikus-tikus ini. Kami berhipotesis bahwa paparan dan penarikan dari diet tinggi lemak selama awal kehidupan akan mengarah pada peningkatan preferensi untuk diet tinggi lemak di masa dewasa melalui perubahan dalam sirkuit hadiah yang mempromosikan asupan makanan padat energi yang enak.

Prosedur Eksperimental

Paparan Hewan dan Diet Awal

Tikus dihasilkan pada campuran C57Bl / 6: 129 campuran sebagai bagian dari koloni pembiakan in-house kami. Tikus-tikus ini telah berada di populasi latar belakang campuran selama lebih dari sepuluh tahun (Bale et al. 2000), dengan pengenalan kumpulan gen baru setiap dua tahun dengan berkembang biak dengan F1 C57Bl / 6: silang 129. Pada usia 3 minggu, tandu terkena diet tinggi lemak (Research Diets, New Brunswick, NJ) selama satu minggu. Diet tinggi lemak mengandung 4.73 kkal / g dan terdiri dari 44.9% lemak, 35.1% karbohidrat, dan 20% protein. Litter kontrol tetap menggunakan chow rumah standar (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). House chow mengandung 4.00 kkal / g dan terdiri dari 12% lemak, 60% karbohidrat, dan 28% protein. Periode waktu ini untuk paparan diet dipilih oleh 3 minggu usia, anak-anak mengkonsumsi makanan padat dan tidak tergantung pada ibu untuk nutrisi. Setelah menyapih, semua tikus (n = 16 kontrol, 14 awal tinggi lemak terpapar) dipelihara di rumah chow sampai usia 3 bulan. Semua penelitian dilakukan sesuai dengan protokol yang disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional University of Pennsylvania, dan semua prosedur dilakukan sesuai dengan pedoman kelembagaan.

Preferensi Pilihan Macronutrient

Untuk memeriksa bagaimana paparan awal terhadap makanan yang diperkaya makronutrien akan mempengaruhi preferensi makanan orang dewasa, tikus berusia 3 bulan diperiksa untuk preferensi pilihan makronutrien selama hari 10. Tikus diizinkan untuk terbiasa dengan perumahan individu selama 1 minggu sebelum preferensi pilihan. Pellet pra-ditimbang lemak tinggi, karbohidrat tinggi, dan diet protein tinggi (Research Diet) ditempatkan di lantai kandang. Tikus dan pelet makanan ditimbang setiap hari. Diet tinggi karbohidrat mengandung 3.85 kkal / g yang terdiri dari 10% lemak, 70% karbohidrat dan 20% protein. Diet tinggi protein mengandung 4.29 kkal / g dan terdiri dari 29.5% lemak, 30.5% karbohidrat, dan 40% protein. Diet tinggi lemak yang digunakan identik dengan yang digunakan untuk paparan awal.

Untuk mengontrol efek dari keakraban diet pada preferensi makronutrien, kami juga memeriksa tandu terpisah yang terpapar diet karbohidrat tinggi (Research Diet, seperti yang dijelaskan di atas), lagi dari usia usia 3-4 dan diuji untuk preferensi pilihan makronutrien sebagai orang dewasa (n = 6).

Pajanan kronis diet tinggi lemak dewasa

Mengikuti preferensi pilihan makronutrien, sekelompok tikus (n = 7 kontrol, 9 paparan lemak tinggi awal) terkena diet tinggi lemak saja untuk 15 minggu untuk memeriksa konsumsi dan efek dari diet tinggi lemak kronis dan kemungkinan pengembangan obesitas pada tikus yang telah terkena diet ini sejak awal kehidupan. Tikus ditimbang mingguan selama periode ini, dan asupan makanan 24-jam diukur selama periode satu minggu setelah 6 minggu dari paparan kronis. Pada akhir periode diet tinggi lemak kronis, tikus dikorbankan dengan pemenggalan kepala setelah anestesi isofluran singkat, dan jaringan adiposa, plasma, dan otak dikumpulkan untuk analisis.

Adipositas dan plasma leptin

Pada saat pengorbanan, tikus ditimbang dan jaringan adiposa coklat dan depot jaringan adiposa putih reproduksi dan ginjal dikeluarkan dan juga ditimbang. Darah batang dikumpulkan dalam tabung yang mengandung 50 mM EDTA dan disentrifugasi selama 10 menit pada 5000 rpm dan 4 ° C untuk memisahkan plasma. Plasma disimpan pada -80 ° C sampai diuji. Kadar leptin ditentukan oleh uji radioimun (Linco Research, St. Charles, MO). Lima puluh mikroliter plasma digunakan per sampel, dan semua sampel dijalankan dalam rangkap dua. Sensitivitas pengujian adalah 0.2 ng / ml, dan koefisien varians intra dan interassay masing-masing adalah 7.2% dan 7.9%.

Analisis biokimia

Saat pengorbanan, otak diangkat dengan cepat, striatum ventral (sekitar 0.5 - 1.75 mm dari bregma, pada kedalaman 3.5 - 5.5 mm) dibedah (Teegarden dan Bale 2007), dan jaringan segera dibekukan dalam nitrogen cair. Western blots (n = kontrol 4, n = 5 paparan awal lemak tinggi) dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya menggunakan koktail penghambat fosfatase (P2850 Sigma, St. Louis, MO) untuk mempertahankan keadaan fosforilasi (Bale et al. 2003; Teegarden dan Bale 2007). Antibodi yang digunakan adalah FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), total DARPP-32 (1: 500; Sistem R&D, Minneapolis, MN), dan reseptor opioid mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB dibedakan dari FosB panjang penuh berdasarkan berat (Nestler et al. 2001). Semua bercak dilucuti dan ditiru untuk β-aktin untuk normalisasi (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Noda dianalisis menggunakan perangkat lunak IPLab (Teegarden dan Bale 2007). Nilai kepadatan optik untuk protein target dibagi dengan nilai untuk β-aktin dalam setiap sampel untuk mengoreksi kesalahan pemuatan.

statistika

Semua data dianalisis menggunakan uji-t siswa dengan perlakuan diet dini sebagai variabel bebas. Semua data disajikan sebagai mean ± SEM.

Hasil

Preferensi Pilihan Macronutrient

Untuk menentukan bagaimana paparan diet awal mempengaruhi preferensi diet orang dewasa, tikus yang terpapar diet tinggi lemak dari 3-4 minggu usia diperiksa untuk preferensi pilihan makronutrien untuk hari 10 yang dimulai pada bulan 3. Preferensi untuk diet tinggi lemak (dilaporkan sebagai persentase dari total kalori yang dikonsumsi sebagai diet tinggi lemak; Fig. 1A) secara signifikan lebih besar pada tikus yang telah diberikan diet tinggi lemak selama awal kehidupan (P <0.05). Preferensi untuk diet protein tinggi tidak secara signifikan diubah oleh paparan diet awal (P = 0.17). Tikus yang sebelumnya terpapar diet tinggi lemak mengonsumsi lebih sedikit diet tinggi karbohidrat secara signifikan dibandingkan kontrol (P <0.05). Asupan kalori harian rata-rata antara tikus kontrol dan tikus yang terpapar lemak tinggi awal tidak berbeda (Fig. 1B). Ketika asupan harian dinyatakan sebagai gram makanan yang dikonsumsi, tidak ada lagi perbedaan yang signifikan antara kelompok (kontrol = 3.29 ± 0.13 g / hari, awal terkena lemak tinggi = 3.15 ± 0.14 g / hari).

Gambar 1 

Paparan singkat kehidupan awal untuk diet tinggi lemak menghasilkan peningkatan preferensi untuk lemak selama masa dewasa. (A) Tikus yang terpajan diet tinggi lemak segera sebelum disapih (Early HF) mengkonsumsi proporsi kalori mereka yang jauh lebih besar di ...

Bobot tubuh rata-rata tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan sebelum atau setelah preferensi pilihan makronutrien (Fig. 1C). Efisiensi kalori dihitung sebagai kenaikan berat badan (g) / kalori yang dikonsumsi (kkal) selama percobaan. Tidak ada perbedaan dalam efisiensi kalori antara kelompok sementara pada preferensi pilihan makronutrien (Fig. 1D). Ini menunjukkan bahwa sementara paparan awal untuk diet tinggi lemak meningkatkan preferensi orang dewasa untuk diet tinggi lemak, itu tidak mengarah pada perubahan asupan kalori atau efisiensi keseluruhan.

Untuk mengendalikan efek dari keakraban diet pada preferensi diet jangka panjang, kohort tikus yang terpisah menerima diet karbohidrat tinggi dari 3-4 minggu usia. Tikus-tikus ini tidak menunjukkan perubahan dalam preferensi makronutrien untuk diet tinggi karbohidrat atau tinggi lemak dibandingkan dengan kontrol (Fig. 1E), mendukung efek kuat khusus untuk diet tinggi lemak pada sistem otak yang mengatur preferensi makanan.

Diet Tinggi Lemak kronis

Tikus-tikus diberi paparan diet tinggi lemak kronis dan asupan makanan, berat badan, adipositas, dan kadar leptin plasma diukur. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam asupan makanan rata-rata harian, berat badan akhir, atau efisiensi kalori selama paparan diet tinggi lemak (Gbr. 2A-C). Tidak ada perbedaan dalam jumlah relatif lemak tubuh antara kelompok setelah 3 bulan pada diet tinggi lemak (Fig. 2D). Lebih lanjut, tidak ada perbedaan antara kelompok dalam kadar leptin plasma setelah diet tinggi lemak kronis (Fig. 2E).

Gambar 2 

Tidak ada perbedaan yang diamati antara kelompok untuk asupan makanan dan berat badan selama paparan diet tinggi lemak kronis 3-bulan. (A) Asupan kalori harian tidak berbeda antara kontrol (Ctrl) dan tikus tinggi lemak awal (Early HF) tikus ketika tikus itu ...

Biokimia di Ventral Striatum

Setelah paparan diet tinggi lemak kronis, penanda biokimia dari pemberian sinyal hadiah dianalisis pada tikus tersebut. Tikus yang terpapar diet tinggi lemak selama masa awal kehidupan menunjukkan peningkatan yang signifikan dari faktor transkripsi ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). ΔFosB telah terbukti menginduksi ekspresi cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). Sesuai dengan model ini, tikus yang terpapar diet tinggi lemak awal juga menunjukkan peningkatan kadar Cdk5 di striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 memfosforilasi protein dopamin dan fosfoprotein yang diatur cAMP, berat molekul 32 kDa (DARPP-32) di threonine 75 (Bibb et al. 1999). Tikus yang terpapar diet tinggi lemak selama awal kehidupan juga menunjukkan tingkat fosfo-DARPP 32 Thr 75 yang lebih tinggi secara signifikan (P <0.05; Fig. 3C). Tikus ini juga menunjukkan tren yang tidak signifikan untuk penurunan fosforilasi DARPP-32 di Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Tingkat total protein DARPP-32 di striatum tidak diubah oleh pengobatan diet awal (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivasi sistem opioid di striatum juga dikaitkan dengan peningkatan konsumsi makanan yang enak. Secara khusus, reseptor opioid mu telah dikaitkan erat dengan peningkatan konsumsi diet pilihan. Oleh karena itu, kami menyelidiki tingkat reseptor mu di daerah ini (Zhang et al. 1998). Kadar tidak berbeda antara kontrol dan tikus diet tinggi lemak awal terpajan (P = 0.90; Fig. 3F).

Gambar 3 

Penanda pensinyalan dopamin di ventral striatum diubah pada tikus yang secara singkat terpapar diet tinggi lemak pada awal kehidupan (Early HF). (A) Tingkat faktor transkripsi ΔFosB meningkat secara signifikan di ventral striatum tikus dewasa ...

Diskusi

Studi tentang preferensi makanan pada bayi dan anak-anak telah menunjukkan bahwa paparan awal untuk rasa yang berbeda dapat menyebabkan peningkatan penerimaan dan preferensi untuk rasa ini di kemudian hari (Liem dan Mennella 2002; Mennella dan Beauchamp 2002). Karena anak-anak semakin terpapar pada makanan tinggi lemak selama awal kehidupan, penting untuk menentukan bagaimana paparan diet tertentu selama waktu ini dapat mempengaruhi preferensi makanan selama masa dewasa dan menjadi faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan asupan makanan lezat yang padat energi. Dalam studi saat ini, kami memeriksa bagaimana paparan diet tinggi lemak selama periode periweaning (3-4 minggu usia), ketika tikus mengkonsumsi makanan padat dan tidak lagi tergantung pada bendungan untuk nutrisi, akan mempengaruhi preferensi makronutrien dewasa, asupan makanan, dan penambahan berat badan.

Dalam tes preferensi pilihan makronutrien 10-hari, tikus yang terpapar awal diet tinggi lemak menunjukkan preferensi yang jauh lebih besar untuk diet tinggi lemak saat dewasa, diukur sebagai proporsi total asupan kalori harian. Sebagai kontrol untuk keakraban diet, tikus yang terpapar pada diet karbohidrat tinggi selama awal kehidupan tidak menunjukkan perbedaan dalam preferensi makronutrien dewasa, menunjukkan bahwa perubahan dalam preferensi orang dewasa bukan hanya hasil dari pengalaman sebelumnya dengan diet. Perubahan dalam diet ibu telah dikaitkan dengan perubahan preferensi untuk makronutrien, dengan baik protein rendah dan diet tinggi lemak meningkatkan preferensi untuk diet tinggi lemak pada usia dini, meskipun perbedaan ini berkurang dengan usia (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Namun, manipulasi ini terjadi selama kehamilan dan menyusui ketika otak masih berkembang dan dengan demikian tidak mungkin bertanggung jawab atas efek yang diamati di sini. Menariknya, paparan terhadap suguhan manis baru (sereal Froot Loops) dari P22-27 telah terbukti meningkatkan konsumsi produk ini di masa dewasa (Silveira et al. 2008). Namun, kesimpulan dari penelitian ini lebih lanjut menyarankan bahwa perubahan konsumsi lebih disebabkan oleh akses yang terbatas dan lingkungan baru di mana makanan disajikan daripada perubahan apa pun dalam preferensi yang melekat pada tikus untuk itu. Dengan menggunakan diet lengkap nutrisi kaya makronutrien yang disajikan secara ad libitum di lingkungan kandang, kami dapat menilai perubahan dalam preferensi diet global. Karena waktu presentasi diet terjadi pada akhir perkembangan, kecil kemungkinan bahwa perubahan kabel saraf dalam sirkuit makan dan hadiah bertanggung jawab atas perubahan perilaku yang diamati, dan bahwa mekanisme lain, seperti perubahan epigenetik, mungkin ada.

Meskipun peningkatan asupan proporsional dari diet tinggi lemak yang diamati pada tikus yang terpapar lebih awal, tidak ada perbedaan dalam total asupan kalori harian atau penambahan berat badan selama periode preferensi pilihan makronutrien. Tikus yang mengonsumsi lebih banyak makanan berlemak tinggi mengimbangi kelebihan kalori dengan mengurangi asupan diet makronutrien lain yang diperkaya, terutama makanan berkarbohidrat tinggi. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa dampak paparan awal adalah pada preferensi saja, dan bukan asupan atau metabolisme makanan secara keseluruhan. Ada kemungkinan bahwa jika tes preferensi pilihan makronutrien meningkat, perbedaan berat badan dan efisiensi kalori akan muncul karena peningkatan yang lebih lama dalam asupan lemak makanan. Namun, selama paparan diet tinggi lemak kronis, kami tidak mengamati perbedaan antara kelompok dalam asupan, kenaikan berat badan, atau adipositas, lebih lanjut mendukung efek paparan kehidupan awal khusus untuk preferensi diet.

Secara mekanis, kami menyelidiki faktor-faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan preferensi lemak makanan. Waktu paparan diet dalam penelitian ini membuatnya tidak mungkin bahwa efek langsung pada hipotalamus bertanggung jawab atas fenotipe. Sirkuit nukleus arkuata, pusat utama yang mengatur asupan makanan, terbentuk sebagian besar selama minggu kedua kehidupan, dengan koneksi yang menyerupai hewan dewasa oleh P18 (Bouret et al. 2004). Ekspresi peptida orexigenic dan anorexigenic utama, neuropeptide Y (NPY) dan pro-opiomelanocortin (POMC), juga berubah selama perkembangan awal pascakelahiran awal, mencapai tingkat dewasa sekitar minggu ketiga kehidupan (Ahima dan Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Neuron arkuata menjadi responsif terhadap leptin dan ghrelin antara dua dan empat minggu setelah kelahiran (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Sebagian besar studi tentang efek nutrisi awal pada hewan pengerat melibatkan manipulasi diet selama kehamilan dan / atau menyusui, untuk memanfaatkan periode plastisitas dalam hipotalamus hewan pengerat ini. Pada minggu keempat kehidupan, ketika paparan diet tinggi lemak kita dimulai, perkembangan hipotalamus sebagian besar selesai. Namun, ada beberapa bukti plastisitas terbatas pada hipotalamus dewasa (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan kontribusi perubahan tersebut pada fenotipe akhir kami.

Preferensi untuk diet yang enak telah dikaitkan erat dengan sistem penghargaan, dengan asupan makanan yang disukai memiliki efek mendalam pada pelepasan dopamin (DA) dalam nucleus accumbens, dan perubahan fungsi DA yang mengarah pada perubahan perilaku makan (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Selain itu, manipulasi nutrisi awal atau paparan rangsangan bermanfaat pada tikus telah terbukti mempengaruhi fungsi jangka panjang dari sistem DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley dan Rowan 2004). Kami sebelumnya telah melaporkan bahwa penarikan dari diet tinggi lemak dapat memiliki efek mendalam dan tahan lama pada sistem DA (Teegarden dan Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Dengan demikian, dalam penelitian saat ini kami berhipotesis bahwa pemberian sinyal hadiah dapat diubah pada tikus yang terkena diet tinggi lemak selama awal kehidupan. Untuk menguji hipotesis ini, tikus dikorbankan setelah paparan diet tinggi lemak kronis dan tanda pensinyalan hadiah di ventral striatum diperiksa. Kami menemukan bahwa tikus yang terpapar diet tinggi lemak selama awal kehidupan memiliki tingkat faktor transkripsi significantlyFosB yang lebih tinggi di ventral striatum setelah paparan diet tinggi lemak kronis pada masa dewasa. ΔFosB diinduksi dalam nukleus accumbens setelah paparan kronis terhadap penyalahgunaan dan penghargaan alami (Nestler et al. 2001; Teegarden dan Bale 2007; Wallace et al. 2008). Tikus yang diekspresikan berlebih ΔFosB dalam neuron berduri medium akselerasi dynorphin-positif menunjukkan peningkatan motivasi untuk mendapatkan hadiah makanan karena disregulasi basal pensinyalan DA (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Pekerjaan kami sendiri telah menunjukkan bahwa tikus-tikus ini lebih rentan terhadap penarikan diet tinggi lemak dan menunjukkan perubahan dramatis dalam penanda pensinyalan DA setelah paparan diet tinggi lemak (Teegarden et al. 2008). Kami juga mengamati peningkatan signifikan dalam kinase-tergantung kinase 5 (Cdk5) dan dopamin dan phosphoprotein yang diatur cAMP, berat molekul 32 kDa (DARPP-32) terfosforilasi pada threonine 75, serta tren untuk pengurangan yang sesuai dari pDARX-32. Thr 34. Dalam perkembangan pensinyalan setelah pengalaman hadiah dan peningkatan ΔFosB, level Cdk5 mulai meningkat (Bibb et al. 2001). Sebagai regulator negatif neurotransmisi DA dan rangsangan neuron (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphorylates DARPP-32 di threonine 75 (Bibb et al. 1999). Menariknya, fosforilasi DARPP-32 di situs ini melemahkan aktivitas reseptor D1 DA melalui penghambatan langsung protein kinase A dan menghambat fosforilasi pada Thr 34 (Benavides dan Bibb 2004). Secara keseluruhan, langkah-langkah biokimia ini sangat sugestif terhadap pengurangan transduksi sinyal DA di striatum selama paparan diet tinggi lemak pada tikus yang sebelumnya terpapar dan kemudian ditarik dari diet tinggi lemak selama awal kehidupan. Kami berhipotesis bahwa penurunan sinyal DA yang diamati selama paparan diet tinggi lemak kemungkinan berkontribusi pada peningkatan preferensi untuk diet tinggi lemak selama preferensi pilihan makronutrien. Selama paparan diet tinggi lemak kronis, kemungkinan asupan dibatasi oleh total konsumsi kalori, dan dengan demikian tidak ada perbedaan perilaku yang diamati. Data kami sejalan dengan laporan klinis yang menyarankan berkurangnya pensinyalan DA pada pasien obesitas (Wang et al. 2001). Peningkatan preferensi untuk diet tinggi lemak di masa dewasa mungkin merupakan respons kompensasi oleh organisme untuk menormalkan nada dopaminergik (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanisme di balik perubahan pensinyalan dopamin ini masih harus dijelaskan. Penting untuk dicatat bahwa perubahan pensinyalan opioid di ventral striatum juga terkait erat dengan perubahan pemberian makan yang enak dan pensinyalan dopaminergik. Secara khusus, stimulasi reseptor opioid mu menyebabkan peningkatan yang kuat dalam asupan makanan tinggi lemak (Zhang et al. 1998), dan paparan diet tinggi lemak dapat mengubah pensinyalan opioid (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Namun, kami mengamati tidak ada perbedaan dalam tingkat reseptor opioid mu di striatum antara kontrol dan tikus diet tinggi lemak awal. Meskipun ini tidak mengesampingkan peran untuk pensinyalan reseptor mu atau faktor opiodergik lainnya, data kami menunjukkan bahwa perubahan dalam preferensi makanan disebabkan oleh perubahan pensinyalan dopamin yang tidak terkait dengan perubahan dalam tingkat reseptor mu opioid.

Pada tikus, neuron dopamin dilahirkan sekitar hari embrionik 12 (E12) dan mulai memperpanjang proses di E13. Inervasi striatum meluas ke minggu postnatal pertama, dan reorganisasi berlanjut setidaknya sampai minggu postnatal ketiga (Van den Heuvel dan Pasterkamp 2008). Dengan demikian, paradigma manipulasi makanan dalam penelitian ini tidak mungkin mengubah pembentukan awal sistem dopamin mesolimbik. Perubahan kadar asam lemak selama perkembangan dan kehidupan selanjutnya juga dapat mempengaruhi kadar reseptor DA dan DA di korteks frontal tikus dewasa (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), dan konsumsi ibu dari diet tinggi lemak dapat mengubah fungsi sistem DA pada keturunan orang dewasa, kemungkinan mengarah pada desensitisasi reseptor dopamin (Naef et al. 2008). Meskipun diet yang digunakan dalam penelitian kami ini mengandung variasi asam lemak seimbang, kemungkinan tetap bahwa variasi halus dalam kandungan lemak makanan dapat mengubah pensinyalan DA jangka panjang. Selain itu, efek perkembangan langsung yang dapat diamati dalam model manipulasi diet ibu tidak mungkin bertanggung jawab atas hasil saat ini karena keterlambatan waktu paparan diet, menunjukkan bahwa mekanisme epigenetik dapat berperan. Plastisitas pada nukleus accumbens juga diamati setelah perawatan dengan obat-obatan pelecehan. Kokain, nikotin, dan amfetamin meningkatkan kepadatan tulang belakang di daerah ini (Robinson dan Kolb 2004). Perubahan ini berlangsung selama berbulan-bulan setelah paparan obat terakhir, dan dapat disebabkan hanya oleh satu pengalaman (Kolb et al. 2003). Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa penarikan dari diet tinggi lemak pada orang dewasa menghasilkan perubahan dalam jalur stres dan hadiah pada tikus (Teegarden dan Bale 2007). Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa paparan singkat dan penarikan diet ini selama awal kehidupan menghasilkan efek yang sama yang memprogram ulang sirkuit ini. Akhirnya, kandidat lain untuk memediasi perubahan jangka panjang dalam ekspresi gen adalah regulasi epigenetik. Manipulasi makanan juga dapat menyebabkan pemrograman jangka panjang dari ekspresi gen melalui perubahan metilasi DNA atau asetilasi histone. Perubahan dalam metilasi gen dalam sistem DA telah dikaitkan dengan gangguan kejiwaan dan suasana hati serta kecanduan (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Sementara studi ini tidak secara langsung membahas efek dari diet tinggi lemak pada plastisitas sistem DA, mereka meningkatkan kemungkinan menarik bahwa fungsi sistem ini dapat diubah jangka panjang oleh imbalan alami selama awal kehidupan. Mekanisme ini dapat diselidiki lebih lanjut dalam penelitian selanjutnya.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa paparan singkat untuk diet tinggi lemak yang enak selama program kehidupan awal preferensi meningkat untuk diet ini selama dewasa yang tidak didasarkan pada keakraban diet. Secara mekanis, pengurangan transmisi sinyal DA di ventral striatum pada tikus ini dapat menghasilkan peningkatan preferensi untuk diet tinggi lemak dalam upaya untuk menormalkan kadar DA. Data tersebut kemudian menunjukkan bahwa paparan diet tinggi lemak yang enak selama kehidupan awal dapat menyebabkan pemrograman ulang jangka panjang dari sistem hadiah, meninggalkan organisme berisiko tidak hanya untuk kebiasaan makan maladaptif tetapi juga mungkin untuk gangguan lain pada sistem hadiah.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada K. Carlin untuk bantuan dalam pembibitan dan peternakan hewan. Pekerjaan ini didukung oleh Institut Diabetes, Obesitas, dan Metabolisme Universitas Pennsylvania, DK019525.

Daftar Singkatan

  • P
  • hari pascakelahiran
  • Gʻotr
  • cyclin-dependent kinase 5
  • DARPP-32
  • dopamin dan siklik adenosin monofosfat yang diatur fosfoprotein, berat molekul 32 kDa
  • Thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • hari embrionik

Catatan kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk publikasi. Sebagai layanan kepada pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk citable akhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal tersebut.

Referensi

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Perubahan epigenetik dari sistem dopaminergik pada gangguan kejiwaan utama. Metode Mol Biol. 2008; 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Regulasi postnatal ekspresi neuropeptida hipotalamus oleh leptin: implikasi untuk keseimbangan energi dan regulasi berat badan. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, LH Emas, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Tikus yang kekurangan hormon corticotropin-releasing hormone receptor-2 menampilkan perilaku seperti kecemasan dan hipersensitif terhadap stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Corticotropin-releasing factor receptor-2-defice mencit menampilkan respons homeostatis abnormal terhadap tantangan peningkatan lemak dan dingin makanan. Endokrinologi. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Paparan pranatal pada program diet rendah protein ibu lebih disukai untuk makanan berlemak tinggi pada tikus dewasa muda. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Peran Cdk5 dalam penyalahgunaan narkoba dan plastisitas. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Mengurangi hadiah nikotin pada obesitas: perbandingan silang pada manusia dan tikus. Psikofarmakologi. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, P Olausson, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Memodulasi Pemberian Kokain, Motivasi, dan Kegembiraan Neuron Striatal. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efek paparan kronis terhadap kokain diatur oleh protein neuron Cdk5. Alam. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Greengard P. Fosforilasi DARPP-32 oleh Cdk5 memodulasi pensinyalan dopamin dalam neuron. Alam. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, ER Braverman, Pemegang JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Datang DE. Sindrom kekurangan hadiah: model biogenetik untuk diagnosis dan pengobatan perilaku impulsif, adiktif, dan kompulsif. J Obat Psikoaktif. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Pembentukan jalur proyeksi dari nukleus arkuata hipotalamus ke daerah hipotalamus terlibat dalam kontrol saraf perilaku makan pada tikus. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Tikus dengan peningkatan dopamin kronis menunjukkan peningkatan motivasi, tetapi tidak belajar, untuk hadiah makanan. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Cyclin-dependent kinase 5 mengatur transmisi dopaminergik dan glutamatergic di striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti bahwa asupan gula berlebihan yang intermiten menyebabkan ketergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10 (6): 478 – 88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Asupan gula berlebihan mengubah ikatan pada reseptor dopamin dan mu-opioid di otak. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alpha-Linolenic acid defisiensi mengubah perubahan terkait usia dari neurotransmisi dopaminergik dan serotoninergik di korteks frontal tikus. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, J Series, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Diet kronis asam alfa-linolenat mengubah neurotransmisi dopaminergik dan serotoninergik pada tikus. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Perkembangan postnatal dari sistem Y neuropeptida hipotalamus. Ilmu saraf. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotor metilasi spesifik dari gen transporter dopamin diubah dalam ketergantungan alkohol dan terkait dengan keinginan. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Kesulitan obesitas: hipotalamus berkabel lunak. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Pengaruh solusi mencicipi manis pada penarikan opioid. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Preferensi yang dikondisikan: anak-anak lebih suka rasa yang berhubungan dengan lemak makanan tinggi. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Paparan nikotin remaja jangka panjang yang rendah menghasilkan perubahan yang bergantung pada dosis pada sensitivitas kokain dan hadiah pada tikus dewasa. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Konsekuensi postesif dari preferensi kondisi lemak untuk rasa yang terkait dengan lemak makanan tinggi. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis dalam hipotalamus tikus dewasa: peran potensial dalam keseimbangan energi. Ilmu. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha, Robinson TE. Amfetamin atau kokain membatasi kemampuan pengalaman di kemudian hari untuk meningkatkan plastisitas struktural dalam neokorteks dan nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Perubahan persisten dalam pelepasan neuropeptida Y dalam nukleus paraventrikular tikus yang mengalami manipulasi makanan selama awal kehidupan. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, K Sepiashvili, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Fungsi neuropeptida Y dan protein terkait agouti di penyapihan: kaitannya dengan kortikosteron, karbohidrat diet, dan berat badan. Res Otak. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Preferensi manis dan asam selama masa kanak-kanak: peran pengalaman awal. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Pengalaman rasa selama pemberian susu formula terkait dengan preferensi selama masa kanak-kanak. Awal Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Sapu A, Romsos DR. Leptin mengubah tingkat metabolisme sebelum memperoleh efek anorektiknya dalam mengembangkan tikus neonatal. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Diet tinggi lemak ibu selama periode perinatal mengubah dopamin mesokortikolimbik pada anak tikus dewasa: pengurangan respons perilaku terhadap pemberian amfetamin berulang. Psikofarmakologi (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: saklar molekuler berkelanjutan untuk kecanduan. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, MD Carroll, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalensi kelebihan berat badan dan obesitas di Amerika Serikat, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, KM Flegal, Carroll MD, Johnson CL. Prevalensi dan tren kelebihan berat badan di kalangan anak-anak dan remaja AS, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB dalam Nucleus Accumbens Mengatur Perilaku dan Motivasi Instrumental yang Diperkuat oleh Makanan. Jurnal Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin mengatur neuropeptida terkait nafsu makan di hipotalamus tikus yang berkembang tanpa mempengaruhi asupan makanan. Endokrinologi. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plastisitas struktural terkait dengan paparan obat pelecehan. Neurofarmakologi. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose yang diberi makan saat menyapih mengubah preferensi terhadap sukrosa pada masa remaja. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Apakah anak-anak yang gemuk menjadi orang dewasa yang gemuk? Tinjauan literatur. Sebelumnya Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Baik stimulasi infantil dan paparan makanan manis menyebabkan peningkatan konsumsi makanan manis dalam kehidupan dewasa. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet. Psikiatri Biol. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Perubahan yang dimediasi oleh Delta FosB dalam pensinyalan dopamin dinormalisasi dengan diet tinggi lemak yang enak. Psikiatri Biol. 2008; 64 (11): 941 – 50. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Terhubung di sistem dopamin. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, TA Hijau, Kirk A, SD Iniguez, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Pengaruh DeltaFosB dalam nukleus accumbens pada perilaku yang berhubungan dengan penghargaan alami. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamin otak dan obesitas. Lanset. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Kesamaan antara obesitas dan kecanduan obat sebagaimana dinilai oleh pencitraan neurofungsional: tinjauan konsep. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Asupan makanan berlemak tinggi secara selektif ditingkatkan oleh stimulasi reseptor mu opioid dalam nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronic n-3 asam lemak tak jenuh ganda diet-kekurangan lemak bertindak pada metabolisme dopamin pada korteks frontal tikus: studi mikrodialisis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Mengubah aksi dopamin dan kolesistokinin pada neuron hipotalamus lateral pada tikus yang dibesarkan dalam kondisi makan yang berbeda. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]