KOMENTAR: review oleh peneliti top tentang obesitas dan kecanduan makanan.
Volume 69, Edisi 4, 24 Februari 2011, Halaman 664 – 679
http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2011.02.016,
Ulasan
Paul J. Kenny1, ,
Laboratorium 1 Ilmu Perilaku dan Molekul Neuroscience, Departemen Terapi Molekul, Lembaga Penelitian Scripps, Jupiter, FL 33458, AS
________________________________________
Makanan dikonsumsi untuk menjaga keseimbangan energi di tingkat homeostatis. Selain itu, makanan enak juga dikonsumsi karena sifat hedonisnya yang independen dari status energi. Konsumsi yang berhubungan dengan hadiah seperti itu dapat menghasilkan asupan kalori yang melebihi persyaratan dan dianggap sebagai penyebab utama tingginya tingkat obesitas di negara-negara maju. Dibandingkan dengan mekanisme pemberian makan homeostatik, lebih sedikit yang diketahui tentang bagaimana sistem hedonis dalam otak mempengaruhi asupan makanan. Menariknya, konsumsi makanan enak yang berlebihan dapat memicu respons neuroadaptif dalam sirkuit hadiah otak yang serupa dengan obat-obatan pelecehan. Lebih lanjut, kerentanan genetik yang serupa dalam sistem penghargaan otak dapat meningkatkan kecenderungan untuk kecanduan narkoba dan obesitas. Di sini, kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang sirkuit otak yang mengatur aspek hedonis perilaku makan akan ditinjau. Juga, bukti yang muncul menunjukkan bahwa obesitas dan kecanduan narkoba dapat berbagi mekanisme hedonis umum juga akan dipertimbangkan.
________________________________________
Teks utama
"Tidak ada cinta yang tulus selain cinta makanan."
—George Bernard Shaw
Pengantar
Obesitas, didefinisikan sebagai indeks massa tubuh (BMI)> 30, adalah suatu kondisi di mana adipositas tinggi secara tidak normal dan dapat terjadi akibat hiperfagia atau penurunan laju metabolisme (O'Rahilly, 2009). Adipositas yang berlebihan merupakan faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular, kanker, diabetes tipe 2, dan gangguan terkait suasana hati, dengan individu gemuk yang sering menderita stigmatisasi sosial ([Bean et al., 2008], [Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 2009] dan [Luppino et al., 2010]). Menurut Center for Disease Control (CDC), biaya perawatan kesehatan terkait obesitas di Amerika Serikat antara tahun 1998 dan 2000 adalah sekitar $ 213 miliar. Lebih lanjut, 300,000 kematian di Amerika Serikat setiap tahun dapat dikaitkan dengan penyakit terkait kelebihan berat badan dan obesitas (Allison et al., 1999), dengan obesitas sebagai penyebab utama kedua kematian yang dapat dicegah setelah penggunaan tembakau. Namun demikian, prevalensi obesitas di masyarakat Barat terus meningkat secara dramatis, dengan perkiraan saat ini menunjukkan bahwa lebih dari 30% orang dewasa di Amerika Serikat mengalami obesitas (Flegal et al., 2010).
Sebagian besar konseptualisasi peraturan pemberian makanan mengusulkan bahwa dua sistem paralel berinteraksi untuk mempengaruhi asupan makanan ([Hommel et al., 2006], [Lutter dan Nestler, 2009] dan [Morton et al., 2006]). Sistem homeostatis terdiri dari pengatur hormonal tingkat kelaparan, rasa kenyang, dan adipositas, seperti leptin, ghrelin, dan insulin, yang bekerja pada sirkuit hipotalamus dan batang otak untuk merangsang atau menghambat pemberian makan untuk menjaga tingkat keseimbangan energi yang tepat. Disfungsi pada komponen sistem homeostatik, seperti defisiensi leptin kongenital, dapat menyebabkan keadaan keseimbangan energi positif yang persisten dan perkembangan obesitas ([Campfield et al., 1995], [Halaas et al., 1995] dan [Pelleymounter et al., 1995]). Mekanisme melalui mana pengontrol hormonal dari rasa lapar dan kenyang bertindak pada sirkuit hipotalamus dan batang otak untuk mempertahankan homeostasis energi telah dijelaskan secara rinci di tempat lain, dan pembaca yang tertarik dengan topik ini dirujuk ke banyak ulasan bagus tentang subjek ini (misalnya, [Abizaid et al., 2006a] dan [Gao and Horvath, 2007]).
Selain sistem metabolisme, sistem penghargaan otak juga memainkan peran penting dalam perilaku makan ([Lutter dan Nestler, 2009] dan [Saper et al., 2002]). Secara umum, makanan berasa hambar tidak dimakan secara berlebihan, sedangkan makanan yang enak sering dikonsumsi bahkan setelah kebutuhan energinya terpenuhi. Kemudahan akses ke makanan padat energi yang enak dianggap sebagai faktor risiko lingkungan utama untuk obesitas (Volkow dan Wise, 2005), dan konsumsi makanan yang enak dianggap sebagai faktor utama yang berkontribusi terhadap lonjakan obesitas baru-baru ini ([Finkelstein et al., 2005], [Hill et al., 2003] dan [Swinburn et al., 2009]). Memang, mendapatkan efek menyenangkan dari makanan enak adalah kekuatan pendorong yang kuat yang pada individu tertentu dapat mengesampingkan sinyal homeostatis ([Shomaker et al., 2010], [Sunday et al., 1983] dan [Zheng et al., 2009])) . Ketika dihadapkan pada pilihan, tikus sangat memilih untuk mengkonsumsi larutan sakarin bebas kalori daripada infus kokain intravena yang diberikan sendiri (Lenoir et al., 2007). Selain itu, tikus yang diberi makan dengan baik secara sukarela akan terpapar suhu dingin yang ekstrem (-15 ° C), rasa sakit akibat panas yang berbahaya, atau guncangan kaki yang tidak menyenangkan untuk mendapatkan makanan yang enak, seperti kue pendek, pate daging, selai kacang, Coca-Cola, permen M&M, cokelat keripik, atau yogurt tetes, bahkan ketika makanan standar yang kurang enak tersedia secara bebas ([Cabanac dan Johnson, 1983], [Foo dan Mason, 2005] dan [Oswald et al., 2010]). Temuan ini menyoroti seberapa intens makronutrien dalam makanan enak dapat merangsang sistem penghargaan otak terlepas dari nilai kalori mereka ([Wang et al., 2004a] dan [Wang et al., 2004b]) dan seberapa tinggi motivasi untuk mengonsumsi makanan enak dapat bahkan tanpa adanya kebutuhan energi homeostatis. Penyalahgunaan obat-obatan seperti kokain atau nikotin dapat menyebabkan perilaku konsumsi tingkat tinggi meskipun tidak mengandung kalori atau nilai gizi. Faktanya, karena banyak kesamaan antara makan berlebihan pada obesitas dan penggunaan narkoba yang berlebihan pada kecanduan (Volkow dan Wise, 2005), telah dikatakan bahwa obesitas harus dianggap sebagai gangguan otak dan dimasukkan sebagai kategori diagnostik dalam edisi kelima yang akan datang. dari Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-V) ([Devlin, 2007] dan [Volkow dan O'Brien, 2007]). Dibandingkan dengan mekanisme homeostatis dari perilaku makan, lebih sedikit yang diketahui tentang bagaimana sistem hedonis mempengaruhi asupan makanan. Demikian pula, pengaruh perubahan intrinsik atau diet yang disebabkan oleh respons sistem penghargaan otak, dan bagaimana efek ini berkontribusi pada makan berlebihan dan obesitas, masih belum jelas. Rangkuman di bawah ini adalah data terbaru yang menyoroti kemajuan dalam pemahaman kita tentang mekanisme makan hedonis dan perubahan yang disebabkan diet dalam aktivitas penghargaan otak yang dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas.
Aktivasi Sistem Imbalan Otak sebagai Respons terhadap Makanan yang Dapat Diternakkan: Interaksi dengan Regulator Hormon untuk Keseimbangan Energi
Konsumsi makanan enak dapat meningkatkan suasana hati pada manusia ([Dallman et al., 2003] dan [Macht dan Mueller, 2007]) dan mendukung pembentukan preferensi tempat yang dikondisikan pada hewan laboratorium ([Imaizumi et al., 2001] dan [ Sclafani et al., 1998]). Efek-efek ini kemungkinan terkait dengan stimulasi sistem penghargaan otak oleh makanan yang enak (Gambar 1). Memang, studi pencitraan otak manusia telah menunjukkan bahwa makanan dan isyarat yang terkait dengan makanan atau visual dapat mengaktifkan kortikolimbik dan meso accumbens sirkuit otak yang terlibat dalam penghargaan, terutama orbitofrontal cortex (OFC), insula, amigdala, hipotalamus, striatum, dan otak tengah. termasuk area ventral tegmental (VTA) dan substantia nigra (SN) ([Bragulat et al., 2010], [Pelchat et al., 2004], [Schur et al., 2009] dan [Simmons et al., 2005] ). Striatum, insula, korteks singulata anterior, dan struktur otak tengah mengkodekan nilai subjektif dari hadiah terlepas dari jenisnya (misalnya, makanan, jenis kelamin, imbalan moneter), konsisten dengan peran untuk jaringan saraf ini dalam representasi hedonis umum (Sescousse et al. , 2010). Sebaliknya, OFC tampaknya memainkan peran yang sangat menonjol dalam representasi yang terkait dengan nilai jenis hadiah tertentu termasuk makanan yang enak ([Man et al., 2009], [Rolls, 2008] dan [Sescousse et al., 2010] ). Lapar dapat meningkatkan aktivasi makanan yang diinduksi makanan dari daerah corticolimbic dan otak tengah pada manusia (LaBar et al., 2001). Misalnya, intensitas aktivasi ventral striatum, amygdala, insula, dan OFC dalam menanggapi makanan enak kalori jauh lebih besar ketika subjek manusia lapar daripada makan dengan baik (Goldstone et al., 2009). Ini konsisten dengan fakta bahwa periode kelaparan dan diet meningkatkan peringkat yang dilaporkan sendiri dari "kekuatan" makanan yang enak dan keinginan untuk makanan "menggoda" ([Hofmann et al., 2010] dan [Rolls et al., 1983] ). Sebaliknya, makan berlebih dapat mengurangi respons neuron terhadap makanan yang enak, terutama di korteks insular dan hipotalamus (Cornier et al., 2009). Oleh karena itu, nilai hedonis makanan dipengaruhi oleh keadaan metabolisme, menunjukkan bahwa pengatur metabolisme seperti leptin dan ghrelin dapat mempengaruhi aktivitas sistem hedonis di otak. Konsisten dengan pandangan ini, subjek manusia yang diobati dengan leptin atau peptida faktor postprandial turunan usus YY3-36 (PYY) ([Batterham et al., 2007] dan [Farooqi et al., 2007]), atau mereka yang menjalani distensi lambung meniru konsumsi makanan (Wang et al., 2008), telah mengurangi aktivitas di daerah otak terkait hadiah. Sebaliknya, pasien manusia hyperphagic dengan defisiensi leptin kongenital menunjukkan peningkatan aktivitas di korteks insular dan striatum dalam menanggapi gambar makanan ([Baicy et al., 2007] dan [Farooqi et al., 2007]). Pada orang-orang ini, terapi penggantian leptin melemahkan aktivitas insular dan striatal yang meningkat dan mengurangi rasa menyukai makanan yang dilaporkan sendiri ([Baicy et al., 2007] dan [Farooqi et al., 2007]). Pengobatan leptin juga memblokir sifat-sifat bermanfaat sukrosa pada tikus yang dibatasi makanan mirip dengan antagonis reseptor dopamin α-flupenthixol (Figlewicz et al., 2001). Selain itu, reseptor leptin diekspresikan pada neuron dopamin otak tengah dalam VTA dan SN (Figlewicz et al., 2003), menunjukkan bahwa leptin dapat mempengaruhi aspek hedonik dari perilaku makan melalui modulasi transmisi dopamin mesostriatal. Mengkonfirmasi kemungkinan ini, infus leptin ke dalam VTA menghambat aktivitas neuron dopamin dan mengurangi asupan makanan pada tikus (Hommel et al., 2006; lihat juga Krügel et al., 2003). Sebaliknya, knockdown reseptor leptin dalam VTA meningkatkan asupan makanan, meningkatkan aktivitas alat gerak, dan meningkatkan preferensi untuk makanan enak pada tikus (Hommel et al., 2006). Oleh karena itu Leptin memberikan pengaruh penghambatan pada transmisi dopamin mesoaccumbens, sistem neurotransmitter yang telah banyak terlibat dalam penghargaan dan motivasi tetapi kurang begitu dalam homeostasis energi ([de Araujo et al., 2010] dan [Vucetic and Reyes, 2010]). Baru-baru ini, hormon ghrelin yang berhubungan dengan kelaparan ([Kojima et al., 1999] dan [Nakazato et al., 2001]) ditunjukkan untuk mempotensiasi aktivasi sistem hedonis di otak sebagai respons terhadap isyarat makanan (Malik et al. , 2008). Secara khusus, ghrelin meningkatkan aktivasi OFC, amygdala, insula, striatum, VTA, dan SN dalam menanggapi gambar makanan yang sangat enak pada individu yang mengalami obesitas (Malik et al., 2008). Pada tikus, ghrelin memberikan efek stimulasi pada sistem dopamin otak tengah ([Abizaid et al., 2006b], [Jerlhag et al., 2006] dan [Jerlhag et al., 2007]) dan meningkatkan nilai hadiah makanan yang enak (Perello et al., 2010).
Gambar 1. Area Otak Manusia Diaktifkan sebagai Respon terhadap Makanan Lezat atau Isyarat Terkait Makanan. Korteks orbitofrontal dan amigdala dianggap menyandikan informasi yang berkaitan dengan nilai hadiah makanan ([Baxter dan Murray, 2002], [Holland dan Gallagher, 2004], [Kringelbach et al., 2003], [O'Doherty et al. , 2002] dan [Rolls, 2010]). Insula memproses informasi yang berkaitan dengan rasa makanan dan penilaian hedonisnya ([Balleine dan Dickinson, 2000] dan [Small, 2010]). Nukleus accumbens dan dorsal striatum, yang menerima masukan dopaminergik dari area tegmental ventral dan substantia nigra, mengatur sifat motivasi dan insentif makanan ([Baicy et al., 2007], [Berridge, 1996], [Berridge, 2009], [Farooqi et al., 2007], [Malik et al., 2008] dan [Söderpalm dan Berridge, 2000]). Hipotalamus lateral dapat mengatur respons yang bermanfaat untuk makanan yang enak dan mendorong perilaku mencari makanan (Kelley et al., 1996). Struktur otak ini bertindak secara terpadu untuk mengatur pembelajaran tentang sifat hedonis makanan, mengalihkan perhatian dan upaya untuk mendapatkan penghargaan makanan dan mengatur nilai insentif dari rangsangan lingkungan yang memprediksi ketersediaan hadiah makanan (Dagher, 2009). Demi kejelasan, tidak semua interkoneksi antara struktur ini ditampilkan.
Daerah otak yang sama diaktifkan oleh makanan yang enak di otak tikus seperti yang diaktifkan pada manusia, yang diukur dengan ekspresi gen awal langsung (IEG) seperti c-fos, arc, atau zif268. Memang, makanan enak mengaktifkan dorsal dan ventral striatum, VTA, lateral hypothalamus (LH), dan inti pusat dan basolateral dari amigdala dan struktur kortikal terkait hadiah pada tikus ([Angeles-Castellanos et al., 2007], [Taman dan Carr, 1998] dan [Schiltz et al., 2007]). Menariknya, imunoreaktivitas Fos sebenarnya menurun di habenula lateral dan medial pada tikus setelah konsumsi makanan lezat (LHb) (Park dan Carr, 1998). Pada primata bukan manusia, LHb diaktifkan oleh rangsangan permusuhan atau kelalaian hadiah yang diharapkan dan dihambat oleh pengiriman hadiah jus yang enak (Matsumoto dan Hikosaka, 2007). Selain itu, aktivitas LHb menghambat mesonaccumbens neuron yang mengandung dopamin yang berhubungan dengan hadiah melalui jalur tidak langsung yang melibatkan nukleus tegmental rostromedial (RMTg) (Jhou et al., 2009). Oleh karena itu, aktivitas habenular berbanding terbalik dengan hedonik makanan, menunjukkan bahwa kompleks habenular dapat mempengaruhi makan nonhomeostatik. Memang, aktivasi LHb baru-baru ini terbukti mengurangi konsumsi sukrosa pada tikus, sedangkan lesi LHb meningkatkan perilaku mencari sukrosa (Friedman et al., 2011). Mempertimbangkan bahwa kompleks habenular kecil dan menantang untuk mengidentifikasi dan secara fungsional gambar pada manusia (Salas et al., 2010), ini dapat menjelaskan mengapa perubahan dalam aktivitas habenular belum dilaporkan dalam studi pencitraan manusia dalam menanggapi makanan yang enak.
Sirkuit Otak yang Mengatur Makan Hedonik: Sistem Dopamin Otak Tengah
Jalur dopamin mesoaccumbens diaktifkan pada manusia dan hewan laboratorium sebagai respons terhadap makanan yang enak atau isyarat terkait makanan dan leptin, ghrelin, dan pengatur lain dari aktivitas pengaruh nafsu makan dalam sistem ini. Hal ini menunjukkan bahwa sistem dopamin otak tengah memainkan peran penting dalam konsumsi makanan yang enak. Mungkin indikasi paling jelas bahwa transmisi dopamin otak tengah mempengaruhi asupan makanan yang enak pada manusia adalah fakta bahwa pasien penyakit Parkinson (PD), di mana terdapat degenerasi neuron yang mengandung dopamin di otak tengah, cenderung mengkonsumsi lebih sedikit makanan daripada individu yang tidak terpengaruh (Nirenberg dan Waters, 2006). Selain itu, pengobatan pasien PD dengan agonis reseptor dopamin dapat memicu konsumsi makanan enak seperti kompulsif ([Dagher dan Robbins, 2009] dan [Nirenberg dan Waters, 2006]). Faktanya, agonis reseptor dopamin dapat menyebabkan makan berlebihan hedonis bahkan pada individu non-PD (Cornelius et al., 2010). Pada hewan, larutan sukrosa yang enak merangsang transmisi dopamin di NAc (Hernandez dan Hoebel, 1988), efek yang konsisten dengan studi pencitraan otak manusia (Small et al., 2003). Menggunakan voltametri siklik scan cepat, itu menunjukkan bahwa isyarat memprediksi pengiriman hadiah sukrosa atau pengiriman tak terduga sukrosa membangkitkan transmisi dopamin di NAc ([Roitman et al., 2004] dan [Roitman et al., 2008]). Lebih lanjut, pengiriman larutan kina berbahaya yang tidak terduga memiliki efek sebaliknya, menurunkan transmisi dopamin akumbal (Roitman et al., 2008). Akhirnya, tikus di mana enzim tirosin hidroksilase (TH) telah dinonaktifkan, menyebabkan mereka kekurangan dopamin, masih menunjukkan preferensi yang ditandai untuk larutan sukrosa (atau sakarin) dibandingkan dengan air tetapi mengkonsumsi lebih sedikit jumlah total sukrosa daripada tikus kontrol ( Cannon dan Palmiter, 2003). Hal ini menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan dopamin masih dapat mendeteksi palatabilitas sukrosa dan lebih memilih larutan ini daripada air tetapi tidak dapat mempertahankan konsumsi larutan yang enak. Oleh karena itu telah diusulkan bahwa transmisi dopamin mesoaccumbens mengatur aspek motivasi dari perilaku makan yang terlibat dalam pengadaan makanan dan bahwa sistem neurotransmitter lainnya mungkin mengatur aspek hedonis dari konsumsi makanan yang enak.
Sirkuit Otak yang Mengatur Makan Hedonik: Sistem Striatohypothalamic
Infus agonis reseptor μ-opioid seperti [D-Ala2-N-Me-Phe4-gly-ol5] -enkephalin (DAMGO) ke dalam NAc menstimulasi perilaku makan pada tikus dengan akses ad libitum ke makanan (yaitu pemberian makanan nonhomeostatik) ( [Peciña dan Berridge, 2005] dan [Zhang et al., 1998]). Sebaliknya, antagonis reseptor opioid yang diinfuskan ke dalam NAc menurunkan konsumsi makanan pilihan tanpa memengaruhi asupan alternatif yang kurang enak (Kelley et al., 1996). Data ini konsisten dengan pandangan bahwa sistem opioid striatal mengatur sifat hedonis makanan yang enak. Daerah cangkang NAc dan khususnya "hot spot" hedonis di wilayah rostrodorsal dari cangkang medial ([Peciña dan Berridge, 2005] dan [Peciña et al., 2006b]) memainkan peran yang sangat penting dalam pemberian makan nonhomeostatic. Karena aktivasi reseptor μ-opioid menghasilkan penghambatan aktivitas neuron berduri sedang di NAc, telah diusulkan bahwa shell NAc memberikan pengaruh penghambatan tonik pada konsumsi makanan yang enak (Kelley et al., 2005). Konsisten dengan pandangan ini, stimulasi reseptor GABAA atau GABAB penghambatan ([Basso dan Kelley, 1999] dan [Stratford dan Kelley, 1997]) atau blokade reseptor ionutropik glutamat rangsang (Maldonado-Irizarry et al., 1995) dalam cangkang NAc meningkatkan konsumsi makanan. Demikian pula, lesi eksitotoksik cangkang NAc juga meningkatkan konsumsi makanan dan meningkatkan sensitivitas terhadap hadiah makanan ([Johnson et al., 1996] dan [Maldonado-Irizarry dan Kelley, 1995]). Secara khusus, konsumsi makanan lezat yang padat energi lebih disukai dipicu oleh manipulasi ini ([Basso dan Kelley, 1999], [Kelley et al., 2005] dan [Zhang et al., 1998]).
Mempertimbangkan pengaruh utama pemberian sinyal pada makanan hedonis, Thompson dan Swanson (2010) menggunakan prosedur pelacakan sirkuit untuk secara akurat mengidentifikasi jaringan anatomi yang tepat melalui mana NAc dapat mempengaruhi konsumsi makanan yang enak. Dalam studi elegan ini, tikus menerima dua injeksi anterograde / retrograde pelacak yang tidak tumpang tindih (disebut COIN) ke situs shell NAc yang sangat mempengaruhi konsumsi makanan yang enak, dan koneksi aferen / eferen diidentifikasi. Itu menunjukkan bahwa situs terkait makan di NAc memperpanjang proyeksi penghambatan terutama ke LH anterior dan pallidum ventral (VP) (Thompson dan Swanson, 2010). Tidak seperti sisa NAc, yang memproyeksikan padat ke VTA, hot spot hedonis terkait makanan dalam proyek shell NAc ke inti interfascicular (IFN), struktur yang terletak berdekatan dengan VTA yang memperpanjang proyeksi dopaminergik secara timbal balik ke Shell NAc (Thompson dan Swanson, 2010). Selanjutnya, LH anterior memproyeksikan ke LHb (Thompson dan Swanson, 2010), sekali lagi menunjukkan bahwa kompleks habenular dapat berperan dalam hedonik makanan (Friedman et al., 2011).
Data di atas menunjukkan bahwa LH menerima input penghambatan yang menonjol dari situs di NAc yang memberikan pengaruh penghambatan tonik pada konsumsi makanan yang enak. LH juga memiliki konektivitas fungsional dengan situs otak kortikal dan limbik lainnya yang terlibat dalam mengatur dan mengarahkan perilaku untuk mendapatkan makanan yang enak (Gambar 1), seperti OFC, insula, dan amigdala. Yang penting, inaktivasi LH menghapuskan efek stimulasi manipulasi NAc pada asupan makanan ([Maldonado-Irizarry et al., 1995] dan [Will et al., 2003]). Lebih lanjut, inaktivasi cangkang NAc meningkatkan aktivitas LH, khususnya neuron LH yang mensintesis neuroceptide hypocretin (juga dikenal sebagai orexin), yang diukur dengan imunoreaktivitas Fos ([Baldo et al., 2004] dan [Stratford dan Kelley, 1999 ]). Memang, infus agonis reseptor opioid DAMGO ke dalam cangkang NAc mengaktifkan neuron yang mengandung hipokretin di hipotalamus (Zheng et al., 2007), dan gangguan penularan hipokretin dalam VTA menghapuskan asupan makanan yang enak yang dipicu oleh infus DAMGO intra-NAc. (Zheng et al., 2007). Dengan demikian, hot spot hedonik dalam cangkang NAc memberikan pengaruh penghambatan tonik pada neuron LH, dan khususnya neuron yang mengandung hipokretin (Louis et al., 2010), sehingga membatasi konsumsi makanan yang enak. Gangguan dari “sinyal berhenti” kumulatif ini, melalui pensinyalan reseptor opioid yang ditingkatkan misalnya, menghasilkan peningkatan aktivitas LH yang mendorong konsumsi makanan enak yang nonhomeostatik (Gambar 2).
Gambar 2. Organisasi Tingkat-Sirkuit Hedonic “Hot Spot” di Nucleus Accumbens Shell yang Mengatur Makan Hedonic
Daerah cangkang dari nucleus accumbens (NAc) menerima persarafan dari lokasi otak kortikal dan limbik dan memproyeksikan ke hipotalamus lateral dan ventral pallidum. Pada gilirannya, hipotalamus lateral juga memproyeksikan ke pallidum ventral dan juga PAG, IFN, VTA, dan nukleus raphe punggung. IFN dan rapor punggung masing-masing memperpanjang proyeksi dopaminergik dan serotonergik, kembali ke NAc. Hipotalamus lateral juga menginervasi struktur thalamic (PVN dan PON) dan epithalamic (LHb). Tidak ditampilkan adalah proyeksi kecil dari hipotalamus lateral ke daerah otak septum. 5-HT, serotonin; IFN, nukleus interfascicular; LHb, habenula lateral; PON, nukleus preoptik; PVN, inti paraventrikular talamus; VTA, area tegmental ventral. Gambar diadaptasi dengan izin dari Thompson dan Swanson (2010).
Sirkuit Otak yang Mengatur Makan Hedonik: Sistem Striatopallidal
Selain LH, neuron shell NAc juga memproyeksikan ke VP (Gambar 2). Dalam serangkaian percobaan yang menarik, ditunjukkan bahwa proyeksi accumbal ke VP dan LH dapat mengatur aspek yang tidak disukai dari makan nonhomeostatic (Smith dan Berridge, 2007). Infus DAMGO ke dalam cangkang NAc atau VP meningkatkan reaksi orofasial terhadap larutan sukrosa yang dihipotesiskan mencerminkan reaksi "suka" pada tikus (yaitu, respons palatabilitas) dan juga peningkatan konsumsi makanan (Smith dan Berridge, 2007). Infus nalokson ke dalam NAc atau VP menurunkan reaksi menyukai wajah dengan sukrosa, menunjukkan bahwa transmisi opioid tersinkronisasi dalam NAc dan VP diperlukan untuk memproses informasi terkait kelezatan makanan. Namun, nalokson yang diinfuskan ke dalam NAc, tetapi bukan VP, mengurangi makan nonhomeostatic (Smith dan Berridge, 2007), menunjukkan bahwa makan nonhomeostatik terjadi terlepas dari konektivitas NAc → VP ini dan sebaliknya cenderung bergantung pada jalur NAc → LH ([Smith dan Berridge, 2007] dan [Taha et al., 2009]). Konsisten dengan anggapan bahwa aspek-aspek dari makan nonhomeostatic dapat dipisahkan, rekaman satu unit telah menunjukkan bahwa populasi neuron NAc secara selektif mengkodekan informasi yang berkaitan dengan sifat penguat relatif dari makanan (yaitu, kelezatan) (Taha dan Fields, 2005) . Pada tikus yang sama, perubahan aktivitas populasi kedua neuron NAc tampaknya bertepatan dengan inisiasi perilaku makan (Taha dan Fields, 2005).
Sirkuit Otak yang Mengatur Makan Hedonik: Sistem Amygdalar
Lebih lanjut mendukung gagasan bahwa aspek makan nonhomeostatic adalah disusutkan, infus nalokson ke dalam cangkang NAc atau VP, tetapi bukan amigdala basolateral (BLA), yang mengurangi palatabilitas larutan sukrosa (Wassum et al., 2009). Namun, ketika antagonis reseptor μ-opioid nalokson atau CTOP diinfuskan ke dalam BLA, tetapi tidak pada cangkang NAc atau VP, terdapat atenuasi yang ditandai dari peningkatan motivasi untuk merespons solusi sukrosa yang biasanya terlihat pada keadaan lapar ([Wassum et al ., 2011] dan [Wassum et al., 2009]). Ini menunjukkan bahwa sifat insentif sukrosa diatur oleh sirkuit amigdal. Secara keseluruhan, temuan di atas menunjukkan bahwa aspek yang berbeda dari makan hedonis, seperti pemrosesan informasi yang terkait dengan kelezatan makanan, perilaku pendekatan, dan peningkatan nilai insentif makanan enak pada hewan lapar, secara berbeda diatur oleh mikrokircuitis diskrit dalam konteks suatu sirkuit kortikolimbik-striatopallidal-hipotalamik-thalamokortikal yang lebih besar (Gambar 2).
Apakah Adaptasi dalam Sirkuit Hedonis Otak Mendorong Makan Kompulsif?
Relevansi fungsional hotspot hedonik dalam cangkang NAc dan pengaruhnya terhadap sirkuit terkait makan yang lebih luas di otak telah dipertimbangkan oleh Kelley et al. (2005). Mereka berhipotesis bahwa jalur NAc → LH, bersama dengan daerah otak regulator hulu dan hilir (Gambar 2), melayani tujuan "sentinel" (Kelley et al., 2005). Secara khusus, mereka mengusulkan bahwa bahkan pada hewan lapar ketika dorongan untuk makan kuat, kemampuan untuk menghentikan perilaku makan harus dipertahankan jika ada ancaman dari lingkungan (Kelley et al., 2005). Dengan demikian, aktivasi neuron cangkang NAc dan penghambatan neuron LH secara bersamaan dapat mengganggu pemberian makan yang sedang berlangsung dan memfasilitasi peralihan perilaku ke respons adaptif yang lebih tepat, seperti pembekuan atau melarikan diri (Kelley et al., 2005). Jika memang demikian, maka akan penting untuk menyelidiki apakah jalur kontrol kulit NAc → LH ini dikompromikan oleh konsumsi makanan yang terlalu enak atau oleh faktor genetik yang memengaruhi kerentanan terhadap obesitas. Dengan mengingat hal ini, laboratorium kami dan yang lainnya baru-baru ini melaporkan bahwa konsumsi makanan padat kalori yang berlebih dikaitkan dengan munculnya perilaku makan kompulsif pada tikus ([Johnson dan Kenny, 2010], [Latagliata et al., 2010] dan [Oswald et al., 2010]). Secara khusus, kami menemukan bahwa konsumsi makanan yang enak pada tikus obesitas tahan terhadap gangguan oleh stimulus terkondisi permusuhan yang memperkirakan hasil negatif (footshock listrik) (Johnson dan Kenny, 2010). Dengan demikian, penting untuk menguji apakah defisit dalam cangkang NAc → jalur kontrol LH dipicu oleh makan berlebihan setidaknya sebagian berkontribusi pada kegagalan yang mencolok dari individu yang kelebihan berat badan dan obesitas untuk memanfaatkan informasi mengenai konsekuensi buruk dari perilaku konsumsi mereka untuk memoderasi asupan makanan mereka .
Aktivitas Imbalan Otak yang Diubah dalam Obesitas: Studi Pencitraan Otak Manusia
Mendapatkan efek stimulasi dari makanan yang enak pada sistem hadiah otak dianggap sebagai faktor motivasi penting yang berkontribusi terhadap makan berlebihan. Dengan demikian, pertanyaan penting adalah apakah perubahan fungsi hadiah otak dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas. Prediksi intuitif adalah bahwa responsif konstittif yang ditingkatkan dari sistem hadiah otak terhadap makanan yang enak akan menghasilkan makan berlebih dan penambahan berat badan. Konsisten dengan hipotesis ini, individu dengan tingkat sensitivitas sifat yang tinggi menunjukkan aktivitas yang meningkat di daerah otak yang terlibat dalam pemberian makanan, termasuk NAc, amygdala, OFC, dan VP, setelah terpapar makanan enak seperti kue coklat dan pizza (Beaver et al. , 2006). Individu yang obesitas menunjukkan peningkatan aktivasi sirkuit hadiah otak sebagai respons terhadap makanan yang enak atau isyarat terkait makanan dibandingkan dengan kontrol lean ([Gautier et al., 2000], [Karhunen et al., 1997] dan [Rothemund et al., 2007 ]). Sensitivitas penghargaan sifat tingkat tinggi juga berkorelasi dengan peningkatan berat badan pada subjek manusia ([Davis et al., 2004] dan [Franken dan Muris, 2005]). Yang penting, bagaimanapun, wanita obesitas (BMI> 30) memiliki tingkat anhedonia yang lebih tinggi (yaitu, sensitivitas dasar yang berkurang terhadap penghargaan) dibandingkan wanita yang kelebihan berat badan (BMI> 25 <30) (Davis et al., 2004). Demikian pula, Stice dan rekan kerja (2008b) telah menunjukkan bahwa gadis remaja yang mengalami obesitas telah meningkatkan aktivasi insula dan daerah otak kortikal lainnya sebagai respons terhadap makanan yang enak atau isyarat terkait makanan dibandingkan dengan subyek kontrol yang ramping, tetapi aktivasi area berekor dari striatum sebagai respons terhadap makanan yang enak disukai berkorelasi terbalik dengan BMI pada subjek obesitas. Selain itu, wanita yang mengalami kenaikan berat badan selama periode bulan 6 memiliki penurunan aktivitas striatal yang nyata dalam menanggapi makanan yang enak selama periode waktu ini dibandingkan dengan wanita yang tidak menambah berat badan (Stice et al., 2010a). Mengambil semua ini bersama-sama, tampak bahwa hipersensitivitas dari sirkuit hadiah dapat mempengaruhi individu untuk makan berlebihan dan penambahan berat badan (Stice et al., 2010b). Namun, dengan bertambahnya berat badan maka defisit dalam aktivitas komponen spesifik sistem penghargaan otak, khususnya striatum, dapat mulai muncul. Telah diusulkan bahwa kemunculan keadaan hiposensitivitas hadiah ini dapat melanggengkan konsumsi makanan berlebih yang berlebihan untuk mengatasi defisit hadiah tersebut ([Stice et al., 2008a] dan [Wang et al., 2002]). Oleh karena itu, terlalu sedikit atau terlalu banyak hadiah makanan tampaknya meningkatkan kerentanan terhadap makan berlebihan dan obesitas (Stoeckel, 2010). Kerangka kerja konseptual yang menarik untuk merekonsiliasi sudut pandang yang tampaknya berlawanan ini adalah bahwa area kortikolimbik yang terlibat dalam pengorganisasian perilaku untuk mendapatkan hadiah makanan dan membuat prediksi tentang hadiah makanan yang diantisipasi di masa depan dapat menjadi hiperaktif pada individu yang kelebihan berat badan dan mereka yang cenderung obesitas. Sebaliknya, situs otak striatal yang memproses pengalaman kenikmatan sebenarnya dari makan hedonis secara bertahap menjadi kurang berfungsi pada individu yang sama. Karena itu, nilai motivasi relatif dari makanan enak diharapkan akan meningkat selama perkembangan obesitas pada saat yang sama ketika nilai hedonis yang diperoleh dari konsumsi makanan enak menurun.
Aktivitas Imbalan Otak yang Diubah dalam Obesitas: Studi Hewan Pengerat
Efek dari konsumsi makanan yang enak pada sistem hadiah otak telah secara langsung dinilai pada hewan laboratorium menggunakan prosedur hadiah stimulasi otak (BSR). Telah diketahui bahwa stimulasi listrik LH, yang menerima input penghambatan tonik dari hot spot hedonis akumbal (Gambar 2), sangat bermanfaat dan tikus akan bekerja keras untuk merangsang diri sendiri di wilayah otak ini, misalnya, (Markou dan Frank, 1987) ). Selain mendukung perilaku stimulasi diri, stimulasi listrik LH juga dapat menyebabkan serangan intens perilaku makan (Margules dan Olds, 1962), dan telah diusulkan bahwa sifat bermanfaat stimulasi LH mungkin terkait dengan peran intrinsik dari ini. situs otak dalam sifat nafsu makan dan insentif makanan (Margules and Olds, 1962). Konsisten dengan pandangan ini, kelaparan dan penurunan berat badan meningkatkan sensitivitas tikus terhadap nilai stimulasi mandiri LH ([Blundell and Herberg, 1968], [Carr dan Simon, 1984] dan [Margules and Olds, 1962]), efeknya yang dapat diblokir oleh infus leptin intracerebroventricular (Fulton et al., 2000). Sebaliknya, stimulasi diri elektrik LH dihambat pada hewan yang kenyang (Wilkinson dan Peele, 1962). Memang, memberi makan berlebih pada tikus melalui selang makan intragastrik (Hoebel dan Teitelbaum, 1962), distensi lambung, atau infus glukagon intravena yang meniru rasa kenyang postprandial ([Hoebel, 1969], [Hoebel dan Balagura, 1967] dan [Gunung dan Hoebel, 1967] ), semua menipis menanggapi stimulasi LH. Faktanya, tikus yang sebelumnya merespons dengan penuh semangat untuk memberikan stimulasi LH akan merespons seolah-olah stimulasi ini tidak disukai setelah asupan makanan atau perkembangan obesitas (Hoebel dan Thompson, 1969). Oleh karena itu, pembatasan makanan kronis dan penurunan berat badan meningkatkan, sedangkan makan berlebih berkurang, sensitivitas situs terkait hadiah di LH. Sensitivitas neuron LH terhadap pemberian stimulasi diri elektrik dapat memberikan wawasan penting tentang fungsi sirkuit otak yang mengatur respons hedonis terhadap makanan.
Karena kemudahan akses ke makanan lezat yang padat energi dan konsumsinya yang berlebihan dianggap sebagai faktor lingkungan utama yang berkontribusi terhadap obesitas (Volkow dan Wise, 2005), laboratorium kami baru-baru ini menggunakan prosedur BSR untuk menilai aktivitas otak yang memberi penghargaan pada tikus dengan peningkatan akses ke makanan yang enak. . Secara khusus, kami mencatat menanggapi stimulasi listrik LH pada tikus yang memiliki akses ad libitum ke chow nutrisi saja atau chow dalam kombinasi dengan 18-23 jam akses harian ke diet yang enak. Diet ini terdiri dari cheesecake, bacon, sosis, dan makanan lezat lainnya (Johnson dan Kenny, 2010). Kami menemukan bahwa tikus dengan akses yang luas ke makanan yang enak dimakan dengan cepat memperoleh jumlah berat yang signifikan dan menunjukkan defisit hadiah otak yang semakin memburuk (tercermin sebagai berkurangnya respons terhadap pemberian stimulasi LH) (Johnson dan Kenny, 2010; Gambar 3). Hal ini menunjukkan bahwa perkembangan obesitas yang diinduksi oleh diet dikaitkan dengan penurunan responsif secara bertahap terhadap situs penghargaan di LH (Johnson dan Kenny, 2010). Defisit dalam pemberian sinyal hadiah juga telah dilaporkan pada tikus dewasa yang sebelumnya memiliki akses tak terbatas ke sukrosa atau makanan berlemak tinggi selama masa remaja ([Teegarden et al., 2009], [Vendruscolo et al., 2010a] dan [Vendruscolo et al., 2010b]). Efek ini pada tikus mengingatkan pada penurunan aktivasi striatal dalam menanggapi hadiah makanan yang dijelaskan di atas pada subyek manusia saat mereka bertambah berat badan selama periode bulan 6 (Stice et al., 2010a; lihat Gambar 4). Defisit imbalan yang disebabkan oleh diet seperti itu pada tikus yang kelebihan berat badan, dan mungkin pada manusia yang mengalami kenaikan berat badan, kemungkinan mencerminkan respons yang berlawanan dalam rangkaian hadiah makanan untuk menentang stimulasi berlebihan mereka oleh makanan yang enak (Johnson dan Kenny, 2010). Aspek penting dari temuan ini adalah bahwa defisit yang serupa dalam fungsi hadiah juga terdeteksi pada tikus yang mengkonsumsi terlalu banyak kokain atau heroin ([Ahmed et al., 2002], [Kenny et al., 2006] dan [Markou dan Koob, 1991]; Gambar 3). Faktanya, telah dihipotesiskan bahwa disfungsi pahala yang diinduksi oleh obat dapat berkontribusi pada transisi dari penggunaan narkoba yang terkontrol menjadi tidak terkontrol dengan menyediakan sumber motivasi baru untuk mengonsumsi obat untuk mengurangi keadaan terus-menerus dari pahala yang berkurang ([Ahmed dan Koob , 2005] dan [Koob dan Le Moal, 2008]). Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa defisit dalam sensitivitas situs hadiah di LH yang disebabkan oleh makan berlebihan dapat meningkatkan kegigihan jangka panjang dari konsumsi makanan yang enak pada tikus yang kelebihan berat badan dengan menggeser preferensi makanan ke arah makanan dengan dampak hedonis yang lebih tinggi untuk mengurangi keadaan negatif yang persisten. Penghargaan.
Gambar 3. Berikan Hadiah Ambang Batas pada Tikus dengan Akses Harian yang Diperpanjang ke Makanan Palatable, Kokain, atau Heroin
Untuk mengukur ambang hadiah, elektroda stimulasi ditanamkan secara operasi ke dalam lateral hipotalamus tikus, sebuah wilayah di mana stimulasi listrik sangat memberi penghargaan dan dapat memicu serangan perilaku makan yang intens. Setelah pemulihan, hewan dibiarkan merangsang diri sendiri di wilayah ini dengan memutar roda. Setelah perilaku stimulasi diri yang stabil ditetapkan, intensitas stimulasi minimum yang mempertahankan perilaku stimulasi diri ditentukan (yaitu, ambang batas imbalan). Ambang imbalan ini memberikan ukuran operasional dari aktivitas sistem imbalan. Ambang penghargaan tetap stabil dan tidak berubah pada tikus kontrol yang memiliki akses ke lab uji standar dan yang tetap naif terhadap obat. Namun, ambang batas secara bertahap meningkat pada tikus dengan akses harian yang diperpanjang ke diet lezat padat energi yang terdiri dari makanan lezat (misalnya, cheesecake, bacon, cokelat, dll). Demikian pula, ambang hadiah semakin meningkat pada tikus yang telah memperluas akses harian ke kokain intravena atau infus heroin. Ambang penghargaan yang meningkat ditafsirkan untuk mencerminkan penurunan sensitivitas sistem penghargaan otak. Efek-efek ini menunjukkan bahwa konsumsi makanan yang terlalu enak dan kenaikan berat badan yang terkait dapat menyebabkan defisit yang sangat besar pada otak, sama dengan yang disebabkan oleh konsumsi berlebihan dari obat adiktif.
Gambar 4. Plriatal Plastisitas dalam Obesitas. Berat badan dikaitkan dengan penurunan aktivasi striatal sebagai respons terhadap makanan yang enak, sebagaimana diukur oleh fMRI, dan tingkat ketersediaan striatal dopamin yang lebih rendah. D2 reseptor (D2R) tersedia pada manusia (lihat teks untuk detailnya).
Defisiensi Sinyal Dopamin D2 Reseptor pada Obesitas
Beberapa laporan baru-baru ini mengungkapkan mekanisme potensial melalui mana defisit hadiah dapat muncul sebagai respons terhadap konsumsi makanan yang terlalu enak selama perkembangan obesitas. Seperti disebutkan di atas, wanita yang mengalami kenaikan berat badan selama periode bulan 6 memiliki penurunan aktivitas striatal yang nyata dalam menanggapi makanan yang enak selama periode waktu ini dibandingkan dengan wanita yang tidak menambah berat badan (Stice et al., 2010a; Gambar 4). Individu berpuasa diizinkan untuk makan makanan favorit mereka sampai kenyang memiliki tingkat yang lebih rendah dari pengikatan reseptor D2 dopamin (D2R) raclopride antagonis di striatum (Small et al., 2003), menunjukkan bahwa sinyal D2R berkurang dalam menanggapi konsumsi makanan yang enak. Memang, individu yang obesitas memiliki tingkat ketersediaan D2R striatal yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol lean ([Barnard et al., 2009], [Stice et al., 2008a] dan [Wang et al., 2001]; Gambar 4), sedangkan penurunan berat badan pada pasien obesitas dikaitkan dengan peningkatan kepadatan D2R striatal (Wang et al., 2008). Mempertimbangkan bahwa penularan dopamin striatal memainkan peran kunci dalam mengatur makan hedonis, penurunan adaptif pada pensinyalan D2R dapat berkontribusi pada berkurangnya respons striatum terhadap makanan yang enak pada individu yang mengalami obesitas. Untuk menguji kemungkinan ini, Small dan rekan kerja memeriksa aktivitas di sirkuit hadiah otak sebagai respons terhadap milkshake yang enak pada individu kontrol dan mereka yang membawa alel TaqIA A1 (Felsted et al., 2010). Polimorfisme panjang fragmen restriksi TaqIA adalah hilir dari gen D2R (Neville et al., 2004), dan individu yang membawa alel A1 dari polimorfisme memiliki antara 30% -40% lebih sedikit D2R striatal dibandingkan dengan mereka yang tidak membawa alel (Jönsson). et al., 1999], [Ritchie dan Noble, 2003] dan [Stice et al., 2010b]). Selain itu, pembawa alel A1 juga telah mengurangi metabolisme glukosa di area otak striatal dan kortikal yang terlibat dalam respon hedonis terhadap makanan (Jönsson et al., 1999). Individu yang menyimpan alel TaqIA A1 terwakili secara berlebihan dalam populasi obesitas ([Barnard et al., 2009], [Stice et al., 2008a] dan [Wang et al., 2001]). Selain itu, alel A1 juga meningkatkan kerentanan terhadap kecanduan alkohol, opioid, dan stimulan psikomotor ([Lawford et al., 2000], [Noble et al., 1993] dan [Noble et al., 2000]). Ditemukan bahwa area otak tengah yang kemungkinan termasuk VTA dan SN, yang memberikan input dopaminergik ke striatum, diaktifkan sebagai respons terhadap milkshake yang enak pada individu kontrol (Felsted et al., 2010). Sebaliknya, aktivitas di situs otak ini sebenarnya menurun sebagai respons terhadap hadiah makanan di pembawa alel A1 (Felsted et al., 2010). Respons terbalik yang serupa dalam aktivasi otak antara pembawa alelik A1 dan non-pembawa juga terdeteksi di situs otak thalamic dan kortikal (Felsted et al., 2010). Data ini sangat konsisten dengan peran kunci bagi D2R dalam mengatur respons mesostriatal terhadap makanan yang enak. Stice dan rekannya (2008a) menemukan korelasi terbalik antara BMI dan aktivasi striatum (caudate dan putamen) dalam menanggapi milkshake cokelat yang enak pada pasien manusia. Selain itu, hubungan terbalik ini paling terlihat pada individu yang membawa alel TaqIA A1 (Stice et al., 2008a). Kenaikan berat badan di masa depan pada orang-orang ini, diukur 1 tahun setelah pencitraan otak awal, menunjukkan bahwa besarnya aktivasi striatal dalam menanggapi makanan enak berkorelasi negatif dengan kenaikan berat badan pada subjek dengan alel A1 dan berkorelasi positif pada subjek alel non-A1 ( Stice et al., 2008a). Dalam sebuah studi tindak lanjut, dilaporkan bahwa besarnya aktivasi striatal dalam menanggapi membayangkan makan makanan yang enak, dibandingkan dengan konsumsi yang sebenarnya, berkorelasi terbalik dengan kenaikan berat badan selama tahun berikutnya dalam mata pelajaran dengan alel A1 tetapi positif. berkorelasi pada subyek alel non-A1 (Stice et al., 2010b). Temuan ini menunjukkan bahwa D2Rs mengatur respons striatal terhadap makanan yang enak dan berkurangnya pensinyalan D2R yang disebabkan oleh kenaikan berat badan atau faktor genetik dapat meningkatkan kerentanan terhadap obesitas.
Defisiensi Pensinyalan D2R berkontribusi pada Defisit Hadiah dalam Obesitas
Serupa dengan tingkat D2R striatal yang diturunkan pada subjek manusia yang gemuk, tingkat D2R juga diturunkan pada tikus dan tikus yang diberi makanan yang enak (misalnya, [Colantuoni et al., 2001], [Geiger et al., 2009] dan [Johnson dan Kenny , 2010]) dan pada tikus secara genetik cenderung mengalami obesitas (tikus Zucker) (Thanos et al., 2008). Laboratorium kami telah secara langsung menyelidiki peran gangguan transmisi dopamin striatal secara umum, dan berkurangnya pensinyalan D2R khususnya, dalam defisit hadiah seperti kecanduan yang muncul pada tikus selama perkembangan obesitas (lihat Gambar 5). Secara khusus, kami menguji efek dari penurunan ekspresi D2R striatal pada tikus menggunakan interferensi RNA yang dimediasi virus, kemudian menilai ambang BSR ketika tikus memiliki akses ke chow saja atau chow dalam kombinasi dengan 18-23 jam setiap hari akses ke energi tinggi yang enak diet (yaitu, diet kafetaria) (Johnson dan Kenny, 2010). Kami menemukan bahwa menanggapi stimulasi LH bermanfaat mulai menurun segera setelah terpapar diet kantin di tikus knockdown D2R (Johnson dan Kenny, 2010; Gambar 5). Penurunan level D2R striatal karena itu dengan cepat mempercepat munculnya hipofungsionalitas hadiah pada tikus dengan akses yang lebih luas ke makanan yang sangat enak, suatu proses yang biasanya memakan waktu berminggu-minggu untuk muncul pada tikus kontrol dengan akses yang diperluas ke diet yang enak. Namun, merobohkan D2R striatal pada tikus dengan akses ke chow tidak mengubah respon terhadap pemberian stimulasi LH, menunjukkan bahwa berkurangnya pensinyalan D2R striatal berinteraksi dengan respons adaptif yang diinduksi diet lain dalam sirkuit hadiah otak untuk memicu hiposensitifitas hadiah. Selain menurunkan tingkat D2R, aspek lain dari transmisi dopaminergik striatal juga diubah dalam otak tikus gemuk. Sebagai contoh, tikus Sprague-Dawley membesarkan selektivitas untuk secara cepat menambah berat badan pada diet energi tinggi (tikus rawan obesitas) memiliki tingkat basal yang lebih rendah dan membangkitkan dopamin dalam NAc daripada tikus yang resisten terhadap kenaikan berat badan (tikus yang tahan terhadap obesitas) (Geiger et al., 2008; lihat juga Rada et al., 2010). Tikus yang rentan obesitas juga mengalami penurunan kadar biosintesis dan mesin penyimpanan dopamin, menunjukkan bahwa kegagalan dalam produksi dan pelepasan dopamin berkontribusi terhadap defisit dalam transmisi dopamin striatum pada tikus gemuk (Geiger et al., 2008). Tikus yang mengalami obesitas melalui konsumsi berlebih dari makanan berenergi tinggi yang enak juga memiliki kadar basal dan dopamin yang lebih rendah di NAc dibandingkan dengan tikus yang hanya memiliki akses ke chow standar ([Davis et al., 2008] dan [Geiger et al., 2009]). Yang penting, makan chow standar cukup untuk meningkatkan kadar dopamin di NAc tikus kontrol, sedangkan hanya makanan yang sangat enak yang cukup untuk memicu pelepasan dopamin akum pada tikus gemuk yang memiliki sejarah akses yang diperpanjang ke makanan yang enak. (Geiger et al., 2009). Temuan ini menunjukkan bahwa perkembangan obesitas pada tikus dikaitkan dengan disfungsi dalam transmisi dopamin mesostriatal, yang paling menonjol pada D2R striatal, dan bahwa sinyal D2R yang kurang berkontribusi terhadap munculnya defisit hadiah selama perkembangan obesitas pada tikus. Hal ini konsisten dengan fakta bahwa downregulasi D2R striatal adalah respons neuroadaptif yang terkenal terhadap penambahan berat badan pada manusia ([Barnard et al., 2009], [Stice et al., 2008a] dan [Wang et al., 2001]), dan bahwa pensinyalan D2R striatal yang kurang dapat menumpulkan respons striatal terhadap makanan hedonis pada subjek manusia, dengan demikian predisposisi individu terhadap kenaikan berat badan di masa depan ([Stice et al., 2008a] dan [Wang et al., 2001]).
Gambar 5. Reseptor Dopamin D2, Disfungsi Imbalan, dan Kompulsif pada Obesitas - Knockdown reseptor dopamin D2 (D2R) knockdown di striatum tikus mempercepat munculnya disfungsi imbalan dan makan kompulsif pada tikus dengan akses diperpanjang ke makanan yang enak.
Sinyal D2R yang Kurang Dapat Memicu Makan Kompulsif pada Obesitas
Obesitas ditandai dengan makan berlebihan yang tetap ada meskipun ada keinginan untuk membatasi konsumsi dan pengetahuan tentang konsekuensi negatif kesehatan dan sosial dari konsumsi berlebihan yang berkelanjutan ([Booth et al., 2008], [Delin et al., 1997] dan [Puhl et al., 2008]). Ini dicontohkan oleh fakta bahwa banyak pasien obesitas akan menjalani operasi bariatrik (bypass lambung) yang berpotensi berbahaya untuk mengendalikan berat badan mereka (Yurcisin et al., 2009), namun sering kambuh untuk makan berlebihan meskipun operasi menurunkan peringkat subjektif dari kelaparan dan mengurangi kapasitas untuk mengkonsumsi makanan dalam jumlah besar ([Kalarchian et al., 2002] dan [Saunders, 2001]). Kecanduan narkoba juga didefinisikan sebagai hilangnya kontrol penghambatan atas konsumsi obat dan kegigihan dalam kebiasaan meskipun kesadaran akan konsekuensi kesehatan, sosial, atau keuangan yang berpotensi menghancurkan (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Dengan demikian, obesitas dan kecanduan narkoba berbagi ciri-ciri kelainan kompulsif dalam hal terdapat kegagalan mencolok untuk memanfaatkan informasi mengenai konsekuensi buruk di masa depan terhadap konsumsi moderat dan kegigihan dalam konsumsi meskipun ketersediaan perilaku alternatif yang kurang berbahaya.
Pengambilan obat kompulsif telah secara operasional didefinisikan dalam tikus sebagai konsumsi yang tahan terhadap penekanan oleh hukuman atau rangsangan lingkungan yang memprediksi hukuman ([Pelloux et al., 2007] dan [Vanderschuren dan Everitt, 2004]). Periode perpanjangan akses ke kokain dan obat-obatan terlarang lainnya dapat mendorong munculnya perilaku peminum obat kompulsif pada tikus ([Ahmed dan Koob, 1998], [Deroche-Gamonet et al., 2004] dan [Vanderschuren dan Everitt, 2004] ). Memang, tikus dengan riwayat konsumsi tampilan kokain yang luas yang tahan terhadap gangguan oleh stimulus terkondisi permusuhan (CS) yang memprediksi hasil negatif (yaitu, lampu isyarat yang memprediksi pengiriman langkah kaki permusuhan) ([Belin et al., 2008] dan [Vanderschuren dan Everitt, 2004]). Sebaliknya, CS permusuhan yang sama dapat sangat mengurangi respons mencari obat pada tikus dengan akses yang relatif terbatas terhadap obat. Mempertimbangkan kesamaan antara penggunaan obat kompulsif dalam kecanduan dan makan berlebihan pada obesitas, kami baru-baru ini menyelidiki apakah tikus obesitas akan mengkonsumsi makanan enak dengan cara kompulsif dan jika D2R striatal memainkan peran dalam proses ini (Johnson dan Kenny, 2010). Kami menemukan bahwa tikus gemuk dengan riwayat akses yang diperpanjang ke makanan yang enak dimakan terus makan makanan yang enak bahkan di hadapan CS berbahaya (isyarat ringan) yang memprediksi pengiriman gejolak permusuhan (Johnson dan Kenny, 2010). Sebaliknya, CS permusuhan yang sama mengganggu konsumsi makanan enak pada tikus kurus dengan paparan yang sangat terbatas pada makanan lezat yang padat energi. Konsumsi makanan yang enak dapat menjadi kompulsif pada tikus gemuk dengan cara yang sama seperti konsumsi kokain menjadi kompulsif. Konsisten dengan interpretasi data ini, tikus yang sebelumnya memiliki akses ke diet tinggi lemak yang enak menghabiskan lebih banyak waktu di lingkungan permusuhan (terang benderang) untuk mendapatkan makanan yang enak dibandingkan tikus yang tidak memiliki pengalaman sebelumnya dari makanan (Teegarden dan Bale) , 2007). Karena takut akan predasi, arena terbuka yang terang benderang sangat membenci tikus (Suarez dan Gallup, 1981). Oleh karena itu tikus menjadi resisten terhadap konsekuensi negatif potensial dari perilaku mencari makan mereka dan akan berisiko dimangsa untuk mendapatkan makanan yang enak bahkan ketika makanan yang lebih enak tersedia dengan risiko yang jauh lebih rendah.
Menariknya, alel A1 dari polimorfisme TaqIA yang menghasilkan penurunan kepadatan D2R striatal (Noble, 2000) dan aktivasi striatal tumpul dalam menanggapi makanan yang enak (Stice et al., 2008a) juga dikaitkan dengan defisit dalam pembelajaran untuk menghindari tindakan yang memiliki konsekuensi negatif (Klein et al., 2007). Justru jenis kegagalan ini untuk memanfaatkan informasi yang terkait dengan konsekuensi negatif makan berlebihan di masa depan yang dapat berkontribusi pada perkembangan makan kompulsif pada individu yang obesitas. Kami menemukan bahwa munculnya makan kompulsif seperti pada tikus dengan akses ke makanan enak secara dramatis dipercepat setelah knockdown D2R striatal (Johnson dan Kenny, 2010). Faktanya, tikus-tikus dengan knockdown striatal D2R yang sebelumnya hanya memiliki 14 hari akses diperpanjang ke makanan yang padat energi menunjukkan konsumsi makanan yang enak yang tahan terhadap gangguan oleh CS yang benci (Johnson dan Kenny, 2010; Gambar 5). Namun, periode 14 hari ini dari paparan terbatas pada makanan enak tidak cukup untuk mendorong makan seperti kompulsif pada tikus kontrol (Johnson dan Kenny, 2010). Temuan ini menunjukkan bahwa asupan kompulsif seperti kecanduan makanan enak dapat muncul pada tikus gemuk. Lebih lanjut, defisiensi pensinyalan D2R striatal, yang mempercepat timbulnya hiposensitifitas respons dalam menanggapi konsumsi berlebihan makanan yang enak, juga mempercepat munculnya makan kompulsif (Gambar 5).
Interaksi antara D2Rs dan Regulator Hormon dari Keseimbangan Energi dalam Obesitas
Leptin eksogen yang diberikan ke dalam VTA menghambat transmisi dan perilaku makan mesoaccumbens dopamin ([Hommel et al., 2006] dan [Krügel et al., 2003]). Selain efek penghambatan akut pada sistem dopamin otak tengah, ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa pensinyalan leptin tonik juga mungkin diperlukan untuk mempertahankan tingkat pensinyalan dopamin mesostriatal yang tepat. Flier dan rekannya menemukan bahwa tikus ob / ob memiliki kadar tyrosine hydroxylase yang lebih rendah di neuron dopamin otak tengah, enzim kunci dalam biosintesis dopamin (Fulton et al., 2006). Selain itu, tikus ob / ob telah mengurangi pelepasan dopamin yang ditimbulkan ke dalam NAc (Fulton et al., 2006) dan mengurangi penyimpanan vesikular somatodendritic dopamin di VTA dan SN (Roseberry et al., 2007). Kekurangan ini dalam produksi dopamin dan mesin transduksi sinyal pada tikus ob / ob diperbaiki dengan pengobatan dengan leptin ([Fulton et al., 2006] dan [Pfaffly et al., 2010]). Faktanya, leptin yang diinfuskan hanya ke dalam LH sudah cukup untuk memperbaiki transmisi dopamin yang disfungsional pada tikus ob / ob (Leinninger et al., 2009), menyarankan sel pengekspreseptor leptin dalam tindakan LH untuk mempertahankan tingkat pensinyalan dopamin yang tepat. Selain berkurangnya produksi dan pelepasan dopamin, tikus ob / ob juga cenderung memiliki tingkat ekspresi D2R yang lebih rendah di striatum (Pfaffly et al., 2010). Selain itu, pengobatan leptin eksogen di bawah rejimen yang menghasilkan pengembangan ketidakpekaan terhadap pensinyalan leptin (yaitu, resistensi leptin) secara nyata menurunkan tingkat D2R striatal pada tikus tipe liar (Pfaffly et al., 2010). Tikus yang obesitas mengembangkan resistensi leptin dalam VTA ([Matheny et al., 2011] dan [Scarpace et al., 2010]) dan juga memiliki tingkat TH yang lebih rendah dalam VTA, berkurangnya pelepasan dopamin di striatum, dan penurunan tingkat D2R striatal. et al., 2008). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa leptin memiliki aksi kompleks pada sistem dopamin otak tengah. Di satu sisi, aktivasi akut reseptor leptin di VTA memberikan efek penghambatan pada transmisi dopamin mesoaccumbens dan dapat menghambat perilaku makan ([Hommel et al., 2006] dan [Krügel et al., 2003]). Di sisi lain, pensinyalan leptin di otak tengah diperlukan untuk mempertahankan produksi dopamin yang tepat dan transmisi sinyal, dan defisit genetik dalam pensinyalan leptin atau pengembangan resistensi leptin pada obesitas sangat mengganggu sistem dopamin mesoaccumbens. Dengan demikian, itu adalah kemungkinan yang menarik bahwa perkembangan resistensi leptin di neuron dopaminergik otak tengah selama perkembangan obesitas dapat memainkan peran sentral dalam gangguan pensinyalan D2R striatal yang tampaknya mendorong munculnya disfungsi reward seperti kecanduan dan makan berlebihan kompulsif. (Gambar 5) pada tikus gemuk.
Selain efek kompleks dari pensinyalan leptin pada penularan dopaminergik mesostriatal, terdapat bukti yang terakumulasi bahwa D2R pada gilirannya dapat mengatur pensinyalan leptin. The bromocriptine agonis D2R mengurangi tingkat sirkulasi leptin ([Doknic et al., 2002], [Kok et al., 2006] dan [Mastronardi et al., 2001]), menunjukkan bahwa D2R memberikan pengaruh penghambatan pada level leptin. Lebih lanjut, tikus dengan mutasi nol pada gen D2R telah meningkatkan pensinyalan leptin di hipotalamus dan lebih sensitif terhadap efek anorektik leptin (Kim et al., 2010). Diketahui bahwa kadar leptin meningkat selama perkembangan obesitas (hiperleptinemia), namun ada penurunan yang bersamaan dalam sensitivitas terhadap pensinyalan leptin (yaitu resistensi leptin) (Hamilton et al., 1995). Dengan demikian, ini adalah kemungkinan yang menarik bahwa penurunan sinyal D2R striatal selama perkembangan obesitas dapat mewakili respons kompensasi terhadap konsumsi berlebihan makanan yang enak dan kenaikan berat badan yang meningkatkan sirkulasi kadar leptin dan meningkatkan efisiensi pensinyalan untuk mengatasi perkembangan resistensi leptin. Tindakan semacam itu dapat meningkatkan efek penghambatan leptin pada sistem striatal yang mengatur responsif terhadap makanan yang enak ([Farooqi et al., 2007], [Fulton et al., 2006] dan [Hommel et al., 2006]), dengan demikian bertindak untuk menipiskan respons hedonis terhadap makanan yang enak. Menempatkan temuan ini bersama-sama dengan peran pengaturan leptin pada D2R yang dijelaskan di atas, tampaknya pensinyalan leptin dan D2R dapat digabungkan secara timbal balik untuk mengatur aspek-aspek homeostatik dan hedonik dari perilaku makan.
Sistem Stres Otak Tersegulasi dalam Obesitas
Pemberian sinyal leptin di otak tengah berfungsi untuk mengatur transmisi dopamin mesoaccumbens dan responsif terhadap makanan hedonis. Namun, neuron dalam VTA yang mengekspresikan proyek reseptor leptin jarang ke NAc, dan sebaliknya menunjukkan proyeksi yang lebih menonjol ke inti pusat amigdala (CeA) (Leshan et al., 2010). Dalam konteks perilaku makan, CeA dikenal untuk mengatur efek penghambatan rangsangan lingkungan berbahaya pada konsumsi makanan (Petrovich et al., 2009). Secara khusus, lesi pada CeA, tetapi bukan amigdala basolateral (BLA), menghapuskan efek penghambatan dari stimulus AC yang berpasangan footshock pada pemberian makan, menunjukkan bahwa CEA sangat penting untuk kontrol penghambatan atas perilaku makan dalam menanggapi tanda-tanda lingkungan yang memprediksi hasil negatif ( Petrovich et al., 2009). Tikus yang obesitas, atau tikus yang tidak obese dengan knockdown striatal D2R dan akses ke makanan yang enak, terus mengonsumsi makanan yang enak dengan cara yang kompulsif dengan adanya CS permusuhan. Efek ini sangat mirip dengan gangguan dalam reaktivitas terhadap CS permusuhan pada tikus lesi CeA (Petrovich et al., 2009). Dengan demikian, penting untuk menentukan apakah perubahan dalam aktivitas CeA, mungkin sebagai konsekuensi dari penurunan regulasi D2R striatal atau pengembangan resistensi leptin di otak tengah, berkontribusi pada munculnya makan kompulsif seperti pada tikus gemuk.
Selain mengatur efek rangsangan lingkungan yang berbahaya pada perilaku makan, CeA juga dapat memainkan peran kunci dalam makan hedonis terkait stres. Pada manusia, stres sangat memotivasi pemilihan dan konsumsi makanan enak yang padat energi terlepas dari kebutuhan kalori ([Gluck et al., 2004], [Kandiah et al., 2006] dan [O'Connor et al., 2008])) , dan obesitas dikaitkan dengan peningkatan sekresi glukokortikoid terkait stres ([Björntorp dan Rosmond, 2000] dan [la Fleur, 2006]). Stres lingkungan dan sosial juga menyebabkan hiperfagia makanan padat energi pada hewan pengerat dan monyet, dengan konsumsi makanan yang enak berpotensi melemahkan efek samping stres ([Dallman et al., 2003], [Dallman et al., 2006], [Pecoraro et al., 2004], [Pecoraro et al., 2008], al., 1] dan [Wilson et al., 1]). Lebih lanjut, obat yang membangkitkan stres yohimbine dapat mengembalikan respon pencarian makanan yang sebelumnya telah padam (lever-pressing) pada tikus, sebuah efek dilemahkan oleh antagonis antagonis reseptor corticotropin-releasing factor-2006 (CRF-2010) (Ghitza et al., XNUMX ). Penting untuk menunjukkan bahwa efek stres yang tepat pada konsumsi makanan pada manusia dan hewan laboratorium bergantung pada sifat dan besarnya stresor, jenis makanan yang tersedia untuk dikonsumsi (enak versus hambar), berat badan dan jenis kelamin (Dallman , XNUMX).
Tikus dengan akses yang diperluas ke diet tinggi lemak yang enak mengalami penurunan ekspresi hormon stres CRF di CeA (Teegarden dan Bale, 2007). Sebaliknya, tikus yang menjalani "penarikan" dari diet yang enak mengalami peningkatan ekspresi CRF di CeA (Teegarden dan Bale, 2007). Efek yang terakhir ini sangat mirip dengan peningkatan ekspresi CRF pada CeA yang terdeteksi pada tikus yang menjalani penarikan dari semua obat utama penyalahgunaan (Koob, 2010). Karena penggunaan obat lebih lanjut dapat menormalkan respon neurobiologis permusuhan ini terhadap penghentian obat, telah dihipotesiskan bahwa penularan CRF hiperaktif di CeA dan struktur limbik lainnya dapat memfasilitasi pengembangan penggunaan obat kompulsif (Koob dan Zorrilla, 2010). Konsisten dengan pandangan ini, tikus yang menjalani penarikan dari makanan padat energi yang enak, yang telah meningkatkan kadar CRF di CeA, menghabiskan lebih banyak waktu di lingkungan permusuhan (terang benderang) untuk mendapatkan makanan yang enak dibandingkan tikus yang tidak memiliki pengalaman makanan sebelumnya, bahkan meskipun kurang enak tersedia di lingkungan yang tidak berbahaya (pencahayaan gelap) (Teegarden dan Bale, 2007). Oleh karena itu tikus menjadi resisten terhadap konsekuensi negatif potensial dari perilaku mencari makan mereka dan risiko predasi untuk mendapatkan makanan yang enak bahkan ketika makanan yang kurang enak tersedia dengan risiko yang jauh lebih rendah, sebagian untuk melemahkan penularan CRF di CeA (Teegarden dan Bale, 2007). Beberapa bukti lebih lanjut mendukung peran penularan CRF dalam makan kompulsif. Secara khusus, sebuah studi baru-baru ini menilai efek antagonis reseptor CRF-1 R121919 pada konsumsi makanan pada tikus yang menjalani variasi siklus dalam makanan mereka di mana mereka memiliki akses ke chow standar 5 hari per minggu dan akses ke diet gula yang enak 2 hari per minggu (Cottone et al., 2009). Setelah 7 minggu variasi siklik dalam diet ini, R121919 mengurangi konsumsi berlebihan dari diet yang sangat enak dan meningkatkan konsumsi bland chow (Cottone et al., 2009). Lebih lanjut, level ekspresi CRF di CeA meningkat pada tikus yang bersepeda selama penarikan dari diet yang enak tetapi kembali ke level awal setelah terpapar kembali ke diet yang enak (Cottone et al., 2009). Akhirnya, regulasi CRF dari transmisi GABAergic di CeA ditingkatkan pada tikus-tikus yang bersepeda yang menjalani pengunduran diri dari diet yang enak dibandingkan dengan tikus kontrol yang sebelumnya hanya memiliki akses ke bland chow, yang tercermin dalam fakta bahwa R121919 terganggu membangkitkan potensi pasca-sinaptik penghambatan GABAergic di Irisan CeA dari tikus yang bersepeda di konsentrasi yang tidak mengubah transmisi pada irisan dari tikus kontrol (Cottone et al., 2009). Menariknya, efek yang sama dari CRF pada transmisi GABAergic di CeA juga telah diamati pada tikus yang sedang menjalani penarikan dari paparan etanol kronis (Roberto et al., 2010). Akhirnya, CEA, nukleus inti stria terminalis (BNST), dan cangkang NAc membentuk struktur yang berdekatan yang lebih besar yang disebut "extended amygdala." Infus CRF ke dalam cangkang NAc di lokasi yang merangsang makan hedonik meningkatkan arti-penting motivasi lingkungan. isyarat yang sebelumnya telah dipasangkan dengan ketersediaan makanan yang enak (Peciña et al., 2006a). Stres karena itu dapat meningkatkan arti dari isyarat lingkungan berpasangan makanan dengan memodulasi aktivitas neuron shell NAc. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa konsumsi berlebihan makanan yang enak atau obat-obatan pelecehan dapat menyebabkan respons neuroadaptif yang serupa dalam jalur stres ekstrahypothalamic di otak, yang dapat berkontribusi pada perilaku konsumtif kompulsif.
Kesimpulan
Banyak kemajuan telah dibuat baru-baru ini dalam mengidentifikasi sistem otak yang terlibat dalam efek hedonik makanan enak dan adaptasi yang terjadi di sirkuit ini sebagai respons terhadap konsumsi makanan yang enak dan penambahan berat badan. Sungguh mengejutkan bahwa sistem otak yang serupa dan respons adaptif yang umum dipicu sebagai respons terhadap konsumsi makanan yang enak dan obat-obatan adiktif. Secara khusus, konsumsi makanan yang enak atau penyalahgunaan obat-obatan secara berlebihan menyebabkan defisit serupa dalam daya tanggap sistem penghargaan otak. Makanan yang enak dan obat-obatan adiktif menyebabkan defisit dalam transmisi dopamin striatal dan ekspresi D2R striatal. Makanan enak dan obat-obatan adiktif juga memicu munculnya perilaku penyempurnaan seperti kompulsif pada hewan pengerat dan melibatkan respons stres ekstrahypothalamic. Akhirnya, kerentanan genetik umum dalam sistem penghargaan otak dapat mempengaruhi individu untuk makan berlebihan dan obesitas serta penggunaan dan kecanduan narkoba. Faktanya, berdasarkan kesamaan ini dan lainnya antara obesitas dan kecanduan narkoba, telah dikatakan bahwa obesitas harus dimasukkan sebagai kategori diagnostik dalam DSM-V yang akan datang ([Devlin, 2007] dan [Volkow dan O'Brien, 2007] ). Dengan pemikiran ini, area kritis untuk penelitian di masa depan akan melibatkan penyelidikan lebih lanjut tentang potensi neurobiologis tumpang tindih antara makan berlebihan kompulsif dan penggunaan narkoba. Misalnya, penting untuk menguji apakah obesitas terkait dengan perkembangan perilaku konsumsi seperti kebiasaan akibat plastisitas di dorsal striatum dengan cara yang sama seperti kecanduan obat mungkin terkait dengan renovasi striatal dan munculnya kebiasaan mencari obat. perilaku ([Everitt dan Robbins, 2005], [Hollander et al., 2010] dan [Kasanetz et al., 2010]). Juga, daerah otak kortikal yang terlibat dalam kontrol eksekutif dan pengambilan keputusan (yaitu, korteks prefrontal) dan dalam pemrosesan interoceptive (korteks insular) telah sangat terlibat dalam kecanduan obat ([Everitt et al., 2008], [Fineberg et al., 2010 ], [Koob dan Volkow, 2010] dan [Naqvi dan Bechara, 2009]), namun sedikit yang diketahui tentang peran tepatnya mereka dalam makan kompulsif dan obesitas, misalnya, ([Nair et al., 2011] dan [Volkow et al. , 2009]). Secara keseluruhan, data yang ditinjau di atas mendukung gagasan bahwa obesitas dan kecanduan obat mungkin timbul dari respons neuroadaptif serupa di sirkuit reward otak, dan menunjukkan bahwa mekanisme kecanduan yang diketahui dapat memberikan kerangka kerja heuristik untuk memahami obesitas.
Ucapan Terima Kasih
Penulis didukung oleh hibah dari National Institute on Drug Abuse (NIDA). Penulis berterima kasih kepada Paul Johnson dan Christie Fowler atas wawasan dan komentar yang berharga tentang naskah itu. Ini adalah nomor naskah 21042 dari The Scripps Research Institute.
Referensi
1.
o Abizaid et al., 2006a
o A. Abizaid, Q. Gao, TL Horvath
o Pikiran untuk makanan: Mekanisme otak dan keseimbangan energi perifer
o Neuron, 51 (2006), hlm. 691 – 702
o
2.
o Abizaid et al., 2006b
o A. Abizaid, ZW Liu, ZB Andrews, M. Shanabrough, E. Borok, JD Elsworth, RH Roth, MW Sleeman, MR Picciotto, MH Tschöp et al.
o Ghrelin memodulasi aktivitas dan organisasi input sinaptik dari neuron dopamin otak tengah sambil meningkatkan nafsu makan
o J. Clin. Investasikan, 116 (2006), hlm. 3229 – 3239
o
3.
o Ahmed dan Koob, 1998
o SH Ahmed, GF Koob
o Transisi dari asupan obat moderat ke berlebihan: Perubahan set point hedonis
o Sains, 282 (1998), hlm. 298 – 300
o
4.
o Ahmed dan Koob, 2005
o SH Ahmed, GF Koob
o Transisi ke kecanduan narkoba: Model penguatan negatif berdasarkan penurunan fungsi hadiah secara allostatic
o Psikofarmakologi (Berl.), 180 (2005), hlm. 473 – 490
o
5.
o Ahmed et al., 2002
o SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob, A. Markou
o Bukti neurobiologis untuk allostasis hedonis yang terkait dengan peningkatan penggunaan kokain
o Nat. Neurosci., 5 (2002), hlm. 625 – 626
o
6.
o Allison et al., 1999
o DB Allison, KR Fontaine, JE Manson, J. Stevens, TB VanItallie
o Kematian tahunan yang disebabkan oleh obesitas di Amerika Serikat
o JAMA, 282 (1999), hlm. 1530 – 1538
o
7.
o Asosiasi Psikiatris Amerika, 1994
o Asosiasi Psikiatris Amerika
o Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental
o (Edisi Keempat) American Psychiatric Association, Washington, DC (1994)
o
8.
o Angeles-Castellanos et al., 2007
o M. Angeles-Castellanos, J. Mendoza, C. Escobar
o Jadwal makan terbatas mengubah fase ritme harian c-Fos dan protein immunoreaktivitas Per1 di daerah kortikolimbik pada tikus
o Neuroscience, 144 (2007), hlm. 344 – 355
o
9.
o Baicy et al., 2007
o K. Baicy, ED London, J. Monterosso, ML Wong, T. Delibasi, A. Sharma, J. Licinio
o Penggantian leptin mengubah respons otak terhadap isyarat makanan pada orang dewasa yang kekurangan leptin secara genetik
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 104 (2007), hlm. 18276 – 18279
o
10.
o Baldo dkk., 2004
o BA Baldo, L. Gual-Bonilla, K. Sijapati, RA Daniel, CF Landry, AE Kelley
o Aktivasi subpopulasi dari neuron hipotalamik yang mengandung orexin / hypocretin oleh penghambatan GABAA yang dimediasi reseptor pada nukleus accumbens shell, tetapi tidak dengan paparan pada lingkungan baru
o Eur. J. Neurosci., 19 (2004), hlm. 376 – 386
o
11.
o Balleine dan Dickinson, 2000
o BW Balleine, A. Dickinson
o Efek lesi korteks insular pada pengkondisian instrumental: bukti untuk peran dalam memori insentif
o J. Neurosci., 20 (2000), hlm. 8954 – 8964
o
12.
o Barnard et al., 2009
o ND Barnard, EP Noble, T. Ritchie, J. Cohen, DJ Jenkins, G. Turner-McGrievy, L. Gloede, AA Hijau, H. Ferdowsian
o Polimorfisme dopamin D2 reseptor Taq1A, berat badan, dan asupan makanan pada diabetes tipe 2
o Nutrisi, 25 (2009), hlm. 58 – 65
o
13.
o Basso dan Kelley, 1999
o AM Basso, AE Kelley
o Pemberian makan yang disebabkan oleh stimulasi reseptor GABA (A) dalam cangkang nucleus accumbens: Pemetaan regional dan karakterisasi makronutrien dan preferensi rasa
o Behav. Neurosci., 113 (1999), hlm. 324 – 336
o
14.
o Batterham et al., 2007
o RL Batterham, ffytche DH, JM Rosenthal, FO Zelaya, GJ Barker, DJ Withers, SC Williams
o Modulasi PYY pada area otak kortikal dan hipotalamus memprediksi perilaku makan pada manusia
o Alam, 450 (2007), hlm. 106 – 109
o
15.
o Baxter dan Murray, 2002
o MG Baxter, EA Murray
o Amigdala dan hadiah
o Nat. Rev. Neurosci., 3 (2002), hlm. 563 – 573
o
16.
o Bean et al., 2008
o MK Bean, K. Stewart, ME Olbrisch
o Obesitas di Amerika: Implikasi bagi psikolog klinis dan kesehatan
o J. Clin. Psikol. Med. Pengaturan, 15 (2008), hlm. 214 – 224
o
17.
o Beaver dkk., 2006
o JD Beaver, AD Lawrence, J. van Ditzhuijzen, MH Davis, A. Woods, AJ Calder
o Perbedaan individu dalam dorongan hadiah memprediksi respons saraf terhadap gambar makanan
o J. Neurosci., 26 (2006), hlm. 5160 – 5166
o
18.
o Belin et al., 2008
o D. Belin, AC Mar, JW Dalley, TW Robbins, BJ Everitt
o Impulsif tinggi memprediksi pergantian penggunaan kokain kompulsif
o Sains, 320 (2008), hlm. 1352 – 1355
o
19.
o Berridge, 1996
o KC Berridge
o Hadiah makanan: Substrat otak menginginkan dan menyukai
o Neurosci. Biobehav. Rev., 20 (1996), hlm. 1 – 25
o
20.
o Berridge, 2009
o KC Berridge
o Imbalan makanan 'Menyukai' dan 'menginginkan': Substrat dan peran otak dalam gangguan makan
Fisiol. Behav., 97 (2009), hlm. 537 – 550
o
21.
o Björntorp dan Rosmond, 2000
o P. Björntorp, R. Rosmond
o Obesitas dan kortisol
o Nutrisi, 16 (2000), hlm. 924 – 936
o
22.
o Blundell dan Herberg, 1968
o JE Blundell, LJ Herberg
o Efek relatif dari defisit nutrisi dan periode kekurangan pada tingkat stimulasi diri listrik hipotalamus lateral
o Alam, 219 (1968), hlm. 627 – 628
o
23.
o Booth et al., 2008
o Stan ML, RL Wilkenfeld, DL Pagnini, Stan SL, LA King
o Persepsi remaja tentang kelebihan berat badan dan obesitas: Bobot studi opini
o J. Paediatr. Kesehatan Anak, 44 (2008), hlm. 248 – 252
o
24.
o Bragulat et al., 2010
o V. Bragulat, M. Dzemidzic, C. Bruno, CA Cox, T. Talavage, RV Considine, DA Kareken
o Probe Bau Terkait Makanan dari Sirkuit Hadiah Otak selama Kelaparan: Studi Pilot fMRI
o Obesitas, Silver Spring, MD (2010)
o
25.
o Cabanac dan Johnson, 1983
o M. Cabanac, KG Johnson
o Analisis konflik antara palatabilitas dan paparan dingin pada tikus
Fisiol. Behav., 31 (1983), hlm. 249 – 253
o
26.
o Campfield dkk., 1995
o LA Campfield, FJ Smith, Y. Guisez, R. Devos, P. Burn
o Protein OB tikus rekombinan: bukti untuk sinyal perifer yang menghubungkan adipositas dan jaringan saraf pusat
o Sains, 269 (1995), hlm. 546 – 549
o
27.
o Cannon dan Palmiter, 2003
o CM Cannon, RD Palmiter
o Hadiah tanpa dopamin
o J. Neurosci., 23 (2003), hlm. 10827 – 10831
o
28.
o Carr dan Simon, 1984
o KD Carr, EJ Simon
o Potensiasi hadiah oleh kelaparan dimediasi oleh opioid
o Brain Res., 297 (1984), hlm. 369 – 373
o
29.
o Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 2009
o Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (2009). Tren Obesitas AS (Atlanta: Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit).
o
30.
o Colantuoni et al., 2001
o C. Colantuoni, J. Schwenker, J. McCarthy, P. Rada, B. Ladenheim, JL Kadet, GJ Schwartz, TH Moran, BG Hoebel
o Asupan gula berlebihan mengubah ikatan pada reseptor dopamin dan mu-opioid di otak
o Neuroreport, 12 (2001), hlm. 3549 – 3552
o
31.
o Cornelius et al., 2010
o JR Cornelius, M. Tippmann-Peikert, NL Slocumb, CF Frerichs, MH Silber
o Gangguan kontrol impuls dengan penggunaan agen dopaminergik pada sindrom kaki gelisah: Sebuah studi kasus-kontrol
o Tidur, 33 (2010), hlm. 81 – 87
o
32.
o Cornier et al., 2009
o MA Cornier, AK Salzberg, DC Akhirnya, DH Bessesen, DC Rojas, JR Tregellas
o Efek pemberian makanan berlebih pada respons neuronal terhadap isyarat makanan visual pada individu kurus dan obesitas
o PLoS ONE, 4 (2009), hlm. e6310 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0006310
o
33.
o Cottone dkk., 2009
o P. Cottone, V. Sabino, M. Roberto, M. Bajo, L. Pockros, JB Frihauf, EM Fekete, L. Steardo, KC Rice, DE Grigoriadis et al.
o Perekrutan sistem CRF memediasi sisi gelap dari makan kompulsif
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 106 (2009), hlm. 20016 – 20020
o
34.
o Dagher, 2009
o A. Dagher
o Neurobiologi nafsu makan: Lapar sebagai kecanduan
o Int. J. Obes. (Lond.), 33 (Suppl 2) (2009), hlm. S30 – S33
o
35.
o Dagher dan Robbins, 2009
o A. Dagher, TW Robbins
o Kepribadian, kecanduan, dopamin: Wawasan dari penyakit Parkinson
o Neuron, 61 (2009), hlm. 502 – 510
o
36.
o Dallman, 2010
o MF Dallman
o Obesitas yang disebabkan oleh stres dan sistem saraf emosional
o Tren Endokrinol. Metab., 21 (2010), hlm. 159 – 165
o
37.
o Dallman et al., 2003
o Dallman MF, N. Pecoraro, SF Akana, SE La Fleur, F. Gomez, H. Houshyar, ME Bell, S. Bhatnagar, KD Laugero, S. Manalo
o Stres kronis dan obesitas: Pandangan baru tentang "makanan yang menenangkan"
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 100 (2003), hlm. 11696 – 11701
o
38.
o Dallman et al., 2006
MF Dallman, NC Pecoraro, SE La Fleur, JP Warne, AB Ginsberg, SF Akana, KC Laugero, H. Houshyar, AM Strack, S. Bhatnagar, ME Bell
o Glukokortikoid, stres kronis, dan obesitas
o Prog. Brain Res., 153 (2006), hlm. 75 – 105
o
39.
o Davis et al., 2004
o C. Davis, S. Strachan, M. Berkson
o Sensitivitas terhadap hadiah: Implikasi untuk makan berlebihan dan kelebihan berat badan
o Nafsu makan, 42 (2004), hlm. 131 – 138
o
40.
o Davis et al., 2008
o JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
o Paparan terhadap peningkatan kadar lemak makanan melemahkan imbalan psikostimulan dan pergantian dopamin mesolimbik pada tikus
o Behav. Neurosci., 122 (2008), hlm. 1257 – 1263
o
41.
o Araujo et al., 2010
o Yaitu Araujo, X. Ren, JG Ferreira
o Penginderaan metabolik dalam sistem dopamin otak
o Hasil Masalah. Perbedaan Sel., 52 (2010), hal. 69 – 86
o
42.
o Delin dkk., 1997
o CR Delin, JM Watts, JL Saebel, PG Anderson
o Perilaku makan dan pengalaman kelaparan setelah operasi bypass lambung untuk obesitas yang tidak wajar
O Obes. Surg., 7 (1997), hlm. 405 – 413
o
43.
o Deroche-Gamonet et al., 2004
o V. Deroche-Gamonet, D. Belin, PV Piazza
o Bukti untuk perilaku seperti kecanduan pada tikus
o Sains, 305 (2004), hlm. 1014 – 1017
o
44.
o Devlin, 2007
o MJ Devlin
o Apakah ada tempat untuk obesitas di DSM-V?
o Int. J. Makan. Gangguan., 40 (Suppl) (2007), hlm. S83 – S88
o
45.
o Doknic et al., 2002
o M. Doknic, S. Pekic, M. Zarkovic, M. Medic-Stojanoska, C. Dieguez, F. Casanueva, V. Popovic
o Nada dan obesitas Dopaminergik: wawasan dari prolaktinoma yang diobati dengan bromokriptin
o Eur. J. Endocrinol., 147 (2002), hlm. 77 – 84
o
46.
o Everitt dan Robbins, 2005
o BJ Everitt, TW Robbins
o Sistem penguat saraf untuk kecanduan narkoba: Dari tindakan hingga kebiasaan hingga paksaan
o Nat. Neurosci., 8 (2005), hlm. 1481 – 1489
o
47.
o Everitt et al., 2008
o BJ Everitt, D. Belin, D. Economidou, Y. Pelloux, JW Dalley, TW Robbins
o Tinjau. Mekanisme saraf yang mendasari kerentanan untuk mengembangkan kebiasaan dan kecanduan mencari obat kompulsif
o Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 363 (2008), hlm. 3125 – 3135
o
48.
o Farooqi et al., 2007
o IS Farooqi, E. Bullmore, J. Keogh, J. Gillard, S. O'Rahilly, PC Fletcher
o Leptin mengatur daerah striatal dan perilaku makan manusia
o Sains, 317 (2007), hlm. 1355
o
49.
o Felsted et al., 2010
o JA Felsted, X. Ren, F. Chouinard-Decorte, DM Kecil
o Perbedaan yang ditentukan secara genetik dalam respon otak terhadap hadiah makanan utama
o J. Neurosci., 30 (2010), hlm. 2428 – 2432
o
50.
o Figlewicz et al., 2001
o DP Figlewicz, MS Higgins, SB Ng-Evans, PJ Havel
o Leptin membalikkan preferensi tempat yang dikondisikan sukrosa pada tikus yang dibatasi makanan
Fisiol. Behav., 73 (2001), hlm. 229 – 234
o
51.
o Figlewicz et al., 2003
o DP Figlewicz, SB Evans, J. Murphy, M. Hoen, DG Baskin
o Ekspresi reseptor untuk insulin dan leptin di daerah tegmental ventral / substantia nigra (VTA / SN) tikus
o Brain Res., 964 (2003), hlm. 107 – 115
o
52.
o Fineberg et al., 2010
o NA Fineberg, MN Potenza, SR Chamberlain, HA Berlin, L. Menzies, A. Bechara, BJ Sahakian, TW Robbins, ET Bullmore, E. Hollander
o Menyelidiki perilaku kompulsif dan impulsif, dari model hewan hingga endofenotipe: Tinjauan naratif
o Neuropsikofarmakologi, 35 (2010), hlm. 591 – 604
o
53.
o Finkelstein et al., 2005
o EA Finkelstein, CJ Ruhm, KM Kosa
o Penyebab ekonomi dan konsekuensi dari obesitas
o Annu. Kesehatan Masyarakat Pdt. 26 (2005), hlm. 239 – 257
o
54.
o Flegal et al., 2010
KM Flegal, MD Carroll, CL Ogden, LR Curtin
o Prevalensi dan tren obesitas di kalangan orang dewasa AS, 1999-2008
o JAMA, 303 (2010), hlm. 235 – 241
o
55.
o Foo dan Mason, 2005
o H. Foo, P. Mason
o Penindasan sensorik selama menyusui
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 102 (2005), hlm. 16865 – 16869
o
56.
Franken dan Muris, 2005
o IH Franken, P. Muris
o Perbedaan individu dalam sensitivitas hadiah terkait dengan keinginan makan dan berat badan relatif pada wanita sehat
o Nafsu makan, 45 (2005), hlm. 198 – 201
o
57.
o Friedman et al., 2011
o A. Friedman, E. Lax, Y. Dikshtein, L. Abraham, Y. Flaumenhaft, E. Sudai, M. Ben-Tzion, G. Yadid
o Stimulasi listrik pada habenula lateral menghasilkan efek penghambatan pada pemberian sukrosa sendiri
o Neurofarmakologi, 60 (2011), hlm. 381 – 387
o
58.
o Fulton et al., 2000
o S. Fulton, B. Woodside, P. Shizgal
o Modulasi sirkuit hadiah otak oleh leptin
o Sains, 287 (2000), hlm. 125 – 128
o
59.
o Fulton et al., 2006
o S. Fulton, P. Pissios, RP Manchon, L. Stiles, L. Frank, EN Pothos, E. Maratos-Flier, JS Flier
o Pengaturan leptin pada jalur dopamin mesoaccumbens
o Neuron, 51 (2006), hlm. 811 – 822
o
60.
o Gao dan Horvath, 2007
o Q. Gao, TL Horvath
o Neurobiologi makan dan pengeluaran energi
o Annu. Rev. Neurosci., 30 (2007), hlm. 367 – 398
o
61.
o Gautier et al., 2000
o JF Gautier, K. Chen, AD Salbe, D. Bandy, RE Pratley, M. Heiman, E. Ravussin, EM Reiman, PA Tataranni
o Perbedaan respons otak terhadap kekenyangan pada pria gemuk dan kurus
o Diabetes, 49 (2000), hlm. 838 – 846
o
62.
o Geiger dkk., 2008
o BM Geiger, GG Behr, LE Frank, AD Caldera-Siu, MC Beinfeld, EG Kokkotou, EN Pothos
o Bukti untuk eksositosis dopamin mesolimbik yang rusak pada tikus yang rentan obesitas
o FASEB J., 22 (2008), hlm. 2740 – 2746
o
63.
o Geiger dkk., 2009
o BM Geiger, M. Haburcak, NM Avena, MC Moyer, BG Hoebel, EN Pothos
o Defisit neurotransmisi dopamin mesolimbik pada obesitas tikus
o Neuroscience, 159 (2009), hlm. 1193 – 1199
o
64.
o Ghitza et al., 2006
o UE Ghitza, SM Gray, DH Epstein, KC Rice, Y. Shaham
o Neuropsikofarmakologi
o Obat ansiogenik yohimbine mengaktifkan kembali pencarian makanan yang enak pada model kambuh tikus: Peran reseptor CRF (1), 33 (2006), hal. 2188-2196
o
65.
o Gluck et al., 2004
o SAYA Gluck, A. Geliebter, J. Hung, E. Yahav
o Kortisol, rasa lapar, dan keinginan untuk makan berlebihan mengikuti tes stres dingin pada wanita gemuk dengan gangguan makan berlebihan
o Psikosom. Med., 66 (2004), hlm. 876 – 881
o
66.
o Goldstone dkk., 2009
o AP Goldstone, CG Prechtl de Hernandez, JD Beaver, K. Muhammed, C. Croese, G. Bell, G. Durighel, E. Hughes, AD Waldman, G. Frost, JD Bell
o Puasa bias sistem penghargaan otak terhadap makanan berkalori tinggi
o Eur. J. Neurosci., 30 (2009), hlm. 1625 – 1635
o
67.
o Halaas et al., 1995
o JL Halaas, KS Gajiwala, M. Maffei, SL Cohen, BT Chait, D. Rabinowitz, RL Lallone, SK Burley, JM Friedman
o Efek pengurangan berat protein plasma yang dikodekan oleh gen obesitas
o Sains, 269 (1995), hlm. 543 – 546
o
68.
Hamilton dkk., 1995
o BS Hamilton, D. Paglia, AY Kwan, M. Deitel
o Peningkatan ekspresi mRNA obesitas dalam sel-sel lemak omental dari manusia gemuk secara besar-besaran
o Nat. Med., 1 (1995), hlm. 953 – 956
o
69.
o Hernandez dan Hoebel, 1988
o L. Hernandez, BG Hoebel
o Hadiah makanan dan kokain meningkatkan dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens yang diukur dengan mikrodialisis
o Life Sci., 42 (1988), hlm. 1705 – 1712
o
70.
o Hill et al., 2003
o JO Hill, HR Wyatt, GW Reed, JC Peters
o Obesitas dan lingkungan: Kemana kita pergi dari sini?
o Sains, 299 (2003), hlm. 853 – 855
o
71.
o Hoebel, 1969
o BG Hoebel
o Makan dan stimulasi diri
o Ann. NY Acad. Sci., 157 (1969), hlm. 758 – 778
o
72.
o Hoebel dan Balagura, 1967
o BG Hoebel, S. Balagura
o Stimulasi diri dari hipotalamus lateral yang dimodifikasi oleh insulin dan glukagon
Fisiol. Behav., 2 (1967), hlm. 337 – 340
o
73.
o Hoebel dan Teitelbaum, 1962
o BG Hoebel, P. Teitelbaum
o Kontrol hipotalamik terhadap pemberian makan dan stimulasi diri
o Sains, 135 (1962), hlm. 375 – 377
o
74.
o Hoebel dan Thompson, 1969
o BG Hoebel, RD Thompson
o Pengalihan ke stimulasi hipotalamus lateral yang disebabkan oleh pemberian makan intragastrik atau obesitas
o J. Comp. Physiol. Psychol., 68 (1969), hlm. 536 – 543
o
75.
o Hofmann et al., 2010
o W. Hofmann, GM van Koningsbruggen, W. Stroebe, S. Ramanathan, H. Aarts
o Ketika kesenangan terungkap: tanggapan Hedonic terhadap makanan yang menggoda
o Psikol. Sci., 21 (2010), hlm. 1863 – 1870
o
76.
o Belanda dan Gallagher, 2004
o PC Holland, M. Gallagher
o Interaksi Amygdala-frontal dan harapan imbalan
o Curr. Opin. Neurobiol., 14 (2004), hlm. 148 – 155
o
77.
o Hollander et al., 2010
o JA Hollander, HI Im, AL Amelio, J. Kocerha, P. Bali, Q. Lu, D. Willoughby, C. Wahlestedt, MD Conkright, PJ Kenny
o MikroRNA striatal mengontrol asupan kokain melalui pensinyalan CREB
o Alam, 466 (2010), hlm. 197 – 202
o
78.
o Hommel et al., 2006
o JD Hommel, R. Trinko, RM Sears, D. Georgescu, ZW Liu, XB Gao, JJ Thurmon, M. Marinelli, RJ DiLeone
o Pensinyalan reseptor leptin pada neuron dopamin otak tengah mengatur pemberian makan
o Neuron, 51 (2006), hlm. 801 – 810
o
79.
o Imaizumi et al., 2001
o M. Imaizumi, M. Takeda, A. Suzuki, S. Sawano, T. Fushiki
o Preferensi untuk makanan berlemak tinggi pada tikus: Kentang goreng dibandingkan dengan kentang rebus
o Nafsu makan, 36 (2001), hlm. 237 – 238
o
80.
o Jerlhag et al., 2006
o E. Jerlhag, E. Egecioglu, SL Dickson, M. Andersson, L. Svensson, JA Engel
o Ghrelin menstimulasi aktivitas lokomotor dan dopamin-overflow akumbal melalui sistem kolinergik sentral pada tikus: Implikasi untuk keterlibatannya dalam penghargaan otak
o Kecanduan. Biol., 11 (2006), hlm. 45 – 54
o
81.
o Jerlhag et al., 2007
o E. Jerlhag, E. Egecioglu, SL Dickson, A. Douhan, L. Svensson, JA Engel
o Pemberian ghrelin ke daerah tegmental merangsang aktivitas alat gerak dan meningkatkan konsentrasi dopamin ekstraseluler dalam nukleus accumbens
o Kecanduan. Biol., 12 (2007), hlm. 6 – 16
o
82.
o Jhou et al., 2009
o TC Jhou, Bidang HL, MG Baxter, CB Saper, PC Holland
o Nukleus tegmental rostromedial (RMTg), aferen GABAergik ke neuron dopamin otak tengah, menyandikan rangsangan permusuhan dan menghambat respons motorik
o Neuron, 61 (2009), hlm. 786 – 800
o
83.
o Johnson dan Kenny, 2010
o PM Johnson, PJ Kenny
o Reseptor Dopamin D2 pada disfungsi hadiah seperti kecanduan dan makan kompulsif pada tikus gemuk
o Nat. Neurosci., 13 (2010), hlm. 635 – 641
o
84.
o Johnson et al., 1996
o PI Johnson, MA Parente, JR Stellar
o Lesi yang diinduksi NMDA dari nucleus accumbens atau ventral pallidum meningkatkan khasiat makanan yang bermanfaat bagi tikus yang kekurangan
o Brain Res., 722 (1996), hlm. 109 – 117
o
85.
o Jönsson et al., 1999
o EG Jönsson, MM Nöthen, F. Grünhage, L. Farde, Y. Nakashima, P. Penyangga, GC Sedvall
o Polimorfisme pada gen reseptor dopamin D2 dan hubungannya dengan kepadatan reseptor dopamin striatal sukarelawan sehat
o Mol. Psikiatri, 4 (1999), hlm. 290 – 296
o
86.
o Kalarchian et al., 2002
o MA Kalarchian, MD Marcus, GT Wilson, EW Labouvie, RE Brolin, LB LaMarca
o Pesta makan di antara pasien bypass lambung pada follow-up jangka panjang
O Obes. Surg., 12 (2002), hlm. 270 – 275
o
87.
o Kandiah et al., 2006
o J. Kandiah, M. Yake, J. Jones, M. Meyer
o Stres mempengaruhi selera dan kenyamanan preferensi makanan pada wanita perguruan tinggi
o Nutr. Res., 26 (2006), hlm. 118 – 123
o
88.
o Karhunen et al., 1997
o LJ Karhunen, RI Lappalainen, EJ Vanninen, JT Kuikka, MI Uusitupa
o Aliran darah otak regional selama paparan makanan pada wanita gemuk dan normal
o Otak, 120 (1997), hlm. 1675 – 1684
o
89.
o Kasanetz et al., 2010
o F. Kasanetz, V. Deroche-Gamonet, N. Berson, E. Balado, M. Lafourcade, O. Manzoni, PV Piazza
o Transisi ke kecanduan dikaitkan dengan gangguan plastisitas sinaptik yang persisten
o Sains, 328 (2010), hlm. 1709 – 1712
o
90.
o Kelley et al., 1996
o AE Kelley, EP Bless, CJ Swanson
o Investigasi efek antagonis opiat yang dimasukkan ke nukleus accumbens pada pemberian makan dan minum sukrosa pada tikus
o J. Pharmacol. Exp. Ada., 278 (1996), hlm. 1499 – 1507
o
91.
o Kelley et al., 2005
o AE Kelley, BA Baldo, WE Pratt, MJ Will
o Sirkuit kortikostriatal-hipotalamik dan motivasi makanan: integrasi energi, aksi, dan penghargaan
Fisiol. Behav., 86 (2005), hlm. 773 – 795
o
92.
o Kenny et al., 2006
o PJ Kenny, SA Chen, O. Kitamura, A. Markou, GF Koob
o Penarikan yang dikondisikan mendorong konsumsi heroin dan mengurangi sensitivitas hadiah
o J. Neurosci., 26 (2006), hlm. 5894 – 5900
o
93.
o Kim et al., 2010
o KS Kim, YR Yoon, HJ Lee, S. Yoon, SY Kim, SW Shin, JJ An, MS Kim, SY Choi, W. Sun, JH Baik
o Peningkatan pensinyalan leptin hipotalamus pada tikus yang tidak memiliki reseptor D2 dopamin
o J. Biol. Chem., 285 (2010), hlm. 8905 – 8917
o
94.
o Klein et al., 2007
o TA Klein, J. Neumann, M. Reuter, J. Hennig, DY von Cramon, M. Ullsperger
o Perbedaan yang ditentukan secara genetis dalam belajar dari kesalahan
o Sains, 318 (2007), hlm. 1642 – 1645
o
95.
o Kojima et al., 1999
o M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date, M. Nakazato, H. Matsuo, K. Kangawa
o Ghrelin adalah peptida asilasi pelepas hormon pertumbuhan dari perut
o Alam, 402 (1999), hlm. 656 – 660
o
96.
o Kok et al., 2006
o P. Kok, F. Roelfsema, M. Frölich, J. van Pelt, AE Meinders, H. Pijl
o Aktivasi reseptor D2 dopamin menurunkan konsentrasi leptin sirkadian pada wanita gemuk
o J. Clin. Endokrinol. Metab., 91 (2006), hlm. 3236 – 3240
o
97.
o Koob, 2010
o GF Koob
o Peran peptida terkait CRF dan CRF dalam sisi gelap kecanduan
o Brain Res., 1314 (2010), hlm. 3 – 14
o
98.
o Koob dan Le Moal, 2008
o GF Koob, M. Le Moal
o Kecanduan dan sistem antireward otak
o Annu. Pendeta Psychol., 59 (2008), hlm. 29 – 53
o
99.
o Koob dan Volkow, 2010
o GF Koob, ND Volkow
o Neurocircuitry of addiction
o Neuropsikofarmakologi, 35 (2010), hlm. 217 – 238
o
100.
o Koob dan Zorrilla, 2010
o GF Koob, EP Zorrilla
o Mekanisme kecanduan neurobiologis: Fokus pada faktor pelepas kortikotropin
o Curr. Opini. Investigasi. Obat-obatan, 11 (2010), hlm. 63 – 71
o
101.
o Kringelbach et al., 2003
o ML Kringelbach, J. O'Doherty, ET Rolls, C. Andrews
o Aktivasi korteks orbitofrontal manusia menjadi stimulus makanan cair berkorelasi dengan kesenangan subjektifnya
o Cereb. Cortex, 13 (2003), hlm. 1064 – 1071
o
102.
o Krügel et al., 2003
o U. Krügel, T. Schraft, H. Kittner, W. Kiess, P. Illes
o Pelepasan dopamin yang disebabkan oleh makanan dan dalam makanan pada nukleus accumbens tikus ditekan oleh leptin
o Eur. J. Pharmacol., 482 (2003), hlm. 185 – 187
o
103.
o Fleur, 2006
o SE la Fleur
o Efek glukokortikoid terhadap perilaku makan pada tikus
Fisiol. Behav., 89 (2006), hlm. 110 – 114
o
104.
o LaBar et al., 2001
o KS LaBar, DR Gitelman, TB Parrish, Kim YH, AC Nobre, MM Mesulam
o Lapar secara selektif memodulasi aktivasi kortikolimbik ke rangsangan makanan pada manusia
o Behav. Neurosci., 115 (2001), hlm. 493 – 500
o
105.
o Latagliata et al., 2010
o EC Latagliata, E. Patrono, S. Puglisi-Allegra, R. Ventura
o Pencarian makanan terlepas dari konsekuensi yang membahayakan berada di bawah kendali noradrenergik kortikal prefrontal
o BMC Neurosci., 11 (2010), hlm. 15
o
106.
o Lawford et al., 2000
o BR Lawford, RM Young, EP Noble, J. Sargent, J. Rowell, S. Shadforth, X. Zhang, T. Ritchie
o Alel D (2) dan reseptor dopamin A (1) dan ketergantungan opioid: hubungan dengan penggunaan heroin dan respons terhadap pengobatan metadon
o Am. J. Med. Genet., 96 (2000), hlm. 592 – 598
o
107.
o Leinninger et al., 2009
o GM Leinninger, YH Jo, RL Leshan, GW Louis, H. Yang, JG Barrera, H. Wilson, DM Opland, MA Faouzi, Y. Gong et al.
o Leptin bekerja melalui neuron hipotalamus lateral yang mengekspresikan reseptor leptin untuk memodulasi sistem dopamin mesolimbik dan menekan pemberian makan
o Metab. Sel, 10 (2009), hlm. 89 – 98
o
108.
o Lenoir et al., 2007
o M. Lenoir, F. Serre, L. Cantin, SH Ahmed
o Rasa manis yang intens melampaui hadiah kokain
o PLoS ONE, 2 (2007), hlm. e698 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0000698
o
109.
o Leshan et al., 2010
o RL Leshan, DM Opland, GW Louis, GM Leinninger, CM Patterson, CJ Rhodes, H. Münzberg, MG Myers Jr.
o Ventral tegmental area neuron reseptor leptin secara khusus memproyeksikan dan mengatur neuron transkrip yang diatur dengan kokain dan amfetamin dari amigdala pusat yang diperluas
o J. Neurosci., 30 (2010), hlm. 5713 – 5723
o
110.
o Louis et al., 2010
o GW Louis, GM Leinninger, CJ Rhodes, MG Myers Jr.
o Persarafan langsung dan modulasi neuron orexin oleh neuron LepRb hipotalamus lateral
o J. Neurosci., 30 (2010), hlm. 11278 – 11287
o
111.
o Luppino et al., 2010
o FS Luppino, LM de Wit, PF Bouvy, T. Stijnen, P. Cuijpers, BW Penninx, FG Zitman
o Kelebihan berat badan, obesitas, dan depresi: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi longitudinal
o Lengkungan. Jenderal Psikiatri, 67 (2010), hlm. 220 – 229
o
112.
o Lutter dan Nestler, 2009
o M. Lutter, EJ Nestler
o Sinyal homeostatis dan hedonis berinteraksi dalam pengaturan asupan makanan
o J. Nutr., 139 (2009), hlm. 629 – 632
o
113.
o Macht dan Mueller, 2007
o M. Macht, J. Mueller
o Efek langsung cokelat pada suasana hati yang diinduksi secara eksperimental
o Nafsu makan, 49 (2007), hlm. 667 – 674
o
114.
o Maldonado-Irizarry dan Kelley, 1995
o CS Maldonado-Irizarry, AE Kelley
o Lesi eksitotoksik pada inti dan subkulit shell dari nucleus accumbens secara berbeda mengganggu regulasi berat badan dan aktivitas motorik pada tikus.
o Res Otak. Bull., 38 (1995), hlm. 551 – 559
o
115.
o Maldonado-Irizarry et al., 1995
o CS Maldonado-Irizarry, CJ Swanson, AE Kelley
o Reseptor glutamat dalam nukleus accumbens mengendalikan perilaku makan melalui hipotalamus lateral
o J. Neurosci., 15 (1995), hlm. 6779 – 6788
o
116.
o Malik et al., 2008
o S. Malik, F. McGlone, D. Bedrossian, A. Dagher
o Ghrelin memodulasi aktivitas otak di area yang mengontrol perilaku nafsu makan
o Metab. Sel, 7 (2008), hlm. 400 – 409
o
117.
o Man et al., 2009
o MS Man, HF Clarke, AC Roberts
o Peran korteks orbitofrontal dan striatum medial dalam regulasi respons prepoten terhadap imbalan makanan
o Cereb. Cortex, 19 (2009), hlm. 899 – 906
o
118.
o Margules dan Olds, 1962
o DL Margules, J. Olds
o Sistem "pemberian makan" dan "pemberian" yang identik dalam hipotalamus lateral tikus
o Sains, 135 (1962), hlm. 374 – 375
o
119.
o Markou dan Frank, 1987
o A. Markou, RA Frank
o Pengaruh penempatan operan dan elektroda pada fungsi respons durasi kereta stimulasi diri
Fisiol. Behav., 41 (1987), hlm. 303 – 308
o
120.
o Markou dan Koob, 1991
o A. Markou, GF Koob
o Anhedonia Postcocaine. Model hewan penarikan kokain
o Neuropsikofarmakologi, 4 (1991), hlm. 17 – 26
o
121.
o Mastronardi et al., 2001
CA Mastronardi, WH Yu, VK Srivastava, WL Dees, SM McCann
o Pelepasan leptin yang diinduksi Lipopolysaccharide dikendalikan secara saraf
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 98 (2001), hlm. 14720 – 14725
o
122.
o Matheny et al., 2011
o M. Matheny, A. Shapiro, N. Tumer, PJ Scarpace
o Resistensi leptin seluler yang diinduksi oleh diet dan leptin spesifik-daerah termasuk daerah tegmental ventral pada tikus
o Neurofarmakologi (2011) http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.002 di media. Diterbitkan online November 5, 2010
o
123.
o Matsumoto dan Hikosaka, 2007
o M. Matsumoto, O. Hikosaka
o Habenula lateral sebagai sumber sinyal hadiah negatif pada neuron dopamin
o Alam, 447 (2007), hlm. 1111 – 1115
o
124.
o Morton et al., 2006
o GJ Morton, DE Cummings, DG Baskin, GS Barsh, MW Schwartz
o Kontrol sistem saraf pusat dari asupan makanan dan berat badan
o Alam, 443 (2006), hlm. 289 – 295
o
125.
o Mount dan Hoebel, 1967
o G. Mount, BG Hoebel
o Stimulasi diri hipotalamus lateral: Ambang penentuan sendiri meningkat oleh asupan makanan
o Psikon. Sci., 9 (1967), hlm. 265 – 266
o
126.
o Nair dkk., 2011
o SG Nair, BM Navarre, C. Cifani, CL Pickens, JM Bossert, Y. Shaham
o Peran korteks prefrontal medial dorsal dopamin D1-reseptor keluarga dalam kekambuhan mencari makanan berlemak tinggi yang diinduksi oleh obat anxiogenik yohimbine
o Neuropsikofarmakologi, 36 (2011), hlm. 497 – 510
o
127.
o Nakazato et al., 2001
o M. Nakazato, N. Murakami, Y. Date, M. Kojima, H. Matsuo, K. Kangawa, S. Matsukura
o Peran ghrelin dalam peraturan pusat pemberian makan
o Alam, 409 (2001), hlm. 194 – 198
o
128.
o Naqvi dan Bechara, 2009
o NH Naqvi, A. Bechara
o Pulau kecanduan yang tersembunyi: Insula
o Tren Neurosci., 32 (2009), hlm. 56 – 67
o
129.
o Neville et al., 2004
o MJ Neville, EC Johnstone, RT Walton
o Identifikasi dan karakterisasi ANKK1: Gen kinase baru yang terkait erat dengan DRD2 pada pita kromosom 11q23.1
o Hum. Mutat., 23 (2004), hlm. 540 – 545
o
130.
o Nirenberg dan Perairan, 2006
o MJ Nirenberg, C. Perairan
o Makan kompulsif dan penambahan berat badan terkait penggunaan agonis dopamin
o Minggir. Gangguan., 21 (2006), hlm. 524 – 529
o
131.
o Mulia, 2000
o EP Noble
o Ketergantungan dan proses penghargaannya melalui polimorfisme gen reseptor dopamin D2: Tinjauan
o Eur. Psikiatri, 15 (2000), hlm. 79 – 89
o
132.
o Noble et al., 1993
o EP Noble, K. Blum, ME Khalsa, T. Ritchie, A. Montgomery, RC Wood, RJ Fitch, T. Ozkaragoz, PJ Sheridan, MD Anglin dkk.
o Hubungan alelik dari gen reseptor dopamin D2 dengan ketergantungan kokain
o Ketergantungan Alkohol Obat, 33 (1993), hlm. 271 – 285
o
133.
o Noble et al., 2000
o EP Noble, X. Zhang, TL Ritchie, RS Sparkes
o Haplotipe di lokus DRD2 dan alkoholisme parah
o Am. J. Med. Genet., 96 (2000), hlm. 622 – 631
o
134.
o O'Connor dkk., 2008
o DB O'Connor, F. Jones, M. Conner, B. McMillan, E. Ferguson
o Efek dari kerepotan harian dan gaya makan pada perilaku makan
o Psikol Kesehatan., 27 (1, Suppl) (2008), hlm. S20 – S31
o
135.
o O'Doherty dkk., 2002
o JP O'Doherty, R. Deichmann, HD Critchley, RJ Dolan
o Respon saraf selama mengantisipasi rasa hadiah utama
o Neuron, 33 (2002), hlm. 815 – 826
o
136.
o O'Rahilly, 2009
o S. O'Rahilly
o Genetika manusia menerangi jalan menuju penyakit metabolik
o Alam, 462 (2009), hlm. 307 – 314
o
137.
o Oswald et al., 2010
o KD Oswald, DL Murdaugh, VL King, MM Boggiano
o Motivasi untuk makanan enak meskipun ada konsekuensi dalam model makan binatang pada hewan
o Int. J. Makan. Gangguan. (2010) http://dx.doi.org/10.1002/eat.20808 di media. Diterbitkan online Februari 22, 2010
o
138.
o Taman dan Carr, 1998
o TH Park, KD Carr
o Pola neuroanatomik dari imunoreaktivitas seperti fos yang disebabkan oleh makanan yang enak dan lingkungan berpasangan pada tikus yang diberi saline dan naltrexone
o Brain Res., 805 (1998), hlm. 169 – 180
o
139.
o Peciña dan Berridge, 2005
o S. Peciña, KC Berridge
o Titik panas hedonik dalam nukleus accumbens shell: di mana mu-opioid menyebabkan peningkatan dampak hedonis terhadap rasa manis?
o J. Neurosci., 25 (2005), hlm. 11777 – 11786
o
140.
o Peciña et al., 2006a
o S. Peciña, J. Schulkin, KC Berridge
o Nucleus accumbens corticotropin-releasing factor meningkatkan motivasi yang dipicu isyarat untuk hadiah sukrosa: Efek insentif positif yang paradoksal dalam stres?
o BMC Biol., 4 (2006), hlm. 8
o
141.
o Peciña et al., 2006b
o S. Peciña, KS Smith, KC Berridge
o Titik panas hedonis di otak
o Ilmuwan Saraf, 12 (2006), hlm. 500 – 511
o
142.
o Pecoraro et al., 2004
o N. Pecoraro, F. Reyes, F. Gomez, A. Bhargava, MF Dallman
o Stres kronis mendorong pemberian makanan yang enak, yang mengurangi tanda-tanda stres: Efek umpan balik dan umpan balik dari stres kronis
o Endokrinologi, 145 (2004), hlm. 3754 – 3762
o
143.
o Pelchat et al., 2004
o ML Pelchat, A. Johnson, R. Chan, J. Valdez, JD Ragland
o Gambar keinginan: Aktivasi keinginan makan selama fMRI
o Neuroimage, 23 (2004), hlm. 1486 – 1493
o
144.
o Pelleymounter et al., 1995
o Pelleymounter MA, MJ Cullen, MB Baker, R. Hecht, D. Winters, T. Boone, F. Collins
o Efek produk gen obesitas pada pengaturan berat badan pada tikus ob / ob
o Sains, 269 (1995), hlm. 540 – 543
o
145.
o Pelloux et al., 2007
o Y. Pelloux, BJ Everitt, A. Dickinson
o Pencarian obat kompulsif oleh tikus di bawah hukuman: Efek dari riwayat penggunaan narkoba
o Psikofarmakologi (Berl.), 194 (2007), hlm. 127 – 137
o
146.
o Perello dkk., 2010
o M. Perello, I. Sakata, S. Birnbaum, JC Chuang, S. Osborne-Lawrence, SA Rovinsky, J. Woloszyn, M. Yanagisawa, M. Lutter, JM Zigman
o Ghrelin meningkatkan nilai bermanfaat dari diet tinggi lemak dengan cara yang tergantung pada orexin
o Biol. Psikiatri, 67 (2010), hlm. 880 – 886
o
147.
o Petrovich et al., 2009
o GD Petrovich, CA Ross, P. Mody, PC Holland, M. Gallagher
o Amigdala sentral, tetapi bukan basolateral, sangat penting untuk mengontrol pemberian makan dengan isyarat yang dipelajari permusuhan
o J. Neurosci., 29 (2009), hlm. 15205 – 15212
o
148.
o Pfaffly et al., 2010
o J. Pfaffly, M. Michaelides, GJ Wang, JE Pessin, ND Volkow, PK Thanos
o Leptin meningkatkan ikatan reseptor D2 striatal dopamine pada tikus yang kekurangan leptin (ob / ob)
o Sinaps, 64 (2010), hlm. 503 – 510
o
149.
o Puhl et al., 2008
o RM Puhl, CA Moss-Racusin, MB Schwartz, KD Brownell
o Stigmatisasi berat badan dan pengurangan bias: Perspektif orang dewasa yang kelebihan berat badan dan obesitas
o Pendidikan Kesehatan. Res., 23 (2008), hlm. 347 – 358
o
150.
o Rada et al., 2010
o P. Rada, ME Bocarsly, JR Barson, BG Hoebel, SF Leibowitz
o Mengurangi accumbens dopamine pada tikus Sprague-Dawley yang cenderung makan makanan kaya lemak
Fisiol. Behav., 101 (2010), hlm. 394 – 400
o
151.
o Ritchie dan Noble, 2003
o T. Ritchie, EP Noble
o Asosiasi tujuh polimorfisme gen reseptor dopamin D2 dengan karakteristik pengikatan reseptor otak
o Neurochem. Res., 28 (2003), hlm. 73 – 82
o
152.
o Roberto et al., 2010
o Roberto, MT Cruz, NW Gilpin, V. Sabino, P. Schweitzer, M. Bajo, P. Cottone, SG Madamba, DG Stouffer, EP Zorrilla et al.
o Pelepasan asam amygdala gamma-aminobutyric yang dilepaskan faktor-corticotropin yang dilepaskan faktor memainkan peran penting dalam ketergantungan alkohol
o Biol. Psikiatri, 67 (2010), hlm. 831 – 839
o
153.
o Roitman et al., 2004
o MF Roitman, GD Stuber, PE Phillips, RM Wightman, RM Carelli
o Dopamin beroperasi sebagai modulator pencarian makanan subsecond
o J. Neurosci., 24 (2004), hlm. 1265 – 1271
o
154.
o Roitman et al., 2008
o MF Roitman, RA Wheeler, RM Wightman, RM Carelli
o Respons kimiawi waktu nyata dalam nukleus accumbens membedakan rangsangan yang memberi penghargaan dan permusuhan
o Nat. Neurosci., 11 (2008), hlm. 1376 – 1377
o
155.
o Gulungan, 2008
o Gulungan ET
o Fungsi korteks cingulate orbitofrontal dan pregenual dalam rasa, penciuman, nafsu makan dan emosi
o Acta Physiol. Hung., 95 (2008), hlm. 131 – 164
o
156.
o Gulungan, 2010
o Gulungan ET
o Rasa, olfaktori dan tekstur makanan diproses di otak dan obesitas
o Int. J. Obes. (Lond.) (2010) http://dx.doi.org/10.1038/ijo.2010.155 di media. Diterbitkan online Agustus 3, 2010
o
157.
o Rolls dkk., 1983
ET Rolls, BJ Rolls, EA Rowe
o Rasa kenyang indrawi dan motivasi khusus untuk penglihatan dan rasa makanan dan air pada manusia
Fisiol. Behav., 30 (1983), hlm. 185 – 192
o
158.
o Roseberry et al., 2007
o AG Roseberry, T. Painter, GP Mark, JT Williams
o Penurunan dopamin somatodendritic vesikular pada tikus yang kekurangan leptin
o J. Neurosci., 27 (2007), hlm. 7021 – 7027
o
159.
o Rothemund et al., 2007
o Y. Rothemund, C. Preuschhof, G. Bohner, HC Bauknecht, R. Klingebiel, H. Flor, BF Klapp
o Aktivasi diferensial dorsal striatum oleh rangsangan makanan visual berkalori tinggi pada individu gemuk
o Neuroimage, 37 (2007), hlm. 410 – 421
o
160.
o Salas et al., 2010
o Salas, P. Baldwin, M. de Biasi, PR Montague
o Respons BOLD terhadap kesalahan prediksi hadiah negatif di habenula manusia
o Depan. Bersenandung. Neurosci., 4 (2010), hlm. 36
o
161.
o Saper et al., 2002
o CB Saper, TC Chou, JK Elmquist
o Kebutuhan untuk memberi makan: kontrol makan homeostatis dan hedonis
o Neuron, 36 (2002), hlm. 199 – 211
o
162.
o Saunders, 2001
o R. Saunders
o Makan kompulsif dan operasi bypass lambung: Apa hubungannya dengan kelaparan?
O Obes. Surg., 11 (2001), hlm. 757 – 761
o
163.
o Scarpace et al., 2010
o PJ Scarpace, M. Matheny, Y. Zhang
o Lari roda menghilangkan preferensi lemak tinggi dan meningkatkan pensinyalan leptin di area ventral tegmental
Fisiol. Behav., 100 (2010), hlm. 173 – 179
o
164.
o Schiltz dkk., 2007
CA Schiltz, QZ Bremer, CF Landry, AE Kelley
Isyarat terkait makanan mengubah konektivitas fungsional otak depan yang dinilai dengan gen awal dini dan ekspresi proenkephalin
o BMC Biol., 5 (2007), hlm. 16
o
165.
o Schur et al., 2009
o EA Schur, NM Kleinhans, J. Goldberg, D. Buchwald, MW Schwartz, K. Maravilla
o Aktivasi dalam pengaturan energi otak dan pusat penghargaan oleh isyarat makanan bervariasi dengan pilihan stimulus visual
o Int. J. Obes. (Lond.), 33 (2009), hlm. 653 – 661
o
166.
o Sclafani et al., 1998
o A. Sclafani, RJ Bodnar, AR Delamater
o Farmakologi preferensi makanan yang dikondisikan
o Nafsu makan, 31 (1998), hlm. 406
o
167.
o Sescousse et al., 2010
o G. Sescousse, J. Redouté, JC Dreher
o Arsitektur pengkodean nilai hadiah dalam korteks orbitofrontal manusia
o J. Neurosci., 30 (2010), hlm. 13095 – 13104
o
168.
o Shomaker et al., 2010
o LB Shomaker, M. Tanofsky-Kraff, JM Zocca, A. Courville, M. Kozlosky, KM Columbo, LE Wolkoff, SM Brady, MK Crocker, AH Ali et al.
o Makan tanpa adanya rasa lapar pada remaja: Asupan setelah makan susunan besar dibandingkan dengan setelah makan standar
o Am. J. Clin. Nutr., 92 (2010), hlm. 697 – 703
o
169.
o Simmons et al., 2005
o WK Simmons, A. Martin, LW Barsalou
o Gambar makanan yang menggugah selera mengaktifkan korteks gustatory untuk rasa dan hadiah
o Cereb. Cortex, 15 (2005), hlm. 1602 – 1608
o
170.
o Kecil, 2010
o DM Kecil
o Merasakan representasi dalam insula manusia
o Struktur Otak. Fungsi., 214 (2010), hlm. 551 – 561
o
171.
o Kecil dkk., 2003
o DM Kecil, M. Jones-Gotman, A. Dagher
o Pelepasan dopamin yang diinduksi pemberian makan di dorsal striatum berkorelasi dengan peringkat kesenangan makan pada sukarelawan manusia yang sehat
o Neuroimage, 19 (2003), hlm. 1709 – 1715
o
172.
o Smith dan Berridge, 2007
o KS Smith, KC Berridge
o Sirkuit limbik opioid untuk hadiah: interaksi antara hotspot hedonik dari nucleus accumbens dan ventral pallidum
o J. Neurosci., 27 (2007), hlm. 1594 – 1605
o
173.
o Söderpalm dan Berridge, 2000
o AH Söderpalm, KC Berridge
o Asupan makanan setelah diazepam, morfin atau muscimol: Microinjections dalam nukleus accumbens shell
o Farmakol. Biokem. Behav., 66 (2000), hlm. 429 – 434
o
174.
o Stice et al., 2008a
o E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Kecil
o Hubungan antara obesitas dan respons striatal tumpul terhadap makanan dimoderatori oleh TaqIA A1 allele
o Sains, 322 (2008), hlm. 449 – 452
o
175.
o Stice dkk., 2008b
o E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, MG Veldhuizen, DM Kecil
o Hubungan imbalan dari asupan makanan dan asupan makanan yang diantisipasi dengan obesitas: Studi pencitraan resonansi magnetik fungsional
o J. Abnorm. Psychol., 117 (2008), hlm. 924 – 935
o
176.
o Stice et al., 2010a
o E. Stice, S. Yokum, K. Blum, C. Bohon
o Penambahan berat badan dikaitkan dengan berkurangnya respons striatal terhadap makanan yang enak
o J. Neurosci., 30 (2010), hlm. 13105 – 13109
o
177.
o Stice dkk., 2010b
o E. Stice, S. Yokum, C. Bohon, N. Marti, A. Smolen
o Responsivitas sirkuit hadiah terhadap makanan memprediksi peningkatan massa tubuh di masa mendatang: Efek moderasi DRD2 dan DRD4
o Neuroimage, 50 (2010), hlm. 1618 – 1625
o
178.
o Stoeckel, 2010
o Stoeckel, LE (2010). Prinsip Kegemukan Goldilocks. Scientific American. Juni 8, 2010. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=the-goldilocks-principle-obesity.
o
179.
o Stratford dan Kelley, 1997
o TR Stratford, AE Kelley
o GABA dalam nukleus accumbens shell berpartisipasi dalam regulasi sentral perilaku makan
o J. Neurosci., 17 (1997), hlm. 4434 – 4440
o
180.
o Stratford dan Kelley, 1999
o TR Stratford, AE Kelley
o Bukti adanya hubungan fungsional antara nukleus accumbens shell dan lateral hipotalamus yang menundukkan kontrol perilaku makan
o J. Neurosci., 19 (1999), hlm. 11040 – 11048
o
181.
o Suarez dan Gallup, 1981
o SD Suarez, GGJ Gallup
o Analisis etologis perilaku lapangan terbuka pada tikus dan tikus
o Belajar. Motiv., 12 (1981), hlm. 342 – 363
o
182.
o Sunday et al., 1983
o SR Sunday, SA Sanders, G. Collier
o Palatabilitas dan pola makan
Fisiol. Behav., 30 (1983), hlm. 915 – 918
o
183.
o Swinburn et al., 2009
o B. Swinburn, G. Sacks, E. Ravussin
o Peningkatan pasokan energi makanan lebih dari cukup untuk menjelaskan epidemi obesitas di AS
o Am. J. Clin. Nutr., 90 (2009), hlm. 1453 – 1456
o
184.
o Taha dan Fields, 2005
o SA Taha, HL Fields
o Pengkodean palatabilitas dan perilaku nafsu makan oleh populasi neuronal yang berbeda dalam nucleus accumbens
o J. Neurosci., 25 (2005), hlm. 1193 – 1202
o
185.
o Taha et al., 2009
o SA Taha, Y. Katsuura, D. Noorvash, A. Seroussi, HL Fields
o Sirkuit konvergen, bukan serial, striatal dan pallidal mengatur asupan makanan yang diinduksi opioid
o Neuroscience, 161 (2009), hlm. 718 – 733
o
186.
o Teegarden dan Bale, 2007
o SL Teegarden, TL Bale
o Penurunan preferensi makanan menghasilkan peningkatan emosionalitas dan risiko kekambuhan diet
o Biol. Psikiatri, 61 (2007), hlm. 1021 – 1029
o
187.
o Teegarden et al., 2009
o SL Teegarden, AN Scott, TL Bale
o Paparan awal kehidupan untuk diet tinggi lemak mempromosikan perubahan jangka panjang dalam preferensi diet dan pensinyalan hadiah utama
o Neuroscience, 162 (2009), hlm. 924 – 932
o
188.
o Thanos et al., 2008
o PK Thanos, M. Michaelides, YK Piyis, GJ Wang, ND Volkow
o Pembatasan makanan secara nyata meningkatkan dopamin D2 receptor (D2R) dalam model tikus obesitas sebagaimana dinilai dengan pencitraan muPET in-vivo ([11C] raclopride) dan in-vitro ([3H] spiperone) autoradiografi
o Sinaps, 62 (2008), hlm. 50 – 61
o
189.
o Thompson dan Swanson, 2010
o RH Thompson, LW Swanson
o Analisis konektivitas struktural yang digerakkan oleh hipotesis mendukung jaringan melalui model arsitektur otak hirarkis
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 107 (2010), hlm. 15235 – 15239
o
190.
o Vanderschuren dan Everitt, 2004
o LJ Vanderschuren, BJ Everitt
o Pencarian obat menjadi kompulsif setelah pemberian kokain dalam waktu lama
o Sains, 305 (2004), hlm. 1017 – 1019
o
191.
o Vendruscolo et al., 2010a
o LF Vendruscolo, AB Gueye, M. Darnaudéry, SH Ahmed, M. Cador
o Konsumsi gula berlebihan selama masa remaja secara selektif mengubah fungsi motivasi dan penghargaan pada tikus dewasa
o PLoS ONE, 5 (2010), hlm. e9296 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0009296
o
192.
o Vendruscolo et al., 2010b
o LF Vendruscolo, AB Gueye, JC Vendruscolo, KJ Clemens, P. Mormède, M. Darnaudéry, M. Cador
o Mengurangi minum alkohol pada tikus dewasa yang terpapar sukrosa selama masa remaja
o Neurofarmakologi, 59 (2010), hlm. 388 – 394
o
193.
o Volkow dan O'Brien, 2007
o ND Volkow, CP O'Brien
o Masalah untuk DSM-V: Haruskah obesitas dimasukkan sebagai kelainan otak?
o Am. J. Psychiatry, 164 (2007), hlm. 708 – 710
o
194.
o Volkow dan Bijaksana, 2005
o ND Volkow, RA Bijaksana
o Bagaimana kecanduan narkoba dapat membantu kita memahami obesitas?
o Nat. Neurosci., 8 (2005), hlm. 555 – 560
o
195.
o Volkow et al., 2009
o ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, RZ Goldstein, N. Alia-Klein, J. Logan, C. Wong, PK Thanos, Y. Ma, K. Pradhan
o Hubungan terbalik antara BMI dan aktivitas metabolisme prefrontal pada orang dewasa yang sehat
o Obesitas (Silver Spring), 17 (2009), hlm. 60 – 65
o
196.
o Vucetic dan Reyes, 2010
o Z. Vucetic, TM Reyes
o Sirkuit dopaminergik sentral yang mengendalikan asupan dan penghargaan makanan: implikasi untuk pengaturan obesitas
o Wiley Interdiscip. Pdt. Syst. Biol. Med., 2 (2010), hlm. 577 – 593
o
197.
o Wang et al., 2001
o GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
o Dopamin otak dan obesitas
o Lancet, 357 (2001), hlm. 354 – 357
o
198.
o Wang et al., 2002
o GJ Wang, ND Volkow, JS Fowler
o Peran dopamin dalam motivasi untuk makanan pada manusia: Implikasi untuk obesitas
o Expert Opin. Ada Target, 6 (2002), hlm. 601 – 609
o
199.
o Wang et al., 2004a
o GJ Wang, ND Volkow, F. Telang, M. Jayne, J. Ma, M. Rao, W. Zhu, CT Wong, NR Pappas, A. Geliebter, JS Fowler
o Eksposur terhadap rangsangan makanan selera secara nyata mengaktifkan otak manusia
o Neuroimage, 21 (2004), hlm. 1790 – 1797
o
200.
o Wang et al., 2004b
o GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos, JS Fowler
o Kesamaan antara obesitas dan kecanduan obat sebagaimana dinilai oleh pencitraan neurofungsional: tinjauan konsep
o J. Kecanduan. Dis., 23 (2004), hlm. 39 – 53
o
201.
o Wang et al., 2008
o GJ Wang, D. Tomasi, W. Backus, R. Wang, F. Telang, A. Geliebter, J. Korner, A. Bauman, JS Fowler, PK Thanos, ND Volkow
o Distensi lambung mengaktifkan sirkuit kenyang di otak manusia
o Neuroimage, 39 (2008), hlm. 1824 – 1831
o
202.
o Wassum et al., 2009
o KM Wassum, SB Ostlund, NT Maidment, BW Balleine
o Sirkuit opioid yang berbeda menentukan palatabilitas dan keinginan acara yang bermanfaat
o Proc. Natl. Acad. Sci. AS, 106 (2009), hlm. 12512 – 12517
o
203.
o Wassum et al., 2011
o KM Wassum, IC Cely, BW Balleine, NT Maidment
o μ-Aktivasi reseptor opioid dalam amigdala basolateral memediasi pembelajaran peningkatan tetapi tidak menurunkan nilai insentif hadiah makanan
o J. Neurosci., 31 (2011), hlm. 1591 – 1599
o
204.
o Wilkinson dan Peele, 1962
o HA Wilkinson, TL Peele
o Modifikasi stimulasi diri intrakranial oleh rasa lapar
o Am. J. Physiol., 203 (1962), hlm. 537 – 540
o
205.
o Akan et al., 2003
o MJ Will, EB Franzblau, AE Kelley
o Nucleus accumbens mu-opioid mengatur asupan makanan tinggi lemak melalui aktivasi jaringan otak yang terdistribusi
o J. Neurosci., 23 (2003), hlm. 2882 – 2888
o
206.
o Wilson et al., 2008
o ME Wilson, J. Fisher, A. Fischer, V. Lee, RB Harris, TJ Bartness
o Mengkuantifikasi asupan makanan pada monyet yang tinggal di rumah: efek status sosial pada konsumsi kalori
Fisiol. Behav., 94 (2008), hlm. 586 – 594
o Artikel | PDF (553 K) |
Lihat Catatan di Scopus
| Dikutip dalam Scopus (22)
207.
o Yurcisin et al., 2009
o BM Yurcisin, MM Gaddor, EJ DeMaria
o Obesitas dan operasi bariatrik
o Klinik. Med dada., 30 (2009), hlm. 539 – 553, ix
o
208.
o Zhang et al., 1998
o M. Zhang, BA Gosnell, AE Kelley
o Asupan makanan berlemak tinggi secara selektif ditingkatkan oleh stimulasi reseptor mu opioid dalam nukleus accumbens
o J. Pharmacol. Exp. Ada., 285 (1998), hlm. 908 – 914
o Lihat Catatan dalam Scopus
| Dikutip dalam Scopus (148)
209.
o Zheng et al., 2007
o H. Zheng, LM Patterson, HR Berthoud
Sinyal orexin di daerah ventral tegmental diperlukan untuk nafsu makan tinggi lemak yang diinduksi oleh stimulasi opioid dari nucleus accumbens
o J. Neurosci., 27 (2007), hlm. 11075 – 11082
o Lihat Catatan dalam Scopus
| Dikutip dalam Scopus (64)
210.
o Zheng et al., 2009
o H. Zheng, NR Lenard, AC Shin, HR Berthoud
o Kontrol nafsu makan dan regulasi keseimbangan energi di dunia modern: Otak yang digerakkan oleh hadiah mengalahkan sinyal penuh
o Int. J. Obes. (Lond.), 33 (Suppl 2) (2009), hlm. S8 – S13
o Lihat Catatan dalam Scopus
| Dikutip dalam Scopus (34)
;