DeltaFosB Overexpression In The Nucleus Accumbens Auka Kynferðislegt Verðlaun Í Female Syrian Hamsters (2009)

Athugasemdir: ΔFosB er efni sem nauðsynlegt er fyrir fíkn. Bæði eiturlyf og hegðunarsjúkdómur tengist uppsöfnun Delta FosB. Lokaðu Delta FosB og fíknin hættir. Hér er sýnt fram á að kynferðisleg reynsla eykur Delta FosB og leiðir til næmingar á verðlaunamiðstöðinni. Sensitization veldur meiri losun dópamíns sem gerir verkunina eða lyfið meira aðlaðandi. Í raun er kynlíf fíkniefni. Þessi rannsókn hefur einnig aukið erfðafræðilega Delta FosB, sem aukið verðandi þætti kynlífsins umfram venjulegt stig. Gæti notað Internet klám vegna þess að hækkun Delta FosB sé umfram venjulegt magn? Vildi þetta leiða til fíkn og endurskipulagningu taugaleiða? Virðist sanngjarnt.

Fullt nám: ΔFosB Overexpression In The Nucleus Accumbens eykur kynferðislegt verðlaun í kvenkyns Sýrlendinga Hamsters

Genes Brain Behav. 2009 júní; 8 (4): 442-449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 og RL Meisel1

Abstract

Endurtekin virkjun mesóbimbísk dópamíns kerfisins leiðir til viðvarandi hegðunarbreytinga ásamt mynstur tauga plasticity í kjarna accumbens (NAc). Þar sem uppsöfnun áritunarþáttarins ΔFosB getur verið mikilvægur hluti þessarar plasticity, er spurningin sem fjallað er um í rannsókninni hvort ΔFosB sé stjórnað af kynferðislegri reynslu hjá konum. Við höfum sýnt að kvenkyns Sýrlendinga hamstur gefið kynferðisleg reynsla sýna nokkrar hegðunarbreytingar, þar á meðal aukin kynferðisleg skilvirkni með ungum karlkyns hamstrum, kynferðislegum umbunum og aukinni svörun við geðlyfja örvandi efni (td amfetamín).

Við sýntum nýlega að kynferðisleg reynsla auki magn ΔFosB í NAc kvenna Sýrlendinga hamstrum. Áherslan í þessari rannsókn var að kanna virkni afleiðingar þessarar framkalla með því að ákvarða hvort constitutive overexpression of ΔFosB af adeno-tengdum veiru (AAV) vektorum í NAc gæti líkja eftir hegðunaráhrifum kynferðislegrar reynslu.

Dýr með AAV miðlaðri yfirþrýstingi ΔFosB í NAc sýndu vísbendingar um kynferðislega umbun í skilyrtum stað paradigm við aðstæður þar sem eftirlitsdýrum sem fengu inndælingu AAV-grænt flúrljómandi prótein (GFP) í NAc gerðu ekki. Kynfræðilegar hegðunarprófanir sýndu ennfremur að karlmenn, sem voru pöruð við AAV-ΔFosB konur, höfðu aukið frásogsvörun eins og mælt var með hlutfalli fjallanna sem innihélt ósjálfráða samanburði við karla sem voru sammála með AAV-GFP kvenna. Þessar niðurstöður styðja hlutverk ΔFosB til að miðla náttúrulegum áhugasamlegum hegðunum, í þessu tilviki kynferðislega hegðun kvenna og veita nýjan innsýn í hugsanlegar innrænar aðgerðir ΔFosB.

Fara til:

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Reynsla af fíkniefnum, misnotkun, hegðunarhegðun, hjólhlaupi eða hljóðfæraleikur veldur virkjun mesólimbísk dópamínkerfis og viðvarandi breytingar á kjarnanum (NAc)Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Úlfur et al., 2004). Styrkbreytingar, einkum myndun dendritic spines, eru mikilvægur þáttur í þessari reynslu sem byggir á plasticity (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson & Kolb, 2004), sem er langt eftir annaðhvort hegðunarreynsla eða lyfjagjöf hefur hætt (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Úlfur et al., 2004).

Uppritunarstuðullinn ΔFosB hefur sameindareiginleika sem gera það gott frambjóðandi til að miðla viðvarandi byggingar- og hegðunarbreytingum sem leiða til hegðunar- eða lyfjaupplifunar (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Vona et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB er annar skarpur vara af strax snemma geninu fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) og ólíkt FosB próteinum í fullri lengd, hefur styttan ΔFosB óvenjulegan stöðugleika sem leiðir til uppsöfnun próteinsins eftir endurtekin örvun (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Vona et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Þó vélbúnaður sem fosB gen er til viðbótar spliced ​​enn óþekkt, að stytting próteinsins ásamt fosfórýlering verndar próteinið frá hraðri próteinmengun sem veldur meiri þrepum í samanburði við fleiri tímabundnar FosB fjölskyldumeðlimir (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Postulate er að uppsöfnun ΔFosB prótein framleiðir mynstur genþrýstings sem getur dregið úr áhrifum reynslu á langtíma hegðun og frumu plasticity (McClung & Nestler, 2008).

Við höfum notað kynferðislega hegðun kvenna í sýrlenskum hamstrum sem líkan af upplifunartækni í heila (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Kostur við að vinna með kynferðislega hegðun er að geta stjórnað stigum reynslu dýra með því að hafa annaðhvort algjörlega kynferðislega óvenjuleg dýr eða með því að greina mismunandi dýr á mismunandi stigum kynferðislegrar reynslu. Við höfum áður sýnt fram á að endurtekin kynferðisleg reynsla veldur næmi á mesólimbískum dópamínkerfinu, samhliða því sem misnotkunartæki (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni og Di Chiara, 1999, Vona et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Til dæmis, eins og áhrif lyfja, eykur endurtekin kynferðisleg reynsla dendritic spines í miðlungs hreinum taugafrumum í NAc (Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson & Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson & Kolb, 2004). Ennfremur höfum við komist að því að ΔFosB / FosB litun er stöðugt hækkað í NAc eftir endurtekin kynferðisleg reynsla (Meisel & Mullins, 2006).

Í ljósi þess að kynferðisleg reynsla getur valdið langvarandi tjáningu FosB fjölskyldumeðlima, var tilgangur þessarar rannsóknar að vinna ΔFosB tjáningu til að líkja eftir hegðunarvandamálum af endurteknum kynferðislegri reynslu. Í kjölfar veirufræðilegrar yfirþrýstings á ΔFosB í NAc voru kvenkyns sýrrænir hamstur prófaðir með tilliti til aukinnar skilyrtrar staðsetningar og einnig aukin frásogsvörun með ungum karlkyns hamstrum, tveimur endapunktum sem áður hafa verið sýnt fram á að hafa áhrif á endurtekin kynferðisleg reynsla (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Wskýrslu hér að við getum framleitt hegðunarbreytingar svipaðar þeim konum með víðtækari kynferðislega reynslu með því að halda áfram að yfirfæra ΔFosB í NAc kvenkyns hamstrum sem fá lágmarks kynferðislega reynslu.

Fara til:

Efni og aðferðir

Tilraunagreinar

Karlar og konur frá Sýrlandi voru afhentir á um það bil 60 daga frá Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Kvenmenn voru hýstir sér í plastkúlum (50.8 cm langur × 40.6 cm breiður × 20.3 cm hár), en karlkyns örvandi dýr voru hóphýsaðar í sömu búrum í fjölda þriggja eða fjóra. Dýrrýmið var haldið við stýrð hitastig 22 ° C með 14: 10 hr ljósþynnri áætlun (ljósin á milli 1: 30 og 11: 30 pm). Matur og vatn voru í boði fyrir dýrin ad libitum.

Allar verklagsreglur sem notaðir voru í þessari tilraun voru í samræmi við National Institute of Health Leiðbeiningar um umönnun og notkun rannsóknardýra og voru samþykktar af Purdue Animal Care and Use Committee.

Skurðaðgerðir

Krabbameinhömlur voru tvíhliða ovariectomized við svæfingu í natríumpentobarbitali (Nembutal; 8.5 mg á 100 gm líkamsþyngd, ip), gefið viðbótardeyfilyf og síðan gengið í tvíhliða staðalstarfsemi fyrir veiruveirur. Við staðalímyndaskurðaðgerð var höfuðið rakið og húðin og vöðvarnir dregin inn. Lítið gat var borað í höfuðkúpu og 5 μL Hamilton sprautan var lækkuð til stigs NAc frá 2 ° hliðarhorninu til að tryggja úthreinsun hliðarheilakvilla. Sprautan var haldið í stað 5-mín. Fyrir inndælingu og síðan var annaðhvort adenó-tengt veira (AAV) -GFP eða AAV-ΔFosB (0.7 μL) afhent í NAc yfir 7 mín, þar sem sprautan var síðan haldið í stað viðbótar 5 mín. Þessi aðferð var endurtekin fyrir hliðarhlið heilans.

Veiruþættir

AAV einkennist af því að það sé hæfilegt til þess að skilvirka transfektun í taugafrumum auk þess að viðhalda sértækum transgen tjáningu í langan tíma (Chamberlin et al., 1998). AAV vektorar eru fyrir hendi í mismunandi sermisgerðum, byggt á einkennum kapsidprótínhúðarinnar. Þessi tilraun nýtti AAV2 (serotype 2) úr Stratagene með titer yfir 108/ μl tjá grænt flúrljómandi prótein (AAV-GFP) sem og AAV vektor sem hafði byggingar fyrir bæði ΔFosB og GFP (AAV-FFBBGFP). Veiruþættirnir voru sprautaðir í NAc að minnsta kosti 3 vikur fyrir hegðunarpróf til að hægt væri að þróa ΔFosB yfirþrýsting. Þessar AAV víxlar miðla transgen tjáningu hjá rottum og músum sem verða hámarks innan 10 daga með inndælingu og þá heldur áfram á þessu stigi í að minnsta kosti 6 mánuði (Winstanley o.fl., 2007, Zachariou et al., 2006). Mikilvægt er að víxlarnir aðeins sýkja taugafrumur og framleiða ekki eiturhrif sem eru meiri en innrennsli í einu. Upplýsingar um framleiðslu og notkun þessara vektoranna eru að finna í fyrri útgáfum (Winstanley o.fl., 2007, Zachariou et al., 2006).

Kynferðisleg reynsla

Allir hamar í eggjastokkum sem höfðu verið í eggjastokkum voru lagðir til kynferðislegrar reynslu einu sinni í viku með því að gefa tvisvar á dag innspýtingar estradíólbensóats undir húð (10 μg í 0.1 ml af bómullseldri olíu) um það bil 48 klst. Og 24 klst. Fyrir kynferðislega hegðunarprófið, fylgt eftir með inndælingu prógesteróns undir húð. (500 μg í 0.1 ml af cottonseed olíu) 4-6 klst fyrir kynferðislega hegðun próf. Konur sem fengu kynferðislegan reynsla voru kynnt með kynferðislega reynslu karlkyns hamstur fyrir 10 mín. 4-6 klst. Eftir innspýtingu prógesteróns. Hver karl og kona var aðeins pöruð einu sinni meðan á kynferðislegu reynsluprófunum stóð.

Skilyrt staðvalbúnaður

A hlutdrægur skilyrt staðsetningarmöguleikar var notaður í þessari tilraun (Tzschentke, 1998). Skilyrt staðsetningartæki okkarMeisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) samanstendur af einu hvítu og einu gráu hólfinu (60 × 45 × 38 cm) sem tengist með skýrt miðhólf (37 × 22 × 38). Helstu hólfin voru frekar aðgreindar með rúmfötum (Harlan Laboratories, IN) í gráum hólfinu og corncob rúmfötum (Harlan Laboratories, IN) í hvítum hólfinu. Ovariectomized kvenkyns hamstrar voru hormónlega primed fyrir pre-próf, kynlíf aðferðir og eftir próf. Á meðan pretest var dýrið sett í skýrt miðhólf og var frjálst að reika um mismunandi hólf fyrir 10 mín til að koma á upphafsvali fyrir hvert hólf. Eins og öll dýr sýndu upphaflega val fyrir hvíta hólfið, var ástandið framkvæmt í gráum hólfi. Hættan á hormóninu var endurtekin meðan á 2 (hópnum 2-5) eða 5 vikum (Group 1) var að ræða. Meðan á meðferð stendur voru konur gefnir kynferðisleg reynsla með karl í gráum hólfinu fyrir 10-mín, með kvenkyns eftirlitsbreytingar mældar (lordosis latcy og total lordosis duration). Ein klukkustund eftir kynferðisreynsluprófið var kvenkyns lögð einn í hvíta hólfið fyrir 10 mín. Eftirlitshópur kvenna sem ekki fengu kynferðislegan reynsla var hormónaformuð en sett í einn í hverri hólfi fyrir 10 mín. Eftir að 2 eða 5 vikurnar voru veittar voru dýrum gefnar eftir prófun þar sem þau voru aftur frjálst að ganga um herbergin fyrir 10 mín. Óháð hópnum voru allar eftirprófanir gerðar sjö vikum eftir stereotaxic skurðaðgerð, og því voru öll dýrin fórnað á sama stigi veirutjáningu. Það voru 5 hópar dýra í þessari tilraun: Jákvæð samanburðarhópur dýra fékk tvíhliða AAV-GFP og gefið 5 vikulega kynferðislega hegðunarmót með karlmanni (Group 1, n = 8). Tvær neikvæðar samanburðarhópar fengu ekki kynferðislegt ástand fyrir 2 vikur og fengu annaðhvort AAV-ΔFosB (Group 2, n = 5) eða AAV-GFP (Group 3, n = 4). Að lokum voru dýr sem fengu 2 vikur af samskiptum kynhneigðra með karl með tvíhliða inndælingu annaðhvort AAV-ΔFosB (hópur 4, n = 7) eða AAV-GFP (hópur 5, n = 7).

Naíve Male Experiment

Fyrri rannsóknir hafa sýnt að kynlífshættir kvenkyns hamstrar geta bætt samhæfandi skilvirkni samskipta við kynferðislega óháð karlkyns samstarfsaðila þeirra (Bradley et al., 2005b). Þessi prófun var gefin um u.þ.b. eina viku eftir skilyrt staðvalmöguleika eftir prófun á tveimur hópum dýra sem fengu 2 vikur kynferðislegt ástand (hópar 4 og 5). Konur voru hormónatengdir fyrir kynferðislega reynslu eins og lýst er. Á meðan á 10 prófi var kynnt var kynhneigð karlkyns hamstur kynntur á heimilishús konunnar og prófunarstaðinn var tekinn upp fyrir síðari greiningu. Fjölda fjallanna og uppköstin (þ.mt sáðlát) hjá karlmönnum og hlutfalli af heildarfjölda fjallanna sem innifalinn voru afbrot (hitatíðni) voru ákvörðuð úr myndbandinu.

Immunohistochemistry

Ónæmisbæling var gerð á öllum dýrum til að staðfesta bæði vítamín sprautunarstað og líffærafræðilega umfang próteintjáningar. Konur fengu ofskömmtun af Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge rannsóknarstofum, Fort Dodge, IA) og hjartað í hjartastarfsemi með 25 mM fosfat bólusett saltvatni (PBS) fyrir 2 min. (U.þ.b. 50 ml) og síðan 4% paraformaldehýð í 25 mM PBS fyrir 20 mín (u.þ.b. 500 ml). Hjörðin var fjarlægð og eftir föst 2 klst í 4% paraformaldehýði sett í 10% súkrósa lausn í PBS yfir nótt við 4 ° C. Dýr sem fengu aðeins tvíhliða AAV-GFP höfðu rauðkornafrumur (40 μm) skorið úr frystum vefjum í 25 mM PBS plús 0.1% sermisalbúmín (bovine serum albumin) (þvottabúnaður) sem síðan var fest beint á skyggnur og þakið á meðan hún var enn blaut með 5% n-própýlgalat í glýseríni. Dýr sem fengu tvíhliða AAV-ΔFosB höfðu raðkorna (40 μm) skera úr frystum vefjum og síðan skolað 3 sinnum fyrir 10 mín í þvottabúlu. AAV-ΔFosB dýr voru einungis greindar fyrir ΔFosB tjáningu og voru því ræktuð í ΔFosB / FosB frumu mótefni (1: 10000, sc-48 Santa Cruz líftækni Inc, Santa Cruz, CA) í þvottabúlu og 0.3% Triton-X 100 at herbergishita fyrir 24 klst og síðan flutt til 4 ° C fyrir 24 klst. Þessi styrkur aðal mótefnis var valinn þar sem hann framleiðir aðeins lágmarks innrautt ΔFosB / FosB litun. Eftir ræktun í frumu mótefni voru köfurnar skolaðir 3 sinnum fyrir 10 mín í þvottabúlu og síðan ræktuð í biotinylated-secondary mótefni fyrir 45 mín við stofuhita (1: 200, Vector, Burlingame, CA). Köflunum var síðan þvegið 3 sinnum fyrir 10 mín í þvottabúlu áður en þau voru ræktuð í streptavidín Alexa Fluor 594 samtengingu (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). Eftir þessa ræktun voru þættirnir skolaðir 3 sinnum fyrir 10 mín í þvottabuffer sem síðan var festur á skyggnur og þynntur meðan hann var blautur með 5% n-própýlgalati í glýseríni.

Smásjágreining

Skyggnur voru greindar með Leica DM4000B ljós smásjá með blómstrandi getu ásamt Leica DFC500 stafræna myndavél. Stafrænar myndir af bæði hægri og vinstri inndælingarsvæðum hvers hlutar voru raðgreindar með flúrljómun smásjá til að staðsetja stungustaðinn í NAc. Köflurnar frá hverju dýri voru greindar til að finna röntgen- til caudal útbreiðslu veirutjáningu og einnig líffræðilega staðsetningu stærsta þvermál tjáningarinnar. Ennfremur voru tölur FosB lituðra frumna talin í ImageJ úr vistuð stafrænum myndum innan þessara köflum. Þar sem markmið okkar var einfaldlega að afla áætluðum fjölda frumna, voru ekki notuð stereófræðilegar aðferðir.

Fara til:

Niðurstöður

Tími á vettvangi veirufræðilegs yfirþrýstings ΔFosB í NAc kvenna Sýrlendinga hamstrum

Sérstakur hópur dýra var upphaflega notaður til að finna tímamengi veiru-miðlaðrar ΔFosB yfirþrýstings í kvenkyns hamstur. Greining á ΔFosB tjáningu við 3 vikurnar eftir 5 (n = 6), 6 (n = 9) og 2 (n = 3) vikapunkta kom í ljós að 6 vikur eftir staðalfrumu skurðaðgerð framleiddu ΔFosB yfirþrýsting sem var haldið í gegnum 9 og 0.9 vikur eftir staðalfrumukrabbamein. Veiruþrengingin var að mestu kjarnorku en fannst einnig í frumum og jafnvel dendrítum sumra yfirfrumnafrumna. Af þeim þrettán dýrum sem samanstóð af tímabundna tilrauninni, höfðu fjórir dýr rostral NAc kjarna veiru innspýtingar, sem eitt þeirra breiðst út í rúmkjarna stranda flugstöðvarinnar (BNST). Hinir níu dýrin sem voru eftir voru með stungustað, sjö í hvítum kjarna, og tveir í stoðkúpu NAc. Aðeins eitt af stungulyfsstöðu skömmtum fór yfir í BNST, en sex af stungulyfunum í kúptar kjarna fóru yfir í BNST. Aðalstærsta þvermál veirutjáningar fyrir hvert tímapunkt var talið vera 1.2 mm, 1.0 mm og 3 mm fyrir 6, 9 og 3 vikur, í sömu röð. Þessir meðaltals þvermál voru undir áhrifum afbrigði og voru ekki talin marktækt öðruvísi. Þess vegna hófst hegðunarpróf í kringum 9 vikur eftir staðalímyndaskurð og dýr voru fórnað um XNUMX vikur eftir staðalímyndaskurðaðgerð til að tryggja að veirutjáning hélst á sama stigi.

Ónæmisfræðileg greining á inndælingum AAV-ΔFosB og AAV-GFP veiru

Hjartaþættir frá hverju dýri, sem notuð voru í hegðunarprófunum, voru greindar í röð í kransæðaplani fyrir líffærafræðilega staðsetningu víxlsprautu. Alls voru 12 dýr greind fyrir tvíhliða ΔFosB tjáningu með fjölda frumna og stungustaðsetningu, sem var ákvörðuð með því að rekja eftir nálinni. Þó að stungustaðinn hafi verið greindur í kransæðareiningu (Mynd 1), prótein tjáning framlengdur í röntgengum ellipse frá stungustaðnum og dreifist einnig í dorsal ventral ellipse frá stungustaðnum. Af þeim fimm dýrum, sem voru greindar úr hópi 2, voru 70.5% af yfirfrumusýkisfrumum í NAc (miðgildi = 16,864 frumur, lægri kvartíni = 7,551 frumur, efri kvartíl = 20,002 frumur, interquartile range = 12,451). Sjö dýrin, sem voru greind frá hópi 4, sýndu 65.6% veiruútfyllingu í NAc (miðgildi = 9,972 frumur, lægri kvaðíum = 5,683 frumur, efri kvartíl = 11,213 frumur, interquartile range = 5530.). Þessir frumuþættir tákna veiruyfirvöxt frekar en innrætt litun vegna skynsamlegrar þynningar á aðal mótefninu.

Mynd 1    

Próteinþéttni sem miðlað er af AAV-GFP eða AAV-ΔFosB 12 eftir inndælingu. Top. GFP overexpression var aðallega kjarnorku en fannst einnig að dreifa til frumu og dendrites frumna. Neðst. ΔFosB prótein tjáning líkja eftir ...

Af 24 tvíhliða innspýtingarsvæðunum voru tólf í röntgenkjarna NAc, en sex þeirra höfðu veiruþrýsting sem dreifðust í BNST. Eftirfarandi tólf inndælingarstöðvar voru í blóði NAc. Eitt af tólf inndælingum var í bláæðaskelinni og breiddist út í BNST. Síðustu ellefu innspýtingarsvæðin voru allt í blóði kjarna NAc, þar af átta sem dreifast í BNST. Allar inndælingar voru miðaðar við fremri kommissuna nema einn inndælingin í grindarskel NAc sem var örlítið meira miðlungs en fremri kommissarinn (Mynd 2). Öll dýr sýndu viðeigandi yfirþrýsting á annaðhvort GFP eða ΔFosB og voru því notuð í síðari hegðunargreiningu. Engar dýr voru útilokaðir frá rannsókninni vegna lélegs líffærafræðilegrar inndælingar. Þar að auki, vegna þess að allar inndælingar voru miðaðar við accumbal kjarna og aðeins einn innspýting með skelnum var engin tölfræðileg greining gerð á stungustaðunum.

Mynd 2    

Líffærafræðileg staðsetning víxlsprautunar staða tilraunadýra. Hringir tákna AAV-GFP staðsetningu og ferninga tákna AAV-ΔFosB staðsetningu. a. AAV-GFP stungustað fyrir dýr með 5 með kynferðislegu ástandi (Group 1). ...

AAV vektor yfirþynning á ΔFosB í NAc kvenkyns Sýrlendinga hamstur leiðir til aukinnar kynferðislega umbun

Til að meta hvort overexpression af ΔFosB í NAc hafði áhrif á kynferðislega umbun notum við skilyrt staðvalmöguleika. Í þessu prófi fóru dýrin annaðhvort 0, 2 eða 5 vikur kynferðislegt ástand. Í kynferðislegu ástandi voru lordosis latitude og lengd skráð fyrir hverja kvenkyns hamstur. Hvorki lordósefnaleysi (hópur 1: 553 sek. 7 sek., 4: 552 sek. 7 sek., 5: 561 sek. 7 sek.) Eða lordosis lengd (1: 485 sek. 15 sek., 4 hópur: 522 sek. ± 10 sek, hópur 5: 522 sek ± 12 sek) meðan á kynlífi var að ræða, voru marktækt mismunandi hjá hópum í gegnum prófanir, óháð veiruleysi. Þess vegna höfðu hvorki yfirþrýsting á GFP né ΔFosB haft nein áhrif á móttöku hegðunar kvenna.

Hver hópur frá skilyrtri staðgreiðslustað var greindur með einu sinni með endurtekinni t-prófun á milli tíma sem var í ástandshólfinu (grátt hólf) meðan á forprófinu stendur og eftir prófun. Tölfræðilegar greiningar voru ekki framlengdar milli hópa. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að fimm skilyrði kynferðisleg reynsla eru nægjanleg til að greina verulegar breytingar á staðvali (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Reyndar var jákvæð samanburðarhópurinn, sem samanstóð af kvenkyns dýrum sem voru ofsækir GFP í NAc, sem fengu fimm kynferðisleg upplifun, eytt verulega meiri tíma í eftirprófuninni í gráum hólfinu, sem parað var með kynferðislegri reynslu, samanborið við fyrirframstillingu, t (8 ) = -3.13, P<0.05. Eins og við var að búast breyttu dýr sem ekki fengu neina skilyrðandi kynlífsreynslu ekki marktækan tíma í báðum hólfunum óháð vírusinnsprautun. Konur sem ofdjáðu GFP sem fengu 2 skilyrðandi kynlífsreynslu sýndu ekki fram á staðkælingu, en konur sem fengu tvær skilyrðandi kynferðislegar upplifanir með oftjáningu á ΔFosB eyddu verulega meiri tíma í hólfinu parað við kynferðislega reynslu meðan á þessu eftirprófi stóð, t (7) = −2.48, P <0.05 (Mynd 3).

Mynd 3    

Skilyrt staðvalla eftir inndælingu. Þessi mynd sýnir meðalgildi (± SEM) fjöldi sekúndna meðan á fyrirframprófuninni stendur (Pre) og eftirlitsprófun (Post) sem hver hópur hamstrar eyddi í gráum hólfinu. ...

AAV vektor yfirþrýsting ΔFosB í NAc kvenna Sýrlendinga hamstur bætir copulatory skilvirkni þeirra með náunga karlar

Einn vika eftir skilyrt staðvalla eftir prófun, voru konur með 2 vikur kynferðislega prófana (hópa 4 og 5) undirgefinn karlkyns kynferðislega hegðunarpróf. Í þessu prófi bættu AAV-ΔFosB konur með 2 fyrri kynlífsreynsluprófum marktækt aukna fjölgun þeirra en gerðu AAV-GFP konur með 2 áður kynlífsupplifun (Mynd 4). Höggtíðni (hlutfall heildarfjölda sem innifalinn var innrennsli) hjá kynferðislega barnalausum körlum sem voru paraðir við AAV-ΔFosB konur voru marktækt hærri en högghlutfall barnalegra karla parað við AAV-GFP konur, t (14) = 4.089 p <0.005.

Mynd 4    

Frásogshæfni náunga karlkyns hamsturs samstarfsaðila. Þessi mynd sýnir meðalhraða (± SEM) högghlutfall (hlutfall heildarmagns sem innifalinn íhlutun) af hinum karlkyns hamstrum sem ekki höfðu verið paraðir með AAV-GFP konum ...
Fara til:

Discussion

Fyrri tilraunir sem nýttu AAV víra fyrir yfirþrýsting á ΔFosB voru gerðar í annað hvort kerfi með rottum eða músum fyrirmynd (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Við staðfestu veiruþrýstingsmynstur í hamstur í heila með ónæmissvörunarfræðilegri litun. Þessi greining sýndi fram á virkan tjáningu ΔFosB sem birtist um leið og 3 vikur eftir innankúpuðum inndælingu og hélst hækkun á 9 vikum í tímaáætluninni okkar og allt að 12 vikum í hegðunarprófunum.

Í líkaninu okkar um kynferðislega reynslu leiðir endurtekin copulatory samskipti karlsins til næmingar dópamíns losunar í NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997) sem hefur styrktar afleiðingar í skilyrtum staðsetningarmöguleikumm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Þessi dópamín næmi, auk hæfileika kvenkyns hamstrar til að stjórna árangursríka hjartsláttartruflun við uppbyggingu karla vegna endurtekinna kynferðislegra kynja, sýnir tengsl viðbrögð (Bradley et al., 2005b). Við höfum sýnt að þessi aukna kynferðislega hegðun getur aukist með ofþjöppun á ΔFosB í NAc í samhengi við kynlífshættulegan undirþrýsting, hliðstæð aukningunni í tækjabúnaði við kókaín-, morfín- eða matvælaþörf eftir svipað yfirþrýsting ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Þessi aukning í kynferðislegum samskiptum við karlmanninn sem fylgdi kynferðislegri reynslu var speglast af kaupunum á skilyrtum kjörstillingum. Égt er sanngjarnt að íhuga ΔFosB sem virka sem transcriptional samhengi sem miðlar bæði langvarandi breytingum á hegðun og undirliggjandi taugaverkun sem leiðir af virkjun niðurstreymis markmiða ΔFosB.

Í ljósi þess að hækkun ΔFosB framleiðir þessi áhrif skal íhuga undirliggjandi kerfi. Það eru mjög fáir greindar sameindarafleiðingar sem stafa af uppsöfnun ΔFosB. Mörverufræðilegar rannsóknir á músum sem voru ofþungar ΔFosB sýndu aukningu á serín / þreónínsýklínháð kínasa-5 (Cdk5), kjarnaþætti kappa B (NF-KBB), GluR2 undireiningu glutamat viðtaka og dynorphin (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Það er óljóst hvernig þessi sameindaþættir gætu haft áhrif á plasticity og dendritic hryggmyndun, þótt Cdk5 hafi þekkt hlutverk í aukinni dendritic hryggþéttniBibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003) og GluR2 undireiningar eða NF-KB hafa verið fólgin í synaptic (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). Í framtíðarrannsóknum ætlum við að einbeita sér að þessum og öðrum hugsanlegum niðurstaðanlegum þrepum ΔFosB til að ákvarða hvernig starfsemi þeirra sveiflast við uppsöfnun ΔFosB í kjölfar endurtekinnar kynhneigðar.

Það er gríðarstór bókmenntir sem staðfesta sérstaka hlutverk sem skel og kjarna NAc leika í áhugasamlegri hegðun (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni og Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Fyrri rannsóknir á rannsóknarstofu okkar hafa ítrekað bent á frumuáhrif kynferðislegrar reynslu á kjarna accumbens (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), sem mynda grundvöll fyrir miðun okkar á NAc kjarna í þessari rannsókn. Greining okkar á líffærafræðilegu magni ΔFosB overexpression benti til þess að þrátt fyrir að inndælingarnar væru örugglega miðaðar við caudal kjarna NAc, dreifði ΔFosB tjáning oft til rostral BNST. Þó að caudal NAc og rostral BNST séu vissulega líffræðilega greinilegir kjarar, þá eru þeir ekki endilega virkir aðgreindir, því bæði svæði móta mörg af vélrænum þáttum lykillinn að hvatningarferlum (td, Koob et al., 2004). Í rannsóknum okkar á örrannsóknum á kvenkyns hamstrum (Kohlert et al., 1997), tókum við fram að vanhæfni til að greina rostral BNST rannsaka staðsetningar frá þeim sem eru í caudal NAc hvað varðar basal dópamíngildi, dópamínviðbrögð við kynferðislegum samskiptum við karla, eða mynstur dopamínvirkrar afferent innervation. Í stað þess að skoða útbreiðslu sýkingar í BNST sem aðferðafræðilega vandkvæðum, styðja þessar niðurstöður hugmyndina um virkan samfellu milli NAc og BNST.

Þrátt fyrir að við höfum sýnt fram á að yfirfækkun ΔFosB í kvenkyns hamstrum er fullnægjandi til að framleiða skilyrt staðvalmöguleika við kynferðislega viðbrögð og auka samhæfingaraðferðir við karlmenn, er enn óþekkt hvort ΔFosB tjáning er einnig nauðsynlegt fyrir þessar hegðunarafleiðingar kynferðislegrar reynslu. Nýlegar rannsóknir hafa nýtt AAV-ΔJunD vírus, sem dregur úr ΔFosB miðlaðri uppskrift með samkeppnisbundinni heterodimerizing með ΔFosB áður en AP-1 svæðið er tengt við gen (Winstanley et al., 2007). Með því að nota AAV-ΔJunD til að knýja niður ΔFosB miðlaðri uppskrift, vonumst við að ákvarða hvort ΔFosB sé krafist fyrir hegðunarplástrið sem við höfum komið fram í kjölfar kynferðislegrar reynslu, sem bætir við niðurstöður rannsóknarinnar sem hér er lýst. Ef uppsöfnun ΔFosB og síðari virkjun hennar á niðurstreymismarkmiðum veldur bæði hegðunarmyndun og frumuplastefni, þá ætti niðurfall ΔFosB að afnema þessi áhrif.

Fara til:

Acknowledgments

Við viljum þakka Amanda Mullins, Melissa McCurley og Chelsea Baker fyrir hjálp sína við hegðunartruflanir, ástand og vefvinnslu. Þessi vinna var studd af NIH styrki DA13680 (RLM) og MH51399 (EJN).

Fara til:

Meðmæli

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Einstök hlutverk fyrir spírópídín og neurabín í dópamín miðlaðri plasticity. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Innleiðing kjarnorkuþáttar-kappaB í kjarnanum fylgir með langvarandi kókaín gjöf. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Hlutverk dópamíns í kjarnanum accumbens og striatum á kynferðislega hegðun í kvenkyns rottum. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Innleiðing deltaFosB í periaqueductal grár með streitu stuðlar að virkum viðbrögðum viðbrögðum. Taugafruma. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Hlutverk Cdk5 í taugafrumumerki, plastleiki og misnotkun lyfja. Taugaboðefni. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Breytingar á genatjáningu innan kjarnans accumbens og striatum eftir kynferðislega reynslu. Genes Brain Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-hýdroxýdóamínskemmdir í kvenkyns hamstrum (Mesocricetus auratus) afnema næmandi áhrif kynferðislegrar reynslu á afleiðingar með milliverkunum við karlmenn. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Kynferðisleg hegðun framköllunar c-Fos í kjarnanum og amfetamín örvandi hreyfingarvirkni eru næm fyrir fyrri kynferðislegri reynslu í kvenkyns Sýrlendinga hamstrum. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Kynferðisleg reynsla breytir D1 viðtakamiðluðri, hringlaga AMP framleiðslu í kjarnanum sem fylgir kvenkyns Sýrlendinga hamstur. Synapse. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos og deltaFosB tjáning eru mismunandi breytt í mismunandi undirreglum kjarna accumbens skel í kókaín-næmu rottum. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Gagnkvæm breyting á dópamínviðkvæmni í kjarnanum sem fylgir skel og kjarna og í dorsal caudate-putamen hjá rottum sem eru næmir fyrir morfíni. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Próteasóm háð og óháð kerfi fyrir FosB óstöðugleika: auðkenni FosB degron lén og afleiðingar fyrir stöðugleika DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Recombinant adeno tengd veira vektor: Notkun fyrir transgen tjáningu og anterograde svæði rekja í miðtaugakerfi. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Von BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvarandi Fos-tengd mótefnavakar: Stöðugar afbrigði af deltaFosB framkallað í heila með langvinnum meðferðum. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Reglugerð um delta FosB og FosB-eins og prótein með rafgreiningu og kókaínmeðferð. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Synaptic hlutverk Cdk5: afleiðingar í hærri vitsmunalegum og neurodegenerative sjúkdóma. Taugafruma. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologies og munur á virkni fíkniefnaneyslu og hefðbundinna styrktaraðila (matvæli) á dópamínflutningi: túlkunarramma um lyfjaafhendingu. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Langvarandi breytingar á dópamínvirka taugasendingu framleiða viðvarandi hækkun á deltaFosB-svipuðum próteinum (s) bæði í nagdýrum og prímata. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Hækkun FosB í kjarnanum accumbens á meðan áfengisneysla kæfisins fylgir með ólíkum breytingum á virðisaukaskatti. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Vona B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma gen tjáningu og AP-1 bindingu í rottum kjarnanum accumbens eftir langvarandi kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Vona að BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðing á langvarandi AP-1 flóknu sem samanstendur af breyttum Fos-eins próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Taugafruma. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Tjáning á umritunarþáttinum deltaFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Kynferðisleg reynsla er næm fyrir samruna sem tengist kjarnanum og dopamínviðbrögð kvenna í sýrlensku hamstrum. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissive örvun frá karlkyns eykur utanfrumudrepandi dópamín losun frá flúor-gullgreindum taugafrumum innan miðju kvenkyns hamstrar. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiological kerfi í umskipti frá notkun lyfja til lyfja ósjálfstæði. Neuroscience og Biobehavioral Umsagnir. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin remodeling er lykilatriði undirliggjandi kókaín-völdum plasticity í striatum. Taugafruma. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kókain-framkölluð dendritic hryggmyndun í D1 og D2 dópamínviðtaka sem inniheldur miðlungs spiny neurons í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103: 3399-3404. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Staðsetning viðvarandi breytinga á amfetamíni í þéttleika dendritic spines á miðlungs hreinum taugafrumum í kjarnanum accumbens og caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um genatjáningu og kókaínverðlaun með CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Taugaverkun miðlað af breyttri genþrýstingi. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: sameindaskipti fyrir langtímaaðlögun í heilanum. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamínviðtaka næmi breytir öðruvísi pCREB og DeltaFosB á mismunandi stöðum í spendýraheilanum. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Örrannsókn á ventralstriatal dopamíni á kynferðislegum hegðun í kvenkyns Sýrlendinga. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Skilyrt staðvalla í kvenkyns hamstrum eftir árásargjarn eða kynferðislegan kynni. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dópamínviðtaka mótlyf dregur úr skilyrtum staðvali eftir kynferðislega hegðun hjá kvenkyns Sýrlendinga. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Kynferðisleg reynsla hjá nagdýrum kvenna: farsímakerfi og hagnýtar afleiðingar. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Aukin utanfrumu dópamín í kjarnanum accumbens og striatum kvenkyns rottum meðan á hröðuninni stendur. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternative splicing af fosB transcripts leiðir til mismunandi tjáðra mRNAs sem kóðar virka mótefnið prótein. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. A náttúrulega styttu form FosB sem hamlar Fos / Jun transkriptunarvirkni. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molecular grundvöllur langvarandi plasticity undirliggjandi fíkn. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Tjáningarferli fíkniefna: hlutverk deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kókain-framkölluð útbreiðsla dendritic spines í kjarna accumbens er háð virkni hýdrínháðs kínasa-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Von BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á reglugerð um langvarandi FOS-tengda mótefnavaka framköllun með kókaíni í striatum og kjarna accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) kerfi: neurobiology. 1. Líffærafræði og tengsl. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB í kjarnanum accumbens stjórnar matvæla styrktum hegðun og hvatningu. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, lager JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Örvandi, heila-svæðisbundin tjáning ríkjandi neikvæð stökkbrigði c-Jun í transgenic mýs minnkar næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Einstök mynstur DeltaFosB framkalla í heila með fíkniefnum. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Kynferðisleg virkni eykur flutning dópamíns í kjarnanum accumbens og striatum kvenkyns rottum. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamín framleiðir næmandi aukningu á hreyfingu og utanfrumu dópamíni, helst í kjarnanum sem fylgir skel á rottum sem eru með endurtekin kókaín. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. A hringrás líkan af tjáningu hegðunar næmni fyrir amfetamín líkur geðdeyfandi lyfja. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Endurtekin kókaín breytir því kerfi sem amfetamín losar dópamín. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. The mesolimbic dópamínkerfi: endanleg algeng leið til að efla áhrif lyfja af misnotkun? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kókín sjálfstjórn breytir formgerð dendrites og dendritic spines í kjarnanum accumbens og neocortex. Synapse. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Viðvarandi byggingar breytingar á kjarnanum accumbens og prefrontal heilaberki neurons framleitt af fyrri reynslu af amfetamíni. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Breytingar á formgerð dendrites og dendritic spines í kjarnanum accumbens og prefrontal heilaberki eftir endurtekna meðferð með amfetamíni eða kókaíni. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morfín breytir uppbyggingu taugafrumna í kjarna accumbens og neocortex hjá rottum. Synapse. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Styrkleiki í tengslum við vímuefnaneyslu. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Mæla verðlaun með skilyrtum staðsetningarmöguleikum: alhliða endurskoðun á áhrifum lyfja, nýleg framfarir og ný atriði. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Reglur DeltaFosB transkriptunarvirkni með Ser27 fosfórun. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglugerð um stöðugleika DeltaFosB með fosfórun. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Flórens TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Grænn TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Áhrif DeltaFosB í kjarnanum byggjast á náttúrulegum hegðunarheitum. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB stjórnar hjólhlaupi. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Grænn TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB örvun í sporbrautskorti skilar þol gegn kókaínvöldum vitsmunum. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Geðhvarfafræðilegir örvandi efni og taugakveppni. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ómissandi hlutverk DeltaFosB í kjarnanum accumbens í morfín aðgerð. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]