Sirkuit Neuronal Yang Tumpang tindih Dalam Kecanduan Dan Obesitas: Bukti Sistem Patologi (2008) Nora Volkow

KOMENTAR: Oleh Volkow, yang merupakan kepala NIDA. Sangat sederhana - kecanduan makanan sejajar dengan kecanduan obat dalam mekanisme kecanduan dan perubahan otak. Lebih banyak bukti bahwa kecanduan makanan dapat mengubah otak dengan cara yang sama seperti obat-obatan. Pertanyaan kami - jika makanan dapat menyebabkan kecanduan, bagaimana masturbasi hingga pornografi tidak berpotensi membuat ketagihan? Apalagi mengingat fakta bahwa penggunaan pornografi jauh lebih merangsang dan durasinya lebih lama daripada makan.

Sirkuit Neuronal Yang Tumpang tindih Dalam Kecanduan Dan Obesitas: Bukti Sistem Patologi

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Okt 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Diterbitkan online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 dan Frank Telang2

Abstrak

Obat-obatan dan makanan memberikan efek penguatnya sebagian dengan meningkatkan dopamin (DA) di daerah limbik, yang telah membangkitkan minat untuk memahami bagaimana penyalahgunaan / kecanduan narkoba berkaitan dengan obesitas. Di sini, kami mengintegrasikan temuan dari studi pencitraan tomografi emisi positron tentang peran DA dalam penyalahgunaan / kecanduan obat dan obesitas dan mengusulkan model umum untuk kedua kondisi ini. Baik dalam pelecehan / kecanduan dan obesitas, ada peningkatan nilai dari satu jenis penguat (obat dan makanan, masing-masing) dengan mengorbankan penguat lainnya, yang merupakan konsekuensi dari pembelajaran yang dikondisikan dan pengaturan ulang ambang hadiah sekunder untuk stimulasi berulang oleh obat-obatan (penyalahgunaan / kecanduan) dan makanan enak dalam jumlah besar (obesitas) pada individu yang rentan (yaitu faktor genetik). Dalam model ini, selama terpapar penguat atau isyarat yang dikondisikan, imbalan yang diharapkan (diproses oleh sirkuit memori) secara berlebihan mengaktifkan sirkuit penghargaan dan motivasi sambil menghambat sirkuit kontrol kognitif, mengakibatkan ketidakmampuan untuk menghambat dorongan untuk mengonsumsi obat atau makanan. meskipun ada upaya untuk melakukannya. Sirkuit saraf ini, yang dimodulasi oleh DA, berinteraksi satu sama lain sehingga gangguan di satu sirkuit dapat disangga oleh sirkuit lain, yang menyoroti perlunya pendekatan multiprong dalam pengobatan kecanduan dan obesitas.

Kata kunci: dopamin, tomografi emisi positron, pencitraan, kontrol diri, paksaan

1. Pengantar

Penyalahgunaan dan kecanduan narkoba, dan jenis-jenis obesitas tertentu dapat dipahami sebagai hasil dari kebiasaan yang menguat dengan pengulangan perilaku dan yang menjadi semakin sulit untuk dikendalikan oleh individu meskipun ada konsekuensi yang berpotensi menimbulkan bencana. Konsumsi makanan, selain dari makan karena kelaparan, dan beberapa penggunaan narkoba pada awalnya didorong oleh sifat-sifat bermanfaat mereka, yang dalam kedua kasus melibatkan aktivasi jalur dopamin mesolimbik (DA). Makanan dan obat-obatan pelecehan mengaktifkan jalur DA secara berbeda (meja 1). Makanan mengaktifkan sirkuit hadiah otak baik melalui palatabilitas (melibatkan opioid endogen dan kanabinoid) dan melalui peningkatan konsentrasi glukosa dan insulin (melibatkan peningkatan DA), sedangkan obat mengaktifkan sirkuit yang sama ini melalui efek farmakologisnya (melalui efek langsung pada sel DA atau secara tidak langsung melalui neurotransmiter) yang memodulasi sel-sel DA seperti opiat, nikotin, asam am-aminobutirat atau kanabinoid; Volkow & Wise 2005).

Tabel 1  

Perbandingan makanan dan obat-obatan sebagai penguat. (Diubah dari Volkow & Wise 2005.)

Stimulasi berulang dari jalur pemberian DA diyakini memicu adaptasi neurobiologis pada neurotransmiter lain dan di sirkuit hilir yang dapat membuat perilaku semakin kompulsif dan menyebabkan hilangnya kendali atas makanan dan asupan obat. Dalam kasus penyalahgunaan obat, stimulasi DA suprafisiologis berulang dari penggunaan kronis diyakini menyebabkan perubahan plastik di otak (yaitu jalur kortiko-striatal glutamatergik), yang menghasilkan peningkatan reaktivitas emosional terhadap obat atau isyarat mereka, kontrol penghambatan yang buruk terhadap konsumsi obat dan asupan obat kompulsif (Volkow & Li 2004). Secara paralel, stimulasi dopaminergik selama keracunan memfasilitasi pengondisian terhadap obat dan rangsangan terkait obat (isyarat obat), lebih lanjut memperkuat kebiasaan yang dipelajari yang kemudian mendorong perilaku untuk mengambil obat ketika terpapar pada isyarat atau stres. Demikian pula, paparan berulang untuk makanan tertentu (terutama, makanan padat energi dalam jumlah besar dengan kandungan lemak dan gula tinggi; Oat et al. 2008) pada individu yang rentan juga dapat mengakibatkan konsumsi makanan kompulsif, kontrol asupan makanan yang buruk dan pengkondisian terhadap rangsangan makanan. Pada individu yang rentan (yaitu mereka yang memiliki faktor predisposisi genetik atau perkembangan), ini dapat mengakibatkan obesitas (untuk makanan) atau kecanduan (untuk obat-obatan).

Regulasi neurobiologis pemberian makanan jauh lebih kompleks daripada regulasi penyalahgunaan obat, karena konsumsi makanan dikendalikan tidak hanya oleh hadiah tetapi juga oleh berbagai faktor periferal, endokrinologis dan pusat di luar faktor-faktor yang berpartisipasi dalam pemberian hadiah (Levine et al. 2003). Dalam makalah ini, kami hanya berkonsentrasi pada neurocircuitry terkait dengan sifat makanan yang bermanfaat, karena kemungkinan akan menjadi kontributor utama dalam akuntansi untuk peningkatan besar dalam obesitas yang telah muncul selama tiga dekade terakhir. Hipotesis kami adalah bahwa adaptasi dalam sirkuit imbalan dan juga dalam sirkuit motivasi, memori dan kontrol yang terjadi dengan paparan berulang pada makanan yang sangat enak dalam jumlah besar mirip dengan yang diamati dengan paparan obat berulang (meja 2). Kami juga mendalilkan bahwa perbedaan antara individu dalam fungsi sirkuit ini sebelum makan kompulsif atau penyalahgunaan narkoba cenderung berkontribusi pada perbedaan kerentanan terhadap makanan atau obat sebagai penguat yang disukai. Ini termasuk perbedaan dalam sensitivitas terhadap sifat-sifat bermanfaat dari makanan dibandingkan dengan obat-obatan; perbedaan dalam kemampuan mereka untuk melakukan kontrol penghambatan atas niat mereka untuk makan makanan yang menarik dalam menghadapi konsekuensi negatifnya (menambah berat badan) atau untuk mengambil obat terlarang (tindakan ilegal); dan perbedaan dalam kecenderungan untuk mengembangkan respons terkondisi ketika terpapar makanan versus obat.

Tabel 2  

Gangguan fungsi otak yang terlibat dalam fenotip perilaku kecanduan dan obesitas dan wilayah otak yang diyakini mendasari gangguan mereka. (Diubah dari Volkow & O'Brien 2007.)

2. Sirkuit penghargaan / arti-penting dalam kecanduan dan obesitas

Karena DA mendasari sifat-sifat bermanfaat dari makanan dan banyak obat, kami mendalilkan bahwa perbedaan dalam reaktivitas sistem DA terhadap makanan atau terhadap obat-obatan dapat memodulasi kemungkinan konsumsi mereka. Untuk menguji hipotesis ini, kami telah menggunakan positron emission tomography (PET) dan pendekatan pelacak berganda untuk menilai sistem DA di otak manusia dalam kontrol yang sehat serta pada subyek yang kecanduan obat-obatan dan pada mereka yang obesitas tidak sehat. Dari penanda sinaptik DA neurotransmisi, ketersediaan DA D2 reseptor di striatum diakui untuk memodulasi respon penguat untuk kedua obat dan makanan.

(a) Respons dan kerentanan obat untuk penyalahgunaan / kecanduan narkoba

Dalam kontrol penyalahgunaan obat-obatan yang sehat, kami menunjukkan bahwa D2 ketersediaan reseptor di striatum memodulasi respons subyektif mereka terhadap obat stimulan methylphenidate (MP). Subjek yang menggambarkan pengalaman sebagai menyenangkan memiliki tingkat reseptor yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan yang menggambarkan MP sebagai tidak menyenangkan (Volkow et al. 1999a, 2002a). Ini menunjukkan bahwa hubungan antara level DA dan respon penguatan mengikuti kurva berbentuk-U terbalik: terlalu sedikit tidak optimal untuk penguatan tetapi terlalu banyak permusuhan. Dengan demikian, D tinggi2 tingkat reseptor dapat melindungi terhadap pemberian sendiri obat. Dukungan untuk ini diberikan oleh studi praklinis yang menunjukkan bahwa peningkatan regulasi D2 reseptor dalam nucleus accumbens (NAc; wilayah di striatum yang terlibat dalam pemberian obat dan makanan) secara dramatis mengurangi asupan alkohol pada hewan yang sebelumnya dilatih untuk mengelola alkohol secara mandiri (Thanos et al. 2001), dan dengan studi klinis menunjukkan bahwa subjek yang meskipun memiliki riwayat keluarga kecanduan tidak kecanduan memiliki D yang lebih tinggi2 reseptor di striatum daripada individu tanpa riwayat keluarga tersebut (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Menggunakan PET dan D2 reseptor radioligands, kami dan peneliti lain telah menunjukkan bahwa subjek dengan berbagai kecanduan narkoba (kokain, heroin, alkohol dan metamfetamin) memiliki pengurangan yang signifikan pada D2 ketersediaan reseptor di striatum yang bertahan beberapa bulan setelah detoksifikasi berlarut-larut (ditinjau oleh Volkow et al. 2004). Selain itu, penyalahguna narkoba (kokain dan alkohol) juga menunjukkan penurunan pelepasan DA, yang cenderung mencerminkan berkurangnya penembakan sel DA (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). Rilis DA diukur menggunakan PET dan [11C] raclopride, yang merupakan D2 reseptor radioligand yang bersaing dengan DA endogen untuk mengikat ke D2 reseptor dan dengan demikian dapat digunakan untuk menilai perubahan DA yang disebabkan oleh obat. Peningkatan striatal dalam DA (dilihat sebagai pengurangan dalam pengikatan spesifik [11C] raclopride) yang diinduksi oleh pemberian obat stimulan (MP atau amfetamin) intravena pada pengguna kokain dan alkoholik jelas tumpul bila dibandingkan dengan kontrol (lebih dari 50% lebih rendah; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Karena peningkatan DA yang diinduksi oleh MP tergantung pada pelepasan DA, fungsi dari penembakan sel DA, kami berspekulasi bahwa perbedaan ini mungkin mencerminkan penurunan aktivitas sel DA pada penyalahguna kokain dan alkoholik.

Studi-studi ini menyarankan dua kelainan pada subjek yang kecanduan yang akan menghasilkan penurunan output dari sirkuit hadiah DA: penurunan DA D2 reseptor, dan rilis DA di striatum (termasuk NAc). Masing-masing akan berkontribusi pada penurunan sensitivitas pada subyek yang kecanduan terhadap penguat alami. Memang, orang-orang yang kecanduan narkoba tampaknya menderita dari pengurangan keseluruhan dalam sensitivitas sirkuit hadiah mereka terhadap penguat alami. Sebagai contoh, studi pencitraan resonansi magnetik fungsional menunjukkan berkurangnya aktivasi otak sebagai respons terhadap isyarat seksual pada individu yang kecanduan kokain (Garavan et al. 2000). Demikian pula, sebuah studi PET menemukan bukti yang menunjukkan bahwa otak perokok bereaksi dengan cara yang berbeda terhadap imbalan moneter dan non-moneter bila dibandingkan dengan non-perokok (Martin-Solch et al. 2001). Karena obat-obatan jauh lebih kuat dalam menstimulasi sirkuit hadiah yang diatur oleh DA daripada penguat alami, mereka masih bisa mengaktifkan sirkuit hadiah yang diatur turun ini. Berkurangnya sensitivitas sirkuit hadiah akan menghasilkan penurunan minat terhadap rangsangan lingkungan, kemungkinan subjek yang menjadi predisposisi untuk mencari stimulasi obat sebagai sarana untuk sementara waktu mengaktifkan sirkuit hadiah ini.

(B) Makan pola perilaku dan kerentanan untuk obesitas

Dalam mata pelajaran berat badan normal yang sehat, D2 ketersediaan reseptor di striatum termodulasi pola perilaku makan (Volkow et al. 2003a). Secara khusus, kecenderungan untuk makan ketika terkena emosi negatif berkorelasi negatif dengan D2 ketersediaan reseptor (semakin rendah D2 reseptor, semakin tinggi kemungkinan subjek makan jika secara emosional stres).

Pada subjek obesitas morbid (indeks massa tubuh (BMI)> 40), kami menunjukkan D lebih rendah dari normal2 ketersediaan reseptor dan pengurangan ini sebanding dengan BMI mereka (Wang et al. 2001). Artinya, subjek dengan D lebih rendah2 reseptor memiliki BMI lebih tinggi. Hasil serupa dari penurunan D2 reseptor pada subjek obesitas baru-baru ini direplikasi (Haltia et al. 2007). Temuan ini mengarahkan kami untuk mendalilkan bahwa D rendah2 ketersediaan reseptor dapat menempatkan seseorang pada risiko makan berlebih. Faktanya, ini konsisten dengan temuan yang menunjukkan bahwa pemblokiran D2 reseptor (obat antipsikotik) meningkatkan asupan makanan dan meningkatkan risiko obesitas (Allison et al. 1999). Namun, mekanisme yang digunakan D rendah2 ketersediaan reseptor akan meningkatkan risiko makan berlebihan (atau bagaimana mereka meningkatkan risiko penyalahgunaan narkoba) kurang dipahami.

3. Kontrol penghambatan / sirkuit reaktivitas emosional dalam kecanduan dan obesitas

(a) Penyalahgunaan dan kecanduan narkoba

Ketersediaan obat secara nyata meningkatkan kemungkinan percobaan dan penyalahgunaan (Volkow & Wise 2005). Dengan demikian, kemampuan untuk menghambat respons prepoten yang cenderung terjadi di lingkungan dengan akses mudah ke obat-obatan cenderung berkontribusi pada kemampuan individu untuk menahan diri dari minum obat. Demikian pula, stresor lingkungan yang merugikan (yaitu stresor sosial) juga memfasilitasi eksperimen dan penyalahgunaan obat. Karena tidak semua subjek bereaksi sama terhadap stres, perbedaan dalam reaktivitas emosional juga telah terlibat sebagai faktor yang memodulasi kerentanan untuk penyalahgunaan narkoba (serambi et al. 1991).

Dalam penelitian tentang penyalahguna NAPZA dan mereka yang pada subjek berisiko kecanduan, kami telah menilai hubungan antara ketersediaan D2 reseptor dan metabolisme glukosa otak regional (penanda fungsi otak) untuk mengevaluasi daerah otak yang mengalami penurunan aktivitas ketika D2 reseptor berkurang. Kami telah menunjukkan bahwa pengurangan striatal D2 reseptor pada subjek yang kecanduan obat detoksifikasi dikaitkan dengan penurunan aktivitas metabolisme di orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG) anterior (CG) dan korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC; angka 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Karena OFC, CG dan DLPFC terlibat dengan kontrol penghambatan (Goldstein & Volkow 2002) dan dengan proses emosional (Phan et al. 2002), kami telah mendalilkan bahwa regulasi mereka yang tidak tepat oleh DA pada subjek yang kecanduan dapat mendasari hilangnya kontrol mereka terhadap asupan obat dan regulasi diri emosional mereka yang buruk. Memang, dalam alkoholik, pengurangan D2 ketersediaan reseptor di ventral striatum dikaitkan dengan keparahan keinginan dan aktivasi isyarat yang lebih besar dari korteks prefrontal medial dan CG.Heinz et al. 2004). Selain itu, karena kerusakan pada OFC menghasilkan perilaku gigih (Gulungan 2000) dan pada manusia, gangguan pada OFC dan CG dikaitkan dengan perilaku kompulsif obsesif (Masukkan 1992), kami juga mendalilkan bahwa penurunan DA dari daerah ini dapat mendasari asupan obat kompulsif yang menjadi ciri kecanduan (Volkow et al. 2005).

Gambar 1  

(a) Gambar DA D2 reseptor (diukur dengan [11C] raclopride di striatum) di (i) kontrol dan (ii) pengguna kokain. (b) Diagram menunjukkan di mana metabolisme glukosa dikaitkan dengan DA D2 reseptor pada pelaku kokain, yang termasuk orbitofrontal ...

Namun, hubungan tersebut juga dapat diinterpretasikan untuk menunjukkan bahwa aktivitas yang terganggu di daerah prefrontal dapat menempatkan individu pada risiko penyalahgunaan narkoba dan kemudian penggunaan obat yang berulang dapat menyebabkan downregulation D.2 reseptor. Memang, dukungan untuk kemungkinan yang terakhir disediakan oleh penelitian kami, pada subjek yang meskipun memiliki risiko tinggi untuk alkoholisme (karena riwayat keluarga yang kuat dari alkoholisme) bukan alkoholik: dalam hal ini, kami menunjukkan peningkatan D yang lebih tinggi.2 reseptor di striatum daripada pada individu tanpa riwayat keluarga tersebut (Volkow et al. 2006a). Dalam mata pelajaran ini, semakin tinggi D2 reseptor, semakin tinggi metabolisme di OFC, CG dan DLPFC. Selain itu, metabolisme OFC juga berkorelasi positif dengan ukuran kepribadian dari emosi positif. Dengan demikian, kami mendalilkan bahwa tingkat tinggi D2 reseptor dapat melindungi dari kecanduan dengan memodulasi daerah prefrontal yang terlibat dalam kontrol penghambatan dan regulasi emosional.

(B) Asupan makanan dan obesitas

Karena ketersediaan dan variasi makanan meningkatkan kemungkinan makan (Wardle 2007), akses yang mudah ke makanan yang menarik membutuhkan kebutuhan yang sering untuk menghambat keinginan untuk memakannya (Berthoud 2007). Sejauh mana individu berbeda dalam kemampuan mereka untuk menghambat respons ini dan mengendalikan berapa banyak yang mereka makan cenderung memodulasi risiko mereka untuk makan berlebihan di lingkungan kita yang kaya makanan saat ini (Berthoud 2007).

Seperti dijelaskan di atas, kami sebelumnya telah mendokumentasikan pengurangan D2 reseptor pada subyek obesitas yang tidak sehat. Ini mendorong kami untuk mendalilkan bahwa D rendah2 reseptor dapat menempatkan seseorang pada risiko makan berlebihan. Mekanisme dimana D rendah2 reseptor dapat meningkatkan risiko makan berlebihan tidak jelas tetapi kami mendalilkan bahwa, seperti halnya dengan penyalahgunaan / kecanduan narkoba, ini dapat dimediasi oleh D2 regulasi reseptor-mediated dari daerah prefrontal.

Untuk menilai apakah pengurangan pada D2 reseptor pada subyek obesitas yang tidak normal dikaitkan dengan aktivitas di daerah prefrontal (CG, DLPFC dan OFC), kami menilai hubungan antara D2 ketersediaan reseptor di striatum dan metabolisme glukosa otak. Kedua analisis SPM (untuk menilai korelasi berdasarkan pixel-by-pixel tanpa pra-seleksi daerah) serta daerah yang ditarik secara independen menarik bahwa D2 ketersediaan reseptor dikaitkan dengan metabolisme pada korteks prefrontal dorsolateral (area Brodmann (BA) 9 dan 10), OFC medial (BA 11) dan CG (BA 32 dan 25; angka 2). Hubungan dengan metabolisme prefrontal menunjukkan bahwa penurunan D2 reseptor pada subjek obesitas berkontribusi pada makan berlebihan sebagian melalui deregulasi daerah prefrontal yang terlibat dalam kontrol penghambatan dan regulasi emosional.

Gambar 2  

(a) Gambar rata-rata untuk DA D2 reseptor (diukur dengan [11C] raclopride) dalam sekelompok (i) kontrol (n= 10) dan (ii) subjek yang sangat gemuk (n= 10). (b) Hasil dari SPM yang mengidentifikasi area di otak tempat D2 ketersediaan reseptor dikaitkan dengan ...

4. Motivasi / dorongan dalam penyalahgunaan / kecanduan narkoba dan obesitas

(a) Penyalahgunaan dan kecanduan narkoba

Berbeda dengan penurunan aktivitas metabolik di daerah prefrontal pada pengguna kokain yang didetoksifikasi, daerah ini hipermetabolik pada penyalahguna kokain aktif (Volkow et al. 1991). Dengan demikian, kami mendalilkan bahwa selama keracunan kokain atau ketika keracunan mereda, DA yang diinduksi obat meningkatkan striatum mengaktifkan OFC dan CG, yang menghasilkan keinginan dan asupan obat kompulsif. Memang, kami telah menunjukkan bahwa MP intravena meningkatkan metabolisme dalam OFC hanya pada penyalahguna kokain yang memicu keinginan kuat (Volkow et al. 1999b). Aktivasi OFC dan CG pada penyalahguna narkoba juga telah dilaporkan terjadi selama keinginan yang timbul dengan menonton video isyarat kokain (Hibah et al. 1996) dan dengan mengingat pengalaman narkoba sebelumnya (Wang et al. 1999).

(B) Obesitas

Studi pencitraan pada subjek obesitas telah mendokumentasikan peningkatan aktivasi daerah prefrontal setelah terpapar makan, yang lebih besar pada obesitas daripada subjek kurus (Gautier et al. 2000). Ketika rangsangan yang berhubungan dengan makanan diberikan kepada subyek yang obesitas (seperti ketika rangsangan terkait obat diberikan kepada pecandu; Volkow & Fowler 2000), korteks prefrontal medial diaktifkan dan mengidam dilaporkan (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Penggiling et al. 2007). Beberapa area prefrontal cortex (termasuk OFC dan CG) telah terlibat dalam motivasi untuk memberi makan (Gulungan 2004). Daerah prefrontal ini dapat mencerminkan substrat neurobiologis yang umum pada dorongan untuk makan atau dorongan untuk menggunakan obat-obatan. Abnormalitas dari wilayah ini dapat meningkatkan perilaku yang berorientasi pada obat atau makanan, tergantung pada kepekaan terhadap hadiah dan / atau kebiasaan yang ada pada subjek.

5. Memori, pengondisian dan kebiasaan terhadap obat-obatan dan makanan

(a) Penyalahgunaan dan kecanduan narkoba

Sirkuit yang mendasari memori dan pembelajaran, termasuk pembelajaran insentif terkondisi, pembelajaran kebiasaan dan memori deklaratif (ditinjau oleh Vanderschuren & Everitt 2005), telah diusulkan untuk terlibat dalam kecanduan narkoba. Efek obat pada sistem memori menunjukkan cara rangsangan netral dapat memperoleh sifat penguat dan arti-penting motivasi, yaitu melalui pembelajaran insentif terkondisi. Dalam penelitian tentang kambuh, penting untuk memahami mengapa subyek yang kecanduan narkoba mengalami keinginan yang kuat terhadap obat tersebut ketika terpapar ke tempat-tempat di mana mereka telah menggunakan obat, kepada orang-orang yang pernah menggunakan narkoba sebelumnya dan peralatan yang digunakan untuk memberikan obat tersebut. Ini relevan secara klinis karena paparan isyarat terkondisi (rangsangan terkait dengan obat) adalah kontributor utama untuk kambuh. Karena DA terlibat dengan prediksi hadiah (ditinjau oleh Schultz 2002), kami berhipotesis bahwa DA mungkin mendasari tanggapan terkondisi yang memicu keinginan. Studi pada hewan laboratorium mendukung hipotesis ini: ketika rangsangan netral dipasangkan dengan obat, mereka akan, dengan asosiasi berulang, memperoleh kemampuan untuk meningkatkan DA dalam NAc dan striatum punggung (menjadi isyarat terkondisi). Selain itu, respons neurokimiawi ini terkait dengan perilaku mencari obat (ditinjau oleh Vanderschuren & Everitt 2005).

Pada manusia, studi PET dengan [11C] raclopride baru-baru ini mengkonfirmasi hipotesis ini dengan menunjukkan bahwa dalam pengguna narkoba isyarat kokain (video isyarat kokain dari adegan subjek yang menggunakan kokain) secara signifikan meningkatkan DA pada striatum punggung dan peningkatan ini dikaitkan dengan keinginan kokain (angka 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Karena striatum punggung terlibat dalam pembelajaran kebiasaan, hubungan ini cenderung mencerminkan penguatan kebiasaan ketika kronisitas kecanduan berkembang. Hal ini menunjukkan bahwa gangguan neurobiologis dasar dalam kecanduan mungkin merupakan respons AC yang dipicu oleh DA yang menghasilkan kebiasaan yang mengarah pada konsumsi obat kompulsif. Kemungkinan tanggapan terkondisi ini melibatkan adaptasi dalam jalur glutamatergik kortiko-striatal yang mengatur pelepasan DA (ditinjau Kaliva et al. 2005). Jadi, sementara obat-obatan (dan juga makanan) pada awalnya dapat menyebabkan pelepasan DA pada ventral striatum (pensinyalan hadiah), dengan pemberian berulang dan ketika kebiasaan berkembang tampaknya ada perubahan dalam peningkatan DA yang terjadi pada striatum punggung.

Gambar 3  

(a) Rata-rata gambar DA D2 reseptor (diukur dengan [11C] raclopride) dalam kelompok subjek yang kecanduan kokain (n= 16) diuji saat melihat video netral dan saat menonton video isyarat kokain. (b) Histogram menunjukkan ukuran DA D2 ketersediaan reseptor ...

(B) Makanan dan obesitas

DA mengatur konsumsi makanan tidak hanya melalui modulasi dari sifat-sifatnya yang bermanfaat (Martel & Fantino 1996) tetapi juga dengan memfasilitasi pengkondisian terhadap rangsangan makanan yang kemudian mendorong motivasi untuk mengkonsumsi makanan (Kiyatkin & Gratton 1994; Mark et al. 1994). Salah satu deskripsi pertama dari tanggapan terkondisi adalah oleh Pavlov yang menunjukkan bahwa ketika anjing terpapar pasangan nada berulang dengan sepotong daging nada dengan sendirinya akan menimbulkan air liur pada hewan-hewan ini. Sejak itu, studi voltammetri telah menunjukkan bahwa penyajian stimulus netral yang telah dikondisikan untuk makanan menghasilkan peningkatan DA striatal dan bahwa peningkatan DA terkait dengan perilaku motorik yang diperlukan untuk mendapatkan makanan (pengungkit tuas; Roitman et al. 2004).

Kami telah menggunakan PET untuk mengevaluasi tanggapan terkondisi ini dalam kontrol yang sehat. Kami berhipotesis bahwa isyarat makanan akan meningkatkan DA ekstraseluler di striatum dan bahwa peningkatan ini akan memprediksi keinginan untuk makanan. Subjek yang kekurangan makanan dipelajari sambil distimulasi dengan stimulus netral atau terkait makanan (isyarat terkondisi). Untuk memperkuat perubahan DA, kami melakukan pra-studi subjek dengan MP (20 mg secara oral), obat stimulan yang menghambat transporter DA (mekanisme utama untuk menghilangkan DA ekstraseluler; Giros et al. 1996). Stimulasi makanan secara signifikan meningkatkan DA dalam striatum dan peningkatan ini berkorelasi dengan peningkatan laporan diri tentang kelaparan dan keinginan untuk makanan (Volkow et al. 2002b; angka 4). Temuan serupa dilaporkan ketika isyarat makanan disajikan ke kontrol sehat tanpa pretreatment dengan MP. Temuan ini menguatkan keterlibatan pensinyalan DA striatal dalam respon terkondisi terhadap makanan dan partisipasi jalur ini dalam motivasi makanan pada manusia. Karena tanggapan ini diperoleh ketika subyek tidak mengkonsumsi makanan, ini mengidentifikasi tanggapan ini sebagai berbeda dari peran DA dalam mengatur hadiah melalui NAc.

Gambar 4  

(a) Rata-rata gambar DA D2 reseptor (diukur dengan [11C] raclopride) dalam kelompok kontrol (n= 10) diuji saat melaporkan silsilah keluarga mereka (rangsangan netral) atau saat sedang terpapar makanan. (b) Histogram menunjukkan ukuran DA D2 reseptor ...

Kami saat ini mengevaluasi tanggapan terkondisi ini pada subjek yang mengalami obesitas di mana kami berhipotesis meningkatkan peningkatan DA ketika terkena isyarat dibandingkan dengan orang-orang dengan berat badan normal.

6. Model sistem pelecehan / kecanduan dan obesitas

Seperti yang dirangkum sebelumnya, beberapa sirkuit otak yang umum telah diidentifikasi oleh studi pencitraan sebagai relevan dalam neurobiologi penyalahgunaan / kecanduan obat dan obesitas. Di sini, kami menyoroti empat sirkuit ini: (i) penghargaan / arti-penting, (ii) motivasi / dorongan, (iii) pembelajaran / pengkondisian, dan (iv) kontrol penghambatan / regulasi emosional / fungsi eksekutif. Perhatikan bahwa dua sirkuit lain (pengaturan emosi / suasana hati dan intersepsi) juga berpartisipasi dalam memodulasi kecenderungan untuk makan atau menggunakan obat-obatan tetapi untuk kesederhanaan tidak dimasukkan ke dalam model. Kami mengusulkan bahwa konsekuensi dari gangguan empat sirkuit ini adalah nilai yang ditingkatkan dari satu jenis penguat (obat untuk penyalahguna narkoba dan makanan kepadatan tinggi untuk individu yang gemuk) dengan mengorbankan penguat lain, yang merupakan konsekuensi dari kondisi terkondisi. belajar dan mengatur ulang ambang hadiah sekunder untuk stimulasi berulang oleh obat-obatan (penyalahguna / pecandu narkoba) dan oleh sejumlah besar makanan kepadatan tinggi (individu gemuk) pada individu yang rentan.

Konsekuensi dari gangguan dalam sirkuit penghargaan / arti-penting (proses yang dimediasi sebagian melalui NAc, ventral pallidum, OFC medial dan hipotalamus), yang memodulasi respons kita terhadap penguat positif dan negatif, adalah penurunan nilai pada rangsangan yang sebaliknya akan memotivasi perilaku. kemungkinan menghasilkan hasil yang bermanfaat sambil menghindari perilaku yang dapat mengakibatkan hukuman. Untuk kasus penyalahgunaan / kecanduan narkoba, orang dapat memperkirakan bahwa sebagai akibat dari disfungsi dalam neurocircuit ini, orang akan cenderung termotivasi untuk tidak menggunakan narkoba karena penguat alternatif (stimuli alami) jauh lebih menarik dan konsekuensi negatif ( misal penahanan, perceraian) kurang menonjol. Untuk kasus obesitas, orang dapat memperkirakan bahwa sebagai akibat dari disfungsi dalam neurocircuit ini, orang akan cenderung termotivasi untuk tidak makan karena penguat alternatif (aktivitas fisik dan interaksi sosial) kurang menarik dan konsekuensi negatif (misalnya mendapatkan berat badan, diabetes) kurang menonjol.

Konsekuensi dari gangguan sirkuit penghambat kontrol / regulasi emosional adalah gangguan individu untuk melakukan kontrol penghambatan dan regulasi emosional (proses yang dimediasi sebagian melalui DLPFC, CG dan lateral OFC), yang merupakan komponen penting dari substrat yang diperlukan untuk menghambat tanggapan yang masuk akal seperti keinginan kuat untuk menggunakan obat pada subjek yang kecanduan atau untuk makan makanan kepadatan tinggi pada individu yang obesitas. Akibatnya, orang tersebut kurang mungkin berhasil dalam menghambat tindakan yang disengaja dan untuk mengatur reaksi emosional yang terkait dengan keinginan kuat (baik untuk mengambil obat atau makan makanan).

Konsekuensi dari keterlibatan sirkuit memori / pengkondisian / kebiasaan (sebagian dimediasi melalui hippocampus, amygdala dan dorsal striatum) adalah penggunaan berulang obat (penyalahguna / pecandu narkoba) atau konsumsi berulang makanan dalam jumlah besar kepadatan tinggi (individu obesitas) ) menghasilkan pembentukan ingatan terkait baru (proses yang dimediasi sebagian melalui hippocampus dan amygdala), yang mengkondisikan individu untuk mengharapkan respons yang menyenangkan, tidak hanya ketika terpapar obat (penyalahguna / pecandu narkoba) atau terhadap makanan (individu gemuk) tetapi juga dari pajanan terhadap rangsangan yang terkondisi pada obat (yaitu bau rokok) atau dikondisikan untuk makanan (yaitu menonton TV). Stimulus ini memicu respons otomatis yang sering memicu kekambuhan pada pengguna narkoba / pecandu dan makan sebanyak-banyaknya, bahkan pada mereka yang termotivasi untuk berhenti minum obat atau menurunkan berat badan.

Motivasi / dorongan dan sirkuit tindakan (dimediasi sebagian melalui OFC, striatum punggung dan korteks motorik tambahan) terlibat baik dalam melaksanakan tindakan dan dalam menghambatnya dan tindakannya tergantung pada informasi dari hadiah / arti-penting, memori / pengkondisian dan sirkuit penghambat kendali / reaktivitas emosional. Ketika nilai hadiah ditingkatkan karena pengkondisian sebelumnya, ia memiliki motivasi insentif yang lebih besar dan jika ini terjadi bersamaan dengan gangguan sirkuit kontrol penghambatan, ini dapat memicu perilaku secara refleksif (tidak ada kontrol kognitif; angka 5). Ini bisa menjelaskan mengapa orang yang kecanduan narkoba melaporkan menggunakan narkoba bahkan ketika mereka tidak sadar melakukannya dan mengapa orang gemuk mengalami kesulitan dalam mengendalikan asupan makanan mereka dan mengapa beberapa orang mengklaim bahwa mereka menggunakan obat atau makanan secara kompulsif bahkan ketika itu tidak dirasakan sendiri sebagai menyenangkan.

Gambar 5  

Model sirkuit otak yang terlibat dengan kecanduan dan obesitas: motivasi / dorongan penghargaan / arti-penting, ingatan / pengondisian dan kontrol penghambatan / regulasi emosional. Aktivitas terganggu di daerah otak yang terlibat dengan kontrol penghambatan / regulasi emosional ...

Dalam model ini, selama eksposur ke penguat atau ke isyarat yang dikondisikan ke penguat, hasil yang diharapkan (diproses oleh sirkuit memori) menghasilkan aktivitas berlebih dari sirkuit hadiah dan motivasi sambil mengurangi aktivitas dalam sirkuit kontrol kognitif. Ini berkontribusi pada ketidakmampuan untuk menghambat dorongan untuk mencari dan mengkonsumsi obat (penyalahguna narkoba / pecandu) atau makanan (orang gemuk) meskipun ada upaya untuk melakukannya (angka 5). Karena sirkuit neuronal ini, yang dimodulasi oleh DA, berinteraksi satu sama lain, gangguan pada satu sirkuit dapat disangga oleh aktivitas yang lain, yang akan menjelaskan mengapa seseorang mungkin lebih mampu melakukan kontrol atas perilaku mereka untuk mengambil obat atau makanan pada beberapa kesempatan tetapi tidak pada yang lain.

7. Signifikansi klinis

Model ini memiliki implikasi terapeutik untuk itu menyarankan pendekatan multi-cabang yang menargetkan strategi untuk: mengurangi sifat bermanfaat dari penguat masalah (obat atau makanan); meningkatkan sifat bermanfaat dari penguat alternatif (yaitu interaksi sosial, aktivitas fisik); mengganggu asosiasi yang dipelajari terkondisi (yaitu mempromosikan kebiasaan baru untuk menggantikan yang lama); dan memperkuat kontrol penghambatan (yaitu biofeedback), dalam pengobatan penyalahgunaan / kecanduan narkoba dan obesitas Volkow et al. (2003b).

Catatan kaki

Salah satu kontribusi 17 pada Isu Rapat Diskusi 'Neurobiologi kecanduan: pemandangan baru'.

Referensi

  • Allison DB, JL Mentore, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Kenaikan berat badan yang diinduksi Antipsikotik: sintesis penelitian yang komprehensif. Saya. J. Psikiatri. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Bukti untuk kecanduan gula: efek perilaku dan neurokimiawi dari intermiten, asupan gula berlebihan. Neurosci. Biobehav. Pdt. 2008; 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR Interaksi antara otak 'kognitif' dan 'metabolisme' dalam kontrol asupan makanan. Physiol. Behav. 2007; 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Cue-induced kokain craving: spesifisitas neuroanatomical untuk pengguna narkoba dan rangsangan narkoba. Saya. J. Psikiatri. 2000; 157: 1789 – 1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Respons otak diferensial terhadap kekenyangan pada pria gemuk dan kurus. Diabetes. 2000; 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion dan ketidakpedulian terhadap kokain dan amfetamin pada tikus yang kekurangan transporter dopamin. Alam. 1996; 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Kecanduan obat dan dasar neurobiologis yang mendasarinya: bukti neuroimaging untuk keterlibatan korteks frontal. Saya. J. Psikiatri. 2002; 159: 1642 – 1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Grant S, London ED, DB Newlin, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivasi sirkuit memori selama cue-cue-caine craving craving-craving. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 1996; 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Efek glukosa intravena pada fungsi dopaminergik di otak manusia in vivo. Sinaps. 2007; 61: 748 – 756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, dkk. Korelasi antara reseptor dopamin D (2) di ventral striatum dan pemrosesan sentral isyarat alkohol dan keinginan. Saya. J. Psikiatri. 2004; 161: 1783 – 1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Menuju neuroanatomi dari gangguan obsesif-kompulsif. Lengkungan. Jenderal Psikiatri. 1992; 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Motivasi yang tidak terkendali dalam kecanduan: patologi dalam transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Pemantauan elektrokimia dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens penekan tuas tikus untuk makanan. Res Otak. 1994; 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Gula: aspek hedonis, neuroregulasi, dan keseimbangan energi. Saya. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Rasa yang dikondisikan secara selera makan memunculkan peningkatan istimewa dalam pelepasan dopamin mesolimbik. Farmakol Biokem. Behav. 1994; 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbic aktivitas sistem dopaminergik sebagai fungsi hadiah makanan: studi mikrodialisis. Farmakol Biokem. Behav. 1996; 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Perubahan dalam aktivasi otak yang terkait dengan pemrosesan hadiah pada perokok dan bukan perokok. Studi tomografi emisi positron. Exp. Res Otak. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Ketergantungan alkohol dikaitkan dengan penularan dopamin tumpul di ventral striatum. Biol. Psikiatri. 2005; 58: 779 – 786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Pelepasan dopamin yang diinduksi amphetamine: jelas tumpul dalam ketergantungan kokain dan prediksi pilihan untuk pemberian kokain secara mandiri. Saya. J. Psikiatri. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Peningkatan aktivasi hadiah yang memediasi wilayah prefrontal dalam menanggapi rangsangan makanan pada sindrom Prader-Willi. J. Neurol. Neurosurg. Psikiatri. 2007; 78: 615 – 619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Sebuah studi keluarga tentang ketergantungan kokain menggunakan ukuran PET striatal [11C] pengikatan raclopride: bukti awal bahwa saudara kandung yang tidak tergantung mungkin merupakan kelompok unik dengan peningkatan [11C] pengikatan raclopride. Makalah disajikan pada: American College of Neuropsychopharmacology 42 Pertemuan Tahunan, San Juan, Puerto Riko
  • Phan KL, Taruhan T, Taylor SF, Liberzon I. Fungsionalitas neuroanatomi emosi: meta-analisis studi aktivasi emosi pada PET dan fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331 – 348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, tingkat Simon H. Corticosterone menentukan kerentanan individu terhadap administrasi diri amfetamin. Proc Natl Acad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 1991; 88: 2088 – 2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine beroperasi sebagai modulator pencarian makanan. J. Neurosci. 2004; 24: 1265 – 1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Korteks orbitofrontal dan hadiah. Cereb. Cortex. 2000; 10: 284 – 294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Fungsi korteks orbitofrontal. Cogn Otak. 2004; 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Memperoleh formal dengan dopamin dan hadiah. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Ekspresi berlebih dopamin D2 reseptor mengurangi pemberian alkohol secara mandiri. J. Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Mekanisme perilaku dan saraf dari pencarian obat kompulsif. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, penyakit paksaan dan dorongan: keterlibatan orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Sains dan masyarakat: kecanduan narkoba: neurobiologi perilaku menjadi serba salah. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 963 – 970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, Masalah O'Brien CP untuk DSM-V: haruskah obesitas dimasukkan sebagai gangguan otak? Saya. J. Psikiatri. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas? Nat. Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Perubahan metabolisme glukosa otak dalam ketergantungan dan penarikan kokain. Saya. J. Psikiatri. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, DJ Schlyer, Dewey SL, Wolf AP Menurunkan dopamin D2 ketersediaan reseptor dikaitkan dengan penurunan metabolisme frontal pada pengguna kokain. Sinaps. 1993; 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Penurunan respons dopaminergik striatal pada pelaku penyalahgunaan kokain yang didetoksifikasi. Alam. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Prediksi penguatan respons terhadap psikostimulan pada manusia oleh otak dopamin D2 tingkat reseptor. Saya. J. Psikiatri. 1999a; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Asosiasi ketagihan yang diinduksi methylphenidate dengan perubahan pada metabolisme striato-orbitofrontal kanan pada pengguna kokain. : implikasi dalam kecanduan. Saya. J. Psikiatri. 1999b; 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Reseptor dopamin D (2) otak yang rendah pada penyalahguna metamfetamin: hubungan dengan metabolisme dalam korteks orbitofrontal. Saya. J. Psikiatri. 2001; 158: 2015 – 2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Otak DA D2 reseptor memprediksi efek penguat stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps. 2002a; 46: 79 – 82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Motivasi makanan "nonhedonik" pada manusia melibatkan dopamin di dorsal striatum dan methylphenidate memperkuat efek ini. Sinaps. 2002b; 44: 175 – 180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Dopamin otak dikaitkan dengan perilaku makan pada manusia. Int. J. Makan. Gangguan. 2003a; 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Otak manusia yang kecanduan: wawasan dari studi pencitraan. J. Clin. Menginvestasikan. 2003b; 111: 1444 – 1451. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamin dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba: hasil dari studi pencitraan dan implikasi pengobatan. Mol. Psikiatri. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktivasi korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate pada subjek yang kecanduan kokain tetapi tidak dalam kontrol: relevansi dengan kecanduan. J. Neurosci. 2005; 25: 3932 – 3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, dkk. Kadar dopamin yang tinggi D2 reseptor pada anggota keluarga alkoholik yang tidak terpengaruh: kemungkinan faktor protektif. Lengkungan. Jenderal Psikiatri. 2006a; 63: 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Isyarat kokain dan dopamin di dorsal striatum: mekanisme ketagihan kecanduan kokain. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583 – 6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Penurunan besar dalam pelepasan dopamin dalam striatum pada pecandu alkohol detoksifikasi: kemungkinan keterlibatan orbitofrontal. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamine dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba: hasil studi pencitraan dan implikasi pengobatan. Lengkungan. Neurol. 2007b; 64: 1575 – 1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. Dalam pers. Reseptor D2 striatal dopamin rendah dikaitkan dengan metabolisme prafrontal pada subjek obesitas: kemungkinan faktor yang berkontribusi. NeuroImage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Aktivasi metabolisme otak regional selama idaman didapatkan dengan mengingat pengalaman obat sebelumnya. Sci hidup. 1999; 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Otak dopamin dan obesitas. Lanset. 2001; 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, dkk. Paparan terhadap rangsangan makanan nafsu makan secara nyata mengaktifkan otak manusia. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Perilaku makan dan obesitas. Obesity Rev. 2007; 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, dkk. Peningkatan hunian reseptor dopamin dalam striatum manusia selama cue-cue craving craving hasrat. Neuropsikofarmakologi. 2006; 31: 2716 – 2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]