Innvortis ópíóíðvaldandi taugakvilla dopamínvirkra taugafrumna á ventral-tegmental svæði hefur áhrif á náttúrulega og ópíata umbun (2014)

ATHUGASEMDIR: The DeltaFosB rannsóknir við vitna oft áherslu á kjarninn accumbens (verðlaunamiðstöð), og komist að því að kynlíf snýst nokkurn veginn sömu heilakerfi og meth & kókaín. Úr kennileiti rannsóknar þessa sama rannsakanda (Náttúruleg og eiturlyf verðlaun Lög um sameiginlegar taugakerfi með ΔFosB sem lykilmiðill (2013)):

Þannig renna náttúruleg verðlaun og lyfjameðferð ekki aðeins saman á sömu taugaferli, þau renna saman við sömu sameindasmiðlara og líklega í sömu taugafrumum í Nucleus Accumbens, til að hafa áhrif á hvatningu og „ófullnægingu“ beggja gerða umbunar.

The taka í burtu: meth, kókaín og kynlíf allir gera sömu grundvallaratriði fyrir sömu taugafrumur í verðlaunamiðstöðinni (kjarnanum accumbens), hvað sem þeir geta gert öðruvísi annars staðar í heilanum. Þetta sundurkalla venjulegan mál að benda á að náttúruleg verðlaun og eiturlyf eru mismunandi í aðferðum og áhrifum.

Þessi nýja rannsókn kannaði hvað kynlíf gerir við VTA. VTA er þar sem dópamínframleiðandi taugafrumur byrja - og þær greinast í kjarna, framanverða heilaberki og amygdala. Í grundvallaratriðum er VTA uppspretta (brunnur) flestra dópamíns okkar. Sjáðu þessar 2 myndir af verðlaunahringnum: Pic1, Pic2

Vísindamenn komust að því að kynlíf (climax) veldur því að frumufyrirtækin í VTA lækki tímabundið (hjá körlum). Cell stofnanir og dendrites þeirra samanstanda af gráu efni heilans. Þetta er einmitt það sem heróínfíkn gerir við VTA (ekki einu sinni að nota heróín en langvarandi notkun heróíns). Athugaðu að þessi samdráttur í VTA frumum líkamans kemur fram hjá mönnum heróínfíklum.

Kynhneigðin sem veldur kynlífi er í amk 7 daga. Breytingarnar af kynlífi höfðu skilað eðlilega á 30 daga, en vísindamenn meta aðeins daga 1, 7 og 30.

Samdráttur frumulíkamanna í heróínfíkn leiðir til lægra dópamíns í kjarnanum (eða það sem við köllum) desensitization. Vísindamennirnir gáfu rottum morfín til að meta svörun þeirra (eftir kynlíf), en ekkert gerðist. Venjulega líkar rottunum mikið við morfínið, en hér voru þau tímabundið vanvökvuð. Í stuttu máli sagt, umbununarhringrás rottanna eftir sáðlát svaraði ekki lágu magni heróíns. Vísindamenn töldu að stærri skammta þyrfti til að kalla fram „eðlileg“ viðbrögð við rottum.

Til að draga saman - Kynlíf gerir (tímabundið) nákvæmlega það sama í VTA eins og heróínfíkn: samdráttur í dópamíni sem framleiðir taugafrumulíkama. Þetta leiðir til lægra dópamíns í verðlaunamiðstöðinni og minni svörunar við fíkniefnum - og það tekur að minnsta kosti 7 daga fyrir rottuheila að jafna sig.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Stendur KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

Abstract

Náttúruleg verðlaun og eiturlyf af misnotkun koma saman á mesólimbískum ferli og virkja sameiginlegt kerfi tauga plasticity í kjarnanum accumbens. Langvarandi útsetning fyrir ópíötum veldur plastleiki í dópamínvirkum taugafrumum á ventral-tegmental svæði (VTA), sem stjórnar þolmörkum ávöxtum morfíns.

Hér prófum við tilgáturnar um að slíkt valdið losun ónæmra ópíóíða í vöðvakerfinu veldur formfræðilegum breytingum á VTA dópamínfrumum í karlkyns rottum, sem síðan snúa að langvarandi tjáningu á reynslu af völdum kynferðislegs hegðunar.

Í fyrsta lagi minnkaði kynferðisleg reynsla VTA dópamín sema stærð 1 og 7 daga, en ekki 30 daga eftir síðasta samdráttartímann. Þessi áhrif voru læst með naloxóni fyrir hverja pari Þannig var VTA dópamínfrumuplastefni háð virkni innræna ópíóíða.

Í kjölfarið var VTA plasticity tengd breytingum á ópíumávöxtun, þar sem kynlífsreynslaðir karlmenn mynda ekki skilyrt staðval fyrir 0.5 mg / kg morfín.

Næst var ákveðið hvort innræna ópíóíðverkun miðli kynferðislegri umbun og minni hjá karlkyns rottum sem fengu meðferð með naloxóni meðan á samúðinni stóð, annaðhvort kerfisbundið eða innan VTA. Naloxón hindraði ekki upphaflega reynslu af kynferðislegri hegðun á endurteknum mating fundum eða skilyrt staðval fyrir mökun. Hins vegar dregur naloxón meðferð til lengri tíma tjáningu reynslu af völdum kynningar á kynferðislegri hegðun og taugavirkjun á mesólimbískum sviðum, sem valdið er af samdrætti tengdum skilyrðum.

Saman sýna þessar upplýsingar að innræna ópíóíða við samúð örva tauga plasticity í VTA dópamín taugafrumum sem virðast mikilvægt fyrir morfín laun og langtíma minni fyrir náttúrulega umbun hegðun.

 

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Natural hegðun hegðunar er miðlað af mesocorticolimbic kerfi (Meisel og Mullins, 2006; Hoebel o.fl., 2009; Frohmader o.fl., 2010a; Pitchers o.fl., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Fíkniefni af völdum misnotkun valda tauga breytingar í þessu kerfi, sem í snúa stuðla að þróun og tjáningu misnotkun vímuefnaHyman o.fl., 2006; Nestler, 2012). Við höfum áður staðfest að reynsla náttúrulegrar hegðunar, þ.e. kynferðisleg reynsla hjá karlkyns rottum, veldur einnig tauga plasticity í kjarna accumbens (NAc), þar á meðal aukin dendritic spines (Pitchers o.fl., 2010a) og deltaFosB (Pitchers o.fl., 2013). Í kjölfarið er þessi kynferðisleg myndun mikilvægt fyrir áhrif kynlífsreynslu á síðari samúð, sem birtist sem greiðsla til að hefja og framkvæma kynferðislega hegðun (Pitchers o.fl., 2010b, 2012, 2013). Þar að auki breytir kynlífsreynsla svörun við geðsjúkdómum, þar með talið næmi hreyfingar og aukinnar umbunar (Frohmader o.fl., 2010a; Pitchers o.fl., 2010a, 2013).

The NAc er eitt niðurstreymismarkmið dópamínvirkra taugafrumna í sjónhimnuhúsi (VTA). VTA dópamín taugafrumur eru virkjaðar við samúð og eftir að hafa verið útsett fyrir skilyrðum vísbendingum sem eru fyrirsjáanleg um kynferðislega umbun (Balfour et al., 2004; Frohmader o.fl., 2010a), með innbyggðum ópíóíð peptíð (EOP) bindingu við μ-ópíóíð viðtaka (MORs; Matthews og þýska, 1984; Johnson og Norður, 1992; Klitenick o.fl., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Þess vegna veldur útsetning fyrir skilyrðum vísbendingum sem eru fyrirsjáanleg um kynferðislega hegðun losun EOP og VTA dópamínfrumuvirkjunar, sem auðveldar kynferðislega hvatningu (Mitchell og Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth og van Ree, 1996) og dópamín losun í NAc (Fiorino et al., 1997).

Endurtekin útsetning fyrir utanaðkomandi ópíumum veldur formfræðilegum breytingum á VTA (Mazei-Robison o.fl., 2011; Mazei-Robison og Nestler, 2012), minni svörun VTA dópamín taugafrumna (Sklair-Tavron o.fl., 1996; Spiga o.fl., 2003; Chu o.fl., 2007; Russo o.fl., 2007; Mazei-Robison o.fl., 2011), minnkað magn taugafruma próteina (Beitner-Johnson o.fl., 1992), aukin spennubreyting dópamínfrumna og minni axóplasmísk flutningur og dópamínframleiðsla til NAc (Beitner-Johnson o.fl., 1992; Mazei-Robison o.fl., 2011). Þessar VTA dópamín taugafrumur breytast valda morfín laun þola og eru tímabundnar þar sem þeir vana innan mánaðar frá lyfjameðferðRusso o.fl., 2007). Það er óljóst hvort plastleiki í VTA dópamín taugafrumum er einstakt fyrir aðgerðir ópíóíða eða ef þau eru einnig framleidd með losun EOP við náttúrulega umbunandi hegðun.

Hér prófum við tilgátuna að náttúruleg reynsla veldur taugakvillum svipað og af völdum ópíóíða og þannig eru þessi ópíóar sameinaðir á plastkerfi sem er mikilvægt fyrir náttúrulega hegðun og verðlaun. Við prófum hvort kynferðisleg reynsla hjá karlkyns rottum dregur úr sumum stærð VTA dópamín taugafrumum með ferli sem er háð EOP aðgerð í VTA. Ennfremur rannsaka hvort breytingarnar á VOP-dópamín taugafrumum í tengslum við EOP tengist styrkingu náttúrulegrar hegðunar og tilheyrandi hvatningu á vísbendingum sem tengjast náttúrulegum umbunum, en veldur því að þolir þolir morfínverðlaun.

Efni og aðferðir

Dýr

Fullorðnir Sprague-Dawley rottum (200-225 g) voru fengnar úr Charles River og hýst í pörum í tilbúnum lýstum herbergjum á 12 h ljós / dökkum hringrás í öllum tilraunum (ljósin aftan við 10: 00 AM nema fyrir morfínþolsleiki , slökkt á 5: 00 PM). Matur og vatn voru í boði ad libitum nema á hegðunarprófun. Stimulus konur voru ovariectomized og ígræddar undir húð með 5% 17-P-estradíól bensóat SILASTIC hylkjum (1.98 mm innri þvermál, 0.5 cm lengd, Dow-Corning). Inndælingar prógesteróns (undir húð, 500 μg í 0.1 ml af sesamolíu) voru gefin 3-6 klst áður en prófunin var gerð til að örva kynferðislegan móttækni. Öll málsmeðferð var samþykkt af Háskólanum í Vestur-Ontario og University of Michigan Animal Care Committees, og samræmist kanadíska ráðinu um dýravernd og stofnanir heilbrigðisreglna sem fela í sér hryggdýr í rannsóknum.

Tímasetning VTA dópamíns sema breytist í stærð

Dagleg samdráttur fundur.

Til að rannsaka tímamörk breytinga á dópamíntaugafrumum sema stærð í VTA voru kynferðislegir og barnalegir dýr drepnir á 1, 7 eða 31 d (n = 5-8 á hvern hóp) eftir síðasta dag parunar (reynslu) eða meðhöndlun (barnaleg). Kynferðislegir hópar voru aðlagaðar fyrir kynferðislega hegðun á lokasýningunni ásamt heildarfjölda sáðlátanna yfir fimm fundi (meðaltal 5 fyrir hvern hóp) og var ekki öðruvísi í hvaða breytu kynhneigð.

Mating fundur.

Kynferðislega barnalegir karlar voru úthlutað annaðhvort af tveimur tilraunum: kynferðislega barnaleg eða kynferðisleg reynsla. Kynlífshættuleg dýr voru leyfð til að mæta fimm sinnum í samfelldri daga með móttækilegum konum í rétthyrndum prófunarburum (60 × 45 × 50 cm) þar til sýning á sáðlát eða allt að 1 h (hvort sem er fyrst). Búrarnir voru vandlega hreinsaðar með 70% etanóllausn og ferskt rúmföt voru bætt á milli samdráttar. Kynferðisleg hegðun var framkvæmd í myrkri fasa (2-6 h eftir upphaf myrkurs). Aðeins dýr sem sáð voru á að minnsta kosti fjórum af þeim fimm samdrætti fundum voru talin kynferðislega reynslu og með í tilraunum. Allir samdrættir voru fundnar og kynferðisleg hegðun var skráð. Fjöldi mounts (M) upptökur (IMs), fjallatíma (ML, tími frá kynningu kvenkyns til fyrsta fjalls), kviðarholseinkenni (IL, tími frá kynningu kvenkyns til fyrstu innrásar) og sáðlát (EL; tími frá fyrstu intromission til sáðlát) var skráð (Agmo, 1997). Naive dýr voru settir í hreint prófunarbur fyrir 1 h samhliða kynferðislega reyndum körlum sem voru með sömu herbergi, þannig að þau komu í veg fyrir fjarlægar lyktar konur og svipuð stig truflunar og umhverfis nýjungar sem reyndar karlar.

Merkingar um ónæmisflúrljómun.

Dýr voru djúpt svæfð með natríumpentóbarbítali (270 mg / kg, ip) og umbreyttu með hjartalínuriti með 50 ml af 0.9% saltlausn, fylgt eftir með 500 ml af 4% paraformaldehýði í 0.1 m natríumfosfatstuðul (PB). Heila var fjarlægt og eftirfylgt fyrir 1 h við stofuhita (RT) í sama fixative og síðan immersed í 20% súkrósa og 0.01% natríumasíð í 0.1 m PB til geymslu við 4 ° C. Coronal köflum voru skorin á 35 μm á frostmíkrótrómi (H400R, Microm) og voru safnað í fjórum samhliða röðum í cryoprotectant lausn (30% súkrósa, 30% etýlen glýkól í 0.1 m PB) og síðan geymd við 20 ° C. Allar incubations voru gerðar við stofuhita með blíðurri hröðun og miklum skolum með 0.1 m PBS, pH 7.35, á milli incubations. Köflum voru útsett fyrir 1% H2O2 fyrir 10 min. að eyðileggja innrauða peroxidasa, þá lokað fyrir 1 h í ræktunarlausn (PBS +: PBS sem inniheldur 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) og 0.1% nautgripa sermalbumín (Jackson Immuno Research Laboratories). Næst var köfnunarefni ræktuð yfir nótt við RT í mús týrósín hýdroxýlasa (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Eftir innrennsli frumra mótefna var köfnunarefni ræktuð í AlexaFluor 555-samtengdum geitum andmús mótefni (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) fyrir 30 mín. Að lokum voru þættir þvegnir með 0.1 m PB, festur á Superfrost Plus glerrennsli, þurrkaðir og þynntar með gelvatóli sem innihélt andoxunarefni 1,4-diazabicyclo (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Gögn greining: neuron soma stærð.

Myndir af TH-ónæmisviðbrögðum (IR) taugafrumum í VTA voru teknar við 40 × stækkun á þremur rósir til blæðingarBalfour et al., 2004). Enginn munur komst á milli frumna á mismunandi stigum. Sjálfsstærð TH-IR taugafrumna var greind með því að nota ImageJ (National Institutes of Health). Meðaltal svæði, jaðar og hringlaga voru mæld eins og lýst er með Sklair-Tavron et al. (1996). Að meðaltali 25 frumur á dýrum (samanlagt öll 3 VTA gildi) var greind og aðeins frumur með greinilega sýnilegan kjarna voru innifalin. Fyrir hvert dýr var meðalgildi, jaðar og hringlaga reiknaður. Til að greina tölfræðilega greiningu var tvívegis ANOVA notað [þættir: kynferðisleg reynsla (kynlíf eða kynlíf) og tíma (1, 7 eða 31 d)] fylgt eftir post hoc samanburður með því að nota Holm-Sidak aðferðina með mikilvægi 0.05.

VTA-ekki dópamínbreytingar

Vikubundna fundur.

Til að kanna hvort kynferðisleg reynsla á daglegu samdráttartímum er nauðsynleg vegna minnkunar í TH-IR taugafrumum sema, voru greindar VTA dópamín taugafrumur af dýrum sem höfðu verið samdrættir á fimm vikudögum. Mating fundur var eins og lýst er hér að ofan, en yfir 2.5 vikur. Heila var safnað 7 d eftir síðasta samúð eða meðhöndlun.

Merkingar á immunoperoxidasa.

Að auki var prófað hvort notandi viðkvæmar litunaraðferðir með ónæmisoperoxidasa og krómógengreiningu myndi einnig leyfa sjónrænum breytingum á TH-IR sema stærð. Perfusion og vefjavinnsla var hegðun eins og lýst er hér að ofan. Eftir meðferð með 1% H2O2 og PBS + voru köfnunarefni ræktuð yfir nótt við RT í músar fjölliðu týrósínhýdroxýlasa (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Eftir innrennsli frumra mótefna voru köfnunarefni ræktuð með biotín-samtengdum geitum gegn kanínum IgG (1 h, 1: 500 í PBS +, vektor rannsóknarstofum), avidin-biotin-piparrót peroxidasa (1 h, ABC Elite; 1: 1 000 í PBS , 3,3, DAB, Sigma-Aldrich), og 10'-díamínóbensidín tetrahýdróklóríð (0.02 mín, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) bætt við nikkel súlfat í (0.1% í 0.015 m PB) með vetnisperoxíði (0.1%). Köflum var þvegið vandlega í 0.3 m PB til að binda enda á hvarfið og fest á kóðaða Superfrost plús gler glærur (Fisher) með XNUMX% gelatíni í ddH2O. Eftir þurrkun voru allar skyggnur þakið með DPX-festiefni (díbútýlftalat xýlen, Sigma-Aldrich).

Gögn greining: neuron soma stærð.

TH-IR frumur voru greindar með tilliti til svæðis, jaðar og hringlaga eins og lýst er hér að ofan. Að auki voru TH-IR frumur í substantia nigra (SN) greindar í sömu hlutum og notaðar til greiningar á VTA TH-IR frumum. Að lokum, eftir greiningu á VTA og SN TH-IR frumum, voru hlutar kvaddir með því að nota kresýlfjólublátt og non-TH-IR frumur voru greindar með sömu aðferðum og lýst er hér að ofan. Mismunur á barnalegum og reyndum hópum var borinn saman með því að nota tvíhærða námsmann t prófanir með gildi 0.05.

Áhrif naloxóns á reynslu af völdum dopamíns sem minnkaðrar magnesíums

Til að ákvarða hvort MORs hafi gegnt hlutverki í kynlífs reynsla af völdum breytinga á dopamín taugafrumum sema stærð, MOR var lokað á kynferðislega hegðun. Helmingur dýranna fékk kynferðislega reynslu, en hinn helmingurinn var meðhöndlaður en var kynferðislegt barnaleg. Kynferðislega upplifað dýr voru leyft að eiga maka á 5 samfelldum dögum. Innan kynlífsreynslu og barnalegra hópa voru dýrin meðhöndlaðar með nonselective MOR mótlyfinu naloxóni (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, leyst upp í 0.9% saltlausn) eða saltlausn 30 mín. Áður en kvenkyns (reyndur) (barnalegt); þar með að búa til fjórar tilraunahópar: kynferðislega niðursalt saltvatn (Naive Sal), kynferðislega barnalegt naloxón (Naive NLX), kynferðisleg upplifað saltvatn (Exp Sal) og kynferðisleg reynt naloxón (Exp NLX; n = 5-8 í hópi). Naloxón meðferð hafði ekki tölfræðilega marktæk áhrif á nokkrar breytur kynferðislegrar hegðunar, á einhverjum af 5 d, og naloxóns- og saltvatnsmeðhöndluðum hópum voru eins í kynferðislegri reynslu. Öll dýrin voru drepin í gegnum hjartalínurit XFUMX d eftir síðasta samdráttarsýningu. Flokkun, ónæmissvörun og gögnargreining (tvíhliða ANOVA, þættir: kynlífsreynsla og lyfjameðferð) fyrir dópamíns sema stærð voru gerðar eins og lýst er hér að ofan.

Morphine skilyrt stað val

Tilraunaverkefni.

áður, Russo o.fl. (2007) sýndi langvarandi morfín veldur umburðarlyndi morfínsins. Þar sem kynferðisleg reynsla og langvarandi morfín valda svipuðum fækkun á svörun dópamín taugafrumna í VTA, voru hagnýtar mikilvægi kynjafræðilegra breytinga á morphine prófuð fyrir morfín umbun. Kynferðisleg upplifun og barnalegt dýr voru skipt í sex mismunandi tilraunahópa (n = 9-13 í hópi) byggt á kynferðislegri hegðun (kynferðislega barnaleg eða reyndur) og morfínskammtur (0.5, 5.0, eða 10.0 mg / kg, ip)

Morfín-CPP.

Aðstaða fór fram 1 d eftir síðasta samdráttartímann og hópar voru samræmdar fyrir kynferðislega afkomu á síðasta samdráttartímabilinu. Notaður CPP paradigm samanstóð af pretest, skilvirkum dögum og eftirprófun og búnaður var byggður á Tenk et al. (2009). Í stuttu máli samanstóð CPP búnaðurinn (MED Associates) af þremur aðskildum hólfum. Milli hverrar lotu var tækið hreinsað vandlega með 70% etanóllausn til að lágmarka langvarandi lyktarskyn. Til að ákvarða óskir hvers og eins var farið í forpróf þar sem dýr fengu frjálsan aðgang að öllu tækinu í 15 mínútur. Sem hópur sýndu dýr ekki marktækan val fyrir tiltekið hólf en hvert einstakt dýr hafði smá upphafskjör. Rottur sem sýndu verulega val á einu hólfinu (> 200 s munur á tíma sem var í hverju hólfi; <5% dýra) meðan á forprófun stóð voru útilokaðir frá rannsókninni. Meðan á skilyrðingu stóð var lyfi parað við annaðhvort upphaflega valið eða óútvalið hólf með óhlutdrægri hugmyndafræði (Tzschentke, 2007) og dýr voru bundin við herbergin fyrir 30 mín. Dýr voru sprautað með saltvatni (ip) að morgni (9: 00 AM til 12: 00 PM) og bundin við saltvatnspöruðu hólfið (stjórn). Á síðdegi (1: 00 PM) voru dýrum gefið með morfíni (ip, 4 mg / kg, 00 mg / kg eða 0.5 mg / kg; morfín súlfat leyst upp í 5.0% saltlausn, Johnson Matthey) og lokað til morfínpöruðu hólfsins. Dýr voru látin í tvo reglna daga. Daginn eftir (10.0 d eftir síðasta daginn eftir að mæta) var gerð eftirprófun, sem var í samræmi við það sem gerð var í sambandi við það sem gerðist. Til að greina tölfræðilega greiningu var tíminn sem var í morfínpöruðu hólfi meðan á eftirprófinu var borinn saman við þann tíma sem var í saltvatnspöruðu hólfinu meðan á eftirprófinu stóð fyrir kynferðislega barn eða reynda karla innan hvers skammts með því að nota pöruð t próf. p <0.05 var talið tölfræðilega marktæk. Fleiri samanburðarhópar kynferðislega barnalegra og reyndra dýra fengu saltvatn í bæði pöruðum og ópöruðum hólfum til að þjóna sem neikvæð viðmið. Enginn munur kom á tíma milli hólfa hjá báðum hópunum.

Áhrif kerfisbundinnar naloxóns á upplifun af völdum kynlífs hegðunar

Tilraunaverkefni.

Kynferðisleg reynsla leiðir til að auðvelda kynferðislega hegðun sem er haldið í að minnsta kosti 1 mánuði (Pitchers o.fl., 2012). Til að greina áhrif blokkunar MOR á reynslu af völdum kynningar á kynferðislegri hegðun, fengu kynlífshættir dýr annaðhvort naloxon eða saltvatn fyrir fimm samfellda samlagatímana (n = 12 hvor) eins og lýst er hér að framan. Einum viku eftir síðasta samdráttartímann var lokaprófunarpróf sem gerð var þar sem öll dýrin voru heimilt að maka þar til einn sáðlát eða allt að 1 klst. Engin meðferð með naloxóni eða saltvökva var gefinn fyrr en að mæta á lokaprófunardegi. Samsvörunarmörk voru borin saman til að ákvarða hvort naloxon hafi áhrif á annað hvort kynlíf reynslu af völdum kynlífsins (dag 1 vs dag 5) eða viðhald á þessu aðlögun (dag 5 á móti prófi) með tvíhliða ANOVA (þættir: meðferð (saltvatn á móti naloxóni ) og dagur (dagur 1, dagur 5 eða próf)] og Holm-Sidak aðferð fyrir post hoc samanburður. Fyrir allar tölfræðilegar prófanir, p Talið var að <0.05 væri tölfræðilega marktæk.

Viðbótarstjórnartilraunir

Kerfisbundið naloxón á prófunardegi.

Til að sýna fram á að breyting á kynferðislegri hegðun við lokaprófunarprófdag var ekki vegna naloxóns, fengum við annaðhvort naloxón eða saltvatn á lokadagprófadaginum til dýra sem fengu samhliða pörun með naloxóni á meðan þeir fengu kynferðislega reynslu. Sérstaklega fengu öll dýrin naloxón inndælingu (10 mg / kg, sc) 30 mín áður en þau voru sáð í einni sáðlát á 5 samfelldum dögum. Á prófunardag 7 d síðar fengu u.þ.b. helmingur dýra inndælingu af naloxóni (10 mg / kg, n = 7) eða saltvatni (n = 6) 30 mín. Fyrir kynningu á móttækilegum konum. Kynferðisleg hegðun sást og skráð. Samsvörunarmörk voru borin saman til að ákvarða hvort naloxon hafi áhrif á annað hvort kynlíf reynslu af völdum kynlífsins (dag 1 vs dag 5) eða viðhald á þessu aðlögun (dag 5 á móti prófi) með tvíhliða ANOVA (þættir: meðferð (saltvatn á móti naloxóni ) og dagur (dagur 1, dagur 5 eða próf)] og Holm-Sidak aðferð fyrir post hoc samanburður. Fyrir allar tölfræðilegar prófanir, p Talið var að <5% væri tölfræðilega marktæk.

Áhrif naloxóns á skammtíma tjáningu auðveldaðrar kynhneigðar.

Áhrif naloxóns (10 mg / kg, sc) meðferðar við mökun voru prófuð á síðari kynferðislegri hegðun á lokadreifingarprófadag, sem var aðeins framkvæmd 1 d eftir síðasta samúð (saltlausn, n = 5; naloxón, n = 4).

Almenn meðferð með naloxóni.

Til að ákvarða hvort endurtekin meðferð naloxóns eingöngu veldur skerðingu á kynferðislegri hegðun 7 d eftir síðasta meðferð, fengu kynferðislega barnalegt dýr fimm daga daglega naloxon (10 mg / kg, sc) eða saltvatnsstungur á samfelldum dögum áður en parningapróf 7 d eftir loka naloxóns eða saltlausn. Á þessum síðasta prófsdegi fengu dýr engin inndæling. Kynferðisleg hegðun kom fram og skráð eins og lýst er hér að ofan. Samsvörunarmörk voru borin saman milli hópa sem notuðu ópaðar t prófanir. Fyrir allar tölfræðilegar prófanir, p Talið var að <5% væri tölfræðilega marktæk.

Kerfisbundin naloxón og kynlífsverðlaun.

Einn möguleiki til að draga úr áhrifum naloxons á birtingu viðhalds á auðveldaðri kynferðislegri hegðun er að naloxone hindrar gefandi áhrif kynhegðunar. Til að prófa þennan möguleika var CPP hugmyndafræði gerð fyrir kynhegðun strax í kjölfar naloxóns eða saltvatnsdælingar hjá körlum án fyrri kynferðislegrar reynslu. CPP aðgerð var svipuð og lýst er hér að ofan varðandi morfín-CPP, þar á meðal forprófun, konditioneringsdaga og eftir próf.

Kynhneigð var pöruð við upphaflega óvæntu kammertónlistina. Í mótsögn fengu hvert dýr innspýting naloxóns (n = 12) eða saltvatni (n = 11) 30 mín áður en þú færð aðgang að móttækilegri konu. Að meðaltali lengd samdráttar setu var ~13 mín. Einu mínútu eftir sáðlát var dýrið sett í pöruðu hólfið fyrir 30 mín. Á annarri meðferðardegi fengu dýrum inndælingu af naloxóni eða saltvatni (hvort sem þeir fengu áður en þau voru para) og voru sett í ópakkaðan hólf fyrir 30 mín. Næst var eftirpróf gerð, eins og það sem var að gerast. Til að ákvarða kammervalkosti var samanburður á tíma í pöruðu kammerinu meðan á því hófst og eftir próf. Fyrir tölfræðilega greiningu, parað t próf voru notaðar til að bera saman val og mismunatafla og tíma í pöruðu hólfi meðan á því stóð og eftir próf til að ákvarða hvort veruleg CPP myndast fyrir kynferðislega hegðun. p Talin var <0.05 marktæk.

Áhrif intra-VTA naloxóns á upplifun af völdum kynferðislegrar hegðunar

Tilraunaverkefni.

Til að ákvarða hvort EOP aðgerð sérstaklega í VTA, var ábyrg fyrir áhrifum kynferðislegrar reynslu af völdum kynferðislegrar hegðunar, voru dýrum undir lok innrennslis naloxóns eða saltvatns í VTA fyrir fimm daglega samhliða fundi. Hegðunarháttur var svipaður og kerfisbundin naloxón tilraun. Kynferðislegir dýr voru leyft að eiga maka á 5 samfelldum dögum þar til einn sáðlát eða allt að 1 h. Fimmtán mínútur áður en móttækileg kona var kynnt, fengu karlkyns rottur tvíhliða innrennsli annaðhvort naloxóns (10 μg / μl á hverri hálfkveða, 0.5 μl rúmmál, leyst upp í 0.9% saltlausn) eða saltvatni (0.5 μl á hverri jarðhæð). Tvíhliða örsprautur voru gefin með flæði á 0.5 μl / mín. Á 1-bili, fylgt eftir með viðbótar 1-min. Með inndælingartálmum sem eftir var í staðinn fyrir dreifingu. Innspýtingarkúrinn var síðan skipt út fyrir dúkakúlu og ryklok. Einum viku eftir lokadaginn (prófunardagur) náðu allir dýrin aftur til sáðlát án innrennslis naloxóns eða saltvatns. Mynd 3A lýsir tilraunahönnuninni. Gögn greining var gerð eins og lýst er í kerfisbundinni naloxón tilraun.

Skurðarskurðaðgerð.

Karlkyns rottur voru svæfðar með stungulyfi (0.1 ml / kg) af ketamíni (0.87 mg / ml) og xylazín (0.13 mg / ml) og sett í stereotaxic tæki (Kopf Instruments). Tvíhliða 21-mælikvarða (Plastics One) voru lækkuð með litlum borholum í höfuðkúpunni í heilann í átt að VTA við -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML frá bregma og -7.8 mm DV frá toppi höfuðkúpunnar samkvæmt Paxinos og Watson (2013). Cannulas voru tryggðir með tannlituðum akríl sem fylgdi þrjú skrúfur sett í höfuðkúpuna. Dýr voru gefin 2-viku bata tímabil og voru meðhöndlaðir daglega til meðferðar við meðhöndlun og innspýtingaraðferðir sem notuð voru við hegðunarprófanir.

Kannabis staðsetning staðfesting.

Staðsetning cannulanna var skoðuð með því að nota TH-ónæmisbælingu til að staðfesta að VTA var nákvæmlega miðuð. Aðeins dýr með rétta staðsetningar voru með í greiningar (endanleg hópur stærðir: Reyndar saltlausn n = 8; upplifað naloxón n = 6). Þrjár viðbótar dýr sem fengu intra-VTA naloxón stungulyf beint utan VTA voru flokkaðar saman í "gleymt" sprautuhópi. Hvarfgreinin var greind sérstaklega til að starfa sem líffærafræðilegir stjórna og Mann-Whitney U próf var notuð til að bera saman hegðun á lokaprófsdegi með naloxóni og saltvaxandi meðhöndluðum körlum.

Mating-tengd samhengi cue-völdum pERK tjáningu

Tilraunaverkefni.

Sýnt hefur verið fram á að búrið þar sem karlmenn höfðu fengið upplifun reynslu hefur valdið MOR virkjun í VTA og tauga virkni í VTA og NAc (Balfour et al., 2004). Þess vegna þjónar umhverfismálið sem skilyrt vettvangur sem gefur til kynna kynferðislega umbun. Núverandi rannsókn prófað hvort MOR virkjun á kynferðislegri reynslu er krafist fyrir síðari skilyrt cue-framkallað tauga virkjun. Naloxón eða saltlausn var gefin kerfisbundið (ip) 30 mín. Áður en hún var sett í samdráttarvettvanginn og kynning á móttækilegri konu til að mæta (reyndur) eða áður en stjórnunaraðgerðin stóð af staðsetningunni í meðhöndlunarkúpunni án kynningar á konunni (hlutlaus umhverfi; barnalegt). Þannig voru fjórar tilraunahópar búnar til: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal ​​og Exp NLX. Einn vika eftir síðasta samdráttartímann komu helmingur dýranna í hverjum hópi fyrir kynþroska búr (Exp male: kynbundin skilyrt cues) eða meðhöndlun búr (barnlausir karlmenn: ósamþykktir / hlutlausir cues), en hinn helmingurinn var ekki útsettur fyrir nokkrar vísbendingar og í staðinn héldu þeir áfram í heimabúrunum (til að ákvarða upphafsgildi perk tjáningar). Þessi tilraunahópur skapaði 8 hópa: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sala-No Cue, Exp Sala + Cue, Exp NLX-Nei Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 hvor nema Naive NLX-No Cue, n = 3). Dýr voru fullkomin 10-15 mín eftir útsetningu fyrir cue. Eftirlitsdýrum var fjarlægt úr búrum sínum og smíðað samtímis.

Ónæmissjúkdómafræði.

Flokkun og ónæmissvörun voru gerð eins og lýst er hér að ofan. Hér notuðum við pólýklóna mótefni gegn kanínum gegn p42 og p44 MAP Kinases ERK1 og ERK2 (PERK; 1: 4 000; Cell Signal Technology). Aðal mótefnið hefur verið mikið einkennt í bókmenntum (Roux og Blenis, 2004; Murphy og Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Þar að auki útilokaði sleppi aðal mótefnið öll ónæmissvörun og Western blot greining á heilahvef af rottum og sýndu tvær hljómsveitir við viðeigandi sameindaþyngd.

Gagnagreining.

PERK-ónæmisvirkar (-IR) frumur voru taldar á nokkrum svæðum heila með því að nota myndavél lucida teikna rör fest við Leica DMRD smásjá: NAc [kjarna (C) og skel (S); 400 × 600 μm; medial prefrontal heilaberki; mPFC; fremri cingulate svæði (ACA); prelimbic heilaberki (PL); infralimbic heilaberki (IL); 600 × 800 μm hvor], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm) og basolateral amygdala (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers o.fl., 2010b). Tvær hlutar voru taldar á heila svæði og fjöldi frumna á stöðluðum svæðum greiningarinnar var þá reiknað sem fjöldi frumna á mm2. Þessir tveir tölur voru að meðaltali á hvert dýr til að reikna út hópinn. Hópur meðaltal hjá kynlífsreynsluþættum eða börnum var borið saman við tvíhliða ANOVA [þættir: lyfjameðferð (NLX eða Sal) og cue (cue eða no cue)] fylgt eftir af post hoc samanburður með því að nota Holm-Sidak eða Mann-Whitney summa prófana, þar sem við á, með þýðisstigi p <0.05. Í NAc skel kynferðislega upplifaðra dýra var sterk þróun í átt að mikilvægi þáttanna og þannig var parvis samanburður gerður til að bera aðeins saman saltvatns (Sal-No Cue) og saltvatns (Sal + Cue) hópa.

Myndir.

Stafrænar myndir voru teknar með CCD myndavél (Macrofire, Optronics) sem fylgir a Leica smásjá (DM5000B) með stillingum á föstum myndavélum. Myndir voru fluttar inn í Adobe Photoshop 9.0 hugbúnaðinn. Myndir voru ekki breytt á nokkurn hátt nema aðlögun á birtustigi og birtuskilum.

Niðurstöður

Kynþáttur af völdum dópamínfrumna í VTA

Kynferðisleg reynsla leiddi til lækkunar á VTA dópamín sófa stærð (Fig. 1A-C). Kynferðisleg reynsla minnkaði marktækt svæði og jaðar eins og VTA TH-IR frumur (svæði: F(1,31) = 23.068, p <0.001; jaðar, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Það voru líka helstu áhrif tímans (svæði: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; jaðar, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) og veruleg samskipti milli reynslu og tíma (svæði: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; jaðar, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Pairwise samanburður leiddi í ljós að svæði og jaðar TH-IR frumna voru marktækt minni 1 og 7 d eftir síðasta degi kynferðislega hegðunar hjá kynlífshættulegum dýrum samanborið við kynlífstengdir stýringar [Fig. 1B, svæði: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, jaðar: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. Áhrif kynferðislegrar hegðunar dreifðust þegar tímabil umbunartímabilsins fylgdi þar sem sumastærð TH-IR taugafrumna sneri aftur að grunnlínu 31 d eftir síðustu pörun (Fig. 1B, svæði: p = 0.798; C, jaðar: p = 0.785). Breytingar á kynlífstengdum reynslu voru ekki greindar í hringi á einhverjum tímapunktum (Fig. 1D). VTA dópamín sema stærð minnkun var ekki háð daglegu samdrætti fundur, eins og parning reynsla á fimm vikna samhliða fundur einnig framleitt minni VTA dópamín soma stærð (Fig. 2A,B, E-H, svæði: p = 0.004; jaðar: p <0.001). Aftur á móti hafði kynlífsreynsla ekki áhrif á TH-IR soma stærð í substantia nigra (Fig. 2C, I-J, svæði: p = 0.13; jaðar: p = 0.16) né breytt semastærð í nálægum VTA-ekki-TH-IR taugafrumum (Fig. 2D, E-H, svæði: p = 0.46; jaðar: p = 0.45).

Mynd 1. 

Innræna ópíóíðvaldandi breytingar á VTA dópamín taugafrumum. A, Fulltrúa myndir af dopamín taugafrumum VTA frá kynferðislega barnalegum og reyndum dýrum sem sýna lækkun á sumarstærð 7 d eftir lokun samdráttar setu. Skalabarn, 5 μm. Magn gögn sem sýna að kynferðisleg reynsla (Exp, svartur bars) olli verulegum fækkun á svæði (B; í μm2) og jaðarC; í μm) af VTA dópamínfrumum, 1 d (Naive, Exp; n = 6) og 7 d (Naive, n = 5; Exp, n = 6), en ekki 31 d (Naive, n = 6; Exp, n = 8) eftir lokapúðun, samanborið við kynlífstengdir stýringar (Naive, White bars). Svæði var lækkað í 84% hjá reyndum körlum samanborið við barnalegt eftirlit með 1 eða 7 d. Jafnvægi var lækkað í 91.6 og 90% hjá reyndum hópum samanborið við samanburð við 1 og 7 d resp. Það var engin áhrif á hringlaga (D). Þessi dópamínfrumuplastefni á svæði (E) og jaðarF) var komið í veg fyrir naloxon (NLX, n = 8), en ekki saltvatn (Sal, n = 7) meðferð við samhliða meðferð, 7 d eftir lokun samdráttarmeðferðar samanborið við kynlífstengdir stýringar (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Gögn tákna meðal ± SEM; * gefur til kynna marktækan mun á samanburði við kynlífsþörungar á sama degi (B, C) eða borið saman við sótthreinsandi kynhneigðarmeðferð og naloxónmeðhöndlaða kynferðislega reyndar karlmenn (E, F).

Mynd 2. 

Kynferðisleg reynsla minnkaði ekki svörun í efnafræðilegum nítró dópamín taugafrumum eða VTA nondópamín taugafrumum. VTA TH-IR neuron soma svæði (A; í μm2) og jaðarB; í μm) hjá kynferðislegum naumum (hvítum) og reyndum (svörtum) dýrum sem fengu reynslu af að mæta tvisvar í viku frekar en á samfelldum dögum. Efnisþáttur nigra TH-IR soma svæði (C) og VTA ekki-TH-IR soma svæði (D) í kynferðislegu barnalegum (hvítum) og reyndum (svörtum) dýrum. Gögn tákna meðal ± SEM; * gefur til kynna marktækan mun í samanburði við kynlífsþjálfun. Fulltrúa myndir sem sýna TH-IR (brúnt) taugafrumur í VTA af kynferðislegu barnalegum (E), og reyndur (F) karlar. G, H, Stækkun myndarinnar af taugafrumum sem örin gefur til kynna E og F í sömu röð. Nissl-litaðar taugafrumur eru sýndir í bláum í þessum myndum. Fulltrúa myndir sem sýna TH-IR taugafrumur í SN kynferðislega barnalegt (I) og reyndur (J) karlar. Vogir: E-J, 20 μm.

Kynþrengslin sem orsakast af kynlífsupplifun af VTA dópamín taugafrumum er háð virkni ópíóíðviðtaka

Minnkun á VTA dópamíntaugafrumum sema stærð af völdum kynferðislegrar reynslu var læst af ósértækum MOR mótlyfinu naloxóni, sem gefið var fyrir hverja pari. Naloxón meðferð áður en samdráttur hafði veruleg áhrif á svæði (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) og stefnt að verulegum áhrifum á jaðri (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Veruleg samskipti milli reynslu og naloxónsmeðferðar fundust fyrir svæði (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) og jaðar (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Pairwise samanburður sýndi að kynferðisleg reynsla í dýrum sem fengu saltvatn minnkaði marktækt svæði og jaðar VTA dópamín taugafrumum 7 d eftir síðasta parningartímann samanborið við sótthreinsandi kynferðislega nautgripa karla (Fig. 1E, svæði: p = 0.018; F, jaðar: p = 0.007). Þvert á móti ólíkuðum kynlífstengdum naloxóni meðhöndluðum dýrum ekki frá naloxóni meðhöndluðum naglalömum (Fig. 1E, svæði: p = 0.483; F, jaðar: p = 0.330). Að auki var svolítið magn af reyndum saltvatnsdýrum verulega minnkað samanborið við reynda naloxóndýr (Fig. 1E, svæði: p = 0.002; F, jaðar: p = 0.002). Þessi áhrif naloxóns voru sértæk fyrir kynferðislega reynslu, þar sem meðferð með naloxóni einu sinni hafði ekki áhrif á TH-IR frumu eins og stærð hjá kynlífu barnum sem fengu meðferð með naloxóni samanborið við meðhöndlun með saltvatni sem fengu meðferð (Fig. 1E,F). Þar að auki var þessi áhrif naloxóns á reynslu af völdum svörunar í maga minni ekki vegna áhrifa naloxóns á kynferðislega hegðun, þar sem mökunarháttur var ekki marktækt frábrugðinn karlkyns naloxóni- og saltvatnsmeðferð, nema lengri tíma til að hefja mökun eftir sáðlát (eftir sáðlátartímabil) hjá naloxóni meðhöndlaðum körlum á fyrsta og fimmta parningartímabilinu (p = 0.03 og p = 0.004, í sömu röð). Bæði salta- og naloxónmeðhöndluðu karlar copulated til sáðlátar á hverjum fimm samdrætti.

Kynferðisleg reynsla af völdum morfínverðlauna

Áhrif kynferðislegrar reynslu á VTA dópamín sema stærð með virkni EOP í VTA eru svipuð þeim sem greint er frá fyrir utanaðkomandi ópíötum (Sklair-Tavron o.fl., 1996; Russo o.fl., 2007). Þess vegna var prófað hvort VTA dópamínfrumuplastefni með náttúrulega umbun hafi áhrif á laun fyrir ópíum morfín. Reyndar hefur kynferðisleg reynsla valdið þolgæði morfíns, svipað áhrifum langvinnra ópíata (Russo o.fl., 2007). Kynferðislegir karlar tókst ekki að þróa CPP fyrir skammta af 0.5 mg / kg af morfíni; en kynferðislega barnalegir karlmenn mynda CPP fyrir þennan skammt, eins og sýnt er með því að eyða meiri tíma í morfínpöruðu hólfi samanborið við saltvatnspöruðu hólfið meðan á prófinu stendur (Fig. 3; p = 0.039). Bæði kynferðislegir og upplifaðir hópar eyddu marktækt meiri tíma í morfínpöruðu kammerinu samanborið við saltvatnspöruðu hólfið með stærri skammta morfíns: 5.0 mg / kg (Fig. 3; Naíve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) og 10.0 mg / kg (Fig. 3; Naíve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Mynd 3. 

Áhrif kynferðislegrar reynslu á morfínverðlaunum. Tími í salti (Sal) eða morfínpöruðu (Mor, 0.5, 5 eða 10 mg / kg líkamsþyngdar) n = 10-13) eða reynslu (Exp, n = 9-13) karlar. Gögn kynnt sem meðal ± SEM; * gefur til kynna marktækan mun í samanburði við Sal-pöruð hólfa innan sömu dýra. NS, ekki marktækur.

Kynþáttur sem leiðir til reynslu af kynlífs reynslu er háð örvun á ópíóíðviðtaka

Niðurstöðurnar sem hér koma til kynna að EOP virkar í VTA meðan á 5 daglegu styttri samdrætti stendur, veldur plasti VTA dópamín taugafrumna sem líkist áhrifum langvarandi morfíns eða sjálfsskömmtunar heróínsRusso o.fl., 2007; Mazei-Robison o.fl., 2011). Við gerum ráð fyrir að VTA dopamín sema-stærð minnkun sé mikilvægt fyrir að læra verðlaun og sérstaklega fyrir kynlífshæfni sem hefur áhrif á kynlífshætti með tilliti til hvatningar og frammistöðu. Þessi tilgáta var prófuð með því að loka MOR með notkun naloxóns við samúð og rannsaka áhrif á aðlögun kynferðislegrar hegðunar sem kynnt hefur verið af kynferðislegri reynslu á fimm daglegu samdrætti. Gögn eru kynntar í Mynd 4 fyrir fyrsta og fimmta parningartónnina eingöngu, þar sem þau eru þau gögn sem best sýna framfarir afleiðingar að auðvelda mökunarhætti. Þar að auki eru langvarandi áhrif naloxónmeðferðar á samdráttartímunum prófuð við viðhaldi á reynslu af völdum aðlögunar á samhæfingarhætti, meðan á lokaprófunarprófinu stendur 1 viku seinna. Mynd 4A sýnir tilraunahönnunina. Það var veruleg aðaláhrif samdráttarferils á öllum þáttum kynhneigðar (fjalltími: F(2,55) = 11.286, p <0.001; Seinkun á innrennsli: F(2,55) = 8.767, p <0.001; seinkun á sáðlát: F(2,55) = 10.368, p <0.001) og naloxónmeðferð við biðtíma til að festa (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) og intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Pairwise samanburður sýndi að meðferð með naloxóni hafði áhrif á kynferðislega hegðun meðan á fyrsta pöruninni stóð, þar sem naloxóndýr höfðu marktækt lengri seinkun á fyrstu fjallinu (p = 0.002) og intromission (p = 0.002) samanborið við saltprufuhreyfingar á fyrsta degi pörunar. Þessi naloxónáhrif á upphaflega kynhneigð voru dregin af kynferðislegri reynslu og ekki fram á einhverjum síðari samdráttaratriðum (Tafla 1). Þar að auki hindraði naloxón gjöf fyrir hverja fimm samhliða fundi ekki upphaflega aðlögun kynferðislegrar hegðunar með kynferðislegri reynslu. Í samræmi við styrkingaráhrif kynferðislegrar reynslu, sýndu saltvatnsmeðferðir karlar minnkaðar leifar til að festa (Fig. 4B; p = 0.032) intromission (Fig. 4C; p = 0.033) og sáðlát (Fig. 4D; p <0.001) á fimmtu pörunartímanum samanborið við fyrstu pörunartímann, sem benti til að auðvelda kynhegðun. Á sama hátt sýndu karlar sem fengu naloxón verulega styttri biðtíma til að festa (Fig. 4B; p <0.001), innrennsli (Fig. 4C; p <0.001) og sáðlát (Fig. 4D; p = 0.017) á fimmta samanborið við fyrsta daginn. Þar að auki voru naloxónmeðhöndluðir karlar ekki frábrugðnar saltlausnareftirliti í einhverju leifar á fimmtudögum.

Mynd 4. 

Innrauðir ópíóíðar gegna mikilvægu hlutverki í upplifun af völdum kynferðislegrar hegðunar. A, Tilraunahönnun. B-D, Kynferðisleg hegðun breytur fyrir karla meðhöndluð með saltvatni (Sal, hvítir bars, n = 11) eða naloxón (NLX; svörtum börum, n = 12) með almennri lyfjagjöf. Gögnin sem sýnd eru eru tímabundin til að fjalla (B; sekúndur), intromission (C; sekúndur) og sáðlát (D; sekúndur) á dögum 1 og 5 af fimm samfelldum dögum. Að auki eru gögn sýndar fyrir lokaprófunarprófið, 7 d eftir fimmta samdráttartímann. Gögn eru kynnt sem meðal ± SEM; + gefur til kynna marktækan mun á milli daga 1 og 5 innan meðferðar; * gefur til kynna marktækan mun á prófunardag og degi 5 innan meðferðar; # gefur til kynna marktækan mun á milli naloxóns og saltvatnshópa innan dags.

Skoða þessa töflu: 

Tafla 1. 

Gjöf naloxóns fyrir að mæta aukinni seinkun á fjalli og fæðingu aðeins á fyrsta degi parunar

Hins vegar truflaði meðferð með naloxóni meðan á kynlífsupplifun stóð, að viðhalda reynslu af völdum kynjunar á kynferðislegri hegðun á lokadagstímabilinu. Prófunardaginn var gerður 7 d eftir lokun samhliða setu í fjarveru naloxóns inndælingar. Sermi meðhöndlaðir samanburðarhópar sýndu væntanlega afleiðing af kynferðislegri hegðun. Nánar tiltekið leiddi tíðni til fjalls, intromission og sáðlát ekki frábrugðin fimmta parningartímabilinu og lokaprófardaginn (Fig. 4B-D). Naloxónmeðhöndluðu karlar sýndu verulegan aukningu á seinkunartíma í fjallinu (Fig. 4B; p = 0.033), intromission (Fig. 4C; p = 0.036) og sáðlát (Fig. 4D; p = 0.049) á prófunardaginu samanborið við fimmta parningartímann. Á prófunardaginu voru einnig naloxóndýr sýndar marktækt hægar en karlar með saltvatn sem sýndar eru af lengri tíðni til að tengja (Fig. 4B; p = 0.017) og intromission (Fig. 4C; p = 0.043). Þannig lækkaði meðferð með naloxóni viðhaldi, en ekki upphaflega, þróun upplifaðra aðferða við kynferðislega hegðun. Þessar niðurstöður gefa til kynna mikilvægu hlutverki í ETP-völdum dópamín taugafrumum í vöðva á langvarandi tjáningu styrkingu náttúrulegrar umbunarhegðar.

Nokkrar viðbótarstjórnunarforsendur voru gerðar til að ákvarða að áhrif ónæmisviðtaka blokkunar vegna taps á langvarandi aukningu á kynferðislegri hegðun komu fram óháð skorti á naloxóns gjöf á lokaprófsprófunardegi (Fig. 5A,B), voru sérstakar fyrir tap á langtíma, en ekki til skamms tíma viðhald á aðlögunaraðstoð (Fig. 5E,F), voru ekki af völdum daglegs útsetningar fyrir naloxóni einu sér (Fig. 5C,D) og voru ekki af völdum tjóns á kynferðislegri umbun hjá naloxóni meðhöndlaðum körlum (Fig. 5G,H). Í fyrsta lagi til að sýna að breytt kynferðisleg hegðun við lokaprófunarprófið var ekki vegna þess að naloxón var ekki, var annað hvort naloxón eða saltlausn gefið á lokaprófsprófsdegi hjá dýrum sem fengu samhliða pörun með naloxóni á meðan þeir fengu kynferðislegan reynslu (Fig. 5A). Það var umtalsverður aðaláhrif samdráttar dags á tímanum að festa (Fig. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) og intromission (Tafla 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Það var engin megináhrif samdægurs dag á töfum til sáðlátar (Tafla 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Eins og lýst er hér að framan hafði meðferð með naloxóni við samúð ekki haft áhrif á aðlögun kynferðislegrar hegðunar á fyrstu sex kynlífsupplifunum. Báðir hópar (salta- og naloxónsmeðhöndlaðir hópar sem ákvarðaðir voru með meðferð sem fékkst við lokaprófunarprófið, báðir fengu naloxón við samúð) sýndu auðvelda kynferðislega hegðun á degi 5 samanborið við dag 1 og sýndu marktækt styttri seinkun á fyrsta fjalli (Fig. 5B; saltvatn: p = 0.033; naloxón: p = 0.014) og intromission (Tafla 2; saltvatn: p = 0.034; naloxón: p = 0.026). Dýr sem fengu annaðhvort naloxón eða saltvatn á lokaprófunardegi höfðu lengri tíðni að festa (Fig. 5B; saltvatn: p = 0.018; naloxón: p = 0.029) og intromission (Tafla 2; saltvatn: p = 0.019; naloxón: p = 0.020) samanborið við fimmta daginn af upplifun reynslu. Því hafði gjöf naloxóns eða saltvatns á prófunardaginu strax áður en henni gekk ekki áhrif á áhrif naloxonmeðferðar meðan á kynferðislegri reynslu var að ræða og dregið úr langtímaaðlögun kynferðislegrar hegðunar eins og sýnt var hjá dýrum sem ekki fengu nein inndælingu á lokaprófsprófsdagi (Fig. 4).

Mynd 5. 

Innrauðir ópíóíðar eru mikilvægir í langtíma tjáningu reynslu af völdum kynlífs hegðunar. A, Tilraunahönnun fyrir tilraun með tilliti til NLX meðferðar á prófunardegi. B, Leiðni á dögum 1 og 5 á fimm samfelldum dögum eftir að parning og lokadreifingarprófunardagur (Próf) er fylgt eftir með saltvatn (grár) eða naloxóni (svart). Gögn tákna meðal ± SEM. * gefur til kynna marktækur munur á degi 1 og dag 5 innan meðferðar. # gefur til kynna marktækan mun á milli prófunar dags og dags 5 innan meðferðar. C, Tilraunaverkefni fyrir tilraun til að prófa áhrif naloxóns fyrir meðhöndlun einan án kynferðislegrar reynslu á samhliða hegðun. D, Leiðni um lokadag á lokadreifingarprófunar degi, 7 daga eftir 5 daga, annaðhvort saltlausn eða naloxóns inndælingu, án þess að mæta. Gögn tákna meðal ± SEM. E, Tilraunahönnun fyrir tilraun til að prófa hvort meðferð með naloxóni hafi áhrif á skammtíma sýn á auðveldu kynferðislega hegðun hjá kynlífsreynsluðum dýrum. F, Viðvaranir á degi 1 og dag 5 í fimm samfelldum dögum, samhliða og endanlegri matsprófunardegi, 1 dag eftir dag 5 í nærveru saltvatns (gráu) eða naloxóns (svörtu) inndælingar. Gögn tákna meðal ± SEM. * gefur til kynna marktækur munur á degi 1 og dag 5 innan meðferðar. G, Tilraunahönnun fyrir tilraun til að prófa hvort meðferð með naloxóni lokaði árangursríkum áhrifum kynferðislegrar hegðunar. H, Tími sem er í sambandi pöruðu hólfi (í sekúndum) meðan á því stendur (hvítt) og eftir próf (svart) fyrir dýr sem fá annaðhvort naloxón eða saltlausn áður en það er borið saman. Gögn tákna meðal ± SEM; * gefur til kynna verulegan mun í samanburði við forgang.

Skoða þessa töflu: 

Tafla 2. 

Gögn sem sýnd eru eru tímabundin til að koma í veg fyrir kvið og sáðlát (sekúndur) frá eftirlitsrannsóknum sem gerðar voru til að ákvarða að áhrif MOR blokkunar vegna taps á langvarandi styrkingu kynferðislegrar hegðunar komu fram óháð skorti á naloxóns gjöf á lokadreifingarprófunardegi

Til að ákvarða hvort meðferð með naloxóni hafi verið parað við kynferðislegan reynsla og ekki endurtekin naloxón í sjálfu sér, sem valdið skertri kynferðislegri hegðun 7 d eftir síðasta meðferð, fengu kynferðislega barnalíf annaðhvort fimm daglega inndælingar af naloxóni eða saltvatnsstungum áður en endanleg matspróf 7 d seinnaFig. 5C). Enginn marktæk munur var greindur fyrir hvaða samskeyti milli salta og naloxóns fyrirfram hópa (Fig. 5D; fjalllát; kviðverkun: saltlausn 139.7 ± 40.3 vs naloxón 121.83 ± 42.55; seinkun á sáðlát: saltlausn 887.9 ± 70.0 vs naloxón 1050.8 ± 327.31). Þessar niðurstöður benda til þess að naloxón eitt sér sé ekki nægjanlegt til að breyta síðari kynferðislegri hegðun, svipað og skortur á áhrifum naloxóns ein sér á VTA dópamín taugafrumleika.

Við gerum ráð fyrir að meðferð með naloxóni meðan á kaupum á kynferðislegri reynslu stendur truflar langtíma tjáningu kynlífs reynsla af völdum kynferðar kynhneigðar. Til að prófa þetta frekar voru áhrif naloxónsmeðferðar við mökun prófuð á síðari kynferðislegri hegðun við lokaprófunarpróf sem var gerð aðeins 1 d eftir síðasta parning (tilraunahönnun; Fig. 5E). Það var verulegur aðaláhrif samdráttar dags á fjallinu (Fig. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) og seinkun á innrennsli (Tafla 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Engin marktæk megináhrif dagsins voru á seinkun á sáðlát (Tafla 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Eins og lýst er hér að framan, sýndu allir karlar (þrátt fyrir saltvatns- eða naloxónmeðferðir) að kynna kynferðislega hegðun á fimm kynlífsupplifununum sem sýnt er með verulega styttri tíðni til að tengja (Fig. 5F; saltvatn: p = 0.002; naloxón: p = 0.018) og intromission (Tafla 2; saltvatn: p = 0.006; naloxón: p = 0.009) á degi 5 samanborið við dag 1. Á sama hátt var sýnt fram á auðveldan kynferðislega hegðun á prófunardegi samanborið við dag 1 sem er sýnt með verulega styttri tíðni til að tengja (Fig. 5F; saltvatn: p = 0.001; naloxón: p = 0.020) og intromission (Tafla 2; saltvatn: p = 0.004; naloxón: p = 0.009). Mikilvægara er að meðferð með naloxóni meðan á pörun stóð hafði ekki marktæk áhrif á kynlífshæfni sem leiddi til kynlífshegðunar þegar prófað var 1 d eftir kynlífsreynslu, óháð meðferð með naloxóni á þessum síðasta samdráttartímabili.

Að lokum prófuðum við möguleikann á að draga úr áhrifum naloxone á langtíma tjáningu auðveldaðrar kynferðislegrar hegðunar vegna hindrandi áhrifa naloxons á gefandi eiginleika kynhegðunar. Hins vegar breytti naloxon sem gefið var rétt fyrir pörun ekki myndun CPP fyrir pörun (Fig. 5G), sem bendir til þess að meðferð með naloxóni hafi ekki breytt kynferðislegri umbun. Bæði salta- og naloxónsmeðhöndlaðir hópar mynda verulegan CPP fyrir kynferðislega hegðun eins og sést af verulega aukinni tíma í sexpöruðu hólfi (Fig. 5H; saltvatn: p = 0.038; naloxón: p = 0.002) meðan á eftirprófun stendur samanborið við presta. Þess vegna hefur naloxón ekki skaðleg áhrif á viðhald á auðveldu kynferðislegu hegðun með því að hindra laun í tengslum við kynferðislega hegðun.

Aðlögun kynferðislegrar hegðunar er háð EOP aðgerð í VTA

Til að staðfesta að EOP starfi sérstaklega í VTA til að hvetja til langtíma aðlögunar á kynferðislegri hegðun, lýsti tilraunahönnunum í Mynd 3A var endurtekið með innrennsli innan VTA naloxóns frekar en almennrar inndælingar. Niðurstöðurnar voru eins og kerfisbundin gjöf sem lýst er hér að ofan. Það var veruleg aðaláhrif samdráttardegi á öllum þáttum kynhneigðarFig. 6A, fjalltími: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, tímabundin losun: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, seinkun á sáðlát: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) og meðferð með VTA naloxóni meðan á tíðni stendurF(1,33) = 7.345, p = 0.011) og intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA naloxón hindraði ekki upphaflega reynslu af kynlífi á kynferðislegum hegðun meðan á 5 d stóð, þar sem karlmenn sem voru með naloxon meðferð sýndu minni tíðni að festa (Fig. 6A; p = 0.001), intromission (Fig. 6B; p <0.001) og sáðlát (Fig. 6C; p = 0.001) á degi 5 samanborið við dag 1. Naloxónmeðhöndluðu karlar voru ekki frábrugðnar karlar með saltvatn sem höfðu verið meðhöndlaðir á fimmtudagskvöldunum í einhverjum leifum. Innan VTA naloxón meðferð, eins og almenn gjöf, vakti veruleg aukning á fjalli (Fig. 6A; p <0.001) og seinkun á innrennsli (Fig. 6B; p <0.001) á fyrsta pörunardegi samanborið við karla sem fengu saltvatn, sem kom ekki fram á næstu pörunartímum (þar sem karlar sem fengu naloxón og saltvatn voru ekki frábrugðnir). Ein óvænt athugun var sú að í þessari tilraun sýndu karldýr sem fengu saltvatn ekki tölfræðilega marktæka fyrirgreiðslu á dráttartímum í upptöku eða innrennsli (eins og sýnt var í öllum tilraunum sem lýst er hér að framan) og aðeins skortur á sáðlát styttist á fimmta degi miðað við fyrsta daginn (saltvatn: p = 0.001).

Mynd 6. 

Innrænum ópíóíðum í VTA miðla reynslu af völdum kynjunar á kynferðislegri hegðun og langvarandi viðhaldi. Kynhneigðarmörk fyrir karla sem meðhöndlaðir eru með saltvatni (Sal, hvítir bars, n = 8) eða NLX (svörtum börum, n = 6) með gjöf innan VTA. Gögnin sem sýnd eru eru tímabundin til að fjalla (A), intromission (B) og sáðlát (C) á dögum 1 og 5 af fimm samfelldum dögum. Að auki eru gögn sýnd fyrir lokadreifingarprófsdaginn, 7 d daginn eftir 5, þar sem saltlausn eða naloxónnýting er ekki til staðar. Gögn tákna meðal ± SEM; + gefur til kynna marktækan mun á milli daga 1 og 5 innan meðferðar; * gefur til kynna marktækan mun á prófunardag og degi 5 innan meðferðar; # gefur til kynna marktækan mun á milli naloxóns og Sal hópa innan dags. Skýringarmyndir á krónískum VTA-hlutum (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 frá bregma) sem gefur til kynna inntökusvæði fyrir VTA fyrir öll dýrin í tilraun 5 (saltvatn, hvítur, naloxón, svartur, misst, grár) nota sniðmát teikningar frá Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). Cannulas voru tvíhliða, en stungustaðir eru fulltrúar einhliða til að auðvelda kynningu. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medial lemniscus; SN, substantia nigra.

Intra-VTA naxólón meðferð lokaði viðhald á auðveldu kynferðislegu hegðun hjá kynlífsreynsluðum körlum, svipað áhrifum kerfisbundinnar naloxóns. Nánar tiltekið, á lokaprófunardegi höfðu naloxónmeðferðir karlmenn lengri tíðni að festa (Fig. 6A; p = 0.011), intromission (Fig. 6B; p = 0.010) og sáðlát (Fig. 6C; p = 0.015) samanborið við fimmta parningartímann og borið saman við saltvatnsmeðhöndlaða karla á lokaprófardaginn (Fig. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Hins vegar breyttu söltum meðhöndluðum dýrum ekki í tíðni til fjalls og fjarskipta milli lokadreifingar dagsins og dagsins 5 af samúð. Þessar aukaverkanir voru sértækar við afhendingu naloxóns í VTA, þar sem karlar með náladráttarstöðvar í nágrenninu en ekki miða á VTAFig. 6D; n = 3) sýnt langtíma aðlögun kynferðislegrar hegðunar svipuð salthreinsistjórnandi eftirliti (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 og marktækt öðruvísi samanborið við VTA naloxóndýr á lokadagstímabilinu (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

EOP aðgerð er krafist fyrir kynlíf tengd skilyrt cue-framkallað tauga virkjun

Á grundvelli niðurstaðna svo langt, getum við gert ráð fyrir að EOP virkjun í VTA við samúð reynsla og síðari VTA dópamín sema stærð minnkun er mikilvægt fyrir tilviljun hvatning salience að mæta verðlaun tengdum áreiti og þar af leiðandi, viðhald auðveldara kynferðislega hegðun. Til að prófa þessa tilgátu voru áhrifin af því að hindra ópíóíðviðtaka við samúðarsynjun á taugavirkni sem valdið var með síðari útsetningu fyrir skilyrtum samhengisreglum sem voru fyrirsjáanleg um kynferðislega umbun (kynhneigðar samhengisreglur). Kynlífsmiklar dýrum voru einnig fyrir umhverfismerkjum, en þær voru ekki tengd fyrri upplifun reynslu, þess vegna voru hlutlausir cues. Að lokum var upphafsgildi PERK-stiganna ákvarðað hjá kynlífsreynslu- og námsstjórnunarmörkum sem héldust áfram í heimilisburðunum og ekki verða fyrir neinum vísbendingum (nei Cue). Staðfesta og auka fyrri niðurstöður (Balfour et al., 2004), útsetning fyrir samhengisvísum í tengslum við fyrri kynlífsverðlauna jókst verulega PERK tjáningu hjá kynlífshæfum körlum í NAc (Fig. 7) og mPFC (Fig. 8A-C), en valdið ekki taugabólguvirkjun í BLA (Fig. 8D) eða CPu (gögn ekki sýnd). Helstu áhrifin voru af völdum cue í NAc kjarnanum (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038) og PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041) og naloxón meðferð í NAc kjarnanum (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002) og PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Það var veruleg samskipti í NAc kjarnanum (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014) og IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Í fyrsta lagi olli útsetning fyrir Cue í verulegum mæli perk í þvagi meðhöndlaðar kynlífshættuleg dýr (Exp Sal ​​+ Cue) samanborið við eftirlit sem voru ekki fyrir neinum vísbendingum og teknar úr heimilisburð (Exp Sal-No Cue) í NAc kjarnaFig. 7A; p <0.001), og mPFC undirsvæði ACA (Fig. 8A; p = 0.001), PL (Fig. 8B; p = 0.003) og IL (Fig. 8C; p = 0.029). Hins vegar sýndu útsetningu fyrir samhengisvísunum sem ekki tengjast kynferðislegri umbun í sermi meðhöndlaðir með saltlausn, sem ekki tengdist kynferðislegri umbun, ekki örvun á perkum á neinum heila svæðum (Naive Sal + Cue samanborið við barnalegt Sal-No Cue; Figs. 7, 8), sem sýnir að örvun pERKs er sértæk fyrir útsetningu kynferðislega reynslu sem tengist cues. Þar að auki var kynferðisleg reynsla ein og sér ekki breytt í upphafi meðferðar á PERK-tjáningu á neinum heila svæðum þar sem engin munur var á hópum sem voru teknar úr heimilisburðunum, hvort sem þau voru kynferðislega barnaleg eða upplifuð og meðhöndluð með saltvatni eða naloxóni.

Mynd 7. 

Innrauð virkni ópíóíða er krafist fyrir taugavirkjun í NAc af völdum kynbundinna skilyrða Fjöldi perk-IR-frumna á mm2 í kjarnanum,A) og skel (B) hjá kynferðislegum naumum (hvítum) og reyndum (Exp, svörtum) dýrum sem voru formeðaðir með almennum NLX eða saltvatni (Sal) við samdráttarferðir (Exp male) eða meðhöndlunarsýningar (Naive men). Hópar voru annaðhvort óvarinn fyrir samhengismerkjum (Cue), sem voru tengdir vísbendingar í Exp-karlmönnum og hlutlausum vísbendingum í Naive dýrum, eða tekin úr heimabýli (engin Cue, tilgreind með skorti á Cue-merki). Gögn eru kynnt sem meðal ± SEM; * gefur til kynna marktækan mun í samanburði við saltlausn, sem ekki hefur verið sýnd í neinum áhættuhópum (Naive Sal-No Cue og Exp Sal-No Cue); # gefur til kynna marktækan mun á móti Sal-meðhöndluðum Cue-exposed Exp hópnum (Exp Sal ​​+ Cue). Fulltrúa myndir af pERK-IR frumum á mm2 í NAc kjarna kynferðislega reynslu karlar með Sal (C, D) eða NLX (E, F) sem voru annaðhvort teknar úr heimabýli (nei Cue, C, E), eða verða fyrir samdrætti sem tengist samhengisreglum (Cue; D, F). N = 4 hver hópur nema Naive NLX (No Cue), n = 3. AC, fremri commissure. Skalabarn, 100 μm.

Mynd 8. 

Áhrif naloxóns á samrýmd cue-völdum pERK tjáningu í öðrum VTA markhópum. Fjöldi perk-IR-frumna á mm2 í kynferðislegu barnalegum (hvítum) og reyndum (Exp, svörtum) dýrum sem voru fyrirhertar með kerfisbundinni NLX eða saltvatni (Sal) meðan á samdrætti voru og voru útsett fyrir samhengisreglum (Cue) eða heimili búr (engin merki) í ACAA), PLB), ILC) og BLA (D). Gögnin tákna meðaltal ± SEM; * gefur til kynna marktækan mun í samanburði við saltlausn, sem ekki hefur verið sýnd í neinum áhættuhópum (Naive Sal-No Cue og Exp Sal-No Cue); # gefur til kynna marktækan mun á samanburði við Sal-meðhöndluð kynlífstengd kynferðislegt eftirlit (Naive Sal + Cue).

Til þess að styðja við tilgátan okkar náðu naloxónmeðferð meðan á kynferðislegri reynslu stóð, dregið verulega úr virkni PERK með kynlífatengdum skilyrðum. PERK tjáning í þessum naloxóni meðhöndlaðum kynmökum (Exp NLX + Cue) voru ekki frábrugðin upphafsgildi PERK tjáningar hjá einhverjum kynferðislegu eða reynsluhópunum sem voru teknar úr heimilisburðunum (Naive Sal-No Cue eða Naive NLX- Nei Cue). Þar að auki var pERK tjáning í naloxónmeðhöndluðu kynlífsmönnum (Exp NLX + Cue) marktækt lægri samanborið við saltvatnsmeðhöndlaða dýr sem voru sýnd (Exp Sal ​​+ Cue) í NAc kjarnaFig. 7A; p = 0.002) og mPFC undirreglur (Fig. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

Í NAc-skelnum kom fram tvíhliða ANOVA greiningin ekki með tölfræðilega marktæk áhrif á þættirnar sem vöktu áhættu og meðferð með naloxóni. Samt sem áður sýndu pörun samanburður að cue útsetningur valdi perk í saltvatnsmeðferð kynferðislega reynslu hópnum (Exp SAL + Cue) samanborið við neikvæð áhrif á saltlausnarsvörunFig. 7B; Naive SAL-No Cue: p = 0.0163).

Discussion

Núverandi rannsókn sýnir að EOP virkni í VTA við kynferðislega hegðun, náttúrulega umbun hegðun, olli öflugri en tímabundinni lækkun á sumum stærð VTA dópamínfrumna. Lækkunin á sumarstærð var ekki sýnd í VTA-ekki dópamín taugafrumum né hjá dópamín taugafrumum í nærliggjandi efninu nigra, sem bendir til þess að þessi breyting væri sértækur fyrir VTA dópamínfrumur. Þessi VTA dópamín plasticity virðist svipuð og það sem valdið er með langvarandi ópíataáhrifum (Sklair-Tavron o.fl., 1996; Russo o.fl., 2007; Mazei-Robison o.fl., 2011) og olli svipaðri umburðarlyndi fyrir óvenjulegt ópíata (morfín) verðlaun. Við sýndu að VTA dópamínplasti er mikilvæg fyrir langvarandi (viðhald) en ekki skammtíma (þroska), styrkingu kynferðislegrar hegðunar og verðlaunatengdrar hvatandi taugavirkni (pERK) í VTA-markhópum: NAc og mPFC. Þessar niðurstöður eru vísbendingar um hlutverk VTA dópamín plasticity í langan tíma tjáningu hvatning salience náttúrulega verðlaun fyrirbæri eða laun minni.

Það hefur verið vel skjalfest að kynferðisleg reynsla leiði til að auðvelda síðari kynferðislegri hegðun, þ.mt hraðar upphaf til að hefja tengingu og aukin árangur (Balfour et al., 2004; Pitchers o.fl., 2010a,b, 2012). Þetta auðvelda eða styrkja kynferðislega hegðun er viðhaldið í að minnsta kosti 28 d eftir mökun (Pitchers o.fl., 2012). Að auki hefur verið sýnt fram á að kynlífshegðun og skilyrt vísbendingar sem eru fyrirsjáanleg um kynlífsverðlaun, veldur MOR innlausn í VTA og örva taugafrumuvirkjun í gegnum mesólimbísku kerfið, þar á meðal í VTA (dópamín- og nondópamínsæxlum), NAc, PFC og BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Það er vel þekkt VTA dópamín taugafrumur gegna mikilvægu hlutverki í að læra og viðurkenna hvatningu á verðlaunatengdum áreiti (Berridge og Robinson, 1998; Berridge o.fl., 2009; Flagel et al., 2011) og eru gagnrýnin fyrir spá verðlauna (Schultz, 2010). Núverandi niðurstöður stækka um núverandi þekkingu okkar með því að sýna fram á að vöðvaspennutengdar afleiðingar af völdum er afar mikilvæg fyrir þessar aðgerðir og er háð MOR virkjun með EOP í VTA. Það er nú ekki vitað hvaða EOP er MOR bindillinn sem virkar í VTA við kynferðislega hegðun karlkyns. Þó að bæði β ogorfín og enkefalín hafi haft áhrif á hvatningu fyrir matvælaframleiðendur (Hayward o.fl., 2002), þetta er enn að koma á fót fyrir kynferðislega hegðun karla. Við höfum áður sýnt að β-endorphin taugafrumur eru ekki virkjaðir við mökun né eru auknir POMC mRNA; þannig að benda til þess að β endorphín megi ekki vera mikilvægur EOP verkun í VTA við mökun (Davis o.fl., 2007). Þessi VTA dópamín plasticity var nauðsynleg fyrir tauga virkni í mPFC, NAc og VTA eftir að hafa áhrif á kynferðislega umbun-spá umhverfismerkjum. Þar að auki var VTA dópamín plasticity mikilvægt fyrir langtíma tjáningu aukinnar upphafs og frammistöðu kynferðislegrar hegðunar. Hins vegar var ekki þörf á vöðvaþrengsli vegna kynferðislegrar reynslu fyrir kynferðislega svörun sem kynferðisverðlaun (ákvarðaður af CPP) og skammtímaleg aðlögun kynferðislegrar hvatningar og frammistöðu (meðan á kynlífsreynslu eða 1 d seinna) hélst ósnortinn þrátt fyrir MOR blokkun við mökunMehrara og Baum, 1990). Þess í stað benda gögnin til þess að VTA dópamín taugaveiklun miðli lengri tíma (7 d eftir síðustu kynlíf reynslu; Pitchers o.fl., 2012) tjáningu "ófullnægjandi" verðlaun kynlífs og aukin hvetjandi viðbrögð við að mæta cues (Miller og Baum, 1987; Berridge og Robinson, 1998).

Kynferðisleg upplifun dýra sýndu þolgæði fyrir morfínávöxtun, svipað áhrifum hjólhlaupa í músum, annarri náttúrulega hegðunarhegðun, áhrif sem var læst með naloxóni meðferð (Lett et al., 2001, 2002) og ákvarðað að vera háð VTA dópamín frumu plasticity (núverandi niðurstöður). Líkur á náttúrulegum ávinningi veldur endurtekin váhrif á ópíóíðmorfín eða heróín tímabundin lækkun á VTA dópamín sema stærð (Sklair-Tavron o.fl., 1996; Spiga o.fl., 2003; Russo o.fl., 2007; Mazei-Robison o.fl., 2011). Þar að auki veldur ópíumáhrif með stuttum frávikstímum launþol, eins og það stafar af því að hærri skammtar af lyfi þurfa að mynda verðlaunasamtök (Shippenberg o.fl., 1987; Russo o.fl., 2007) og veldur því að dýr sem gefa sjálfan sig gefa til kynna að lyfið fari inn (Ahmed et al., 2000; Walker o.fl., 2003). Þess vegna starfa EOP og ópíöt á algengar tauga hvarfefni til að örva launþol við snemma hætt, sem gætu endurspeglað bóluefnakerfi til að koma í veg fyrir örvun með endurtekinni útsetningu (Koob og Le Moal, 2005). Hins vegar er umburðarlyndi við langtímameðferð með ópíóíðlyfjum afturkölluð í næmi fyrir gefandi eiginleika lyfsins (Harris og Aston-Jones, 2003; Aston-Jones og Harris, 2004; Harris og Gewirtz, 2004). Athyglisvert er að kynferðisleg reynsla fylgt eftir með kynlífstíma 7-28 d hefur reynst valda krossskynjun fyrir geðdeildarbæturPitchers o.fl., 2010a), sem er háð samdráttaraðgerð deltaFosB tjáningu og dópamínviðtaka 1 virkjun í NAc (Pitchers o.fl., 2013). Þess vegna veldur kynferðisleg upplifun reynsla þolgæðis og þolgæðisverðlaun, þótt kynlífsfrestunartímabil á morfínávinning verði áfram prófað. Við játum að þessi gagnstæða áhrif á lyfjameðferð geta verið miðlað af mismunandi gerðum tauga plasticity á mismunandi sviðum mesolimbic kerfisins: VTA EOP aðgerð og dópamínplastefni miðla þvagþolsþol (núverandi rannsókn), en NAc deltaFosB tjáning stýrir geðdeyfandi næmi (Pitchers o.fl., 2013). Báðir þessir atburðir geta stuðlað að aukningu á lyfjameðferð (Ahmed og Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker o.fl., 2003).

Sameindasamsetningar sem EOP hafa áhrif á VTA dópamín taugafrumur við náttúrulega umbun hegðun er ennþá óþekkt. IRS2-Akt-mTORC2 leiðin er stór meirihluti með minnkaðan sema stærð í VTA vegna endurtekinna morfíns (Jaworski o.fl., 2005; Russo o.fl., 2007; Mazei-Robison o.fl., 2011). Hægt er að koma í veg fyrir endurtekna morfín gjöf breytinga á stærð dópamín taugafrumna í VTA með innrennsli innan VTA í heilaafleiddum taugakvilla (BDNF; Sklair-Tavron og Nestler, 1995). BDNF virkjar þessa leið með TrkB merkingu (Russo o.fl., 2007), viðtaka kínasa með mikla sækni fyrir BDNF og hluta af IRS2-Akt ferli (Seroogy og Gall, 1993; Numan og Seroogy, 1999) og gefið upp á dópamín og GABA taugafrumum í VTA. Downregulation hinna ýmsu þættanna í IRS2-Akt leiðinni sem notar veiruveiru genaflutnings tækni líkir eftir áhrifum langvinnrar ópíataáhrifa. Enn fremur er hægt að bjarga áhrifum ópíataáhrifa með því að endurheimta þessa merkjunarleið (Russo o.fl., 2007) og yfirþynning á innihaldi mTORC2 kemur í veg fyrir morfínvaldið VTA dópamín sema minnkun (Mazei-Robison o.fl., 2011). Þess vegna sýna fyrri rannsóknir á áhrifum langvarandi ónæmissjúkdóma á VTA dópamín soma stærð að morfín örvuð niðurfærsla á IRS2-Akt-mTOR ferli er bæði nægjanleg og nauðsynleg fyrir þessa áhrif (Mazei-Robison og Nestler, 2012). Þannig er freistandi að ímynda sér að áhrif kynferðislegrar reynslu á VTA dópamín taugaveiklun eru svipuð miðlað af BDNF og IRS2-Akt-mTORC2 ferli.

Að lokum sýndu núverandi rannsókn að VTA taugakerfi stafi af reynslu af náttúrulegum árangri hegðun, einkum með endurtekinni kynferðislegri hegðun karlkyns. Sérstaklega, EOP starfa í VTA til að draga úr dópamín soma stærð, sem er líklegt að það tengist aukinni taugaþrýstingshæfni og minni dópamínframleiðsla sem leiðir til blóðsykurslækkandi kerfis og breytir mesólimbísku kerfi sem virkar til að bregðast við vísbendingum sem eru fyrirsjáanleg um kynferðislega umbun. Ennfremur er VTA taugaveikilyf mikilvægt fyrir hvatningu og hvatningu, en ekki fyrir áhættu af kynferðislegum hegðun. Að lokum, VTA taugaveiklun af völdum náttúrulegrar hegðunar hegðunar, fylgt eftir með stuttum hlunnindum, afléttun, hefur áhrif á ópíumávöxtun og getur því haft áhrif á varnarleysi við þróun fíkniefna.

Neðanmálsgreinar

  • Móttekið janúar 12, 2014.
  • Endurskoðun fékk maí 17, 2014.
  • Samþykkt maí 20, 2014.

  • Þessi rannsókn var studd af styrkjum frá kanadíska stofnuninni um heilbrigðisrannsóknir til LMC og vísinda- og verkfræðistofu til KKP

  • Höfundarnir lýsa ekki neinum samkeppnislegum hagsmunum.

  • Bréfaskipti skal beint til Dr Lique M. Coolen, Háskóla Mississippi Medical Center, Department of Physiology and Biofysics, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [netvarið]

Meðmæli

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) karlkyns rottur kynferðisleg hegðun. Brain Res Brain Res Protoc 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Umskipti frá miðlungs til mikilli fíkniefni: breyting á hæfileikanum. Vísindi 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Langvarandi aukning á upphafsgildi fyrir kókaín sjálfs gjöf eftir að hafa verið rætt í rottum. Psychophanmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Viðvarandi aukning á hvatningu til að taka heróíni í rottum með sögu um aukningu lyfsins. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (2002) Neurobiological vísbendingar um blóðþrýstingslækkun í tengslum við aukna notkun kókaíns. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Flæði kókaíns sjálfs gjafar fer ekki fram á breyttum kókaínvöldum kjarna sem dregur úr dópamíni. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Hjarta undirlag fyrir aukin eiturlyf leit á langvarandi afturköllun. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Kynferðisleg hegðun og kynlíf tengd umhverfismerki virkja mesólimbíska kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) Möguleg framlög af efferents úr miðlægri framhliðsháskóla í taugavirkjun eftir kynferðislega hegðun hjá karlkyns rottum. Neuroscience 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Neurófilamentprótein og mesóbimbísk dópamínkerfi: Algengar reglur með langvinnum morfíni og langvarandi kókaíni í rottum, sjóntaugum tegunda. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Hvað er hlutverk dópamíns í verðlaun: heiðursáhrif, verðlaun að læra eða hvatningu? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Dissecting hluti af umbun: "mætur", "langaði" og læra. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gull M

    (2012) Kynlíf, fíkniefni og rúlla rúlla: Tilgáta á almennum mesólimbískri virkjun sem fall af fjölgunarferlum fjölskyldna. J geðlyfja lyf 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Örvun rafmagns örvunar sneri aftur um klefstærð minnkun og aukið BDNF stig í sjónhimnuhúsi hjá sjúklingum með langvinna morfínmeðferð. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) Virkjun POMC taugafrumna við almenna vökva en ekki kynferðislega hegðun hjá karlkyns rottum. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamic breyting á kjarnanum bendir til dópamínsútflæðis meðan á Coolidge áhrifinni stendur hjá karlkyns rottum. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn ég,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Sértækur hlutverk dópamíns í námsörvun. Nature 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Kitch, KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Blanda ánægju: Endurskoðun á áhrifum lyfja á kynhneigð hjá mönnum og dýrum. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Vitur RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamín virkar á subpopulations taugafrumum sem stjórna kynferðislegri hegðun hjá karlkyns rottum. Neuroscience 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Hækkað ógleði meðan á meðferð með bráðum morfíni stendur: Líkan af ópíóíðum fráhvarfseinkenni og kvíða. Psychophanmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Breytt áhugi og nám eftir upptöku ópíata: vísbendingar um langvarandi mismunun á launameðferð. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Lágt MJ

    (2002) Valdar launahækkun á músum sem skortir beta-endorfín og enkefalín. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Náttúruleg fíkn: Hegðunar- og hringlaga líkan byggt á sykursýkingu hjá rottum. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Taugakerfi fíkniefna: hlutverk launatengdra náms og minni. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) viðtaka blokkun á fremri ventral tegmental svæði eykur utanfrumuþéttni dópamíns í kjarna accumbens af rottum. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Eftirlit með dendritic arborization með fosfópositíð-3'-kínasa-Akt-spendýramarkmiðinu fyrir rapamýsínleið. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. Norður RA

    (1992) Ópíóíðar hvetja dópamín taugafrumum með ofvirkni á staðbundnum internurons. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Reglugerð um díamínútfellingu sematódritríkt í geislalokum með ópíóðum og GABA: in vivo örvunarrannsókn. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Plasticity neurocircuitry laun og "dökk hlið" af fíkniefnum. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Bætt vaxandi miðill fyrir ónæmisflúrljómunarsmásjá. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxón dregur úr skilyrtum staðsetningum sem framkallað er af hjólum sem eru í rottum. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Forsenda reynslu við hjólhlaupi framleiðir yfirþolsæti fyrir umbunandi áhrif morfíns. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Þýska DC

    (1984) Rafgreiningarfræðilegar vísbendingar um hvötun á dopamín taugafrumum úr rottum, með beinbrotum, með morfíni. Neuroscience 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Hressa JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Hlutverk mTOR-merkingar og taugavirkni í morfín-framkallaðri aðlögun í dopamín taugafrumum í sjónflata. Taugafruma 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Ópíumvaldandi sameinda- og frumuplasti í sjónhimnuhúsi og staðbundnu coeruleus katekólamín taugafrumum. Cold Spring Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxón truflar tjáninguna en ekki kaupin á karlkyns rottum á skilyrtum staðviðbrögðum fyrir æðar konur. Psychophanmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Kynferðisleg reynsla hjá kvenkyns nagdýrum: frumukerfi og hagnýtar afleiðingar. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxón hamlar mökun og skilyrðum staðvalmöguleika hjá estrous konum í karlkyns rottum fljótlega eftir kastrunar. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Aðlögun kynferðis hegðunar hjá karlkyns rottum sem tengist inní VTA inndælingum af ópíötum. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK-sérkenni: rétti staðurinn á réttum tíma. Trends Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Transkriptunaraðferðir fíkniefna. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) Rottaheilinn í staðalímyndum (Academic, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Taugaveikilyf í mesólimbískum kerfinu sem orsakað er af náttúrulegum umbun og síðari launafólki. Biol geðdeildarfræði 67: 872-879.

  • ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB í kjarnanum accumbens er mikilvægt fyrir að efla áhrif kynferðislegrar umbunar. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Náttúruleg verðlaun reynsla breytir AMPA og NMDA viðtaka dreifingu og virkni í kjarnanum accumbens. PLoS One 7: e34700.

  • ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2013) Verðlaun fyrir náttúru og eiturlyf virka á sameiginlegum tauga plasticity kerfi með DeltaFosB sem lykil sáttasemjari. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK og p38 MAPK-virkjaðar próteinkínasa: Fjölskylda próteinkínasa með fjölbreyttar líffræðilegar aðgerðir. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Sjálf DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) IRS2-Akt ferli í miðgrænu dópamín taugafrumum stjórnar hegðunar- og frumu viðbrögð við ópíötum. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Margar aðgerðir dópamín taugafrumna. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Tjáningu taugakrófína með miðtaugum dopamínvirkum taugafrumum. Exp Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Hvatningarhæfni ópíóíða: Vísbending um að virkjun delta-viðtaka miðlar styrkingarferlum. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Andstæðar áhrif morfíns og taugakrófína, NT-3, NT-4 og BDNF, á staðbundnum kúptum taugafrumum in vitro. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Langvinn morfín veldur sýnilegum breytingum á formgerð mesólimbískra dópamín taugafrumna. Proc Natl Acad Sci USA 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Morfín fráhvarfseinkenni í VTA: confocal leysir skönnun smásjá. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Hjartakort: Uppbygging rottumheilans (Academic, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Kitch, KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Kynferðislegt verðlaun hjá karlkyns rottum: Áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrtum óskum í tengslum við sáðlát og uppköst. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Measuring verðlaun með skilyrtum staðstillingu (CPP) hugmyndafræði: uppfærsla á síðasta áratug. Fíkill Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Kynferðisleg hvatning: þátttaka innræna ópíóíða í kviðarholi. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Reglugerð um karlkyns kynferðislega hegðun: þátttaka ópíóíða í heila og dópamíni. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Langvinna ópíóíð útsetning veldur aukinni heróín sjálfsgjöf hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Young KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) Taugabólóið í parbindingum: innsýn frá félagslega monogamískum nagdýr. Framan Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •