Sains 1 Januari 2016: Vol. 351 no. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katovich5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Abstrak
Motivasi untuk hadiah mendorong perilaku adaptif, sedangkan gangguan persepsi dan pengalaman hadiah (anhedonia) dapat berkontribusi pada penyakit kejiwaan, termasuk depresi dan skizofrenia. Kami berusaha menguji hipotesis bahwa medial prefrontal cortex (mPFC) mengendalikan interaksi antara daerah subkortikal tertentu yang mengatur respons hedonis. Dengan menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional fungsional untuk memanipulasi secara lokal tetapi secara global memvisualisasikan aktivitas saraf pada tikus, kami menemukan bahwa stimulasi neuron dopamin mendorong aktivitas striatal, sedangkan peningkatan rangsangan mPFC secara lokal mengurangi respons striatal ini dan menghambat dorongan perilaku untuk stimulasi dopaminergik. Overaktivitas mPFC kronis ini juga secara stabil menekan perilaku yang dimotivasi oleh penghargaan alami dan menginduksi interaksi fungsional baru di seluruh otak, yang memprediksi tingkat anhedonia pada individu. Temuan ini menggambarkan mekanisme di mana mPFC memodulasi ekspresi perilaku mencari hadiah, dengan mengatur interaksi dinamis antara daerah subkortikal yang jauh.
Cara memodulasi pencarian hadiah
Wilayah otak mana yang terlibat secara kausal dalam perilaku yang berhubungan dengan hadiah? Ferenczi et al. kombinasi manipulasi fokal, spesifik jenis sel, optogenetik dengan pencitraan otak, pengujian perilaku, dan elektrofisiologi in vivo (lihat Perspektif oleh Robbins). Stimulasi neuron dopamin otak tengah meningkatkan aktivitas di daerah otak yang disebut striatum dan berkorelasi dengan pencarian hadiah pada hewan individu. Namun, peningkatan rangsangan suatu daerah yang disebut medial prefrontal cortex mengurangi kedua respon striatal terhadap stimulasi neuron dopamin dan dorongan perilaku untuk mencari stimulasi neuron dopamin. Akhirnya, memodulasi rangsangan neuron piramidal korteks prefrontal medial mendorong perubahan dalam sinkronisasi sirkuit saraf, serta perilaku anhedonik yang sesuai. Pengamatan ini menyerupai pencitraan dan fenotip klinis yang diamati pada depresi manusia, kecanduan, dan skizofrenia.
PENGANTAR
Dorongan untuk mencari dan mengalami imbalan dilestarikan lintas spesies dan, pada mamalia, melibatkan interaksi antara sistem dopaminergik subkortikal dan struktur limbik seperti striatum. Kerusakan proses ini, diamati di sejumlah kondisi kejiwaan, adalah gejala klinis anhedonia (kehilangan kenikmatan). Mekanisme saraf yang mendasari anhedonia tidak diketahui tetapi bisa dihasilkan dari interaksi abnormal antara sirkuit hadiah kortikal dan subkortikal. Kami berusaha untuk menguji hipotesis bahwa peningkatan rangsangan prefrontal medial (mPFC) medial (fitur klinis yang terkait dengan anhedonia) memberikan kontrol supresif atas interaksi antara dua daerah subkortikal yang jauh: otak tengah dopaminergik dan striatum.
ALASAN
Studi pencitraan klinis telah mendeteksi peningkatan aktivitas dalam mPFC pada pasien manusia dengan depresi, dan pengobatan dikaitkan dengan normalisasi aktivitas yang berlebihan ini dan peningkatan gejala anhedonik. Selain itu, penelitian pada manusia telah mengidentifikasi area otak yang merespons antisipasi dan pengalaman penghargaan, dan respons ini dapat ditekan pada penyakit kejiwaan. Namun, sumber sinyal hadiah ini dan mekanisme yang mendasari modulasinya belum ditunjukkan secara kausal. Kami telah mengintegrasikan beragam alat optogenetik kronis dan akut dengan fungsional magnetic resonance imaging (fMRI) untuk menyediakan jembatan antara kausal, spesifisitas seluler dari optogenetika tikus dan pengamatan di seluruh otak yang menjadi ciri neuroimaging manusia, dengan tujuan memanipulasi lokal dan secara global. memvisualisasikan aktivitas saraf untuk memahami pengaturan perilaku mencari hadiah.
HASIL
Kami menunjukkan bahwa stimulasi neuron dopamin otak tengah mendorong aktivitas striatal fMRI dalam darah dan aktivitas mencari kadar oksigen (BOLD), dan kami menunjukkan bahwa ini berkorelasi antar individu. Kami juga menemukan bahwa membungkam neuron dopamin menekan aktivitas di striatum, serta di daerah otak lainnya (seperti hipotalamus), dan mendorong perilaku penghindaran. Setelah menetapkan kontrol dua arah perilaku mencari imbalan, kami kemudian menguji gangguan sirkuit ini melalui peningkatan rangsangan mPFC. Kami mengamati penindasan respon striatal terhadap dopamin, serta dorongan perilaku untuk mencari stimulasi neuron dopamin dan stimuli alami lainnya. Akhirnya, kami menunjukkan bahwa peningkatan rangsangan mPFC yang stabil menyinkronkan BOLD kortikolimbik dan aktivitas elektrofisiologis, yang pada gilirannya dapat memprediksi perilaku anhedonik pada masing-masing hewan.
KESIMPULAN
Temuan kami dari eksperimen yang melibatkan kontrol spesifik sel lokal, bersamaan dengan pengamatan global terhadap aktivitas saraf, mengungkapkan bahwa mPFC melakukan kontrol top-down atas interaksi dopaminergik otak tengah dengan striatum dan bahwa, ketika meningkat, aktivitas dalam mPFC dapat menekan imbalan alami perilaku yang terkait. Selain itu, kami mengamati bahwa dinamika saraf kortikal-subkortikal bekerja bersama untuk mengatur pemrosesan hadiah. Semua temuan ini memiliki implikasi untuk pemahaman kita tentang fisiologi dan perilaku yang berhubungan dengan hadiah alami, serta patogenesis anhedonia.
Optogenetik fMRI digunakan untuk memanipulasi secara lokal dan memvisualisasikan secara global aktivitas saraf otak terkait dengan hadiah. Tikus terhabituasi dipindai dalam keadaan terjaga (foto teratas). Kami menetapkan bahwa aktivitas BOLD striatal meningkat dengan stimulasi optogenetik dari neuron dopamin dan menurun oleh pembungkaman saraf optogenetik. Kami menunjukkan bahwa peningkatan rangsangan mPFC secara fokal menekan perilaku mencari hadiah dengan menggunakan kontrol top-down terhadap aktivitas yang diinduksi dopamin striatal dan mendorong sinkronisasi antara sirkuit kortikolimbik spesifik.
;