Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.
Abstrak
Kecanduan narkoba memiliki konsekuensi kesehatan dan sosial yang serius. Dalam tahun-tahun 50 terakhir, berbagai teknik telah dikembangkan untuk memodelkan aspek-aspek spesifik dari perilaku minum obat dan telah banyak berkontribusi pada pemahaman dasar neurobiologis dari penyalahgunaan dan kecanduan narkoba. Dalam dua dekade terakhir, model baru telah diusulkan dalam upaya untuk menangkap aspek yang lebih asli dari perilaku seperti kecanduan pada hewan laboratorium. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan tinjauan umum tentang prosedur praklinis yang digunakan untuk mempelajari penyalahgunaan dan ketergantungan obat dan menggambarkan kemajuan terkini yang telah dibuat dalam mempelajari aspek-aspek perilaku kecanduan yang lebih spesifik pada hewan.
Kata kunci: Model hewan; ketergantungan; kecanduan; penyalahgunaan obat-obatan
Pengantar
Kecanduan narkoba adalah tantangan sosial yang sangat besar, tidak hanya karena konsekuensi yang berhubungan dengan kesehatan tetapi juga karena dampak sosial ekonomi dan hukum pada masyarakat. Kecanduan adalah fenomena manusia yang tidak dapat direproduksi dalam lingkungan laboratorium tanpa kendala yang tak terhindarkan. Namun, beberapa karakteristik perilaku sindrom ini dapat dimodelkan secara memuaskan pada hewan laboratorium. Dengan cara ini, berbagai teknik telah dikembangkan untuk memodelkan aspek-aspek spesifik dari perilaku minum obat. 1,2 Kemungkinan mempelajari perilaku-perilaku ini pada hewan telah memberikan kontribusi pada pemahaman dasar neurobiologis dari penggunaan obat dan sistem otak yang terlibat dalam sifat-sifat penghargaan zat psikoaktif. Namun, tujuan utama penelitian penyalahgunaan narkoba adalah untuk mengungkap mekanisme kecanduan; dengan demikian, dalam dua dekade terakhir, model baru telah diusulkan dalam upaya untuk menangkap aspek yang lebih asli dari perilaku seperti kecanduan pada hewan laboratorium. 2
Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan tinjauan umum tentang prosedur praklinis yang digunakan untuk mempelajari penyalahgunaan dan ketergantungan obat dan menggambarkan kemajuan terkini yang telah dibuat dalam mempelajari aspek-aspek perilaku kecanduan yang lebih spesifik pada hewan.
Model botol pilihan bebas
Model botol pilihan bebas adalah metode administrasi mandiri non-operan terbatas pada rute pemberian oral dan paling sering digunakan dalam penelitian kecanduan alkohol. Metode ini noninvasif, secara teknis sederhana, dan menggunakan rute pemberian dimana manusia mengkonsumsi etanol. Metode pemberian sendiri etanol oral menghadirkan validitas wajah dan konstruk sebagai model konsumsi alkohol manusia, karena subjek dapat memilih apakah akan minum alkohol dan juga jumlah yang tertelan selama paparan. Model ini dapat digunakan untuk menyelidiki konsekuensi jangka pendek atau jangka panjang dari paparan etanol, serta mekanisme neurobiologis terkait dengan penyalahgunaan dan kecanduan alkohol. 1 Selain itu, metode-metode ini juga dapat berguna untuk mencari prospek perawatan farmakologis untuk pencegahan minum alkohol yang berlebihan, yang menunjukkan validitas prediktifnya. 3
Richter & Campbell, 4 in1940, adalah yang pertama melaporkan bahwa tikus laboratorium secara sukarela mengonsumsi etanol. Mereka menunjukkan bahwa tikus mengalokasikan minum mereka antara botol air dan botol yang mengandung larutan etanol encer, yang berasal dari tes preferensi dua botol. Konsumsi alkohol oleh tikus biasanya dinilai dengan teknik ini, di mana alkohol dan larutan air tersedia di kandang rumah mereka, dengan makanan yang tersedia ad libitum. Atau, hewan dapat memiliki akses bersamaan ke air dan beberapa botol lainnya yang mengandung konsentrasi etanol berbeda. Metode pilihan bebas, menggunakan satu atau lebih botol untuk menawarkan etanol, berguna untuk memperkirakan asupan sukarela dan spontan, karena hewan tidak dipaksa untuk minum cairan. 5 Secara umum, telah ditunjukkan bahwa konsumsi alkohol meningkat ketika sejumlah besar solusi alkohol alternatif disajikan. 6
Pengukuran asupan etanol biasanya dilakukan dengan menimbang air dan botol etanol sekali setiap 24 jam. Preferensi alkohol didefinisikan dalam hal asupan etanol dalam g etanol / kg berat badan / hari, dan persentase total cairan yang dikonsumsi. 7 Namun, efek etanol tidak hanya bergantung pada jumlah total etanol yang dikonsumsi oleh tikus atau tikus dalam jam 24 tetapi juga pada waktu dan pola minum, diukur masing-masing dengan frekuensi pendekatan ke larutan etanol dan oleh jumlah dikonsumsi per pendekatan minum. 8 Penggunaan kedua kriteria ini dimaksudkan untuk menghilangkan bias hewan dengan konsumsi alkohol tinggi karena berat badannya kecil atau asupan cairan yang tinggi. 7
Tikus yang diteliti dalam kondisi akses berkelanjutan ke solusi umumnya tidak minum cukup untuk mencapai konsentrasi darah etanol di atas 80 mg / dL (tikus) atau 100 mg / dL (tikus), yang masing-masing dapat dianggap sebagai minum berlebihan pada tikus dan tikus. . 9,10 Telah ditunjukkan bahwa konsumsi etanol meningkat dengan akses intermiten. Model akses intermiten (setiap periode 24 jam lainnya) ke etanol pada tikus menyebabkan pola minum konsumsi etanol tinggi (9 g / kg / hari). 11 Banyak bukti menunjukkan bahwa memungkinkan akses ke etanol secara intermiten dapat memberikan cara metodologis untuk meningkatkan asupan. 12
Konsentrasi alkohol adalah masalah penting dalam prosedur ini, karena konsentrasi rendah dapat dikonsumsi karena rasanya yang agak manis dan konsentrasi tinggi ditolak karena rasanya permusuhan. Dengan demikian, biasanya dianggap bahwa konsentrasi etanol di bawah 4% (v / v) tidak akan membuat konsentrasi darah cukup tinggi untuk menyebabkan efek farmakologis yang relevan, dan bahwa konsentrasi dalam kisaran 8-12% adalah standar yang sesuai untuk dikonsumsi oleh tikus. . Karena sebagian besar strain hewan pengerat biasanya tidak minum dari larutan etanol yang sangat pekat, beberapa prosedur telah dikembangkan untuk melatih hewan pengerat untuk secara oral mengatur sendiri jumlah alkohol yang relevan secara farmakologis, termasuk penyajian konsentrasi etanol yang naik dan pembatasan periode waktu yang dipaksakan. paparan etanol. 1,6
Cara lain untuk meningkatkan konsumsi etanol melibatkan manipulasi nilai insentif dari solusi dengan meningkatkan palatabilitasnya; ini dapat dicapai dengan menambahkan zat penyedap rasa manis, seperti sukrosa atau sakarin, ke dalam larutan etanol. Konsentrasi pemanis dapat dijaga konstan atau semakin menurun selama periode paparan. 12
Penting untuk dicatat bahwa sejak 1940 akhir, strain hewan pengerat telah diciptakan oleh pemuliaan selektif untuk preferensi etanol yang tinggi. Sejak itu, beberapa strain tikus dan tikus telah dipilih untuk preferensi etanol tinggi vs rendah dan digunakan dalam ratusan publikasi di bidang kecanduan alkohol. 13
Diet cairan
Dalam studi klasik Lieber & DeCarli, 14 etanol ditambahkan dalam konsentrasi tinggi ke dalam makanan cair yang merupakan satu-satunya sumber nutrisi, memaksa tikus atau tikus untuk mengambil etanol yang terkandung dalam makanan. Makanan tersebut dikomposisikan sedemikian rupa sehingga nilai nutrisinya mengatasi sifat permusuhan alkohol dan menghasilkan alkohol hingga 14-16 g / kg / hari.
Dalam studi yang lebih baru yang dilakukan oleh Gilpin et al., 15 tikus diizinkan akses ad libitum ke diet etanol-cair 9.2% (v / v) di mana 41% kalori diet berasal dari etanol. Para penulis menunjukkan bahwa asupan harian rata-rata 9.2% (v / v) diet alkohol-cair adalah 79.04 ± 3.64 mL di semua hari percobaan, yang setara dengan asupan etanol 9.52 ± 0.27 g / kg / hari. Konsentrasi alkohol dalam darah yang dihasilkan rata-rata adalah 352 mg / dL, diukur dua jam setelah awal siklus gelap, dan dekat 80 mg / dL 8 jam setelah dimulainya siklus cahaya. Jadi, meskipun konsumsi makanan cair lebih rendah selama fase cahaya, tikus dikonsumsi cukup untuk mempertahankan konsentrasi alkohol dalam darah yang relevan secara farmakologis. Asupan etanol selama paparan diet cair juga mampu meningkatkan respon alkohol operan ketika tikus diuji selama penarikan dari diet cair.
Selain kemampuan untuk menghasilkan konstelasi spesifik gejala penarikan somatik pada hewan yang sehat, 16,17 dan memungkinkan studi tentang sifat penguat dan motivasi etanol, 15 teknik pemberian alkohol sebagai bagian dari diet cair mengarah ke kadar alkohol dalam darah yang meniru kondisi klinis dan memungkinkan duplikasi eksperimental dari banyak komplikasi patologis yang disebabkan oleh alkohol, seperti penyakit hati berlemak alkohol, berbagai gangguan metabolisme yang diinduksi alkohol, dan interaksi antara etanol dengan pelarut industri, banyak obat yang biasa digunakan, dan nutrisi. 18
Uap alkohol
Model inhalasi uap alkohol dikembangkan dalam upaya untuk menginduksi keadaan ketergantungan alkohol. 19,20 Protokol ini menggunakan sistem inhalasi uap alkohol yang tersedia secara komersial untuk mengekspos tikus atau tikus terhadap uap etanol. Menghirup uap alkohol adalah prosedur non-invasif yang memungkinkan kontrol dosis, durasi, dan pola paparan seperti yang ditentukan oleh eksperimen, dan tidak dibatasi oleh kecenderungan hewan untuk secara sukarela mengonsumsi alkohol. Setelah penghentian paparan uap alkohol, hewan menunjukkan tanda-tanda toleransi dan ketergantungan fisik dan dapat diuji untuk banyak motivasi, penarikan akut dan perilaku pantang terkait yang berkepanjangan. 21
Gilpin et al. 15 tikus terkena uap alkohol selama 4 jam dan mengukur konsentrasi alkohol dalam dialisat otak dan sampel darah yang dikumpulkan dari vena ekor pada interval 30-menit selama paparan 4-jam, serta 8 jam setelah penghentian paparan uap alkohol. Mereka menemukan bahwa kadar alkohol maksimum yang diperoleh dalam darah dan otak selama paparan uap adalah 208 ± 15 mg / dL dan 215 ± 25 mg / dL. Delapan jam setelah penghentian paparan uap alkohol, kadar alkohol dalam darah dan otak kembali ke baseline sebelum uap, sekitar 0%.
Gilpin et al. 15 juga mengekspos tikus pada uap alkohol intermiten kronis untuk memodelkan kondisi manusia di mana paparan alkohol terjadi dalam serangkaian asupan yang panjang diikuti dengan periode penarikan. Vapor dikirim pada jadwal yang terputus-putus (aktif di 6: 00 pm, off di 8: 00 am) selama periode 4 minggu. Paparan kronis terhadap uap yang terputus-putus memunculkan administrasi alkohol yang lebih tinggi daripada paparan uap kontinu. 22 Kadar alkohol dalam darah dinilai melalui pengambilan sampel vena ekor, dan nilai-nilai etanol yang diuapkan (mL / jam) ke dalam ruang uap disesuaikan seperlunya untuk mempertahankan kadar alkohol dalam darah dalam kisaran 125-250 mg / dL. Para penulis menggunakan prosedur operan untuk menguji aspek motivasi dari ketergantungan alkohol. Paparan uap meningkatkan respons operan untuk 10% b / v alkohol oral ketika tikus diuji pada jam penarikan 6-8 selama hari uji post-uap yang representatif. Studi sebelumnya menggunakan model uap alkohol intermiten kronis menunjukkan bahwa gejala motivasi ketergantungan ada pada tikus pada titik waktu penarikan akut, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan perilaku seperti kecemasan, peningkatan minum alkohol, dan peningkatan kemauan untuk bekerja untuk alkohol lebih awal selama penarikan akut, bahkan ketika hewan masih memiliki alkohol dalam darahnya dari paparan uap. 21-25 Semua model ketergantungan hewan terhadap alkohol pada kenyataannya adalah model komponen ketergantungan alkohol.
Model paparan uap memiliki validitas wajah yang lemah, karena hewan dipaksa untuk mengkonsumsi etanol. Aspek yang paling menarik dari model ini adalah validitas prediktifnya (seberapa baik model hewan memprediksi mekanisme dan perawatan potensial untuk kondisi manusia). Sebagai contoh, acamprosate, obat yang menghambat kekambuhan minum alkoholik manusia melalui penindasan keinginan, secara efektif menekan minum alkohol oleh tikus yang dibuat tergantung pada alkohol melalui penghirupan uap, tetapi tidak pada kontrol yang tidak tergantung yang tidak terpapar dengan uap alkohol. 26
Administrasi mandiri administrasi
Prosedur paling langsung untuk mengevaluasi sifat penguat suatu zat adalah dengan menguji apakah hewan akan bekerja (secara umum, ini berarti menekan tuas) untuk mendapatkan zat tersebut. Penggunaan model administrasi sendiri obat untuk mempelajari kecanduan didasarkan pada asumsi bahwa obat bertindak sebagai penguat; artinya, mereka meningkatkan kemungkinan perilaku yang menghasilkan penyampaian mereka. Dengan demikian, pemberian obat sendiri dipandang sebagai respons operan yang diperkuat oleh efek obat, dan merupakan prosedur umum untuk mempelajari asupan obat sukarela pada hewan laboratorium. Dalam prosedur ini, hewan melakukan respons, seperti menekan tuas, yang mengirimkan dosis obat. Diasumsikan bahwa obat memiliki kesamaan fungsional dengan penguat lain - seperti makanan - yang secara tradisional telah dipelajari di bidang pengkondisian operan oleh Skinner pada tahun 1930-an. 27
Pengondisian operan telah diterapkan sebagai model hewan kecanduan narkoba sejak 1960s. Minggu 28 dijelaskan, dalam 1962, suatu teknik untuk pemberian morfin secara mandiri secara intravena pada tikus. Sejak itu, administrasi-sendiri operan telah ditunjukkan untuk heroin, 29,30 kokain, 31-33 amfetamin, 34 nikotin, 35-37 etanol, 38-40 dan delta-9-THC. 41
Pemberian sendiri intravena dianggap sebagai model eksperimental yang paling dapat diandalkan dan prediktif untuk evaluasi efek penguat obat pada hewan. 27 Metode ini menunjukkan validitas wajah yang tinggi dan prediktif untuk evaluasi sifat penguat obat. Namun, evaluasi validitas prediktif model pemberian-sendiri untuk mendeteksi efek terapi potensial dari zat dalam pengobatan kecanduan obat dibatasi oleh kenyataan bahwa sangat sedikit obat yang tersedia untuk tujuan ini, dan, pada saat ini, hampir sepenuhnya terbatas pada alkohol atau merokok. 1,27
Peralatan yang digunakan dalam melakukan prosedur administrasi sendiri obat operan terdiri dari kamar yang tersedia secara komersial yang dikenal sebagai kotak operan atau kotak Skinner. Kamar memiliki panel yang dilengkapi dengan tuas yang ditekan oleh hewan dan mengirimkan respons yang akan mengaktifkan pompa infus dan memberikan dosis obat. Sistem lain yang didasarkan pada respons lain, seperti mencungkil hidung untuk tikus atau mematuk cakram untuk merpati, juga dapat digunakan. Pengiriman obat dapat diprogram untuk mencocokkan terjadinya peristiwa lain, seperti lampu atau nada, sebagai rangsangan diskriminatif dan / atau penguat sekunder. Obat ini biasanya diberikan melalui kateter intravena, meskipun rute lain juga dapat digunakan, seperti rute oral untuk etanol atau inhalasi untuk nikotin. 27,36
Pemberian sendiri secara intravena melibatkan implantasi bedah kateter ke dalam vena jugularis. Kateter dilewatkan secara subkutan ke punggung tikus, di mana ia keluar melalui sayatan kecil dan ditempelkan ke alas plastik yang dapat dipasang di dalam sistem pengaman. Setelah pembedahan, hewan diperbolehkan untuk pulih selama beberapa hari di kandang rumah mereka, dengan akses gratis ke makanan dan air, sebelum dimulainya prosedur pengkondisian. Sebuah lubang di langit-langit ruang operan memungkinkan lewatnya dan pergerakan bebas kateter yang ditambatkan, yang terhubung ke putar yang diimbangi dan pompa infus. 27,36
Fase pertama dari model ini adalah akuisisi perilaku operan. Untuk tujuan ini, hewan dilatih dalam penguatan terus menerus di mana setiap respons (penekanan tuas) diperkuat dengan pemberian infus obat (pemberian sendiri secara intravena) atau setetes larutan (pemberian sendiri secara oral). Akuisisi pemberian obat sendiri sensitif terhadap manipulasi lingkungan dan farmakologis. Misalnya, Covington & Miczek 42 melaporkan bahwa proporsi yang jauh lebih besar dari tikus yang sebelumnya terpapar kokain (15.0 mg / kg secara intraperitoneal, satu kali sehari selama 10 hari) mendapatkan kokain sendiri daripada hewan kontrol yang menerima pretreatment dengan saline.
Dalam paradigma administrasi sendiri, jadwal rasio progresif (PR) digunakan untuk menilai motivasi memperoleh obat. Jadwal penguatan PR dilaksanakan melalui peningkatan jumlah respons yang diperlukan untuk mendapatkan pengiriman infus obat. Misalnya, Richardson & Roberts 43 mengusulkan algoritma untuk setiap infus kokain berturut-turut untuk menghasilkan serangkaian permintaan respons yang meningkat yang akan dimulai dengan rasio satu dan meningkat cukup cepat sehingga tikus tidak akan memenuhi kriteria respons yang berurutan dalam 60 menit, selama 5 jam. sidang. Perkembangan rasio adalah 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Rasio terakhir yang diselesaikan, yang menghasilkan final infus, didefinisikan sebagai titik putus. Dalam protokol pemberian sendiri, titik puncak di bawah jadwal PR mencerminkan motivasi hewan untuk menggunakan obat sendiri.
Baru-baru ini, kami menggunakan jadwal PR untuk menilai kemungkinan peningkatan dalam break point untuk pemberian nikotin intravena pada hewan yang sebelumnya terpapar stres variabel. Setelah fase akuisisi dan pemeliharaan, pemberian sendiri sesuai dengan jadwal PR penguatan obat dinilai. Perkembangan persyaratan respons mengikuti algoritma 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Tikus memiliki waktu 60 menit untuk berhasil menyelesaikan setiap persyaratan rasio. Infus terakhir yang diberikan didefinisikan sebagai titik putus. 36,37 Dalam penelitian kami, jadwal PR mengungkapkan peningkatan yang signifikan pada titik-titik putus pada tikus yang terpapar stres relatif terhadap kontrol, menunjukkan bahwa paparan stres dapat meningkatkan motivasi untuk pemberian diri nikotin. Data ini konsisten dengan temuan lain yang menunjukkan bahwa paparan empat episode stres kekalahan meningkatkan titik putus kokain selama jadwal PR. 42 Demikian pula, telah diperlihatkan bahwa tikus yang terpapar oleh tekanan kejut kaki telah meningkatkan titik putus PR untuk heroin dibandingkan dengan kontrol mereka. 44
Protokol pemberian sendiri dapat juga digunakan untuk mengukur efek penguat obat dalam kondisi akses berkepanjangan (biasanya 24 jam) dalam jadwal penguatan terus menerus, yang dikenal sebagai pesta. Hasil dari laboratorium kami menunjukkan bahwa pretreatment dengan kokain meningkatkan asupan nikotin dalam sesi pesta makan 24-jam dari pemberian nikotin intravena. 37
Kerugian utama dari prosedur administrasi diri adalah bahwa prosedur tersebut memakan waktu dan relatif mahal dibandingkan dengan metode lain. Selain itu, penelitian jangka panjang menggunakan rute intravena pada tikus dibatasi oleh durasi kateter yang diimplantasikan. 27
Pengondisian tempat
Dalam prosedur preferensi yang dikondisikan, efek obat, yang dianggap bertindak terutama sebagai stimulus tanpa syarat (AS), berulang kali dipasangkan dengan stimulus yang sebelumnya netral. Dalam proses ini, yang sifatnya Pavlovian, stimulus netral memperoleh kemampuan untuk bertindak sebagai stimulus terkondisi (CS). Setelah itu, CS ini akan dapat memperoleh perilaku pendekatan ketika obat memiliki sifat nafsu makan. Metode yang paling umum digunakan untuk mempelajari preferensi terkondisikan menerapkan stimulus lingkungan sebagai CS dan disebut sebagai preferensi tempat terkondisi (CPP). Peralatan pengujian untuk paradigma CPP biasanya terdiri dari kotak dengan dua kompartemen berbeda, dipisahkan oleh pintu guillotine, yang berbeda dalam dimensi stimulus. Misalnya, kompartemen mungkin berbeda dalam lantai, warna dinding, pola, atau isyarat penciuman. 45 Kompartemen ketiga (netral) yang tidak akan dipasangkan dengan obat juga biasanya ada dalam peralatan. 46
Protokol CPP khas terdiri dari tiga fase: pra-pengkondisian, pengkondisian, dan pasca-pengkondisian (tes). Pada fase pra-kondisi, setiap hewan (tikus atau tikus) ditempatkan di kompartemen netral dengan pintu guillotine dilepas untuk memungkinkan akses ke seluruh peralatan selama menit 15 selama 3 hari. Pada hari 3, hewan tersebut ditempatkan di peralatan dan waktu yang dihabiskan di setiap kompartemen dicatat. Untuk fase pengkondisian, kompartemen diisolasi oleh pintu guillotine dan hewan yang sama menerima suntikan alternatif dari obat dan kendaraannya. Suntikan obat dipasangkan dengan kompartemen khusus dan injeksi kendaraan dengan yang alternatif. Segera setelah setiap injeksi, hewan dikurung selama 30-40 menit dalam kompartemen yang sesuai. Untuk uji pengkondisian, hewan ditempatkan di kompartemen netral dengan pintu guillotine dilepas untuk memungkinkan akses ke seluruh peralatan. Waktu yang dihabiskan di setiap kompartemen dicatat selama 15 menit seperti yang dijelaskan untuk fase pra-kondisi; tes dilakukan dalam kondisi bebas narkoba. 46 Peningkatan waktu yang dihabiskan di kompartemen dipasangkan dengan efek obat menunjukkan perkembangan CPP dan, dengan demikian, efek nafsu makan obat.
CPP telah dilaporkan ke semua obat yang menyebabkan ketergantungan pada manusia; Namun, hasilnya lebih kuat untuk opiat dan psikostimulan. 45
Studi hewan tentang perilaku adiktif
Penggunaan model yang dijelaskan di atas telah secara signifikan meningkatkan pemahaman kita tentang dasar neurobiologis dari penggunaan obat. Namun, tujuan utama penelitian penyalahgunaan narkoba adalah untuk fokus pada mekanisme kecanduan. Kecanduan bukan hanya penggunaan narkoba, tetapi pemeliharaan penggunaan obat kompulsif meskipun ada konsekuensi yang merugikan. Hilangnya kontrol menghasilkan konsumsi obat yang lebih tinggi, pencarian obat kompulsif, dan ketidakmampuan untuk menjauhkan diri dari penggunaannya. Dengan demikian, dalam beberapa tahun terakhir, upaya besar telah dilakukan untuk menggunakan metode swa-administrasi untuk memodelkan unsur-unsur perilaku kecanduan yang lebih spesifik daripada sekadar menyelidiki penguat obat. Secara khusus, upaya telah diarahkan untuk mengidentifikasi apakah kriteria DSM-IV untuk diagnosis kecanduan obat dapat dimodelkan pada hewan. 2
Studi tengara Deroche-Gamonet et al. 47 adalah contoh dari strategi baru ini untuk investigasi kecanduan narkoba. Para penulis menggunakan pemberian kokain secara intravena untuk menyelidiki apakah perilaku seperti kecanduan dapat diamati pada tikus. Mereka menunjukkan bahwa perilaku yang menyerupai tiga kriteria diagnostik penting untuk kecanduan (sulit menghentikan atau membatasi asupan obat; motivasi yang sangat tinggi untuk menggunakan obat, dengan kegiatan yang berfokus pada pengadaan dan konsumsi; dan penggunaan narkoba terus menerus meskipun konsekuensi yang merugikan) dapat menjadi dimodelkan pada tikus yang dilatih untuk mengatur sendiri kokain.
Peningkatan penggunaan narkoba adalah karakteristik transisi dari penggunaan narkoba sesekali ke kecanduan. Akses jangka panjang (pesta, lihat di atas) telah banyak digunakan untuk menunjukkan peningkatan asupan obat, terutama kokain dan etanol. Tikus dengan akses yang diperpanjang untuk pemberian obat secara bertahap meningkatkan asupannya selama berhari-hari, dengan cara yang tidak secara langsung berkaitan dengan toleransi. Sebagai contoh, tikus dengan akses diperpanjang (6 jam / hari) untuk pemberian kokain secara bertahap meningkatkan asupan kokain mereka sepanjang hari, sedangkan mereka yang memiliki akses obat terbatas (1 jam / hari) mempertahankan tingkat pemberian obat yang sangat stabil, bahkan setelah beberapa bulan pengujian. 48,49 Peningkatan asupan kokain dengan akses yang luas ke obat yang dikelola sendiri telah dilaporkan dalam beberapa laporan. 50-52 Tikus yang menunjukkan peningkatan pemberian sendiri kokain juga menunjukkan peningkatan motivasi untuk obat, yang dibuktikan dengan peningkatan titik putus dalam jadwal PR, 53 yang memodelkan karakteristik perilaku lain dari perilaku adiktif.
Penggunaan obat kompulsif meskipun konsekuensi yang merugikan juga telah dimodelkan dalam studi praklinis. Dalam studi ini, perilaku mencari atau memakai narkoba dipasangkan dengan stimulus negatif. Misalnya, Vanderschuren et al. 54 menunjukkan bahwa memasangkan CS permusuhan (syok kaki) dengan pemberian sendiri kokain menekan perilaku mencari obat pada tikus dengan pengalaman terbatas pemberian sendiri kokain, tetapi tidak pada tikus yang sebelumnya memiliki akses jangka panjang untuk mengambil kokain.
Dalam penelitian yang menggunakan obat oral, terutama etanol, asupan larutan yang mengandung kina pahit terasa biasa digunakan sebagai stimulus permusuhan. 55 Penambahan kina ke larutan etanol yang sebelumnya tersedia untuk tikus selama 3-4 bulan tidak mengurangi asupan etanol meskipun rasa kina yang pahit. 56 Demikian pula, Lesscher et al. 57 melaporkan bahwa tikus menjadi cuek terhadap kina setelah akses berkepanjangan (8 minggu) ke etanol, karena mereka minum jumlah etanol yang sama dari botol dengan dan tanpa kina pada konsentrasi yang tidak disukai.
Kesulitan untuk tidak menggunakan narkoba juga merupakan karakteristik dari kecanduan narkoba; ini dapat dipelajari pada hewan laboratorium dengan menilai pencarian obat dalam model pemberian sendiri ketika obat tidak lagi diberikan sebagai tanggapan terhadap tuas pers oleh hewan. Perlawanan terhadap kepunahan perilaku operan ini telah diamati pada tikus dengan riwayat akses yang diperpanjang ke heroin atau pemberian kokain sendiri. 47,58
Kecanduan memiliki karakteristik gangguan kambuh kronis. Memang, sejumlah besar individu yang kecanduan kambuh untuk mengonsumsi obat bahkan setelah periode putus obat yang lama; dengan demikian, model praklinis untuk kambuh juga penting dalam mempelajari mekanisme kecanduan. Dalam pengertian ini, de Wit & Stewart 59 melaporkan bahwa suntikan primer yang tidak tergantung pada kokain atau paparan ulang terhadap isyarat yang dipasangkan dengan kokain mengembalikan perilaku menekan tuas setelah kepunahan respon operan. Berdasarkan hasil ini, mereka menyarankan bahwa model pemulihan mereka dapat digunakan untuk mempelajari faktor-faktor yang terlibat dalam kekambuhan penggunaan narkoba.
Dua model hewan telah terbukti sangat berguna untuk mempelajari kekambuhan. 60 Salah satunya adalah pemulihan administrasi diri. 61,62 Model eksperimental kedua untuk mempelajari kekambuhan pada hewan adalah pemulihan CPP. 46,63,64 Dalam model-model ini, hewan pertama kali dilatih untuk memperoleh respons terkondisi, dan kemudian mengalami proses kepunahan perilaku ini. Setelah perilaku tersebut dipadamkan, manipulasi eksperimental (yaitu paparan kontingen terhadap obat atau rangsangan non-obat) dikenakan dan mengarah pada dimulainya kembali perilaku yang sebelumnya diperkuat obat. Kesamaan yang tampak dari hasil dan relaps ini telah menyebabkan penggunaan prosedur ini sebagai model relaps dan sebagai penilaian keinginan. 60
Aspek yang relevan dari model pemulihan adalah pengamatan bahwa faktor-faktor yang memicu kekambuhan dan keinginan pada manusia juga dilaporkan untuk mengembalikan pencarian obat pada hewan laboratorium. Faktor-faktor ini termasuk pajanan ulang terhadap obat atau isyarat terkait obat dan pajanan terhadap stresor. 65,66
Paparan peristiwa stres dianggap sebagai faktor utama yang bertanggung jawab untuk kekambuhan obat. 67,68 Studi praklinis telah menunjukkan bahwa stres dapat mengembalikan nikotin, kokain, heroin, dan pemberian etanol sendiri. 69-71 Demikian pula, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa paparan stres menginduksi pemulihan CPP yang diinduksi opioid, amfetamin, kokain, dan nikotin. 64,71-74
Ada bukti yang masuk akal untuk mendukung validitas wajah dari model pemulihan, tetapi validitas prediktif maupun kesetaraan fungsionalnya belum sepenuhnya ditetapkan. 60
Penutup
Tinjauan ini telah merangkum beberapa prosedur yang biasa digunakan untuk evaluasi penyalahgunaan dan tanggung jawab ketergantungan. Model-model hewan ini banyak digunakan untuk mempelajari mekanisme neurobiologis dan molekuler dari penggunaan obat. Selain itu, kemajuan terbaru dalam memodelkan gejala kecanduan dalam penelitian pada hewan, berdasarkan kriteria DSM-IV, menyajikan kesempatan yang menarik untuk mempelajari latar belakang saraf dan genetik dari kecanduan obat. Pendekatan baru ini juga merupakan alat yang sangat baik untuk penyelidikan agen terapi untuk meningkatkan strategi koping pada pasien yang kecanduan.
Cleopatra S. Planeta adalah rekan peneliti Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Referensi
1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Penilaian perilaku penguatan obat dan fitur adiktif pada tikus: tinjauan umum. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Link ]
2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Studi hewan tentang perilaku adiktif. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Link ]
3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Senyawa anti-keinginan untuk etanol: alat farmakologis baru untuk mempelajari proses adiktif. Tren Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Link ]
4. Richter CP, Campbell KH. Ambang Rasa Alkohol dan Konsentrasi Larutan yang Diinginkan oleh Tikus. Ilmu. 1940; 9: 507-8. [ Link ]
5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Pengaruh jumlah alkohol dan botol air pada asupan alkohol murine. Klinik Alkohol Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Link ]
6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Konsumsi etanol sukarela pada tikus: pentingnya paradigma paparan dalam menentukan hasil asupan akhir. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Link ]
7. McBride WJ, Li TK. Model hewan alkoholisme: neurobiologi perilaku minum alkohol yang tinggi pada tikus. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Link ]
8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Konsumsi etanol: bagaimana kita harus mengukurnya? Mencapai kesesuaian antara fenotipe manusia dan hewan. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Link ]
9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Model tikus dan hewan yang menyukai alkohol lebih suka minum alkohol berlebihan. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Link ]
10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, dkk. Garis tikus yang dipilih untuk konsentrasi etanol darah tinggi menunjukkan minum dalam gelap hingga mabuk. Psikiatri Biol. 2009; 65: 662-70. [ Link ]
11. RA yang bijaksana. Asupan etanol sukarela pada tikus setelah paparan etanol pada berbagai jadwal. Psikofarmakologia. 1973; 29: 203-10. [ Link ]
12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Studi praklinis tentang pesta minuman keras alkohol. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Link ]
13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Kompleksitas minum alkohol: studi dalam model genetik tikus. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Link ]
14. Lieber CS, De Carli LM. Ketergantungan dan toleransi etanol: model eksperimental terkontrol nutrisi pada tikus. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Link ]
15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Perilaku operan dan kadar alkohol dalam darah dan otak tikus yang bergantung alkohol. Klinik Alkohol Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Link ]
16. Frye GD, RE Chapin, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, dkk. Efek pengobatan 1,3-butanediol akut dan kronis pada fungsi sistem saraf pusat: perbandingan dengan etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Link ]
17. Majchrowicz E. Induksi ketergantungan fisik pada etanol dan perubahan perilaku terkait pada tikus. Psikofarmakologia. 1975; 43: 245-54. [ Link ]
18. Lieber CS, DeCarli LM. Jumlah nutrisi yang direkomendasikan tidak mengurangi efek toksik dari dosis alkohol yang menopang kadar etanol dalam darah yang signifikan. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Link ]
19. Goldstein DB, ketergantungan Pal N. Alkohol yang diproduksi pada tikus dengan menghirup etanol: menilai reaksi penarikan. Ilmu. 1971; 172: 288-90. [ Link ]
20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Metode pemberian etanol jangka panjang untuk tikus: keuntungan inhalasi daripada intubasi atau diet cair. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Link ]
21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Menghirup uap alkohol pada tikus. Curr Protoc Neurosci. 2008; Bab 9: Unit 9.29. [ Link ]
22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Peningkatan pemberian alkohol sendiri setelah paparan uap alkohol intermiten versus berkelanjutan. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Link ]
23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Beras KC, Koob GF. Faktor pelepas kortikotropin, 1, antagonis secara selektif mengurangi pemberian sendiri etanol pada tikus yang tergantung etanol. Psikiatri Biol. 2007; 61: 78-86. [ Link ]
24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amigdala muscimol mengurangi pemberian etanol operan pada tikus yang tergantung. Klinik Alkohol Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Link ]
25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, dkk. Peningkatan pemberian etanol secara mandiri dan perilaku seperti kecemasan selama penarikan etanol akut dan pantang berlarut-larut: regulasi oleh faktor pelepas kortikotropin. Klinik Alkohol Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Link ]
26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Penekanan tergantung dosis dari asupan alkohol yang tinggi dari tikus yang keracunan kronis oleh Ca-acetyl homotaurinate. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ Link ]
27. Panlilio LV, Goldberg SR. Pemberian obat sendiri pada hewan dan manusia sebagai model dan alat investigasi. Kecanduan. 2007; 102: 1863-70. [ Link ]
28. Minggu-minggu JR. Kecanduan morfin eksperimental: metode untuk injeksi intravena otomatis pada tikus yang tidak terkendali. Ilmu. 1962; 138: 143-4. [ Link ]
29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Perubahan administrasi heroin oleh monyet rhesus setelah imunisasi morfin. Alam. 1974; 252: 708-10. [ Link ]
30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Regulasi diferensial transmisi dopamin akumbal pada tikus setelah pemberian kokain, heroin dan speedball. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Link ]
31. Hill SY, Powell BJ. Pemberian kokain dan morfin secara mandiri: efek pembesaran diferensial. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Link ]
32. Miczek KA, Mutschler NH. Efek aktivasi dari tekanan sosial pada pemberian kokain IV secara mandiri pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Link ]
33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Kekalahan sosial stres pada tikus: eskalasi kokain dan "speedball" pesta administrasi diri, tetapi bukan heroin. Psikofarmakologi (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Link ]
34. Pickens R, Harris WC. Pemberian d-amfetamin secara mandiri oleh tikus. Psikofarmakologia. 1968; 12: 158-63. [ Link ]
35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Perilaku gigih dengan laju tinggi dipertahankan oleh pemberian nikotin secara intravena. Ilmu. 1981; 214: 573-5. [ Link ]
36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stres menginduksi kepekaan perilaku, meningkatkan perilaku mencari nikotin dan menyebabkan penurunan CREB dalam nukleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Link ]
37. Leao RM, Cruz FC, PE Carneiro-de-Oliveira, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, dkk. Perilaku mencari nikotin yang ditingkatkan setelah pra-paparan kokain berulang disertai dengan perubahan BDNF dalam nukleus accumbens tikus. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Link ]
38. Smith SG, Davis WM. Pemberian alkohol intravena pada tikus. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Link ]
39. Grant KA, Samson HH. Pemberian etanol sendiri secara mandiri pada tikus yang diberi makan gratis. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ Link ]
40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Pemberian sendiri etanol yang dimaniskan atau yang tidak diberi pemanis: efek pada kadar alkohol dalam darah. Klinik Alkohol Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Link ]
41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Self-administrasi delta9-tetrahydrocannabinol (THC) oleh monyet tupai obat naif. Psikofarmakologi (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Link ]
42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Stres kekalahan sosial berulang, kokain atau morfin. Efek pada kepekaan perilaku dan pemberian "binges" pemberian kokain secara intravena. Psikofarmakologi (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Link ]
43. Richardson NR, Roberts DC. Jadwal rasio progresif dalam studi pemberian obat sendiri pada tikus: metode untuk mengevaluasi efikasi yang memperkuat. Metode J Neurosci. 1996; 66: 1-11. [ Link ]
44. Shaham Y, Stewart J. Paparan terhadap stres ringan meningkatkan kemanjuran pemberian heroin intravena pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Link ]
45. Bardo MT, Bevins RA. Preferensi tempat yang dikondisikan: apa yang ditambahkannya pada pemahaman praklinis kita tentang pemberian narkoba? Psikofarmakologi (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Link ]
46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Pemulihan stres yang disebabkan oleh preferensi tempat yang dikondisikan amfetamin dan perubahan tirosin hidroksilase dalam nukleus accumbens pada tikus remaja. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Link ]
47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bukti untuk perilaku seperti kecanduan pada tikus. Ilmu. 2004; 305: 1014-7. [ Link ]
48. Ahmed SH, Koob GF. Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: perubahan set point hedonis. Ilmu. 1998; 282: 298-300. [ Link ]
49. Ahmed SH, Koob GF. Peningkatan tahan lama pada titik yang ditentukan untuk pemberian sendiri kokain setelah eskalasi pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Link ]
50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Motivasi mencari obat yang meningkat setelah akses harian yang diperpanjang ke kokain yang dikelola sendiri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri. 2008; 32: 863-9. [ Link ]
51. Quadros IM, Miczek KA. Dua mode pesta kokain intens: peningkatan kegigihan setelah stres kekalahan sosial dan peningkatan tingkat asupan karena kondisi akses yang diperpanjang pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Link ]
52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Bukti perilaku dan fungsional dari reseptor metabotropik glutamat 2 / 3 dan metabotropik reseptor glutamat disregulasi 5 pada tikus yang mengalami eskalasi kokain: faktor dalam transisi menuju ketergantungan. Psikiatri Biol. 2010; 68: 240-8. [ Link ]
53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Efek dari administrasi mandiri yang diperpanjang dan perampasan pada breakpoint yang dikelola oleh kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Link ]
54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pencarian obat menjadi kompulsif setelah pemberian kokain dalam waktu lama. Ilmu. 2004; 305: 1017-9. [ Link ]
55. Wolffgramm J. Suatu pendekatan etofarmakologis untuk pengembangan kecanduan narkoba. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Link ]
56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivasi alkohol menjadi resisten terhadap pemalsuan kina setelah 3 hingga 4 bulan pemberian alkohol secara intermiten. Klinik Alkohol Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Link ]
57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Minum alkohol yang tidak fleksibel dan acuh tak acuh pada tikus jantan. Klinik Alkohol Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Link ]
58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Peningkatan terus-menerus dalam motivasi untuk memakai heroin pada tikus dengan riwayat peningkatan obat. Neuropsikofarmakologi. 2000; 22: 413-21. [ Link ]
59. de Wit H, Stewart J. Reinstatement dari respon yang diperkuat kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Link ]
60. Katz J, Higgins S. Validitas model pemulihan keinginan dan kekambuhan untuk penggunaan narkoba. Psikofarmakologi (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Link ]
61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relaps ke pencarian heroin pada tikus di bawah perawatan opioid: efek stres, heroin priming, dan penarikan. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Link ]
62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Penguatan kembali dan pemulihan spontan dari pencarian nikotin pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Link ]
63. Mueller D, Stewart J. Cocaine-induced preferensi tempat terkondisi: pemulihan kembali dengan priming injeksi kokain setelah kepunahan. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Link ]
64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Stres sosial sama efektifnya dengan stres fisik dalam mengembalikan preferensi tempat yang diinduksi morfin pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Link ]
65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotin, pemulihan kembali pengaturan nikotin setelah kepunahan jangka panjang. Psikofarmakologi (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Link ]
66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, mekanisme Minarro J. Neurobiologis dari pemulihan preferensi tempat yang dikondisikan obat. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Link ]
67. Sinha R. Bagaimana stres meningkatkan risiko penyalahgunaan narkoba dan kambuh? Psikofarmakologi (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Link ]
68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Keinginan kokain yang diinduksi stres dan respons hipotalamus-hipofisis-adrenal merupakan prediksi dari hasil kambuhan kokain. Psikiatri Arch Gen. 2006; 63: 324-31. [ Link ]
69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stres mengembalikan pencarian nikotin tetapi tidak mencari solusi sukrosa pada tikus. Psikofarmakologi (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Link ]
70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Kambuh karena heroin dan kokain yang diinduksi stres pada tikus: ulasan. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Link ]
71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, dkk. Pemulihan stres akibat pencarian alkohol pada tikus secara selektif ditekan oleh antagonis neurokinin 1 (NK1) L822429. Psikofarmakologi (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Link ]
72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Pemulihan preferensi tempat yang diinduksi amfetamin tahan lama dan terkait dengan penurunan ekspresi reseptor AMPA di nucleus accumbens. Ilmu saraf. 2008; 151: 313-9. [ Link ]
73. Redila VA, Chavkin C. Pemulihan kokain yang disebabkan oleh stres dimediasi oleh sistem opioid kappa. Psikofarmakologi (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Link ]
74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Paparan terhadap tekanan pengekangan akut mengembalikan preferensi tempat yang diinduksi nikotin pada tikus. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Link ]
Korespondensi: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasil. E-mail: [email dilindungi]
Penyingkapan Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan.
;