Metamfetamín virkar á subpopulations taugafrumum sem stjórna kynferðislegri hegðun hjá karlkyns rottum (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Vitur RA, Lehman MN, Coolen LM.

Heimild

Department of Líffærafræði og frumurækt, Schulich School of Medicine and Dentistry, Háskólinn í Vestur-Ontario, London, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstract

Methamphetamine (Meth) er mjög ávanabindandi örvandi. Meth misnotkun er almennt í tengslum við æfa kynferðislega hegðun og aukin útbreiðsla manna ónæmisbrestsveiru og Meth-notendur tilkynna aukna kynferðislega löngun, vökva og kynferðislega ánægju. Líffræðilegur grundvöllur fyrir þessu eiturlyfja kynlíf er ekki þekktur. Núverandi rannsókn sýnir að Meth gjöf í karlkyns rottum virkjar taugafrumum í heila svæðum í mesolimbic kerfi sem taka þátt í reglugerð um kynferðislega hegðun. Sérstaklega, Meth og mating samstarf virkja frumur í kjarnanum accumbens kjarna og skel, basolateral amygdala og fremri cingulate heilaberki. Þessar niðurstöður sýna að í mótsögn við núverandi hugsun geta misnotkunarmiklar virkjað sömu frumur og náttúruleg styrktaraðili, það er kynferðisleg hegðun, og síðan getur það haft áhrif á þráhyggju sem leitar að þessari náttúrulegu umbun.

Leitarorð: kjarna accumbens, basolateral amygdala, prefrontal heilaberki, efni misnotkun, fjölföldun, fíkn

Motivation and reward are regulated by the mesolimbic system, interconnected network of the brain areas composed of the ventral tegmental area (VTA) nucleus accumbens (NAc), basolateral amygdala, and medial prefrontal cortex (mPFC)Kelley, 2004, Kalivas og Volkow, 2005). Það er nóg vísbending um að mesolimbic kerfið sé virkjað til að bregðast við báðum efnunum um misnotkun (Di Chiara og Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi o.fl., 1999) og náttúrulega gefandi hegðun eins og kynferðisleg hegðun (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Mannleg kynhneigð, einkum sáðlát, er mjög gefandi og styrkja í dýraheilbrigðum (Pfaus o.fl., 2001). Karlkyns nagdýr þróa meðhöndluð staðbundið val (CPP) við samhæfingu (Agmo og Berenfeld, 1990, Martinez og Paredes, 2001, Tenk, 2008), og mun framkvæma aðgerðalaus verkefni til að fá aðgang að kynferðislegum móttækilegum konum (Everitt o.fl., 1987, Everitt og Stacey, 1987). Fíkniefni af misnotkun eru einnig gefandi og styrkja og dýrin læra að sjálfsstjórnandi efni af misnotkun, þ.mt ópíöt, nikótín, áfengi og geðdeyfandi lyf (Vitur, 1996, Pierce og Kumaresan, 2006, Feltenstein og Sjá, 2008). Þrátt fyrir að það sé vitað að bæði fíkniefnaneysla og kynferðisleg hegðun virki mesólimbísk heila svæði, er það óljóst hvort eiturlyf misnotkun hafi áhrif á sömu taugafrumum sem miðla kynferðislegri hegðun.

Rafgreiningarfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að mat og kókaín virkja bæði taugafrumur í NAc. Hins vegar virkja tveir styrkir ekki sömu frumur innan NAc (Carelli et al., 2000, Carelli og Wondolowski, 2003). Þar að auki veldur sjálfstætt mat og súkrósa ekki langvarandi breytingar á rafeindafræðilegum eiginleikum sem eru framkölluð af kókaíni (Chen et al., 2008). Hins vegar bendir sönnunargögn um að kynferðisleg hegðun og eiturlyf af misnotkun gætu virkilega virkað á sömu mesólimbískum taugafrumum. Psychostimulants og opioids breyta tjáningu kynhneigðra hjá karlkyns rottum (Mitchell og Stewart, 1990, Fiorino og Phillips, 1999a, Fiorino og Phillips, 1999b). Nýlegar upplýsingar úr rannsóknarstofu okkar sýndu að kynferðisleg reynsla bregst við svörun geðdeyfandi lyfja eins og sést af næmri hreyfifræðilegri svörun og næmari verðskynjun til d-amfetamíns hjá kynlífsreynsluðum dýrum (Pitchers o.fl., 2009). Svipað svar hefur áður komið fram við endurtekna útsetningu fyrir amfetamíni eða öðrum fíkniefnum (Lett, 1989, Shippenberg og Heidbreder, 1995, Shippenberg o.fl., 1996, Vanderschuren og Kalivas, 2000). Saman benda þessar niðurstöður til þess að kynferðisleg hegðun og svör við eiturlyfjum misnotkunar séu miðlað af sömu taugafrumum í mesólimbískum kerfinu. Þess vegna er fyrsta markmið þessarar rannsóknar að rannsaka taugavirkjun á mesólimbísku kerfinu með kynferðislegri hegðun og lyfjagjöf í sama dýri. Sérstaklega prófum við tilgátan sem geðveikulyfið, metamfetamínið (Meth), verkar beint á taugafrumum sem venjulega miðla kynferðislegri hegðun.

Meth er eitt af misnotuðu ólöglegu lyfjunum í heiminum (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Theog það hefur verið oft tengt breyttum kynferðislegum hegðun. Athyglisvert, Meth notendur tilkynna aukna kynferðislega löngun og örvun, auk aukinnar kynferðislega ánægju (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Þar að auki, Meth misnotkun er almennt í tengslum við kynferðislega þvingunarhegðun (Rawson o.fl., 2002). Notendur tilkynna oft að hafa fjölmargar kynlífsaðilar og eru líklegri til að nota vernd en aðrir fíkniefnaneytendur (Somlai o.fl., 2003, Springer o.fl., 2007). Því miður eru rannsóknir sem gefa til kynna að Meth sé notað sem spá fyrir kynferðislegri áhættuhegðun takmörkuð þar sem þeir treysta á óstaðfestar sjálfskýrslur (Elifson o.fl., 2006). Því er þörf á rannsókn á frumuformi Met-framkallaðra breytinga á kynferðislegri hegðun í dýraformi til að skilja þetta flókna eiturlyf til kynlífs.

Með hliðsjón af ofangreindum skýringum sem benda til þess að misnotkunartæki, einkum Meth, geti komið fram við taugafrumum sem venjulega taka þátt í að miðla kynferðislegri hegðun, var markmið þessarar rannsóknar að rannsaka taugavirkjun með kynferðislegu hegðun og gjöf geðdeyfandi Meth. Þessi rannsókn lagði til taugaeinjafræðilega tækni, sem nýtti ónæmishreyfingarfræðilega visualization á strax snemma genum Fos og fosfórýlerað Map Kinase (pERK) til að greina samhliða taugavirkjun með kynferðislegri hegðun og Meth í sömu röð. Fos er aðeins gefið upp innan frumkjarna frumna, með hámarks tjáningarstig 30-90 mínútum eftir virkjun taugafrumna. Það er nóg vísbending um að kynferðisleg virkni valdi Fos tjáningu í heilanum (Pfaus og Heeb, 1997, Veening og Coolen, 1998), þar á meðal mesocorticolimbic kerfi (Robertson o.fl., 1991, Balfour et al., 2004). Það eru einnig vísbendingar um að eiturlyf af misnotkun valdi pERK tjáningu innan mesocorticolimbic kerfisins (Valjent o.fl., 2000, Valjent o.fl., 2004, Valjent o.fl., 2005). Öfugt við tjáningu Fos er fosfórýlering á ERK mjög öflugt ferli og kemur aðeins fram á 5-20 mínútum eftir virkjun á taugafrumum. Sérstök tímabundin snið Fos og PERK gera þau tilvalin sett af merkjum fyrir síðari taugakerfisvirkjun með tveimur mismunandi áreiti.

Reynslustarfsemi

Einstaklingar

Fullorðnir Sprague Dawley rottur (210-225 g) fengin frá Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) voru haldnir tveir á hvern burð í venjulegum plexiglas burjum (heimabuxum). Dýrrýmið var haldið við 12 / 12 h afturljósandi hringrás (ljósin við 10.00 h). Matur og vatn voru í boði ad libitum. Allar prófanir voru gerðar á fyrri hluta myrkurs áfangans undir lítil rauðri lýsingu. Stimulus konur sem notuð voru til kynferðislegrar hegðunar voru tvíhliða ovariectomized undir djúpum svæfingu (13 mg / kg ketamín og 87 mg / kg xylazín) og fengu ígræðslu undir húð sem innihélt 5% estradíól bensóat (EB) og 95% kólesteról. Kynferðislegt viðnám var framkölluð með gjöf 500 μg prógesteróns undir húð (0.1 ml sesamolíu 4 h fyrir prófun). Allar aðferðir voru samþykktar af dýraverndarnefndinni við Háskólann í Vestur-Ontario og í samræmi við leiðbeiningarnar sem kanadíska ráðið um dýrasjúkdóma lýsti.

Tilraunaverkefni

Tilraunir 1 og 2: Karlar á rottum (n = 37) fengu mæðgandi konu við einn sáðlát (E) eða 30 mín, sem kom fyrst fram í hreinum prófunarburum (60 × 45 × 50 cm) á fimm tvisvar vikulega fyrir prófunarsamráð, til að fá kynferðislega reynslu. Á síðari tveimur fundum voru allar stöðluðu breytur fyrir kynferðislega frammistöðu skráð, þar með talið: fjallatími (ML, tími frá kynningu kvenkyns til fyrsta fjalls), intromission latency (IL; tími frá kynningu kvenkyns þar til fyrsta fjallið með útsetning í leggöngum), seinkun á sáðlát (EL, tími frá fyrstu inngjöfinni til sáðlát), eftir sáðlát (PEI, tími frá sáðlát til fyrstu síðari kviðarhols), fjöldi fjalla (M) og fjöldi bræðslu (IM)Agmo, 1997). Allir karlmenn fengu 1 ml / kg daglega inndælingu 0.9% NaCl (saltvatns, sc) 3 samfellt daga fyrir prófunardag, til meðferðar við meðhöndlun og inndælingu. Einn daginn fyrir prófdaginn voru allir karlmenn einir til húsa. Í reyndum körlum getur Fos verið framkallað með skilyrtum samhengisreglum sem tengjast fyrri kynferðislegri reynslu (Balfour o.fl., 2004). Þess vegna voru allar mökunar- og stjórnunarstjórnir meðan á lokaprófunum stóð, framkvæmdar í heimilisbúrinu (forðast fyrirsjáanlegar aðstæður) til að koma í veg fyrir að meðferð komi í veg fyrir meðhöndlun á kúgun hjá ómeðhöndluðum stjórnendum. Karlar voru dreift í átta tilraunahópa sem ekki voru öðruvísi í neinum mælikvarða á kynferðislega afkomu á síðustu tveimur samhliða fundum (gögn ekki sýndar). Í lokaprófi voru karlmenn annaðhvort heimilt að eiga maka í búr sinni þar til þeir sýndu sáðlát (kynlíf) eða fengu ekki kvenkyns maka (engin kynlíf). Allir makkaðar karlar voru perfurnished 60 mínútur eftir upphaf pörunar til að gera ráð fyrir greiningu á fóðrunartengdum Fos-tjáningu. Karlar fengu stungulyf 4 mg / kg Meth eða 1 ml / kg saltlausn (sc) (n = 4 hvor), annaðhvort 10 (tilraun 1) eða 15 (tilraun 2) mín. Fyrir frammistöðu, til greiningar á lyfjafræðilega fosfórun af MAP kínasa. Skammtar og tími fyrir blöndun byggjast á fyrri skýrslum (Choe o.fl., 2002, Choe og Wang, 2002, Chen og Chen, 2004, Mizoguchi o.fl., 2004, Ishikawa et al., 2006). Eftirlitshóparnir voru karlar sem ekki voru með maka, en fengu Meth 10 (n = 7) eða 15 (n = 5) mín fyrir fórn eða saltlausnina 10 (n = 5) eða 15 (n = 4) . Eftir fórn voru heilar unnar fyrir ónæmissvörun.

Tilraunir 3: Þar sem stór skammtur af Meth var notaður í tilraun 1 og 2 var viðbótareinkennandi taugakrabbamein tilraun gerð til að kanna hvort kynhvöt og lægri skammtur Meth leiddi til skammtaháðrar mynstur sem skarast í taugavirkjun. Þessi rannsókn var gerð á sama hátt og tilraunir 1 og 2. Hins vegar, í lokaprófi, fengu móðir og niðursettir hópar (n = 6 hvor) 1 mg / kg Meth (sc) 15 mín fyrir fórn.

Tilraunir 4: Til að prófa hvort taugavirkjun af völdum kynlífs og Meth er sértækur fyrir Meth, rannsakaði þessi tilraun hvort svipuð mynstur skarast við taugavirkjun væri hægt að sjá með geðlyfja d-amfetamíni (Amph). Þessi tilraun var gerð á sama hátt og tilraunir 1 og 2. Í lokaprófi voru karlmenn hins vegar gefin annað hvort Amph (5 mg / kg) eða saltvatn (1 mg / kg) (sc) 15 mín fyrir fórn (n = 5 hvor). Stjórna ófullnægjandi karlar fengu saltvatn eða Amph 15 mínútur fyrir fórn. Yfirlit yfir tilraunahópa sem notuð eru í tilraunum 1-4 er að finna í Tafla 1.

Tafla 1      

Yfirlit yfir tilraunahópa sem eru í tilraunum 1-4.

Vefjaefni

Dýr voru svæfð með pentobarbitali (270 mg / kg, ip) og umbreyttu með hjartalínuriti með 5 ml af saltvatni og síðan 500 ml 4% paraformaldehýð í 0.1 M fosfatjafnvægi (PB). Heila var fjarlægt og eftir föst 1 h við stofuhita í sömu fixative, þá immersed í 20% súkrósi og 0.01% natríumazíð í 0.1 M PB og geymt við 4 ° C. Coronal köflum (35 μm) voru skorin á frostmikrotómi (H400R, Micron, Þýskalandi), safnað í fjórum samhliða röð í cryoprotectant lausn (30% súkrósa og 30% etýlen glýkól í 0.1 M PB) og geymd við 20 ° C þar til lengra vinnsla.

Immunohistochemistry

Allar incubations voru framkvæmdar við stofuhita með blíður hræringu. Frjálsir flotar köflur voru þvegnar mikið með 0.1 M fosfatbufðri saltlausn (PBS) á milli incubations. Sektir voru ræktuð í 1% H2O2 fyrir 10 mín, þá lokað í ræktunarlausn (PBS sem inniheldur 0.1% nautgripa sermi albúmíns og 0.4% Triton X-100) fyrir 1 h.

PERK / Fos

Vefja var ræktuð á einni nóttu með pólýklónískum kanínum gegn p42 og p44 kortkínasa ERK1 og ERK2 (PERK; 1: 400 1 19 1 4.000 2 3 21 9101 1; Cell Signaling Cat # 1; 500 h incubations með biotinylated asni gegn kanínum IgG (1: 1000; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) og avidin-piparrót peroxidasa flókið (ABC Elite; 10: 1; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Síðan var vefinn ræktaður fyrir 250 mín með biótínýlt týramíði (BT; 0.003: XNUMX í PBS + XNUMX% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) og fyrir 30 mín með Alexa 488 samtengdum strepavídíni (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Næst var vefurinn ræktaður á einni nóttu með kanínu polyklonal mótefni gegn c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA), fylgt eftir með 30 min. Ræktun með geitum gegn kanínum Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Eftir litun voru köflunum þvegið vandlega í 0.1 M PB, fest á glerglas með 0.3% gelatíni í ddH20 og þynnt með vatnskenndum uppsetningarmiðli (Gelvatol) sem inniheldur andoxunarefni 1,4-díazabísýkló (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Ónæmishjartafræðilegir samanburðarreglur innihéldu frásögn af hvoru tveggja eða báðum aðal mótefnum, sem leiddi til þess að merki voru ekki í viðeigandi bylgjulengd.

Data Analysis

Kynferðisleg hegðun

Fyrir allar fjórar tilraunir voru venjulegar breytur fyrir kynferðislega afkomu skráð eins og lýst er hér að ofan og greind með því að nota greiningar á afbrigði (ANOVA). Gagnagreining á kynferðislegri hegðun á lokaprófsdegi leiddi ekki í ljós nein marktæk munur á hópum í einhverjum þáttum kynferðislegrar frammistöðu.

PERK / Fos frumur

Einföld og tvískiptur merkjanlegur frumur fyrir Fos og pERK voru taldar í caudal stigum NAc kjarna og skel undirreglna, basolateral amygdala (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), miðlæga amygdala (CeA), miðlæga preoptic kjarna (MPN) posterolateral rúmkjarna stríðsstöðvarinnar (BNSTpm og BNSTpl) og framhliðssvæði (ACA), prelimbic (PL) og infralimbic (IL) undirreglur mPFC. Myndir voru teknar með kældu CCD myndavél (Microfire, Optronics) sem fylgir Leica smásjá (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Þýskalandi) og Neurolucida hugbúnaður (MicroBrightfield Inc) með stillingum fyrir föst myndavél fyrir öll efni (með 10x markmiðum). Með því að nota neurolucida hugbúnað voru greiningarsvið skilgreind á grundvelli kennileiða (Swanson, 1998) einstakt fyrir hvert heila svæði (sjá Mynd 1). Staðalsvið greininganna voru notaðar á öllum sviðum nema NAc kjarna og skel. Á síðari sviðum var PERK og Fos tjáningin ekki einsleit og birtist í plástrulíkum mynstri. Þess vegna var allur kjarni og skelið útskýrt á grundvelli kennileiða (hliðarhimnu, framhleypa og eyjar Calleja). Greiningarsviðin voru ekki mismunandi milli tilraunahópa og voru 1.3 mm2 í NAc kjarna og skel. Venjuleg greiningarviðmið fyrir eftirliggjandi svæði voru: 1.6 mm2 í BLA, 2.5 og 2.25 mm2 í MEApd og CeA í sömu röð, 1.0 mm2 í MPN, 1.25 mm2 í BNST og mPFC undirreglum og 3.15 mm2 í VTA. Tveir hlutar voru taldar tvíhliða fyrir hvern heila svæði á hvern dýri og fjöldi einföldra og tvískipta merkta frumna fyrir pERK og Fos auk prósentu PERK frumna sem tjáðu Fos merkið voru reiknuð. Fyrir tilraunir 1, 2 og 4 voru hópur meðaltöl miðað við tvíhliða ANOVA (þættir: samúð og eiturlyf) og Fisher's LSD fyrir post hoc samanburður á mikilvægi 0.05. Fyrir tilraun 3 voru hópur meðaltöl miðað við ópaðar t-prófanir á mikilvægi 0.05.

Mynd 1      

Skýringarmyndir og myndir sem sýna heila greiningarsvið. Greiningaraðferðir tilgreindir voru byggðar á einstökum stöðum fyrir hvert heila svæði, var ekki á milli tilraunahópa og voru 1.25 mm2 í mPFC undirreglum (a), 1.3 mm2 í ...

Myndir

Stafrænar myndir fyrir Mynd 3 voru teknar með CCD myndavél (DFC 340FX, Leica) fest við Leica smásjá (DM500B) og voru fluttar inn í Adobe Photoshop 9.0 hugbúnaðinn (Adobe Systems, San Jose, CA). Myndir voru ekki breytt á nokkurn hátt nema aðlögun birtustigs.

Mynd 3      

Fullgildar myndir af NAc hlutum ónæmisprófa fyrir Fos (rautt; a, d, g, j) og pERK (grænt, b, e, h, k) af dýrum af hverjum tilraunahópi: Nei Kyn + Sal (a, b, c) , Kyn + Sal (d, e, f), Engin kyn + Meth (g, h, ég) og Kyn + Meth (j, k, l). Hægri spjöld eru ...

NIÐURSTÖÐUR

Taugavirkjun á Limbic System eftir kynferðislegri hegðun og Meth Administration

Tilraunir 1: Greining á einum og tvískiptum merktum frumum til að meðhöndla FOS og Meth-völdum PERK hjá körlum sem fengu Meth 10 mínútur fyrir fórnarlambið leiddu í ljós að Fos í MPN, BNSTpm, NAc kjarna og skel, BLA, VTA, og öll undirreglur mPFC, í samræmi við fyrri rannsóknir sem sýna fram á að Fos-tjáning sé framkallað á fóðrum á þessum svæðum (Baum og Everitt, 1992, Pfaus og Heeb, 1997, Veening og Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Met gjöf 10 mínútum fyrir fórnarlömb pERK í NAc kjarna og skel, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, og svæði mPFC, í samræmi við virkjunarmynstur sem framkölluð eru af öðrum geðdeyfandi lyfjum (Valjent o.fl., 2000, Valjent o.fl., 2004, Valjent o.fl., 2005).

Þar að auki voru þrjár mynstrum samhliða tjáningu taugavirkjunar með kynferðislegri hegðun og Meth fram. Fyrst var greint frá heila svæðum þar sem kynlíf og lyf virkjaði ósjálfráðar taugaþættir (Tafla 2). Nánar tiltekið, í CeA, MEApd, BNSTpl og mPFC, var marktæk aukning bæði í völdum lyfja af völdum PERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) og kynbundnu Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) kom fram. Samt sem áður, á þessum svæðum var engin marktæk aukning á tvöföldum merktum taugafrumum hjá paruðum Meth-meðhöndluðum körlum. Eina undantekningin var MEApd, þar sem áhrif parunar á fjölda tvímerktra frumna fundust (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Samt sem áður voru engin heildaráhrif lyfjameðferðar og tvöföld merking hjá Meth meðhöndluðum hópum var ekki marktækt hærri en í saltvatnsmeðhópum og stafaði því ekki af lyfinu (Tafla 2). Í öðru lagi voru heilaþættir skilgreindir þar sem taugavirkjun var aðeins framkallað með því að paraTafla 3). Nánar tiltekið var MPN, BNSTpm og VTA virkjað eingöngu með því að mæta og innihéldu verulegar aukningar á fókusaðri Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001) en engin Meth-völdum pERK.

Tafla 2      

Yfirlit yfir samdráttaraðgerð Fos og Meth-völdum pERK tjáningu á heila svæðum þar sem kynlíf og lyf virkja óhefðbundnar taugaþættir.
Tafla 3      

Yfirlit yfir inngöngu-framkallað Fos og Meth-framkallað pERK tjáningu á heila svæðum þar sem taugavirkjun var aðeins framkallað með samúð.

Að lokum voru heilaþættir fundust þar sem kynlíf og lyf virkaði skarast samanburðarhópa taugafrumna (Mynd 2 og Og3) .3). Í NAc kjarna og skel, BLA og ACA, voru heildaráhrif pörunar (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) og lyfjameðferðar (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), sem og víxlverkun milli þessara tveggja þátta (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; engin marktæk milliverkun í ACA) á fjölda frumna sem tjá báðar pörk sem orsakast af pörun og meth-völdum pERK. Eftir hoc greining leiddi í ljós að fjöldi tvíþættra merktra taugafrumna var marktækt hærri hjá pöruðum Meth-sprautuðum körlum samanborið við un-parað Meth-meðhöndlað (p = 0.027- <0.001), eða parað saltvatnsmeðhöndlað (p = 0.001- <0.001)Mynd 2 og Og3) .3). Þegar gögn voru gefin upp sem hundraðshluta lyfjavirkja taugafrumna, 39.2 ± 5.3% í NAc kjarnanum voru 39.2 ± 5.8% í NAc skelinni, 40.9 ± 6.3% í BLA og 50.0 ± 5.3% af ACA taugafrumum virkjaðir með bæði að mæta og Meth.

Mynd 2      

Kyn-örvuð Fos og Meth-völdum pERK tjáningu í NAc, BLA og ACA taugafrumum 10 mín eftir gjöf 4 mg / kg Meth. Meðal tölur ± sem af Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og tvískiptur (c, f, i, l) merktar frumur í NAc kjarna (a, ...

Óvæntur athugun var að kynferðisleg hegðun hafi áhrif á Meth-völdum perk. Þrátt fyrir að Meth hafi veruleg áhrif á pERK stig í báðum samsettum og ómótefnum Met-sprautuðu hópum, í NAc, BLA og ACA, var PERK-merkingin marktækt lægri hjá samhliða Met-sprautuðu körlum þegar borið var saman við ómeðhöndlaða Met-sprautuðu karlmenn (Mynd 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Þessi niðurstaða getur ennfremur stuðlað að þeirri forsendu að kynlíf og lyf virki á sömu taugafrumum, en það getur einnig verið vísbending um breytingum á lyfjagjöf vegna lyfjameðferðar eða efnaskipta sem aftur veldur breyttum taugaviðbrögðum á Meth. Til að kanna hvort kynferðisleg hegðun veldur öðruvísi tímamynstri lyfjafræðilega örvun, voru hlutar NAc, BLA og ACA litaðar fyrir karla sem fórna á síðari tímapunkti (15 mín.) Eftir lyfjagjöf (tilraun 2).

Tilraunir 2: Greining á einum og tvíþættum frumum staðfesti niðurstöðurnar sem lýst er hér að framan að kynferðisleg hegðun og síðari útsetning fyrir Meth 15 mínútum fyrir fórnina leiddu til verulegrar aukningar á ónæmislyf Fos og pERK í NAc kjarna og skel, BLA og ACA. Að auki fannst marktæk samstækkun á PAT-mótefnamyndun Fos og Meth, sem fannst aftur á þessum svæðum (Mynd 4; pörunaráhrif: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; lyfjaáhrif: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Fjöldi tvíþættra merktra taugafrumna hjá pöruðum Meth-sprautuðum körlum var marktækt hærri samanborið við óviðkomandi Meth-meðhöndlaða (p <0.001) eða paraða saltvatnsmeðhöndlaða (p <0.001) karla. Þegar gögn voru gefin upp sem prósentur af virkjuðum taugafrumum, 47.2 ± 5.4% (NAc kjarna), 42.7 ± 7.6% (NAc skel), 36.7 ± 3.7% (BLA) og 59.5 ± 5.1% (ACA) virkjaðra taugafrumna með pörun voru einnig virkjuð af Meth. Þar að auki var lyfjaframleitt pERK ekki frábrugðið milli pöruðra og ómakaðra dýra (Mynd 4b, e, h, k), á öllum svæðum nema ACA (p <0.001). Þessar upplýsingar benda til þess að kynferðisleg hegðun valdi örugglega breytingu á tímabundnu mynstri pERK örvunar með Meth.

Mynd 4      

Kyn-örvuð Fos og Meth-völdum pERK tjáningu í NAc, BLA og ACA taugafrumum 15 mín eftir gjöf 4 mg / kg Meth. Meðal tölur ± sem af Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og tvískiptur (c, f, i, l) merktar frumur í NAc kjarna (a, ...

Taugavirkjun eftir kynferðislegan hegðun og 1 mg / kg Meth

Niðurstöður sem komu í ljós komu í ljós að kynferðisleg hegðun og 4 mg / kg Meth virku skarast samanburðarþéttni taugafrumna í NAc kjarna og skel, BLA og ACA. To kanna áhrif lyfjaskammta á þetta skarast við virkjun, mynstur taugavirkjunar voru einnig rannsökuð með því að nota minni skammt af Meth. NAc kjarna og skel, BLA, og ACA voru greindar fyrir virkjun framkölluð með kyni og Meth. Reyndar leiddi kynferðisleg hegðun og síðari útsetning fyrir Meth til marktækrar aukningar á Fos og pERK ónæmiskerfi í NAc kjarna og skel undirreglum, BLA, sem og taugafrumum í ACA svæðinu í mPFCMynd 5). Athyglisvert var að lægri skammtur Meth leiddi í svipaðan fjölda af PERK-merktum taugafrumum sem örvuð af 4 mg / kg Meth í fjórum heila svæðum sem greindar voru. Meira um vert, NAc kjarna og skel, BLA og ACA sýndu marktæka aukningu á fjölda tvískiptra merkta frumna (Mynd 5c, f, ég, l) samanborið við karla sem ekki eru paraðir af Meth (sprautað) (p = 0.003- <0.001). Þegar gögn voru gefin upp sem prósentur af virkum taugafrumum, 21.1 ± 0.9% og 20.4 ± 1.8% í NAc kjarna og skel, 41.9 ± 3.9% í BLA og 49.8 ± 0.8% af ACA taugafrumum voru virkjaðar með kyni. og Meth.

Mynd 5      

Kyn-örvuð Fos og Meth-völdum pERK tjáningu í NAc, BLA og ACA taugafrumum 15 mín eftir gjöf 1 mg / kg Meth. Meðal tölur ± sem af Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og tvískiptur (c, f, i, l) merktar frumur í NAc kjarna (a, ...

Taugavirkjun eftir kynhneigð og gjöf d-amfetamíns

Til að prófa hvort ofangreindar niðurstöður voru sértækar fyrir Meth var gerð viðbótar tilraun til að rannsaka næringar- og Amph-framkallað taugavirkjun. Greining á einum og tvískiptum merkjum frumum fyrir pERK og Fos sýndi að kynferðisleg hegðun og síðari útsetning fyrir Amph leiddi til verulegrar aukningar á Fos og pERK ónæmiskerfi í NAc kjarna og skel og BLA (Mynd 6; pörunaráhrif: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; lyfjaáhrif: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Þar að auki voru fjöldi tvíþættra merktra taugafrumna marktækt hærri hjá paraðri Amph-meðhöndluðri samanborið við óparaða Amph-meðhöndlaða (p = 0.009- <0.001), eða karlkyns með saltvatni (p = 0.015- <0.001)Mynd 6c, f, ég). Þegar gögn voru gefin upp sem hundraðshluta lyfjavirkja taugafrumna, voru 25.7 ± 2.8% og 18.0 ± 3.2% í NAc kjarnanum og skelinu í sömu röð og 31.4 ± 2.0% af BLA taugafrumum virkjaðir með bæði mögnun og Amph. ACA svæðinu í mPFC sýndu verulegan styrk af fókusaðri Fos (Mynd 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Hins vegar, ólíkt Meth, hafði Amph ekki í för með sér verulega aukningu á völdum lyfja af völdum PERK í ACA (Mynd 6k) eða tölur tvíþættra taugafrumna í ACA (Mynd 6l) þegar borið er saman við bæði meðhöndlaða og ómeðhöndlaða saltvatns-sprauta karlmenn.

Mynd 6      

Kyn-örvað Fos og Amph-völdum pERK tjáningu í NAc, BLA og ACA taugafrumum 15 mín eftir gjöf 5 mg / kg Amph. Meðal tölur ± sem af Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og tvískiptur (c, f, i, l) merktar frumur í NAc kjarna (a, ...

Umræða

Núverandi rannsókn sýnir á frumu stigi skarast á milli taugavirkjunar með náttúrulegum stuðningsmeðferð kynhneigð og psychostimulant Meth. Þess vegna sýna þessar upplýsingar að ekki aðeins virkar eiturlyf á sömu heila svæðum sem stjórna náttúrulegum umbunum, en í raun virkja lyf sömu frumur sem taka þátt í reglugerðinni um náttúrulega umbun. Sérstaklega var sýnt fram á að kynferðisleg hegðun og Meth samvirkja íbúa taugafrumna í NAc kjarnanum og skelinni, BLA og ACA svæðinu í mPFC, sem skilgreinir hugsanleg vefsvæði þar sem Meth getur haft áhrif á kynferðislega hegðun.

Núverandi staðreynd að kynferðisleg hegðun og notkun Meth virkir skarast samanburðarhópa taugafrumna í NAc, BLA og ACA er í mótsögn við niðurstöður úr öðrum rannsóknum sem sýna að mismunandi hópar af NAc taugafrumum umrita eiturlyf og náttúrulega umbun.

Sérstaklega hafa rafgreiningarfræðilegar rannsóknir sem borið saman við taugavirkjun við sjálfa gjöf náttúrulegra umbóta (matar og vatns) og kókaín í bláæð sýnt að sjálfsstjórnun kókaíns virkaði mismunun, ósamhæfða þýðingu taugafrumna sem almennt var ekki móttækilegur meðan á aðgerðinni stóð og matur styrking (92%). Aðeins 8% af accumbal taugafrumum sýndi virkjun með bæði kókaíni og náttúrulegum umbunum (Carelli et al., 2000).

Hins vegar sýndi meirihluti (65%) frumu í NAc virkjun með mismunandi náttúrulegum umbunum (mat og vatni), jafnvel þótt einn styrktaraðili væri betur (súkrósa) (Roop et al., 2002).

Nokkrir þættir kunna að hafa stuðlað að misræmi við núverandi niðurstöður. Í fyrsta lagi voru mismunandi tæknilegar aðferðir notuð til að rannsaka taugaverkun. Núverandi rannsókn nýtti taugakrabbameinsvaldandi aðferð til að greina samhliða taugavirkjun með tveimur mismunandi áreitum með tvíþættum flúrlýsandi ónæmissjúkdómum fyrir Fos og perk, sem gerir kleift að rannsaka virkni einstakra frumna á stórum sviðum heilaþátta. Hins vegar gerðu rannsóknir Carelli og samstarfsaðilar notaðar rafgreiningarfræðilegar upptökur bundnar við NAc hegðunar dýra til að takast á við hvort sjálfstjórn lyfja af misnotkun virki sömu tauga rafrásirnar sem notaðar eru af náttúrulegum umbunum.

Í öðru lagi rannsakaði núverandi rannsókn ólík náttúruleg laun, þ.e. kynferðisleg hegðun miðað við fyrri rannsóknir, sem notuðu mat og vatn í takmörkuðum rottum (Carelli, 2000). Matur og vatn gæti haft minna gefandi gildi en að mæta. Kynferðisleg hegðun er mjög gefandi og rottur mynda auðveldlega CPP í samhæfingu (Agmo og Berenfeld, 1990, Martinez og Paredes, 2001, Tenk, 2008). Þó að mataræði takmörkuð rottur mynda CPP fyrir vatn (Agmo o.fl., 1993, Perks og Clifton, 1997) og mat (Perks og Clifton, 1997), dNota ótakmarkaða rottur helst og myndaðu CPP fyrir meira ásættanlegt matvæli (Jarosz o.fl., 2006, Jarosz o.fl., 2007).

Í þriðja lagi voru rannsóknir okkar í mismunandi lyfjum misnotkun miðað við fyrri rannsóknir og nýttu metamfetamín og amfetamín í stað kókaíns. Núverandi niðurstöður sýna að sérstaklega Meth, og í minna mæli, amfetamín, leiddi til virkjunar taugafrumna einnig virkjað með kynferðislegri hegðun. Dýralyf reynsla getur einnig spilað þátt í niðurstöðum okkar. Núverandi rannsóknir nýttu dýr sem voru kynferðislega upplifaðir, en eiturlyf. Hins vegar notuð rafgreiningarfræðilegar rannsóknir Carelli og samstarfsmanna "vel þjálfaðir" dýr sem fengu endurteknar áhættur á kókaíni.

Þess vegna er mögulegt að Meth-örvuð virkjun taugafrumna sem virkjaður er með kynferðislegri hegðun er breytt í rottum sem hafa fengið lyf. Hins vegar sýna forrannsóknir frá rannsóknarstofu að lyfjaupplifun er ólíklegt að vera mikilvægur þáttur sem kynferðisleg hegðun og Meth meðferð hjá körlum sem meðhöndlaðir eru með langvarandi meðferð með Meth samvirkum svipuðum prósentum lyfjavirkja taugafrumna eins og greint er frá í þessari rannsókn (20.3 ± 2.5% í NAc kjarna og 27.8 ± 1.3% í NAc skel; Frohmader og Coolen, óútgefnar athuganir).

Að lokum, í núverandi rannsókn rannsakað "bein" verkun lyfja sem nýttu sér aðgerðalaus gjöf. Þess vegna sýnir núverandi greining ekki upplýsingar um taugakerfisrásir sem taka þátt í lyfjaleit eða vísbendingum sem tengjast lyfjameðferð, en kemur í veg fyrir taugaverkun af völdum lyfjafræðilegrar virkni lyfsins. Í fyrri rafeindafræðilegum rannsóknum er NAc taugaverkun sem kemur fram innan nokkurra sekúndna með styrktri svörun ekki afleiðing af lyfjafræðilegri virkni kókaíns, en er mjög háð tengdum þáttum innan sjálfsadferðarhugtakanna (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Nánar tiltekið er NAc taugaverkun áhrif á viðbrögð óháðar kynningar á áreiti í tengslum við gjöf í bláæð af kókaíni og með óvissuþáttum (þ.e. lyftistöng) sem felst í þessari hegðunaraðferðCarelli, 2000, Carelli og Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli og Wightman, 2004). Í stuttu máli geta niðurstöður okkar um samvirkjun vegna náttúrulegra og lyfjagjalda verið sértækar til að virkja með kynferðislegu hegðun og gefa passively Meth og Amph.

Meth og kynlíf virkjað skarast samanburðarhópa taugafrumna í NAc kjarna og skel á skammtaháðan hátt. Samvirkja taugafrumur í NAc geta miðlað hugsanlegum áhrifum Meth á hvatningu og gefandi eiginleika kynferðislegrar hegðunar þar sem skemmdir á NAc trufla kynferðislega hegðun (Liu o.fl., 1998, Kippin o.fl., 2004). Að auki eru þessi taugafrumur hugsanlega staðsetning fyrir skammtaháða lyfjameðferð við samúð, þar sem lægri Meth skammturinn (1 mg / kg) minnkaði fjölda tvíþættra frumna með 50% samanborið við hærri skammt af Meth (4 mg / kg). Þrátt fyrir að þessi rannsókn eigi ekki við efnafræðilegan svipgerð samvirkra taugafrumna hafa fyrri rannsóknir sýnt að lyfjaeinkuð perk og Fos tjáning í NAc er háð bæði dópamín (DA) og glútamatviðtökum (þ.e.Valjent o.fl., 2000, Ferguson o.fl., 2003, Valjent o.fl., 2005, Sun et al., 2008). Þrátt fyrir að það sé ekki ljóst hvort samdráttur framkallað taugavirkjun í NAc er háð þessum viðtökum, hefur þetta verið sýnt fram á öðrum heilaþáttum, einkum á miðlægu preoptic svæði (Lumley og Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus, Meth getur virkað á taugafrumum einnig virkjað við kynferðislega hegðun með virkjun dópamíns og glútamat viðtaka. Hlutverk NAc glútamat í kynferðislegri hegðun er óljóst en það er vel þekkt að DA gegnir mikilvægu hlutverki í hvatningu kynferðislegrar hegðunar (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Rannsóknir á örvunareinkennum sýndu aukningu á útblæstri NAc DA meðan á æxlunarfrumum og í fæðingu stendurFiorino og Phillips, 1999a, Lorrain o.fl., 1999) og mesolimbic DA útstreymi hefur verið tengd við að auðvelda upphaf og viðhald á kynferðislegri hegðun rottum (Pfaus og Everitt, 1995). Ennfremur sýna DA-rannsóknir á DA-mótefnum DA-hemla í kynlífshegðuninni, en örvandi lyf auðvelda upphaf kynhneigðrar (Everitt o.fl., 1989, Pfaus og Phillips, 1989). Þannig getur Meth haft áhrif á hvatningu fyrir kynferðislega hegðun með því að virkja DA viðtaka.

Í mótsögn við NAc var fjöldi tvískipta merkta frumna í BLA og ACA tiltölulega óbreytt óháð Meth skammtinum. The BLA er gagnrýninn fyrir stakur tengslanám og tekur mjög þátt í skilyrtri styrkingu og verðlaunamati meðan á hljóðfæraleikningi stendur (Everitt o.fl., 1999, Cardinal o.fl., 2002, Sjá, 2002). BLA lesioned rottur sýna minnkað lyftistöng að styðja við skilyrt örva parað við mat (Everitt o.fl., 1989) eða kynferðislega styrking (Everitt o.fl., 1989, Everitt, 1990). Hins vegar hefur þessi meðferð ekki áhrif á consummatory áfanga fóðrun og kynferðislega hegðun (Cardinal o.fl., 2002). BLA gegnir einnig lykilhlutverki í minningu skilyrtrar örvunar sem tengist lyfjaörvun (Grace og Rosenkranz, 2002, Laviolette og Grace, 2006). Lesranir eða lyfjafræðilegar óvirkir á BLA blokkar kaupin (Whitelaw et al., 1996) og tjáning (Grimm og sjá, 2000) endurtekin meðhöndlun með kókíni, en það hefur ekki áhrif á ferli lyfjagjafar. Að auki, Rammi sem er beint inn í BLA veldur öflugri endurupptöku lyfsins í viðurvist skilyrtra cues (Sjá et al., 2003). Þess vegna er mögulegt að psychostimulant-auka DA sending í BLA leiði til aukinnar tilfinningalegrar þrautseigju og að leita (Ledford o.fl., 2003) af kynferðislegri umbun, þannig að stuðla að aukinni kynferðislegu akstri og löngun sem greint er frá af Meth misnotendum (Semple et al., 2002, Grænn og Halkitis, 2006).

Í ACA var taugavirkjun kynlífvirkja taugafrumna skammtaháð og sértæk fyrir Meth, þar sem ekki var sýnt fram á Amph. Þó Meth og Amph hafa svipaðar byggingar og lyfjafræðilegar eiginleikar, er Meth öflugri geðdeyfandi en Amph með langvarandi áhrifum (NIDA, 2006). Rannsóknir eftir Goodwin et al. sýndi að Meth býr til meiri DA útflæðis og hamlar úthreinsun staðbundins beitt DA betur í rottum NAc en Amph. Þessir eiginleikar gætu stuðlað að ávanabindandi eiginleika Meth samanborið við Amph (Goodwin o.fl., 2009) og kannski munur á tauga virkjun milli tveggja lyfja. Hins vegar er ekki ljóst hvort mismunandi niðurstöður mynstursins stafi af verkunarmun á lyfjum eða styrkleiki sem tengist skammtunum sem notuð eru og frekari rannsókn er krafist.

Samvirkjun með Meth og kynlífi kom ekki fram í öðrum undirhópum mPFC (IL og PL). Í rottum hefur ACA verið rannsakað mikið með því að nota æxlisverkefni og styðja hlutverk í örvunarstyrkasamtökum (Everitt o.fl., 1999, Sjá, 2002, Cardinal o.fl., 2003). Nauðsynlegt er að vísbendingar séu um að mPFC taki þátt í krafist eiturlyfja og afturköllunar á lyfjahugsandi og lyfjameðferð hegðun hjá bæði mönnum og rottum (Grant et al., 1996, Childress o.fl., 1999, Capriles o.fl., 2003, McLaughlin og See, 2003, Shaham o.fl., 2003, Kalivas og Volkow, 2005). ÉgÍ samræmi við þetta hefur verið lagt til að mPFC-truflun vegna endurtekinna áhrifa á misnotkunartæki gæti verið ábyrgur fyrir minni stjórn á púls og aukinni lyfjameðferðarhegðun eins og sést hjá mörgum fíklum (Jentsch og Taylor, 1999). Nýlegar upplýsingar frá rannsóknarstofu okkar sýndu að mPFC skemmdir leiða til áframhaldandi leit að kynferðislegri hegðun þegar þetta var tengt við aversive stimulus (Davis o.fl., 2003). Jafnvel þó að rannsóknin hafi ekki rannsakað ACA, þá styður hún tilgátan um að mPFC (og ACA sérstaklega) miðlar áhrif Meth við missi hemlandi stjórnunar á kynferðislegri hegðun eins og greint er frá af Meth misnotendum (Salo et al., 2007).

Að lokum, samanstendur þessar rannsóknir í mikilvægum fyrsta skrefi í átt að betri skilningi á því hvernig eiturlyf misnotkun starfar á taugaferlum sem venjulega miðla náttúrulegum umbunum. Þar að auki sýna þessar niðurstöður að í mótsögn við núverandi trú að eiturlyf af misnotkun virki ekki sömu frumur í mesólimbískum kerfinu sem náttúrulegt verðlaun, eru Meth, og í minna mæli Amph, virkjað sömu frumur og kynferðislega hegðun. Aftur á móti geta þessi samvirkir taugaþættir haft áhrif á að leita að náttúrulegum umbun í kjölfar eiturverkana. Að lokum geta niðurstöður þessarar rannsóknar verulega stuðlað að skilningi okkar á grundvelli fíkn almennt. Samanburður á líkum og munum, auk breytinga á taugavirkjun á mesólimbískum kerfinu sem valdið er af kynferðislegri hegðun gagnvart eiturlyfjum misnotkun getur leitt til betri skilnings á misnotkun á fíkniefnum og tengdum breytingum í náttúrulegum umbunum.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var studd af styrkjum frá National Institute of Health R01 DA014591 og kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna RN 014705 til LMC.

Frávik

  • ABC
  • avidin-biotin-piparrót peroxidasa flókið
  • ACA
  • fremri cingulate svæði
  • Amph
  • d-amfetamín
  • BLA
  • basolateral amygdala
  • BNSTpl
  • posterolateral rúm kjarna af flugstöðinni í Stria
  • BNSTpm
  • posteromedial rúm kjarna af flugstöðinni í Stria
  • BT
  • biotinylated týramíð
  • CeA
  • cental amygdala
  • CPP
  • skilyrt stað val
  • E
  • sáðlát
  • EL
  • sáðlát í sáðlát
  • IF
  • infralimbic svæði
  • IL
  • tímabundin losun
  • IM
  • intromission
  • M
  • fjall
  • MAP Kinase
  • mítógenvirkjað próteinkínasi
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • Meth
  • metamfetamín
  • ML
  • fjalllát
  • mPFC
  • miðlægur prefrontal heilaberki
  • MPN
  • miðlæga preoptic kjarna
  • NAc
  • kjarninn fylgir
  • PB
  • fosfatjafnvægi
  • PBS
  • fosfatbuffað saltvatn
  • PEI
  • eftir sáðlát
  • ávinningur
  • fosfórýlerað MAP kínasa
  • PL
  • prelimbic svæði
  • VTA
  • ventral tegmental svæði

Neðanmálsgreinar

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

  1. Agmo A. Male rottur kynferðisleg hegðun. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Auka eiginleika sáðlát í karlkyns rottum: Hlutverk ópíóíða og dópamíns. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Verðlaun og styrking framleidd með drykkjarvatni: Hlutverk ópíóíða og dopamín viðtaka undirgerðir. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Kynferðisleg hegðun og kynlíf tengd umhverfismerki virkja mesólimbíska kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Aukin tjáning c-fos á miðlægu preoptic svæðinu eftir mökun hjá karlkyns rottum: Hlutverk afferent inntak frá miðlægum amygdala og miðlægu miðlægu tegmental sviði. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Hlutverk fyrir framan heilaberki í streitu- og kókaínskemmdum endurupptöku kokain sem leitar á rottum. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Tilfinning og hvatning: hlutverk amygdala, ventral striatum og frontal cortex. Taugavísindi og lífhegðunarrýni. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Tónn AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Hlutverk fremri cingulate heilaberki í stjórn á hegðun með Pavlovian skilyrtum örvum hjá rottum. Hegðunarvandamál. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Virkjun á bráðabirgðahreyfingu með örvum sem tengjast tengslum við kókaín í sjálfum lyfjagjöf. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens frumuskothríð við markstýrða hegðun vegna kókaíns gegn „náttúrulegri“ styrkingu. Lífeðlisfræði og hegðun. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Sértækur virkjun accumbens taugafrumum með kókaín-tengdum áreiti meðan á vatni / kókaíni stendur. Brain Research. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Vísbendingar um að sérstakar taugakerfisrásir í kjarnanum bjóðast kóða kókaín í samanburði við "náttúruleg" (vatn og mat) verðlaun. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Hagnýtur örkerfi í undirliggjandi undirliggjandi fíkniefni: innsýn frá rauntíma merkingu meðan á hegðun stendur. Núverandi álit í taugakvillafræði. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Valdar kóðun kókaíns gagnvart náttúrulegum ávinningi af kjarna sem fylgir taugafrumum er ekki tengt langvinnri útsetningu lyfja. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronal svörun í prefrontal heilaberki og kjarnanum býr við sjálfsmeðferð heróíns í frjálsum rottum. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kókain en ekki Natural Reward sjálfsstjórnun eða innbyggð kókain innrennsli framleiðir viðvarandi LTP í VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Aukin Cdk5 virkni og p35 umskipti í Ventral Striatum bráðrar og langvarandi metamfetamínmeðferð. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbísk örvun við kúguþrengdu kókaínþrá. Er J geðlækningar. 1999; 156: 11-18. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamín eykur fosfórun á utanfrumu-merki-regluleguðu kínasa og umritunarþáttum í rottumstriatumi í gegnum hóp I metabotropic glutamate viðtaka. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII stýrir amfetamínvöldum ERK1 / 2 fosfórun í stífifrumum. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Samfélag fyrir hegðunarvandamál Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormón og hegðun; 2003. Skemmdir í miðgildi framhliðsins trufla ekki kynferðislega hegðun hjá karlkyns rottum; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Fíkniefni sem misnotuð eru af mönnum auka í upphafi synaptískan dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu, sem eru frjálsir flutningsratar. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Mating virkjar NMDA viðtaka á miðlægu preoptic svæði karlkyns rottum. Hegðunarvandamál. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Forspár vegna kynferðislegrar áhættuþáttar meðal nýrra lyfjafræðinga. Journal of kynlíf rannsóknir. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Lyfjameðferð með metamfetamínfíkn: Uppfærsla. Misnotkun efna. 2008; 29: 31-49. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Kynferðisleg hvatning: tauga- og hegðunargreining á þeim aðferðum sem liggja að baki tilfinningalegum og copulatory svörum karlkyns rottum. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Milliverkanir á milli amygdala og ventralstriatums í hvatasamningum: Rannsóknir með annarri röð áætlunar um kynferðislega styrkingu. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Rannsóknir á verkfærum með kynferðislegri styrkingu hjá karlkyns rottum (Rattus norvegicus): I. Stjórnun með stuttum sjónaræktum parað við móttöku kvenna. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative ferli í fíkn og verðlaun Hlutverk Amygdala-Ventral Striatal undirkerfi. Annálar í New York Academy of Sciences. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Rannsóknir á verkfærum með kynferðislegri aukningu hjá karlkyns rottum (Rattus norvegicus): II. Áhrif preopsic svæðisskemmda, kastrunar og testósteróns. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, sjá RE. The neurocircuitry fíkn: yfirlit. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetamínvakað c-fos mRNA tjáning í caudate-putamen: áhrif DA og NMDA viðtaka mótlyfja breytilegt sem fall af taugafrumum og umhverfissamhengi. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamisk breyting á kjarnanum bendir til dópamínsútflæðis meðan á Coolidge áhrifinni stendur hjá karlkyns rottum. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Auðveldun kynferðislegrar hegðunar og aukin dópamínflæði í kjarnanum sem fylgir karlkyns rottum eftir D-amfetamín-völdum hegðunarmynstri. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Aðlögun kynferðislegrar hegðunar hjá karlkyns rottum í kjölfar d-amfetamínsvaldandi hegðunarvökva. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamín og metamfetamín hafa mismunandi áhrif á dópamínviðskiptarann ​​í vítamín og in vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Stjórnun á skilyrtum svörum basolateral amygdala taugafrumna. Lífeðlisfræði og hegðun. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Virkjun á minniskortum meðan á cue-elicited kókaínþráði stendur. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  39. Grænt gervigreind, Halkitis PN. Kristallmetamfetamín og kynferðisleg félagslyndi í undirmenningu samkynhneigðra í þéttbýli: valgrein. Menning, heilsa og kynhneigð. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, sjá RE. Dissociation af frumkvöðlum og efri ávöxtunarkröfu sem lýkur í kjölfar dýra í líkamanum. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Móse J. Hormón-taugaboðefni milliverkanir í stjórn á kynferðislegri hegðun. Hegðunarheilbrigði. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Karlkyns kynferðisleg hegðun. Í: Pfaff DW, o.fl., ritstjórar. Hormónar heil og hegðun. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. bls. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine og serotonin: áhrif á kynhegðun karla. Lífeðlisfræði og hegðun. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Áhrif einföldrar og endurtekinnar gjafar metamfetamíns eða morfíns á neuroglykan C genaþrýsting í rottum heilanum. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Ákveðnar staðsetningarvalkostir (CPPs) á hákalískum "snarlmjólkur" í rottumstofnum sem eru erfðafræðilega tilhneigðar gegn ónæmisglæddu offitu: Ánæmi gegn naltrexón blokkun. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Áhrif ópíóíðviðbragða á skilyrðum staðsetningartilfellum á snarlmjólk. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Höfuðverkur sem stafar af fósturskemmdum vegna misnotkun á fíkniefnum: Áhrif til að stjórna hegðun með áhættuþáttum. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. The tauga grundvöllur fíkn: sjúkdómsvald hvatning og val. Er J geðlækningar. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Minni og fíkn: Samnýtt tauga rafrásir og sameinda kerfi. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Andstæðar hlutverk kjarnans accumbens og fremri hliðarhneigðarsvæðis í stjórn á kynferðislegri hegðun hjá karlkyns rottum. European Journal of Neuroscience. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoids styrkja tilfinningalegt námsgleði í taugafrumum í miðlægu frambótarskorti í gegnum basolateral Amygdala inntak. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, sjá RE. Potentiated Reinstatement of Cocaine-Seeking Hegðun Eftir D-amfetamín innrennsli í basolateral Amygdala. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Endurtekin útsetning aukist fremur en að draga úr gefandi áhrifum amfetamíns, morfíns og kókaíns. Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Kynferðisleg hegðun hjá karlkyns rottum eftir útvarpstíðni eða dópamín-niðurbrotseinkenni í kjarnanum. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral hypothalamic serótónín hamlar kjarna accumbens dópamín: Áhrif á kynferðislegt Satiety. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Áhrif D1 mótlyfja og kynferðislegrar reynslu á þvagfærasýknu Fos-eins og ónæmissvörun í miðlægu preoptic kjarnanum. Brain Research. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez ég, Paredes RG. Aðeins sjálfstætt pörun er gefandi hjá rottum beggja kynja. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, sjá RE. Valin óvirkjun á dorsomedial prefrontal heilaberki og basolateral amygdala dregur úr skilyrðum refsingu á slökkt kókaín-leitandi hegðun hjá rottum. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Til að auðvelda kynferðislega hegðun hjá karlkyns rottum í nærveru örva sem áður var parað við almennar inndælingar morfíns. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Reglur um metamfetamínbætur með utanfrumuefnum sem eru með Signal-Regulated Kinase 1 / 2 / ets-eins og gen-1 Signal Pathway með virkjun dópamín NIDA Rannsóknarskýrsla Series: Metamfetamín misnotkun og viðbót. 2006 NIH Útgefandi númer 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Styrking endurmats og skilyrt staðsetningarkjör. Lífeðlisfræði og hegðun. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Aðferðir við kynferðislegan löngun. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. The psychopharmacology kynferðislega hegðun. Í: Bloom FE, Kupfer DJ, ritstjórar. Psychopharmacology: fjórða kynslóð framfarir. New York: Raven; 1995. bls. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Áhrif á strax snemma genleiðslu í heilanum eftir kynferðislega örvun kvenkyns og karlkyns nagdýr. Brain Research Bulletin. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Aðstaða og kynferðisleg hegðun: endurskoðun. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Mismunandi áhrif dópamínviðtaka mótlyfja á kynferðislega hegðun karlkyns rottum. Psychopharmacology. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Mesólimbískt dópamínkerfi: Loka sameiginlega leiðin til að styrkja áhrif misnotkunarlyfja? Taugavísindi og lífhegðunarrýni. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Stendur KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Kynferðisleg reynsla veldur virkni og uppbyggingu plasticity í mesolimbic kerfi. Líffræðileg geðsjúkdómur. 2009 Í stuttu.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamín sveiflur í kjarnanum koma í veg fyrir viðhald, útrýmingu og endurnýjun D-amfetamíns sjálfs gjöf í bláæð. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Lyf og kynhneigðir: hlutverk lyfja og kynja. Journal of Substance Misuse Treatment. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Kynferðisleg hegðun eykur c-fos tjáningu í forræðum karlkyns rottunnar. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens starfsemi á mörgum tímaáætlun fyrir styrkleika vatns og súkrósa í rottum. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Attentional Control og Brain Umbrotsefni í metamfetamín Abusers. Líffræðileg geðsjúkdómur. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal methamphetamine og ecstasy eru mismunandi í tengslum við óöruggt kynlíf meðal unga gay karla. Kanadíska tímaritið um almannaheilbrigði. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Sjá RE. Neural hvarfefni af skilyrt-cued afturfall til eiturlyf-leitandi hegðun. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Sjá RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Fíkniefni, afturfall og Amygdala. Annálar í New York Academy of Sciences. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Hvatning sem tengist notkun metamfetamíns hjá HIV karlmönnum sem hafa kynlíf með karla. Journal of Substance Misuse Treatment. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Endurreisnar líkan af endurheimt lyfja: saga, aðferðafræði og helstu niðurstöður. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Skynjun á skilyrtum árangri af kókaíni: lyfjafræðileg og tímabundin einkenni. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitization við skilyrt umbunandi áhrif morfíns: lyfjafræði og tímabundin einkenni. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Predictors af HIV kynferðislegri hegðun í samfélaginu sýnishorn af lyfjameðferð með lyf og notkun karla og kvenna. Alnæmi og hegðun. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Metamfetamínnotkun og kynferðislega áhættuhegðun í bandarískum háskólanemum: Niðurstöður úr þjóðhagsaðferðarathugun. Forvarnir Vísindi. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Áhrif dópamíns og NMDA viðtaka á kókaínvöldum Fos tjáningu í striatum Fischer rottum. Brain Research. 2008; 1243: 1-9. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  84. Swanson LW, ritstjóri. Brain Maps: Uppbygging rotta Brain. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Kynferðislegt verðlaun í karlkyns rottum: Áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrtum kjörstillingum í tengslum við sáðlát og uppköst. Horm Behav. 2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, bls. C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Þátttaka á utanfrumu-merki-regluleguðu kínaskaskadanum fyrir kókaínverðandi eiginleika. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, síður C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Ávanabindandi og ekki ávanabindandi lyf valda sértækum og sértækum mynstur ERK virkjun í músum heila. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valet E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Reglugerð um próteinfosfatasaskipti gerir samhliða dópamín- og glútamatmerkjum kleift að virkja ERK í striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Breytingar á dópamínvirkri og glútamatergískri flutning við framköllun og tjáningu hegðunarvökva: gagnrýni á forklínískum rannsóknum. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Taugavirkjun eftir kynferðislega hegðun hjá karlkyns og kvenkyns rottum heila. Hegðunarheilbrigði. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Eitrunartruflanir á basolateral amygdala skertu kaupin á kókaín-leitandi hegðun samkvæmt annarri röð áætlunar um styrkingu. Psychopharmacology. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Vitur RA. Neurobiology of fíkn. Núverandi álit í taugakvillafræði. 1996; 6: 243-251. [PubMed]