Fíkn: Skert næmni umbunar og aukin næmni eftirvæntingar Ráðast til að yfirgnæfa stjórnhringrás heilans (2010)

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Síðustu 25 ára rannsóknir á taugavísindafræði hafa sýnt fram á að fíkn er sjúkdómurinn í heilanum og veitir öflug rök fyrir því að viðhalda sömu kröfum um læknishjálp við hinn hávaða sem eru algengir við aðra sjúkdóma sem hafa mikil áhrif á almenning, eins og sykursýki. Reyndar hefur rannsóknir á fíkn byrjað að afhjúpa röð atburða og langvarandi afleiðingar sem geta stafað af viðvarandi misnotkun ávanabindandi efnis. Þessar rannsóknir hafa sýnt hvernig endurtekin lyfjameðferð getur miðað á helstu sameindir og heila hringrás, og að lokum trufla hærri röð ferla sem liggja til grundvallar tilfinningum, skilningi og hegðun. Við höfum lært að fíkn einkennist af vaxandi hringrás truflunar í heilanum. Virðisrýrnunin byrjar venjulega í þróunarsvæðinu sem er frumstæð svæði heilans sem vinnur umbun og fer síðan yfir á önnur svæði sem bera ábyrgð á flóknari vitsmunalegum aðgerðum. Þannig geta auknir einstaklingar upplifað alvarlegar truflanir í námi (minni, ástand, habituation), framkvæmdastarfsemi (impuls hömlun, ákvarðanatöku, seinkað fullnæging), vitræna meðvitund (aflögun) og jafnvel tilfinningalegt (skap og streituviðbrögð) aðgerðir.

Teikningin að miklu leyti úr niðurstöðum rannsókna á heilahugsun sem notaði positron emission tomography (PET), kynnum við helstu heila hringrásina sem eru fyrir áhrifum af langvarandi misnotkun á fíkniefnum og þá kynna heildstæða líkan, eftir því sem fíkn kemur fram sem nettó afleiðing af ójafnvægi upplýsingavinnslu í og ​​meðal þessara hringrása. Ítarlegur skilningur á þessum smám saman aðlögunarhæfum (taugafræðilegum) heilaferlum og líffræðilegum og umhverfislegum varnarþættum sem hafa áhrif á líkur þeirra er mikilvægt fyrir þróun árangursríkra forvarna og meðferðaraðferða til að berjast gegn fíkn.

Hár, en stutt, springur af dópamíni er krafist fyrir fíkn

Fíkn er fyrst og fremst sjúkdómur í umbunarkerfi heilans. Þetta kerfi notar taugaboðefnið dópamín (DA) sem aðal gjaldmiðil sinn til að miðla upplýsingum. Brain DA gegnir lykilhlutverki við vinnslu upplýsinga um vægi [1, 2], sem er í hjarta hæfileika sína til að stjórna eða hafa áhrif á laun [3, 4], umbun væntingar [5], hvatning, tilfinningar og ánægjutilfinningin. Tímabundin losun DA í ventral striatum heilans er nauðsynlegur, að vísu ekki nægur, atburður í flóknum ferlum sem skila tilfinningu um umbun: aukningin í DA virðist vera jákvæð tengd styrknum „háa“ sem einstaklingurinn upplifir. Skilyrt viðbrögð eru aðeins vakin þegar DA er ítrekað sleppt þar sem þessar skörpu, skammvinnu, bylgjur, til að bregðast við lyfjum eða lyfjatengdum vísbendingum.

Athyglisvert, beint eða óbeint, vinna öll ávanabindandi lyf með því að kalla á ýktar en tímabundnar aukningar á utanfrumu DA á lykilhluta launakostnaðar (limbic)6, 7], sérstaklega í kjarnanum accumbens (Nac) staðsett í ventral striatum. Slíkar dánarbólur líkjast og í sumum tilfellum fara verulega fram úr lífeðlisfræðilegum auknum afleiðingum af náttúrulega ánægjulegum örvum (venjulega nefnt náttúruleg styrking eða umbun). Eins og við vildum búast við, hafa rannsóknir á mönnum í heilahugmyndum sem notuðu positron emission tomography (PET) sýnt fram á að DA eykst af völdum mismunandi lyfjaflokka (td. örvandi efni (Mynd 1A), [8, 9], nikótín [10] og áfengi [11]) innan ventrala striatumsins, tengist huglægu reynslu af vellíðan (eða háum) við eitrun [12, 13, 14]. Þar sem PET rannsóknir geta verið gerðar hjá vakandi einstaklingum er einnig mögulegt að lenda í samhengi milli huglægra skýrslna um áhrif lyfja og hlutfallslegra breytinga á DA stigum. Flestar rannsóknir hafa greint frá því að þeir sem sýna mesta DA eykst eftir lyfjaskemmdum [amfetamín, nikótín, alkóhól, metýlfenidat (MPH)] tilkynna einnig mestu háu eða euphoriaMynd 1B).

Dýrarannsóknir og mönnum hafa sýnt að hraðinn sem eiturlyf kemur inn á, fer eftir og fer í heila (þ.e. lyfjahvörf) gegnir grundvallaratriði í því að ákvarða styrkingaráhrif þess. Reyndar er hvert lyf um ofbeldi, sem hefur verið mælt með lyfjahvörfum heila með PET (kókaín, MPH, metamfetamín og nikótín), sama upplýsingar þegar gjöf er í bláæð, þ.e., hámarksgildi í heilanum eru náð innan 10 mín (Mynd 2A) og þessi hratt upptaka tengist "hár" (Mynd 2B). Byggt á þessu félagi fylgir það að tryggja að fíkniefni fer inn í heilann eins hægt og hægt ætti að vera árangursrík leið til að lágmarka styrkingu möguleika sína, þess vegna misnotkun ábyrgð. Við hönnuð tilraun til að prófa nákvæmlega þessa tilgátu með örvandi lyfinu MPH, sem, eins og kókaín, eykur DA með því að hægja á flutningi sínum aftur inn í forstillta taugafruman (þ.e. með því að hindra DA flutningsaðila), þannig að stækka DA merki. Reyndar komumst við að því að meðan MPH í bláæð stendur oft er euphorigenic, gefið MPH sem til inntöku, sem einnig eykur DA í striatuminu [15], en með 6- til 12-falt hægar lyfjahvörf er venjulega ekki talin styrkja [16, 17]. Þannig hefur bilun MPH - eða amfetamíns [18] að því leyti - að örva hátt er líklegt að endurspeglun hægra upptöku þeirra í heilann [19]. Því er sanngjarnt að leggja til að náið sé í samhengi við þann hraða sem misnotkun lyfsins fer inn í heilann, sem ákvarðar hraða sem DA eykst í ventral striatum og styrkingaráhrif þess [20, 21, 22]. Með öðrum orðum, til að lyf geti haft áhrif á styrking, verður það að hækka DA skyndilega. Af hverju ætti þetta að vera svo?

Byggt á umfangi og lengd taugabólgu, getur DA merkja tekið eitt af tveimur grunnformum: phasic eða tonic. Phasic merkjamál einkennist af miklum amplitude og stutt brjóst hleypa, en tonic merkja hefur yfirleitt lítið amplitude og lengri langvarandi eða viðvarandi tíma námskeiði. Mismunurinn er mikilvægur vegna þess að það er í ljós að phasic DA merking er nauðsynleg fyrir misnotkunartilraunir til að örva "skilyrt svörun", sem er ein af fyrstu taugabreytingum sem fylgja áhrifum á styrkjaörvun (þ.mt lyf). Eitt af því aðgreindar þættir sem tengjast fasískri merkingu með ástandi er þátttaka D2R og glútamat n-metýl-d-asparasýru (NMDA) viðtaka [23]. Á hinn bóginn gegnir tonic DA merkingin hlutverk í mótun vinnsluminni og annarra framkvæmdaferla. Sumir af þeim eiginleikum sem greina þennan háttar merkingu frá fasategundinni eru að það starfar að mestu með DA-viðtaka (DA D1 viðtaka). Hins vegar, og þrátt fyrir mismunandi aðferðir sem taka þátt, hefur langvarandi eiturverkun (og breytingar á tonískum DA-merkjum með þessum viðtökum) einnig verið fólgin í taugakerfisbreytingum sem að lokum leiða til ástands [25] með breytingu á NMDA og alfa-amínó-3-hýdroxýl-5-metýl-4-ísoxazón-própíónat (AMPA) glútamat viðtaka [24].

Sönnunargögnin benda til þess að skyndilega eiturlyfið af völdum eykst í DA líkja eftir fasa DA cell hleðslu. Þetta hjálpar til við að útskýra hvers vegna langvarandi notkun ávanabindandi efnis getur valdið svona öflugu viðbrögðum viðbrögðum við lyfið sjálft, væntingar hennar og mýgrar vísbendingar (fólk, hlutir og staðir) í tengslum við notkun þess. Hins vegar eru brýn áhrif á eituráhrif lyfja sem eru háð slíkum hratt DA auknum líklega "nauðsynlegar" til að þróa fíkn. Þeir eru augljóslega ekki "nægar". Endurtekin lyfjameðferð veldur breytingum á DA heilastarfsemi sem tekur tíma að þróa vegna þess að þau stafa af annarri taugabreytingum í öðrum taugakerfitd glútamat [26] og kannski einnig γ-amínóbútýrínsýra (GABA)) sem að lokum hafa áhrif á fleiri heilaskiptingar sem mótaðar eru af DA. Þessi hringrás er í brennidepli næstu hluta.

Langvarandi eiturlyfsmisnotkun dregur úr dópamínviðtökum og dópamínframleiðslu: "Hátt" er slitið

Sú staðreynd að lyfjameðferð verður langvarandi áður en fíkn er rót, er skýr vísbending um að sjúkdómurinn sé fyrir hendi, í viðkvæmum einstaklingum, á endurteknum truflunum á launakerfið. Þessar truflanir geta að lokum leitt til taugabreytinga í mörgum öðrum brautum (hvatning / akstur, hindrunarstjórnun / framkvæmdastjórn og minni / ástand) sem einnig er mótuð af DA [27]. Meðal taugaaðlögunarinnar sem hefur verið stöðugt greint frá áfengnum einstaklingum eru veruleg lækkun á magni D2R (hár sækni) viðtaka og magn DA sem losað er af DA frumum [28] (Fig. 3). Mikilvægast er að þessi skortur tengist minni svæðisbundinni efnaskiptavirkni á svæðum sem eru fyrir framan heilablóðfall (PFC) sem eru mikilvæg fyrir rétta frammistöðu (þ.e. fremri cingulate gyrus (CG) og sporbrautskvilli (OFC)) (Mynd 4A). Þessi athugun leiddi okkur til að staðfesta að þetta gæti verið eitt af þeim aðferðum sem tengjast lyfjafræðilegri röskun á DA-merkingu við lyfjagjafarlyf og skortur á stjórn á inntöku lyfja sem einkennir fíkn [29]. Einnig myndi sú hypodopaminergic ástand sem myndast skýra skerta næmi fíkils einstaklings fyrir náttúrulegum umbun (td mat, kynlífi osfrv.) Og viðhald fíkniefnaneyslu sem leið til að bæta tímabundið upp þennan halla [30]. Mikilvægt afleiðing þessarar þekkingar er að takast á við þessar vangaveltur (með því að auka DALNUMXR stigum á strikum og auka DA losun í striatum og prefrontal svæðum) gæti boðið klínískri stefnu til að draga úr áhrifum fíknunar [31]. Er einhver vísbending um að afturköllun hypodopamínvirkra ástandsins geti haft jákvæð áhrif á efna-misnotkun sem tengist hegðun? Svarið er já. Rannsóknir okkar sýna að með því að þvinga offramleiðslu D2R, djúpt í launakerfi kókaín- eða áfengisreyntra rottna, getum við dregið verulega úr sjálfstýringu kókaíns [31] eða áfengi [32], í sömu röð. Þar að auki, í nagdýrum, eins og heilbrigður eins og mönnum metamfetamín manna [33], minnkað striatal gildi D2R tengist einnig hvatvísi og hjá nagdýrum er spáð fyrirmyndum um sjálfsskömmtun lyfja (sjá hér að neðan).

Ímyndunarrannsóknir hafa einnig sýnt að hjá mönnum er fíkn í tengslum við lækkun á losun DA í ventralstriatumi og á öðrum svæðum í striatuminu og í slæmum ánægjulegum svörum við lyfinu hjá virkum og afeitruðum eiturlyfnotendum (Fig. 5) [34]. Þetta var óvænt niðurstaða þar sem það hafði verið gert ráð fyrir að fíkn endurspeglað aukið næmi fyrir gefandi (og þess vegna dópamínvirka) svörun við lyfjum. Í fíkniefnaneyslu gæti minnkað losun í DA endurspeglað annaðhvort truflað taugasjúkdóm innan verðlaunakerfisins (þ.e. í DA-taugafrumum sem gefa út DA í striatuminu) eða, til viðbótar, truflun á viðvörunarreglum umbunarkröfunnar með fyrirfram (stjórnandi stjórn) eða amygdalar (tilfinningalegum) leiðum (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways). Þar sem hreint dopamínvirka truflun á striatuminu, eins og sést í langvarandi lyfjamisnotkuninni, er ekki tekið tillit til eiginleika sem einkennast af ávanabindandi hegðun, eins og hvatvísi, löngun og afturfall af völdum eiturlyfja, er mjög líklegt að fyrirbyggjandi svæði (sem sem og amygdala) eru einnig að ræða hér, vegna þess að truflun þeirra gæti gert eða að minnsta kosti haft áhrif á þessar hegðunarviðburðir.

Minnkuð magn dópamínviðtaka (DR2) lækkar stjórn á hvatfrumum með framhlið

Það hefur verið gert ráð fyrir að skert stjórn á þunglyndi sem tekur á hegðun sem einkennir fíkn getur stafað að hluta til af sérstökum truflunum á framhliðum heilans [35]. Það er nú umtalsvert magn af sönnunargögnum sem styðja þessa hugmynd, frá og með dýrarannsóknum sem kanna tengslin milli D2R og atferliseftirlits. Tilraunir með rottum sýna greinilega fylgni milli lágs D2R og hvatvísi [36], og milli hvatvísi og lyfjagjafar [37]. En hvað er tengingin? Eins og áður hefur komið fram, hjá lyfjamisnotendum, er lægri striatal D2R í verulegum tengslum við lægri glúkósa umbrot í lykilhlutum PFC, eins og OFC (sem tengist salency tilvísun og hver truflun veldur þráhyggju) og CG (með hemlun og villa eftirlit og hver truflun veldur hvatvísi) (Mynd 4B) [38, 39]. Þar að auki, í rannsókn sem við framkvæmdum hjá einstaklingum (meðaltal SD ± aldur, 24 ± 3 ára) fjölskyldusaga um alkóhólismi, en hjá þeim sem ekki voru alkóhólistar, komu einnig fram veruleg tengsl milli striatal D2R og efnaskipta í framsvæðum (CG , OFC og dorsolateral PFC) og einnig í fremri insula (þátt í töku, sjálfsvitund og eiturlyfstraust)40] (Fig. 6). Athyglisvert var að þessi einstaklingar höfðu hærri striatal D2R en samsvarandi samanburðir án fjölskyldusögu um alkóhólisma, þótt þeir hafi ekki verið mismunandi í umbrotum á framhliðinni. Einnig, í samanburðarrannsókninni, fylgdi striatal D2R ekki við umbrot á framhliðinni. Þetta leiddi okkur til að geta ímyndað sér að hærri en venjulegur striatal D2R hjá einstaklingum með mikla erfðaáhættu fyrir áfengissýki verndi þau gegn alkóhólismi að hluta til með því að styrkja virkni í forráðasvæðum. Þegar þau eru sameinuð, benda þessar upplýsingar til þess að mikið magn af D2R í striatum gæti verndað gegn misnotkun og fíkn með því að halda impulsivity eiginleikum undir stjórn, þ.e., með því að stjórna hringrásum sem taka þátt í að hamla hegðunarvandamálum og stjórna þeim tilfinningum.

Á sama hátt getum við gert ráð fyrir að forráðasvæðin taki einnig þátt í að draga úr losun DA-losunar (og styrkingar) sem fram koma í fíkniefnum, þar sem þau stjórna DA-frumufyrirtæki í miðgrænu og DA-losun í striatum. Til að prófa þessa tilgátu metum við sambandið milli umbrotsefna í upphafi meðferðarinnar í PFC og hækkunin á striatal DA framkölluð með gjöf MPH í bláæð í samanburðarrannsóknum og í afeitaðri alkóhólista. Í samræmi við tilgátan hjá alkóhólista komumst við ekki að því að greina eðlilega tengslin milli frumkomna efnaskipta og DA losun í striatum, sem bendir til þess að áberandi lækkun á losun DA í striatum sem sést hjá alkóhólista endurspeglar að hluta til óviðeigandi reglur um heilastarfsemi með forvörnum heila svæðum [34].

Þannig höfum við fundið tengsl milli minnkaðrar upphafsstarfsemi í PFC og minnkaðri striatal D2R hjá lyfjafræðilegum einstaklingum, og á milli upphafs PFC virkni og DA losunar í samanburði sem ekki er til staðar hjá hávaða einstaklingum. Þessar samtök fullyrða sterkar tengingar milli taugabreytinga í PFC-ferlum og niðurdregnum truflunum í DA-laununum og hvatningarkerfinu, líklega vegna áhrifa PFC á hvatvísi og áráttu. Hins vegar eru þessar aðferðir ekki reiknaðar með viðbótarhegðunarmörkum, svo sem áhrifum lyfjatengdra vísbendinga í því að kalla fram þrá, sem myndi líklega fela í sér minni- og námsbrautir.

Skilyrt minningar og staðalímynd hegðun skipta um "hár" sem ökumann

Of örvun DA frumna í ventral striatum er að lokum komið á fót nýjum hagnýtum tengingum í heilanum milli aðgerða til að fullnægja hvötunum og aðstæðum í kringum það (td umhverfi, venja að undirbúa lyfið osfrv.) Og setja nýtt , öflugir lærðir samtök sem geta kallað fram hegðun. Að lokum getur aðeins minnið eða væntingin um lyfið komið í veg fyrir hvatningarhegðun sem einkennir hávaða einstaklinga. Með endurteknum lyfjameðferð byrjar að hleypa DA frumum í striatuminu til taugakerfisins undirliggjandi tengslanám. Þetta auðveldar samstuðning á maladaptive minnissporum tengdum lyfinu, sem hjálpar til við að útskýra getu alls konar lyfjatengdra örva (í lærdómsvæntingu að fá lyfjameðferð þegar þau verða fyrir þessum áreitum)41] til að koma í veg fyrir DA frumur hleypa. Og vegna þess að hlutverk DA er í hvatningu, eykur þessi DA hvetjandi hvatning til að tryggja launin [42]. Reyndar, þegar rottur verða endurtekið í hlutlausa hvati sem er parað við lyfið (skilyrt), getur það leitt til aukinnar DA-aukningar og endurheimt sjálfs gjöf lyfja [43]. Slík skilyrt svör eru klínískt mikilvægar í efnaskiptasjúkdómum vegna þess að þeir eru ábyrgir fyrir mikilli líkur á að háður líkaminn sé áfallinn, jafnvel eftir langvarandi ofnæmisaðgerðir. Núna gerir hugsanlegt að hugsanlegt að hugsanlegt sé að menn geti prófað hvort menn geti valdið eiturverkunum sem tengjast eiturlyfjum, sem geta valdið eiturverkunum eins og sýnt er í rannsóknardýrum.

Með endurteknum lyfjameðferð byrjar að hleypa DA frumum í striatuminu til taugakerfisins undirliggjandi tengslanám. Þetta auðveldar samstuðning á maladaptive minnissporum tengdum lyfinu, sem hjálpar til við að útskýra getu alls konar lyfjatengdra örva (í lærdómsvæntingu að fá lyfjameðferð þegar þau verða fyrir þessum áreitum)41] til að koma í veg fyrir DA frumur hleypa. Og vegna þess að hlutverk DA er í hvatningu, eykur þessi DA hvetjandi hvatning til að tryggja launin [42]. Reyndar, þegar rottur verða endurtekið í hlutlausa hvati sem er parað við lyfið (skilyrt), getur það leitt til aukinnar DA-aukningar og endurheimt sjálfs gjöf lyfja [43]. Slík skilyrt svör eru klínískt mikilvægar í efnaskiptasjúkdómum vegna þess að þeir eru ábyrgir fyrir mikilli líkur á að háður líkaminn sé áfallinn, jafnvel eftir langvarandi ofnæmisaðgerðir. Núna gerir hugsanlegt að hugsanlegt að hugsanlegt sé að menn geti prófað hvort menn geti valdið eiturverkunum sem tengjast eiturlyfjum, sem geta valdið eiturverkunum eins og sýnt er í rannsóknardýrum.

Þessi spurning hefur verið rannsökuð hjá virkum misnotendum af kókaíni. Notkun PET og [¹¹C] raclopride, tveir sjálfstæðar rannsóknir sýndu að útsetning fyrir kókaín-cues myndbandi (af einstaklingum sem reykja kókaín) en ekki hlutlaus myndband (af náttúrunni) eykur striatal DA hjá einstaklingum sem eru háðir kókaíniFig. 7) og að DA eykst voru í tengslum við huglægar skýrslur um eiturlyfjaþrá [44, 45]. Því hærra sem DA eykst vegna váhrifa á kókaín-cues myndbandið, því meira ákafur eiturlyfsþrá. Þar að auki jókst styrkur DA aukin í tengslum við alvarleika skorta fíkn, sem varpa ljósi á mikilvægi skilyrtra svörunar í klínískri heilkenni fíknunar.

Það er þó mikilvægt að leggja áherslu á að þrátt fyrir væntanlega styrk þessara maladaptive samtaka, höfum við nýlega safnað nýjum sönnunargögnum sem benda til þess að misnotendur kókaíns halda áfram að vera fær um að einlæglega hindra þrá. Þess vegna geta aðferðir til að styrkja framangreindar reglugerðir boðið upp á hugsanlega lækningalegan ávinning [46].

Setjið allt saman

Sumir af the pernicious aðgerðir fíkniefnaneyslu eru yfirgnæfandi löngun til að taka lyf sem geta reemerge jafnvel eftir margra ára fráhvarf og alvarlega skerta getu fíkniefna til að hindra eiturlyf sem er leitað þegar löngunin brýtur þrátt fyrir vel þekkt neikvæðar afleiðingar.

Við höfum lagt til fyrirmynd af fíkn [47] sem útskýrir fjölvíða eðli þessa sjúkdóms með því að leggja fram net af fjórum tengdum hringrásum, þar sem samanburður á dys-hagnýtur framleiðsla getur útskýrt mörg af staðalmyndandi hegðunarþáttum fíknunar: a) verðlaun, þar á meðal nokkrir kjarnar í basal ganglia, sérstaklega ventral striatum, þar sem Nac fær inntak frá ventral tegmental svæðinu og miðlar upplýsingum til ventral pallidum (VP); (b) hvatning / akstur, sem staðsett er í OFC, subcallosal heilaberki, dorsal striatum og hreyfils heilaberki; (c) minni og nám, staðsett í amygdala og hippocampus; og (d) áætlanagerð og eftirlit, staðsett í dorsolateral prefrontal heilaberki, fremri CG og óæðri framan heilaberki. Þessir fjórir hringrásar fá bein innvöðvun frá DA-taugafrumum en eru einnig tengdir hver öðrum með beinum eða óbeinum spár (aðallega glútamatergic).

Fjögur hringrásin í þessu líkani vinnur saman og starfsemi þeirra breytist með reynslu. Hver er tengd við mikilvægu hugtakið, hver um sig: saliency (verðlaun), innra ríki (hvatning / akstur), lærðu samtök (minni, ástand) og ágreiningur ágreinings (stjórna). Að auki hafa þessi hringrás einnig samskipti við hringrás sem tengist skapi (þ.mt streituviðbrögð) [48] og með hléum (sem leiða til vitundar um eiturlyfstraum og skapi)49]. Við höfum lagt til að mynstur virkni í fjögurra hringrásarnetinu sem hér er lýst hefur áhrif á hvernig venjulegt einstaklingur gerir val meðal samkeppnisaðgerða. Þessar ákvarðanir hafa áhrif á kerfisbundið með verðlaunum, minni / ástandi, hvatningu og stýringu og þau eru síðan breytt með hringrásum sem liggja undir skapi og meðvitundarvitund (Mynd 8A).

Viðbrögðin við hvatningu verða fyrir áhrifum af skjótum sveiflum sínum, þ.e. vænt verðlaun. Aftur á móti er launahækkunin að hluta til meðhöndluð af DA-taugafrumum sem eru að þroskast inn í ventral-striatumið og hafa áhrif á glutamatergic vörpun frá OFC (sem úthlutar saliency gildi sem fall af samhengi) og amygdala / hippocampus (sem miðla skilyrtum viðbrögðum og minni minningar). Verðmæti örvunarinnar er vegið (samanborið) við aðra valmöguleika en breytist einnig sem fall af innri þörfum einstaklingsins, sem mótast af skapi (þar með talið streituviðbragð) og viðvörunarvitund. Sérstaklega veldur streituáhrif aukin gildi lyfja en á sama tíma minnkar það prefrontal reglugerð amygdala [50]. Þar að auki, þar sem langvarandi lyfjameðferð tengist aukinni næmi fyrir streituviðbrögðum, er þetta útskýrt af því að streita geti komið í veg fyrir endurheimt lyfja svo oft í klínískum aðstæðum. Því hærra sem styrkleiki örvunarinnar, að hluta til í formi áður upplýstrar reynslu, því meiri virkjun hvatningarrásarinnar og því sterkari er drifið að afla það. Vitsmunaleg ákvörðun um að hvetja til örvunarinnar er að hluta til unnin af PFC og CG sem vega jafnvægið á milli jákvæðra jákvæða gagnvart seinkaðri neikvæðu niðurstöðum og óæðri framhleypa heilaberki (Broadmann Area 44), sem vinnur að því að hindra fyrirhugaða svörun við athöfn [51].

Samkvæmt þessu líkani, í fíkniefni (Mynd 8B), er hæfileika lyfsins um misnotkun og tengda vísbendingar aukið á kostnað annarra (náttúrulegra) verðlauna, þar sem hækkunin er verulega minnkuð. Þetta myndi útskýra aukna hvatningu til að leita að lyfinu. Hins vegar endurstillir bráð eiturlyf útsetningu einnig launþröskuld, sem leiðir til minnkaðs næms á verðlaunahringrásinni til að styrkja [52], sem einnig hjálpar til við að útskýra minnkandi gildi styrkja sem ekki eru eiturlyf í fíkniefninu. Önnur ástæða fyrir aukinni sveigjanleika lyfsins er skortur á hegðun DA viðbrögðum á misnotkunartilvikum (umburðarlyndi) samanborið við eðlilega habituation sem er til fyrir náttúrulegum umbunum og það leiðir til mætingar [53].

Þar að auki er útsetning fyrir skilyrðum örvum nægjanleg til að auka launahækkanir [54]; Þannig gætum við spáð því að í hávaða sé útsetning fyrir umhverfi með skilyrðum vísbendingum enn frekar meiri tilhneiging til náttúrulegra verðlauna. Þar sem önnur styrktaraðilar eru ekki í samkeppni, hækkar skilyrt nám til að öðlast lyfið að því stigi sem er aðal hvatning fyrir einstaklinginn. Við gerum ráð fyrir að eiturlyfjakvilla (eða streita) leiði til hratt DA aukning í Nac í ventral striatum og í dorsal striatum sem dregur áherslu á að taka lyfið og getur ekki verið rétt á móti með truflun á PFC. Þannig, með eiturlyfjumotkun og eitrun, myndi aukningin á DA-merkjunum leiða til samsvarandi óvirkjunar á hvatningar- / drif- og minniskringjum, sem slökkva á PFC (forfrontal hömlun á sér stað með mikilli amygdala virkjun)50], sem hindrar kraft PFC til að stjórna hvatningar- / akstursrásinni. Án þessarar hamlandi stjórnunar er jákvæð viðbrögðarljós komið á fót, sem leiðir til þvagsýrugigtar. Vegna þess að milliverkanir milli rafrásanna eru tvíhverf, þjónar virkjun netkerfisins meðan á eitrun stendur til að styrkja enn frekar leysihlutfall lyfsins og aðhvarfsgreiningarkerfisins.

Ályktanir

Í stuttu máli leggjum við fyrirmynd sem lýsir yfir fíkn eins og hér segir: Meðan á fíkninni stendur hefur aukaverðmæti lyfjaeininga í minniskerfinu dregið úr verðbólguvæntingu og eykur hvatningu til að neyta lyfsins, sigrast á hömlunartilfinningu, sem þegar er af völdum aðgerðalausra PFC. Þrátt fyrir að dregið sé úr eituráhrifum á DA-vítamíni er dregið verulega úr eituráhrifum lyfja, verða lyfjafræðileg áhrif lyfsins skilyrt viðbrögð í sjálfu sér, frekar að hvetja til þess að taka lyfið og stuðla að jákvæðu endurgjöfarlotu sem nú er óviðkomandi, vegna þess að það er aftengt af prefrontal stjórn hringrás. Á sama tíma er fíkn líklegt að einnig endurreikna hringrásina sem staðsetja skap og meðvitundarvitund (fulltrúi dökkra tónum af gráu) (Mynd 8B) á þann hátt að ef tilraunastýrt reynsla myndi frekar halla jafnvæginu í burtu frá hindrandi stjórn og í þráhyggju og þráhyggju.

Við viðurkennum auðveldlega að þetta er einfalt líkan: við gerum okkur grein fyrir því að aðrar heilaþættir verða einnig að taka þátt í þessum hringrásum, þessi svæði getur stuðlað að nokkrum hringrásum og að aðrir hringrásir séu líklega einnig að taka þátt í fíkn. Þar að auki, þrátt fyrir að þetta líkan fjallar um DA, sést frá forklínískum rannsóknum að breytingar á glutamatergic vörpun miðla mörgum af þeim aðlögunartölum sem fram koma í fíkn og við ræddum hér. Það er einnig ljóst frá forklínískum rannsóknum að önnur taugaboðefni taki þátt í styrkandi áhrifum lyfja, þar með talið kannabínóíða og ópíóíða. Því miður, þangað til nýlega, takmarkaðan aðgang að útvarpstækjum fyrir PET hugsanlega hefur takmarkað getu til að rannsaka þátttöku annarra taugaboðefna í lyfjameðferð og fíkn.

Skammstafanir