Náttúruleg og eiturlyf verðlaun Lög um sameiginlegar taugakerfi með ΔFosB sem lykilmiðill (2013)

Þessi rannsókn kannaði áhrif kynferðislegrar umbunar á DeltaFosB og áhrif DeltaFosB á kynferðislega hegðun og umbun. Staðlaðar sameindabreytingar sem vitað er að eiga sér stað vegna eiturlyfjafíknar reyndust vera þær sömu og eiga sér stað við kynlíf. Með öðrum orðum, DeltaFosB þróaðist vegna kynferðislegs áreitis, en samt ræna lyf þessu sama kerfi. Þetta lýkur umræðunni um hvernig vímuefnafíkn er frábrugðin atferlisfíkn og hvernig atferlisfíkn er einfaldlega árátta (hvað sem það þýðir). Sömu hringrásir, sömu aðferðir, sömu frumubreytingar, sömu tengd hegðun - með minni mun.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

Fullt nám

Stendur KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Heimild

Líffærafræði og frumulíffræði, Schulich læknadeild og tannlæknadeild Háskólans í Vestur-Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, deild sameinda- og samþættingar lífeðlisfræði, Michigan háskóli, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg deild taugavísinda og Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, og deildum taugalíffræði og líffærafræði og lífeðlisfræði og lífeðlisfræði, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Fíkniefni af ofbeldi valda taugaveiklun í náttúrunni, sérstaklega kjarna accumbens (NAc), þannig að það veldur þróun og tjáningu ávanabindandi hegðunar. Nýlegar vísbendingar benda til þess að náttúruleg verðlaun geta valdið svipuðum breytingum á NAc, sem bendir til þess að lyf geti virkjað plastleiki sem er hluti af náttúrulegum umbunum og leyfa einstakt samspil náttúrulegra og eitraðra verðlauna.

Í þessari rannsókn sýnum við að kynferðisleg reynsla hjá karlkyns rottum eftir stuttan eða langvarandi missi kynlífsverðlauna veldur aukinni amfetamínslaun, sem gefið er til kynna með næmuðum skilyrðum staðbundnu vali fyrir amfetamín með lágskammta (0.5 mg / kg). Þar að auki var upphaf, en ekki lengri tíma tjáningin, aukin amfetamínbætur í tengslum við tímabundinn aukning á dendritic spines í NAc. Næst var komið á fót mikilvægu hlutverki fyrir upptökuþáttinn ΔFosB í kynlífsreynslu sem olli aukinni amfetamíni og tengdum aukningum á dendritic spines á NAc taugafrumum með því að nota veiruveiru gena flytja af ríkjandi neikvæða bindingu samstarfsaðila ΔJunD. Þar að auki var sýnt fram á að kynferðisleg reynsla af völdum aukinnar eiturlyfjagjafar, ΔFosB og spírógenesis er háð mögnunarvirkum dopamín D1 viðtaka virkjun í NAc. Lyfjafræðileg blokkun á D1 viðtaka, en ekki D2 viðtaka, í NAc á kynferðislega hegðun dregið úr ΔFosB framköllun og komið í veg fyrir aukin spírógenesis og næmu amfetamín umbun.

TÞessar niðurstöður sýna einnig að eiturlyf af misnotkun og náttúrulegum hegðun bregst við sameiginlegum sameinda- og frumuaðferðum plastleiki sem stýrir varnarleysi við fíkniefni og að þessi aukna varnarleysi sé miðlað af ΔFosB og niðurstreymisþrepum hennar.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Náttúrulegar umbreytingarhætti og lyfjameðferð samanstendur af sameiginlegri taugaferli, mesolimbic dópamín (DA) kerfið, þar sem kjarninn accumbens (NAc) gegnir lykilhlutverki (Kelley, 2004). Fíkniefni af misnotkun valda taugakvillum í mesólimbískum kerfinu, sem gegnir hlutverki í umskiptum frá fíkniefnaneyslu til fíkniefna (fíkniefni)Hyman o.fl., 2006; Kauer og Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob og Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli og Luscher, 2011). Það hefur verið gert ráð fyrir að lyf og náttúruleg verðlaun virki ekki sömu taugafrumum í mesólimbískum kerfinu og þannig að þessi lyf virki einstaklega og breytir þessari hringrás (Cameron og Carelli, 2012). Hins vegar hefur orðið sífellt ljóst að náttúruleg og eitrað verðbætur hafa áhrif á mesólimbíska kerfið bæði á svipaðan og ólíkan hátt sem gerir ráð fyrir samspil náttúrulegs umbun, sérstaklega kynlíf verðlaun, og áhrif lyfja af misnotkun (Frohmader o.fl., 2010a; Pitchers o.fl., 2010a; Olsen, 2011).

Kynferðisleg hegðun er mjög gefandi (Tenk et al., 2009),

Þessar niðurstöður benda til þess að reynsla náttúrulegra og lyfjameðferðar deilir sameiginlegum aðferðum tauga plasticity, sem aftur hafa áhrif á varnarleysi við misnotkun áfengis.

Markmið núverandi rannsóknar var að ákvarða frumukerfin sem miðla kynlífsupplifunartruflun, sem aftur veldur aukinni eituráhrifum. Nánar tiltekið var hlutverk uppskriftarþáttarins ΔFosB rannsakað vegna þess að það hefur áhrif á áhrif bæði náttúrulegra og eitraðra verðlauna (Nestler o.fl., 2001; Werme o.fl., 2002; Olausson o.fl., 2006; Wallace o.fl., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers o.fl., 2010b). Að auki var hlutverk dópamín D1 viðtaka (D1R) fyrir kynferðislega reynslu af völdum tauga plasticity skoðuð vegna þess að NAc ΔFosB örvun og aukin hryggþéttleiki eftir gjöf geðhvarfavöðva eru gefin upp í D1R-innihaldsefnum (Lee et al., 2006; Kim og fleiri, 2009) og háð D1R virkjun (Zhang o.fl., 2002).

Hér notuðum við veiruvíxl-miðlað tjáningu ríkjandi-neikvæð bindandi samstarfsaðila fyrir ΔFosB, diOlistic merkingu og lyfjafræðilega meðferð til að prófa tilgátan um að krossgæsandi áhrif kynferðislegrar reynslu, fylgt eftir með því að hljóta launabætur á aukinni Amph-verðlaun, er miðlað af D1R-háð framköllun ΔFosB í NAc og síðari aukningu á NAc hryggþéttni. Saman gefur niðurstöðurnar vísbendingar um að náttúruleg og eitrað verðmæti deilir sameiginlegum aðferðum tauga plasticity, með ΔFosB sem mikilvægur sáttasemjari.

Efni og aðferðir

Dýr.

Fullorðnir karlmenn (225-250 g við komu) og kvenkyns (210-220 g) Sprague Dawley rottur (Charles River Laboratories) voru hýst í Plexiglas búrum í sömu kynlífshlutum í öllum tilraunum, undir hitastigi og rakastigi og á 12 / 12 h ljós / dökk hringrás með mat og vatni lauslega í boði. Kvenkyns samstarfsaðilar til að mæta fundi voru ovariectomized og fengu undir húð innræta sem innihéldu 5% estradíól bensóat (Sigma-Aldrich) og stungulyf 500 μg prógesteróns (í 0.1 ml af sesamolíu, Sigma-Aldrich) 4 h fyrir prófun. Öll málsmeðferð var samþykkt af dýraverndar- og notkunarnefndum Háskólans í Vestur-Ontario og University of Michigan og samræmdu kanadísku ráðinu um dýravernd og heilbrigðisreglur um hryggdýr í rannsóknum.

Kynferðisleg hegðun.

Samhliða fundur átti sér stað í upphafi dökkfasa (milli 2 og 6 klst eftir upphaf myrkurs tímabilsins) með lítil rauðri lýsingu, í hreinum prófunarburum (60 × 45 × 50 cm). Karlkyns rottur áttu að fá sáðlát meðan á 4 eða 5 daglegu samdrætti stendur. Fimm fundir voru valdir vegna þess að við höfum áður sýnt að þetta paradigma veldur langtíma aðlögun kynferðislegrar hegðunar (Pitchers o.fl., 2010b), kross næmni fyrir hreyfileika hreyfimynda (Amph locomotor) (Pitchers o.fl., 2010a) og verðlaun (Pitchers o.fl., 2010a). Sáðlát var valin sem lokapunktur hverrar samdráttartímans vegna þess að við sýndu áður að það væri nauðsynlegt fyrir áhrifum kynlífsreynslu á næmni næmni (Amph locomotor sensitization) (Pitchers o.fl., 2010a), sem gerðist ekki þegar dýr voru leyfðar að eiga maka við konur án þess að sýna sáðlát. Kynferðisleg hegðunarmörk (þ.e. tímabundið fyrsta fjall, intromission og sáðlát, og fjöldi fjallar og fjarskipta) voru skráð eins og lýst var áður (Pitchers o.fl., 2010b). Fyrir allar tilraunir voru kynlífshættir hópar samhæfðir fyrir kynhneigð (heildarfjöldi sáðlát og seinkun á sáðlát á hverri samdrætti). Eftir fimmtudagskvöldið héldu karlmenn húsnæði með sömu kynlífsaðilum og voru ekki leyfðir að eiga maka meðan á kynlífstíma 1, 7 eða 28 d. Dýr sem voru kynferðislega barnaleg voru meðhöndluð og hýst í sömu herbergjum og kynferðislega reyndar karlar. Að auki voru naglaskoðun sett í hreint prófunarbur í eina klukkustund á 5 samfelldum dögum án aðgangs að móttækilegum konum.

ΔFosB tjáning.

Dýr voru djúpt svæfð (natríumpentobarbital, 390 mg / kg, ip) og umbreyttu hjartalínurit með 50 ml af 0.9% saltlausn, fylgt eftir með 500 ml af 4% paraformaldehýði (Sigma-Aldrich) í 0.1 m fosfatjafnvægi (PB) fyrir þann tíma benda og DR mótmæla tilraunir. Heila var fjarlægt og eftirfylgt fyrir 1 h við stofuhita í sama fixative, þá geymt við 4 ° C í 20% súkrósa og 0.01% natríumasíði í 0.1 m PB. Fyrir DR mótmæla tilraunir, voru heila fjarlægð og halved meðfram sagittal ás. Einn helmingurinn var geymdur í PB og notaður fyrir DiOlistics, og hitt var unnið fyrir ΔFosB. Coronal köflum (35 μm) voru skorin með frostmíkrótrómi (Microm H400R), safnað í fjórum samhliða röð í cryoprotectant lausn (30% súkrósa og 30% etýlen glýkól í 0.1 m PB) og geymd við -20 ° C. Frífljótandi köflur voru þvegnar mikið með 0.1 m PBS, pH 7.35, á milli incubations og öll skref voru við stofuhita. Köflum voru útsett fyrir 1% H2O2 (10 mín) og ræktunarlausn (1 h; PBS sem inniheldur 0.1% BSA, Fisher; og 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Sektir voru síðan ræktuð á einni nóttu í pólýklónal mótefni með Pan-FosB kanínu (1: 5K; sc-48 Santa Cruz líftækni), áður staðfestPerrotti o.fl., 2004, 2008; Pitchers o.fl., 2010b). Pan-FosB mótefnið var alið upp gegn innra svæði sem deilt var með FosB og ΔFosB og hefur áður verið einkennt til að sjá sérstaklega fyrir ΔFosB frumum á þeim tímapunktum sem notaðir voru í þessari rannsókn (> 1 d eftir áreiti) (Perrotti o.fl., 2004, 2008; Pitchers o.fl., 2010b). Næst voru köfnunarefni ræktuð í biotín-samtengdum geitum gegn kanínum IgG (1 h, 1: 500 í PBS +, vektor rannsóknarstofum), avidin-biotin-piparrót peroxidasa (1 h; ABC Elite; 1: 1000 í PBS; Vektor Laboratories) , og 0.02% 3,3'-díamínóbensidín tetrahýdróklóríð (10 mín, Sigma-Aldrich) með 0.02% nikkel súlfat í 0.1 m PB með vetnisperoxíði (0.015%). Köflum voru festir á Superfrost plús gler gleraugu (Fisher) og þekja með díbútýlftalat xýleni.

Tölur ΔFosB-IR frumna voru taldar í NAc skelinni og kjarna innan staðalmynda (400 × 600 μm) eins og áður hefur verið lýst (Pitchers o.fl., 2010b). Tvær köflur voru taldar á hverri NAc undirreglu, að meðaltali á hvert dýr. Í tímapunktarannsókninni voru tölur ΔFosB-IR-frumna gefin upp sem flokksbreyting á eftirlitshópnum á viðeigandi tímapunkti og borið saman við reynda og nákvæma hópa fyrir hverja undirreglu á hverjum tímapunkti með því að nota ópaðar t prófanir með marktækni p <0.05. Í tilraunum ΔJunD-AAV og DR andstæðinga var notast við tvíhliða eða einstefnu ANOVA og Holm – Sidak aðferð. Að auki voru ΔFosB-IR frumur taldar í dorsal striatum (greiningarsvæði: 200 × 600 μm), strax dorsal við NAc og við hliðina á slegli, hjá öllum dýrum í tilraun DR mótefna. Einhliða ANOVA og t próf voru notuð til að bera saman hópa.

DiOlistics.

Fyrir tímapunktinn og ΔJunD veiruveiru tilraunina var rottum fyllt með hjartalínurit með 50 ml saltvatni (0.9%) og síðan 500 ml af 2% paraformaldehýði í 0.1 m PB. Heila var hluti (100 μm coronal) með vibratome (Microm) og hlutar geymdar í 0.1 m PB með 0.01% natríum azíð við 4 ° C. Húðun wolfram agna (1.3 μm þvermál, Bio-Rad) við fitusækin karbósýanín litarefni DiI (1,1'-díóctadecýl-3,3,3'3'-tetrametýlindókarbósýanín perklórat; Invitrógen) var framkvæmt eins og áður hefur verið lýst (Forlano og Woolley, 2010). DiI-húðuð wolfram agnir voru afhent í vefinn við 160-180 psi með Helios Gene Gun kerfi (Bio-Rad) í gegnum síu með 3.0 μm pore size (BD Biosciences) og leyft að dreifast í gegnum taugafrumum í 0.1 m PB fyrir 24 h meðan ljós varið við 4 ° C. Næstum voru sneiðar eftirtalin í 4% paraformaldehýði í PB fyrir 3 h við stofuhita, þvegin í PB og sett í rammaþéttuðum hólfum (Bio-Rad) með gelvatóli sem innihélt táknum 1,4-diazabicyclo (2,2) oktan 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-merktir taugafrumur voru myndaðar með því að nota Zeiss LSM 510 m confocal smásjá (Carl Zeiss) og helium / neon 543 nm leysir. Fyrir hvert dýr var 2-5 taugafrumur í hverri NAc undirhópi eða í skelinni (byggð á staðsetningu í tengslum við kennileiti, þ.mt hliðarhimnu og fremri kommissar) í ΔJunD-AAV og DR mótlyfjum tilraunum notuð til að finna svæði Áhugi á annarri röð dendrítu fyrir mælingu á hrygg. Fyrir hverja taugafrumu voru 2-4 dendrites greindar til að meta heildar dendritic lengd 40-100 μm. Dendritic segðir voru teknar með því að nota 40 × vatnsdimmunarmarkmið við 0.25 μm tímabil eftir z-axis og 3D mynd var endurbyggja (Zeiss) og fór í deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) með því að nota aðlögunarhæfni (blindur) og fræðilega PSF stilling eins og mælt er með af hugbúnaðinum. Hryggþéttleiki var mældur með því að nota Filament-eininguna í Imaris hugbúnaðarpakka (útgáfa 7.0, Bitplane). Tölur af dendritic spines voru gefin upp á 10 μm, að meðaltali fyrir hverja taugafrumu og síðan fyrir hvert dýr. Tölfræðilegur munur var ákvarðaður með tvíhliða ANOVAs í tímaröðinni tilraun á milli kynferðislegra og reyndra dýra á hverjum tímapunkti (þættir: kynferðisleg reynsla og NAc undirregla) og í ΔJunD tilrauninni (þættir: kynferðisleg reynsla og veiruvektor) og einn -way ANOVA í DR mótlyfja tilrauninni. Hópur samanburður var gerður með Holm-Sidak aðferðinni með marktækni p <0.05.

Skilyrt staðvalbúnaður.

Tilraunaverkefni CPP var eins og áður hefur verið lýst (Pitchers o.fl., 2010a) með því að nota óhlutdræg þriggja hólf tæki (Med Associates) og óhlutdræg hönnun með einföldum pörunarprófun á d-Amph súlfat (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc reiknað út frá frjálsu basanum) í pöruðu hólfinu og saltvatni í ópöruðu hólfi á öðrum dögum og framkvæma á fyrri hluta ljósfasa. Stjórntæki fengu saltvatn í báðum herbergjum.

CPP skorar voru reiknaðar fyrir hvert dýr sem tíminn vari (í sekúndum) í pöruðu hólfi meðan á eftirprófinu var búið að prófa minninguna. Einföld ANOVA og Holm-Sidak aðferðin voru notuð til að bera saman hópa í tímapunkti tilraunum. Ópaðar t próf með þýðingu sett á p <0.05 var notað til að bera saman Naive-Sal og Naive Amph innan hvers tímapunkts í tímapunktstilrauninni og innan hverrar veiruveirumeðferðar í ΔJunD tilrauninni. Í tímatilrauninni voru einstefnu ANOVA og Holm – Sidak aðferðin notuð til að bera saman kynferðislega reynda hópa (Exp-Sal, 7 d Exp Amph og 28 d Exp Amph) og ópöruð t próf var notuð til að bera saman 2 barnalegan hóp. Tvíhliða ANOVA og Holm-Sidak aðferðin voru notuð til að bera saman alla hópa í DR-mótum. Tveir unparinn t próf voru notuð til að bera saman Naive-Sal og Naive Amph hópa við hvert veiruveiru meðferð ástand (GFP eða ΔJunD), þar sem gögn voru of breytileg í ΔJunD hópunum til að gera ráð fyrir ANOVA greiningu. Öll gildi voru sett á p <0.05.

Veiruveiru tilraunir.

Karlkyns rottur voru svæfðar með ketamíni (87 mg / ml / kg, ip) og xylazín (13 mg / ml / kg ip), sett í stereotaxic tæki (Kopf Instruments) og fengu tvíhliða örverur af raðbrigða adenó-tengdum veiruveirum sem kóða GFP eingöngu (grænt blómstrandi prótein) eða ΔJunD (ríkjandi-neikvæð bindiefni ΔFosB) og GFP, í NAc (hnit: AP + 1.5, ML ± 1.2 frá bregma; DV-7.6 frá höfuðkúpu), í rúmmáli 1.5 μl / hemisfær yfir 7 min með Hamilton sprautu (Harvard Apparatus). ΔJunD dregur úr ΔFosB-miðlaðri umritun með samkeppnisbundinni heterodimerizing með ΔFosB og þar með að koma í veg fyrir bindingu ΔFosB í AP-1 svæðinu innan stuðningsvæða markhópa (Winstanley o.fl., 2007; Pitchers o.fl., 2010b). Jafnvel þótt ΔJunD binst með ΔFosB mikilli sækni, er mögulegt að sum af þeim áhrifum sem ΔJunD sést á að miðla með því að mótmæla öðrum AP-1 próteinum. Hins vegar virðist sem ΔFosB er ríkjandi AP-1 próteinið gefið upp við prófuð skilyrði (Pitchers o.fl., 2010b). Milli 3 og 4 vikna síðar, fengu dýr kynferðisleg reynsla meðan á 4 samhliða samdráttartímum stóð eða var barnaleg til að búa til 4 hópa: kynferðislega barnalegt GFP, kynferðislega upplifað GFP, kynferðislega barnalegt ΔJunD og kynferðislega upplifað ΔJunD. Kynferðisleg reynsla var skipuð af 4 samfelldri daglegu samhliða fundi. Dýr voru prófuð fyrir CPP og diOlistics. Staðfesting á stungustað var framkvæmd eins og lýst var áður (Pitchers o.fl., 2010b). NAc hlutar (coronal; 100 μm) voru ónæmur fyrir GFP (1: 20,000; kanína gegn GFP mótefni; Invitrogen). Sprenging af veiru var fyrst og fremst takmörkuð við skelhluta NAc, með viðbótarútbreiðslu í kjarna.

D1R / D2R blokkar.

Karlkyns rottur voru svæfðar með stungulyfi (0.1 ml / kg) af ketamíni (87 mg / ml) og xylazín (13 mg / ml) og sett í stereotaxic tæki (Kopf Instruments). Bilateral 21-gauge guide cannulas (Plast One) voru lækkaðir í átt að NAc í AP + 1.7, ML ± 1.2 frá bregma; -6.4 DV frá höfuðkúpu og tryggt með tannlituðum akrýl, fest við þrjú skrúfur sett í höfuðkúpuna. Dýr voru meðhöndluð daglega til að hefja innrennslisaðgerðir meðan á bata tímabili 2 viku stóð. Fimmtán mínútur fyrir upphaf hvers 4 daglegs samdráttar með því að kynna móttöku kvenna, fengu karlkyns rottur tvíhliða örsprautur af D1R blokkum R (+) SCH-23390 hýdróklóríð (Sigma-Aldrich), D2 viðtaka (D2R) mótlyf S- -) etýprídíðhýdróklóríð (Sigma-Aldrich) var leyst upp í sæfðu saltvatni (0.9%, hvor um sig við 10 μg í 1 μl á hverri hálfu, leyst upp í 0.9% saltlausn) eða saltvatni (1.0 μl á hverri jarðhvelu) við flæði 1.0 μl / mín. á 1-bili í kjölfarið og 1-mín. með inndælingartálminni sem eftir var í staðinn fyrir dreifingu lyfja. Rúmmál þessa inndælingar mun gefa bæði kjarna og skel, þar sem innrennsli 0.5 μl eru takmörkuð við skel eða kjarna undirhluta (Laviolette et al., 2008). Skammtarnar voru byggðar á fyrri rannsóknum sem sýndu að þessi eða lægri skammtar hafa áhrif á lyf eða náttúrulega hegðunLaviolette et al., 2008; Roberts o.fl., 2012). Stjórnarmeðlimir voru kynferðislega barnalegir en fengu innan-NAc saltlausn áður en þær voru settar í tómt prófunarburð meðan á 4 daglegum meðhöndlunstímum stóð. Einum viku eftir lokun eða meðhöndlun, voru karlar prófaðir fyrir Amph CPP og hrygg og ΔFosB greiningu. Notkun fjórum fundum, frekar en fimm fundum og í öðrum tilraunum, var valin til að útrýma miklum skaða á NAc vegna endurtekinna innrennslis og leyfa þannig hrygg og ΔFosB greiningu. Reyndar var skaði ekki augljóst og greining á hrygg og ΔFosB í NAc af saltvatnsdýrum sýndu svipaðar upplýsingar sem ófrumur í fyrri rannsóknum. Tveggja vega ANOVA og Holm-Sidak aðferð með þýðingu sett á p <0.05 var notað til að ákvarða kynlífsreynslu vegna kynferðislegrar hegðunar.

Niðurstöður

Kynhneigð sem veldur ΔFosB kynlíf er langvarandi

Í fyrsta lagi var tímabundin fylgni milli kynja sem reyndist völdum breytingum á ΔFosB tjáningu, dendritic spines í NAc og Amph-CPP ákvörðuð, sérstaklega eftir stutta og langvarandi fráhvarf frá kynferðislegri umbun (7 eða 28 d). Áður var sýnt fram á að kynferðisleg reynsla af 5 daglegu samdráttartímum olli uppsöfnun ΔFosB í gegnum mesolimbic kerfi, einkum í NAc (Wallace o.fl., 2008; Pitchers o.fl., 2010b). Í þessum fyrri rannsóknum voru ΔFosB gildi mæld innan 1 d eftir kynferðislega hegðun, og ekki var vitað hvort uppsöfnun ΔFosB viðvarandi eftir langvarandi álagsframlag. Kynferðislegir karlar voru perfurnished 1, 7, eða 28 d eftir loka 5 daglega samdráttarmeðferða, þar sem karlarnir sátu með einni sáðlát. Kynlífstengdir stýringar voru fullkomnar á sama tíma og benda á loka 5 daglega meðhöndlunarstundir. Tölur ΔFosB-IR frumna í NAc skelinni og kjarna voru marktækt hærri en kynlífstengdir stýringar á öllum tímapunktum (Fig. 1A, skel; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: kjarni; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), nema í NAc skelinni eftir 28 d bindindi (p = 0.280). Þannig heldur áfram uppbygging ΔFosB við brottför eftir kynferðislega reynslu í amk 28 d.

Mynd 1.     

Kynferðisleg reynsla olli strax og viðvarandi aukningu á fjölda ΔFosB-IR frumna. Fold breyting á fjölda ΔFosB-IR frumna í NAc skelinni (A) og kjarna (B) hjá kynlífshættulegum (svörtum) dýrum samanborið við kynferðislega barnalegt (hvítt) eftirlit (n = 4 hver hópur). Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur miðað við barnalegt eftirlit. Fulltrúi mynda af Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) og Exp 28 d (F). AC, fremri commissure. Skalabarn, 100 μm.

Kynþáttur sem veldur reyndum kynlífi í dendritic spines er tímabundinn

Pitchers o.fl. (2010a) áður greint með því að nota Golgi gegndreypingu tækni sem kynferðisleg reynsla fylgt eftir af 7 d, en ekki 1 d, af afrakstur launanna vakti veruleg aukning dendritic branching og fjöldi dendritic spines á NAc skel og kjarna taugafrumum (Pitchers o.fl., 2010a). Hér var spírógenesis hjá kynlífu barnum og reyndum körlum skoðuð annaðhvort 7 d eða 28 d eftir lokaþing. Núverandi niðurstöður með því að nota diOlistics merkingaraðferð staðfestu að kynferðisleg reynsla fylgt eftir með 7 d kynlífstíma aukist fjölda dendritic spines (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). Nánar tiltekið var fjöldi dendritic spines verulega aukið í NAc skel og kjarna (Fig. 2A: skel, p = 0.011; kjarni, p = 0.044). Hins vegar var þessi aukna hryggþéttleiki tímabundin og var ekki lengur greind eftir langvarandi kynlífstíma 28 d í hvoru tveggja NAc undirreglu (Fig. 2B).

Mynd 2.    

Kynferðisleg reynsla olli aukningu á fjölda dendritic spines í NAc og næmi Amph verðlaun. A, B, Fjöldi dendritic spines í NAc skel og kjarna 7 d (A) eða 28 d (DB af kynferðislegu barnalegum og hvítum) dýrum; n = 4 eða 5). Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. #p <0.05, marktækur munur miðað við barnalegt eftirlit. C, Fulltrúa dendritic hluti frá Naive 7 d og Exp 7 d hópa sem notuð eru til að mæla hryggþéttni. Skalabarn, 3 μm. DTíminn sem eytt er í pöruðu hólfinu (Amph eða saltvatn) meðan á eftirprófinu stendur minus pretest (CPP stig) fyrir kynferðislega (hvít) eða reynda (svarta) dýr, prófuð annaðhvort 7 d eða 28 d eftir lokun eða Meðhöndlun: Naive-Sal (7 d eftir meðhöndlun; n = 8), Naive Amph (7 d eftir meðhöndlun; n = 9), Exp-Sal (sameinuð hópar dýra prófuð annaðhvort 7 d eða 28 d eftir mökun; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d eftir parning; n = 9), og 28 d Exp Amph (28 d eftir parning; n = 11). Sal hópar fengu Sal parað við báða hólf. *p <0.05, marktækur munur miðað við kynferðislega reynslu af saltvatni.

Kynhneigð sem veldur reyndum kynþroska. Amma umbun er langvarandi

Við sýntum áður að kynferðisleg reynsla, sem fylgdi 7-10 d af hömlun, leiddi til aukinnar amph verðlauna (Pitchers o.fl., 2010a). Sérstaklega kynnuðu kynlífshættir dýrin að hafa verulegan skilyrt staðvalla (CPP) fyrir lægri skammta af Amph (0.5 eða 1.0 mg / kg) sem ekki valdið CPP í kynlífsþörfum. Núverandi rannsókn staðfesti og framlengdi þessar fyrri niðurstöður með því að sýna fram á aukinn amph verðlaun hjá kynferðislega reynslu dýrum bæði eftir 7 d og 28 d kynlífstíma (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Sérstaklega voru kynferðislega upplifaðir dýr með annaðhvort 7 eða 28 d fráhvarfstímabili umtalsvert meiri tíma í Amph-pöruðu hólfi meðan á eftirprófun stendur samanborið við kynlífshæfðar neikvæðar stýringar sem fengu saltvatn í báðum herbergjunum (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Með því að staðfesta fyrri niðurstöður, voru kynferðislega barnlaus dýr ekki að eyða meiri tíma í Amph-pöruðu kammerinu meðan á eftirprófinu stóð og voru ekki mismunandi í kjölfar kynhneigðunarhópsinsFig. 2D) (Pitchers o.fl., 2010a).

ΔFosB virkni er mikilvægt fyrir kynlíf reynslu af völdum næmda Amph verðlaun

Niðurstöðurnar svo langt sýna að kynferðisleg reynsla olli langvarandi uppsöfnun ΔFosB í NAc taugafrumum í tengslum við aukinn amph verðlaun. Til að ákvarða hvort aukin ΔFosB virkni er mikilvægt fyrir auka Amph verðlaun, ΔJunD, ríkjandi-neikvæð bindandi samstarfsaðili ΔFosB sem bælar ΔFosB miðlaðri umritun (Winstanley o.fl., 2007), var overexpressed gegnum veiru-miðluðu genaflutningi í NAc (Fig. 3A,B). Niðurstöður Amph CPP prófana sýndu að draga úr ΔFosB virkni með því að tjá ΔJunD í NAc komið í veg fyrir áhrif kynferðislegrar reynslu og 7 d kynferðisverðlauna fráhvarf á aukinni Amph verðlaun. Kynferðislega upplifaðir ΔJunD dýr mynduðu ekki marktæka CPP fyrir Amph og skildu ekki frá kynferðislegu barnalegum ΔJunD dýrum (Fig. 3B). Hins vegar mynduðu kynlífstæknar GFP stýrdýrir CPP fyrir Amph eins og sýnt er með marktækt meiri CPP stigum samanborið við kynferðislega naive GFP stjórna (Fig. 3B, p = 0.018).

Mynd 3.    

Draga úr ΔFosB virkni í NAc læst næmu AMPH verðlaun og fjölga NAc spines hjá kynlífsreynsluðum dýrum. AFulltrúar mynda af GFP tjáningu í þremur dýrum sem fá sprautu af raðbrigða adenó-tengdum veiru-ΔJunD beint á kjarnann, sem sýnir litla (vinstri), miðlungs (miðja) og stóra (hægri) stungustaði. ac, fremri commissure; LV, hliðarþétti. Skalabarn, 250 μm. B, Skýringarmynd af flestum áberandi stöðum og mynstur útbreiðslu vírusa. Í öllum dýrum var GFP greind í skelinni en dreifingin í kjarna var breytileg. C, Magn tímans sem var í Amph-pöruðu kammerinu meðan á eftirprófinu var að minnsta kosti áskorun (CPP-stig) fyrir kynferðislega barnalegt (hvít) og reynda (svarta) dýr sem annaðhvort fengu innspýtingu GFP stýrisveitanda (Naive, n = 9; Exp, n = 10) eða ΔJunD vektor (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Fulltrúa myndir af dendritic hluti frá kynferðislega upplifað GFP og ΔJunD notuð til að mæla hryggþéttni. Skalabarn, 3 μm. E, Fjöldi dendritic spines í NAc kynferðislega barnalegum (hvítum) og reyndum (svörtum) dýrum sem annaðhvort fengu innspýtingu GFP stýrða vigur eða ΔJunD vektor. Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur miðað við barnalegt eftirlit. #p <0.05, marktækur munur frá GFP reynslu eftirliti.

Dregið úr áhrifum ΔJunD yfirþrýstings var ekki afleiðing af truflun á kynferðislegri hegðun við kaup á kynferðislegri reynslu. Tjáningu ΔJunD í NAc hefur áður verið sýnt fram á að koma í veg fyrir að kynferðislega hegðun sé kynnt eftir kynferðislegri reynslu (Pitchers o.fl., 2010b). Reyndar var þetta staðfest í núverandi tilraun. GFP stýrð dýr sýndu styttri tíðni til fjalls, intromission og sáðlát, og færri fjöðrur og fjarskipti á fjórða degi samfellda dagana, samanborið við fyrsta daginn að mætaTafla 1). Hins vegar sýndu ΔJunD-sprautuðu dýrin ekki marktækt styttri tíðni til fjalls eða innrásar eða lægri fjölda fjalla á fjórða degi parunar samanborið við fyrsta. Þannig dregur ΔJunD innrennsli í NAc dregið úr áhrifum kynferðislegrar reynslu. Engu að síður var enginn marktækur munur á einhverjum samdráttarbreytur milli GFP-stýringar og ΔJunD-innrennslis hópa meðan á einhverjum matsprófunum stóð, sem bendir til þess að áhrif ΔJunD innrennslis á kynlífsreynslu sem orsakast af kynlífsupplifun á Amph CPP eru ekki afleiðing af munur á samningsupplifun í sjálfu sér (Tafla 1).

Skoða þessa töflu:     

Tafla 1.    

Parameters kynferðislegrar hegðunar við kaup á kynferðislegri reynslu í hópum sem fengu NAc innrennsli af GFP- eða ΔJunD-tjáandi veiruferluma

ΔFosB er mikilvægt fyrir kynlíf reynslu af völdum aukningu á NAc dendritic spines

ΔFosB virkni var einnig krafist vegna aukinnar hryggþéttni NAc taugafrumna eftir kynlífsreynslu og 7 d kynferðisverðlauna fráhvarfs (Fig. 3C,D). Fyrir rannsókn á hrygg í NAc dýra sem lýst er hér að framan fyrir CPP, sýndi tveir-vegur ANOVA marktæk áhrif bæði kynferðislegrar reynslu (F(1,34) = 31.768, p <0.001) og veiruveirumeðferð (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), eins og heilbrigður eins og samskipti (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Sérstaklega höfðu kynlífsreynslaðir GFP eftirlit dýr fengið meiri fjölda NAc spines samanborið við kynferðislega naive GFP stjórna (Fig. 3D: p <0.001), sem staðfestir fyrri niðurstöður okkar (Pitchers o.fl., 2010a). Hins vegar voru kynlífshættir ΔJunD dýr ekki marktækt frábrugðnar kynhneigðri ΔJunD hópum og voru marktækt lægri samanborið við kynferðislega upplifað GFP eftirlit dýrFig. 3D: p <0.001). Þannig ΔJunD tjáning í NAc hindraði áhrif kynferðislegrar reynslu og umbunar bindindi á NAc spínógenesu.

D1R blokkir hindrar ΔFosB uppreglu kynlífs reynslu

Til að ákvarða hvort D1R eða D2R virkjun í NAc við mökun sé krafist fyrir kynlífsupplifun af völdum ΔFosB uppreglu og næmu Amph CPP, fengu dýr innrennsli annaðhvort D1R eða D2R mótlyf (eða saltvatn) í NAc 15 mín áður en hvert 4 daglega samfellda matsæfingar. Mikilvægt er að hvorki D1R né D2R hamli innrennsli í NAc, sem hefur áhrif á upphaf eða tjáningu kynferðislegrar hegðunar meðan á samdrætti stendur (Fig. 4D-F). Sömuleiðis, D1R eða D2R mótmæla kom ekki í veg fyrir meinafræðileg áhrif kynferðislegrar reynslu á að mæta, þar sem allir hópar sýndu fyrirbyggjandi kynferðislega hegðun, sýnt fram á styttri seinkun á sáðlát á degi 4 samanborið við dag 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Mynd 4.    

Dópamínviðtaka mótlyf sem gefið var inn í NAc hafði ekki áhrif á kynferðislega hegðun. Coronal NAc hlutar (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 frá bregma) sem gefur til kynna inndælingarstöðva innan NAc fyrir öll dýr. Cannulas voru tvíhliða en eru fulltrúar einhliða til að auðvelda kynningu á öllum dýrum (Naive-Sal, hvítur, n = 7; Exp-Saline; dökk grár, n = 9; Exp D1R Ant, ljós grár, n = 9; Exp D2R Ant, svartur, n = 8). ac, fremri commissure; LV, hliðarmyndun; CPu, caudate-putamen. LeiðsögnD)E) og sáðlát í sáðlátF) fyrir alla kynferðislega reynda hópa (Saline, hvítur; D1R Ant, grár; D2R Ant, svartur). Gögn tákna meðal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur á degi 1 og degi 4 innan meðferðar.

Greining á fjölda ΔFosB-IR frumna í NAc 7 d eftir síðasta NAc innrennsli og samhliða eða meðhöndlun fundur sýndi verulegan mun á milli hópa í bæði NAc skel (F(3,29) = 18.070, p <0.001) og kjarna (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Í fyrsta lagi olli kynferðisleg reynsla af saltlausnum samanburði verulegri uppreglu á ΔFosB samanborið við kynferðislega barnalegt eftirlit (Fig. 5A, skel p <0.001; Fig. 5B: kjarni, p <0.001), sem staðfestir niðurstöður hér að ofan. Andstæður D1R, en ekki D2R, komu í veg fyrir eða milduðu þessa uppstýringu á ΔFosB. Í NAc skelinni sýndu D1R mótlyf sem fengu kynferðislega reynda karla enga aukningu á ΔFosB-IR frumum samanborið við kynferðislega barnalega samanburðiFig. 5A: p = 0.110) og ΔFosB tjáning var marktækt lægri samanborið við kynferðislega upplifað salta karlmenn (Fig. 5A: p = 0.002). Í NAc kjarnanum hafði D1R mótefnaáhrifum hluta áhrif: ΔFosB var marktækt aukið hjá körlum sem fengu D1R mótefni samanborið við eftirlit með saltlausninni (Fig. 5B: p = 0.031), en þessi uppregning var marktækt lægri samanborið við kynferðislega reynslu af saltvatnsmeðferðarmönnum (Fig. 5B: p = 0.012). D2R mótefnameðferð hafði ekki áhrif á ΔFosB örvun og kynlífsreynslaðir karlar sem fengu D2R blokkar höfðu marktækt meiri fjölda ΔFosB-IR frumur samanborið við eftirlit með saltlausninni (Fig. 5A: skel, p <0.001; Fig. 5B: kjarni, p <0.001) og karlar meðhöndlaðir með D1R mótlyfjum (Fig. 5A: skel, p <0.001; Fig. 5B: kjarni, p = 0.013), og var ekki frábrugðin kynlífsþættum saltvatnsmönnum.

Mynd 5.     

Slökkt á D1R í NAc dregur úr aukningu á fjölda ΔFosB-IR frumna í NAc kynferðislega reynslu dýra. Fold breyting á fjölda ΔFosB-IR frumna í NAc skelinni (A) og kjarna (B) hjá kynlífshættulegum (svörtum) dýrum samanborið við kynferðislega barnalegt (hvítt) eftirlit (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur miðað við barnalegt eftirlit. #p <0.05, marktækur munur miðað við saltvatn og D2R maur sem reyndust dýr. Fulltrúi mynda af Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) og Exp D2R Ant (F). AC, fremri commissure. Skalabarn, 100 μm.

Til að hafa stjórn á hugsanlegri dreifingu D1R eða D2R mótlyfja í dorsalstriatum, var ΔFosB tjáning greind á svæði sem er strax dorsal að NAc og við hliðina á hliðarþéttni, þar sem örvun á ΔFosB í dorsal striatum með geðdeyfandi lyfjum og ópíóðum er háð D1R virkni (Zhang o.fl., 2002; Muller og Unterwald, 2005). Kynferðisleg reynsla jók fjölda ΔFosB-ir-frumna í dorsalstriatumi í söltum sem voru meðhöndlaðir með saltvatni (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), sem staðfestir fyrri skýrslu okkar (Pitchers o.fl., 2010b). Þar að auki hafði hvorki D1R né D2R mótefnavakar innrennsli í NAc áhrif á kynlífsreynslu-framkallað ΔFosB í dorsalstriatumi (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir-frumum; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ircir; p <0.001 samanborið við samanburði við Naive-Sal). Þessar niðurstöður benda til þess að útbreiðsla innrennslislyfja hafi aðallega verið takmörkuð við NAc.

D1R mótlyf í NAc blokkum næmi Amph verðlaun

D1R blokkun í NAc við samdráttur einnig læst kynlíf reynslu framkallað auka Amph verðlaun, prófað 7 d eftir síðasta NAc innrennsli og matspróf (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Kynferðislega upplifandi dýr sem fengu saltvatn í NAc meðan á samdrætti fundu var verulega meiri tíma í Amph-pöruðu kammerinu samanborið við kynferðislega barnalegan karla (Fig. 6A, p = 0.025), staðfestir niðurstöður hér að ofan. Hins vegar kynnuðu kynferðislegir dýr sem fengu innan NAc D1R mótlyf við samhliða myndun ekki CPP fyrir Amph. Þeir voru ekki frábrugðnar kynlífstengdum eftirliti og eyddu verulega minni tíma í Amph-pöruðu kammerinu samanborið við saltvatn (Fig. 6A: p = 0.049) eða D2R mótlyf (Fig. 6A: p = 0.038) innrennsli kynferðislega reynslu karlar. Innrennsli D2R viðtakablöndunnar hafði ekki áhrif á aukna Amph verðlaunin sem kynferðisleg upplifun dýra með innrennsli af NAc D2R blokkum myndað verulegan Amph-CPP samanborið við eftirlit með saltlausninni (Fig. 6A: p = 0.040) og D1R mótlyfja upplifað dýr (Fig. 6A: p = 0.038), og var ekki frábrugðin kynlífsþættum saltvatnsmönnum.

Mynd 6.     

Slökkt á D1 viðtökum í NAc afnemar næmda amph verðlaun og aukin dendritic spines hjá kynlíf reyndum dýrum. A, Magn tímans sem er í Amph-pöruðu hólfi meðan á prófinu stendur, að frádregnum pretest (CPP stig, sekúndur) fyrir kynferðislega barnalegt (hvítt, n = 6) og reyndar (svarta) dýr sem fengu saltvatn (n = 7), D1R mótlyf (n = 9) eða D2R mótlyf (n = 8). Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur samanborið við barnalegan saltvatnsstýringu. #p <0.05, marktækur munur frá D1R Maur reynslu dýrum. B, Fjöldi dendritic spines (per 10 μm) fyrir kynferðislegt barnalegt (hvítt, n = 7) og reyndar (svarta) dýr sem fengu saltvatn (n = 8), D1R mótlyf (n = 8) eða D2R mótlyf (n = 8). Gögn eru hópur meðaltal ± SEM. *p <0.05, marktækur munur samanborið við barnalegan saltvatnsstýringu. #p <0.05, marktækur munur frá reyndum saltupplausnum.

D1R blokkar meðferð hindrar kynlíf reynslu af völdum NAc spírógenesis

Greining á hryggþéttni í NAc af þessum sömu dýrum leiddi í ljós að D1R virkjun við mökun var nauðsynleg til að auka NAc hryggþéttni eftir kynferðislega reynslu og 7 d af kynlífsbeiðni fráhvarfseinkenni (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Nánar tiltekið höfðu kynsjúklega reynslu af saltvatni og D2R mótlyfjum marktækt meiri fjölda hryggja samanborið við kynferðislega barnalegan saltvatnsmeðferð (Fig. 6B: p <0.001) sem staðfestir fyrri niðurstöður okkar (Pitchers o.fl., 2010a) og niðurstöður með GFP eftirlit veiru vektorum sem lýst er hér að ofan. Hins vegar höfðu kynlífshættir D1R mótefnavaka-innrennslisdýra ekki verið frábrugðin kynlífseinkennum sem innihalda saltlausn (sjá kafla 4.4).Fig. 6B). Áhrif D2R mótefnavaka voru að hluta til, þar sem D2R innrennsli sýndu marktækt lægri hryggþéttni en kynlífshættir með saltvatnssýru (Fig. 6B: p = 0.02), en marktækt hærri fjöldi spines samanborið við kynferðislega þörmum saltlausnar og D1R meðferðir sem fengu meðferð með DXNUMXR (p <0.001; Fig. 6B). Þannig lækkaði D1R blokkun í NAc við mökun áhrif kynferðislegrar reynslu og umbun á afleiðingu á NAc spírógenesis.

Discussion

Í þessari rannsókn sýndi við yfirþyrmingu á milli náttúrulegra og eitraðra verðlauna, þegar náttúrulegt verðlaun er fylgt eftir með því að hætta við fráhvarf. Nánar tiltekið sýnduum við þessi reynsla af kynferðislegri hegðun, sem fylgdi 7 eða 28 d af fráhvarfinu, veldur aukinni Amph verðlaun. Þessar niðurstöður hafa líkt við staðfestu mikilvægu hlutverki fráhvarfstíma frá fíkniefnaneyslu í ræktun krabbameinslyfja (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue o.fl., 2012). Jafnframt er náttúrulega umbunin ΔFosB í NAc gagnrýninn fyrir yfirþyrmandi áhrif náttúrulegrar launafólks á psychostimulant verðlaun, hugsanlega með snúningseinkenni í NAc á meðan á endurgreiðslufrelsi stendur. Við sýnt fram á að ΔFosB uppsöfnun í NAc eftir kynlífs reynsla er langvarandi og háð NAc D1R virkni við mökun. Aftur á móti sýndi þetta D1R-miðlað ΔFosB uppreglan í NAc að hún væri mikilvægt fyrir aukið verðlaun fyrir Amph og aukin hryggþéttni í NAc, þrátt fyrir að þessi niðurstaða kynferðislegrar reynslu sé háður ótímabundinni frá kynferðislegri umbun (Pitchers o.fl., 2010a). Að lokum sýndi við að NAc spírógenesis gæti stuðlað að upphaflegri þróun skammtíma tjáningar á næmu Amph verðlaunum en er ekki mikilvægt fyrir áframhaldandi tjáningu auka lyfjameðferð, þar sem aukin þéttleiki í hálsi í NAc var skammvinn og sást eftir 7 d, en ekki 28 d, fráhvarfstímabil.

Það hefur lengi verið vitað að dópamín losnar í NAc meðan á náttúrulegum hegðun stendur, þ.mt kynferðisleg hegðun. Við kynningu á móttækilegum konum er utanfrumu dópamín í NAc aukin og er enn hækkuð við samhliða notkun (Fiorino et al., 1997). Núverandi rannsókn sýndi að innrennsli dópamín viðtaka mótlyfja í NAc við samdrátt hafði ekki áhrif á upphaf eða árangur kynferðislegrar hegðunar, sem er í samræmi við þá hugmynd að dópamín sé ekki þátt í tjáningu launahæðar í sjálfu sér, heldur fyrir tilviljun hvatning kynlíf sem tengjast kynlíf (Berridge og Robinson, 1998). Reyndar eru vísbendingar um kynferðislega umbun valdið virkjun taugafrumna innan mesóbimbískra dópamíns verðlaunakerfisins, þar á meðal dopamínvirkum frumum á ventral tegmental svæðinu og markmið þeirra, NAc (Balfour et al., 2004). Endurtekin kynferðisleg hegðun veldur ΔFosB í NAc, sem aftur miðlar upplifun af völdum kynferðislegrar hegðunarPitchers o.fl., 2010b). Núverandi niðurstaða sýnir að meðhöndlun örvuð ΔFosB uppreglan er reyndar háð D1R virkjun í NAc við mökun. Þessi niðurstaða er í samræmi við fyrri rannsóknir sem sýna að endurtekin geðveikafræðileg gjöf jókst viðvarandi ΔFosB í NAc miðli spiny taugafrumum sem tjáðu D1R (Lee et al., 2006; Kim og fleiri, 2009) og að slík ΔFosB uppreglan sé háð D1R virkjun (Zhang o.fl., 2002). Að auki má framleiða næmari lyfjameðferð, sem venjulega er að finna í dýrum sem hafa reynslu af lyfinu, þar sem engin útsetning fyrir ΔFosB í D1R tjáðust taugafrumum í striatum (Kelz et al., 1999). Thús, auka bæði náttúruleg og eitrað verðmæti ΔFosB í NAc gegnum D1R-háð kerfi til að næma launahæfni.

Þar að auki sýna núverandi niðurstöður að ΔFosB er mikilvægur sáttasemjari í krossskynjuninni milli náttúrulegrar umbunar og geðveikandi verðlauna. Eins og fram hefur komið hefur ΔFosB virkni í NAc áður verið fólgin í næmari lyfjameðferðum, þar sem ΔFosB overexpression í NAc næmir hreyfingarvirkjun við kókaíni eftir fyrri bráða eða endurtekna gjöf (Kelz et al., 1999), eykur næmi fyrir kókaíni og morfíni CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) og veldur sjálfsskömmtun minni skammta af kókaíni (Colby et al., 2003). Núverandi rannsókn sýnir að blokkun á D1R eða ΔFosB virkni í NAc við samdráttur afléttaði kynlíf reynslu af völdum næmingar Amph verðlauna.

Núverandi rannsókn sýndi að fráhvarfstímabil frá kynferðislegri umbun er nauðsynlegt fyrir næmingu Amph verðlauna og NAc spínógenisma. Við gerum ráð fyrir að ΔFosB á þessu fráhvarfseinkenni hafi áhrif á taugafruma með því að breyta niðurstreymi gena tjáningu til að hefja spírógenesis og breyta synaptic styrk. Reyndar hindraði örvun ΔFosB í NAc við samdrátt í veg fyrir aukið þéttleiki í þvagi í NAc greind eftir launafrál. Þar að auki hindraði innrennsli D1R mótlyfja í NAc fyrir hverja parningartíma kynferðis reynslu af völdum aukningu á ΔFosB og síðari aukinni hryggþéttni.

ΔFosB er uppskriftarþáttur sem getur virkað sem transkriptunarvirkja eða repressor til að hafa áhrif á tjáningu mýgrúts á miða gena sem getur síðan haft áhrif á hryggþéttni og synaptic styrk í NAc (Nestler, 2008). Nánar tiltekið, ΔFosB virkjar hringrásarháð kínasa-5 (Bibb o.fl., 2001; Kumar et al., 2005), kjarnorkuþáttur κ B (NF-KB) (Russo o.fl., 2009b), og GluA2 undireiningin af glutamat AMPA viðtakanum (Vialou et al., 2010) og represses uppskrift á strax snemma gen c-fos (Pitchers o.fl., 2010b) og histón metýltransferasa G9 (Maze et al., 2010). CYclic-háð kínasa-5 stýrir frumudrepandi próteinum og úthreinsun tauga (Taylor o.fl., 2007). Ennfremur eykur virkni NF-KB aukning á fjölda dendritic spines í NAc, en hömlun á NF-KB minnkaði basal dendritic spines og hindrar kókaínvaldið aukningu á spines (Russo o.fl., 2009b). Þess vegna eykur kynferðisleg umbun ΔFosB í NAc, sem getur breytt NAc hryggþéttni með mörgum markmiðum (þ.e. hringrás-háð kínasa-5, NF-KB) og að heildar afleiðingin er næm lyfjameðferð, eins og var getið um Russo o.fl. (2009a) fyrir aðgerðir endurtekinna kókaíns.

Óvænt athugun í þessari rannsókn var sú að aukin hryggþéttleiki í NAc var tímabundin og ekki lengur greind á 28 d eftir kynferðislega reynslu. Þannig fylgdist aukin hryggþéttleiki við upphaf aukinnar Amph verðlauna og getur stuðlað að upphaflegri þróun eða skammtímaþrýsting næmu Amph svörunar. Hins vegar var ekki þörf á aukinni hryggþéttni vegna þrávirkrar næmdar amph-verðlauna eftir langvarandi fráhvarfseinkenni. Við höfum áður sýnt að kynferðisleg reynsla veldur skammtímaáhrifum (7, en ekki 28, dögum eftir síðasta samlagning) aukning NMDA viðtaka undireininga NR-1 í NAc, sem aftur í upphafsgildi eftir langvarandi álagsverðlaun (Pitchers o.fl., 2012). Þessi aukna NMDA viðtaka tjáning var tilgáta að vera til kynna kynlíf með reynslu af völdum þungu synapses (Huang o.fl., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers o.fl., 2012), og bendir til þess að kynlífsvöxtur vöxtur á kynlífsreynslu sé háð aukinni NMDA viðtaka virkni (Hamilton o.fl., 2012).

Niðurstaðan er sú að í núverandi rannsókn er lögð áhersla á þverskynjun lyfjameðferðar með náttúrulegum umbunum (kynlíf) og ósjálfstæði hans á launafrálstímabili. Þar að auki var þetta hegðunar plasticity miðlað af ΔFosB með D1R virkjun í NAc. Þess vegna bendir gögnin á að tjón af náttúrulegum umbunum eftir ávinningsupplifun getur gert einstaklinga viðkvæm fyrir þróun fíkniefnaneyslu og að einn sáttasemjari af þessu aukna varnarleysi er ΔFosB og niðurstreymisþrýstingsmarkmið hennar.

Neðanmálsgreinar

  • Móttekið október 16, 2012.
  • Endurskoðun fékk desember 12, 2012.
  • Samþykkt desember 23, 2012.

  • Þessi vinna var studd af kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna (LMC), National Institute of Mental Health (EJN) og Náttúruvísindasviðs Kanada (KKP og LMC). Við þökkum Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) til aðstoðar við diOlistic merkingu tækni.

  • Höfundarnir lýsa ekki neinum samkeppnislegum hagsmunum.

  • Bréfaskipti skal beint til Dr. Lique M. Coolen, deild lífeðlisfræði og líffræðifræði, háskólanum í Mississippi læknastöð, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [netvarið]

Meðmæli

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Kynferðisleg hegðun og kynlíf tengd umhverfismerki virkja mesólimbíska kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Hvað er hlutverk dópamíns í verðlaun: heiðursáhrif, verðlaun að læra eða hvatningu? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Áhrif langvarandi útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum próteininu Cdk5. Nature 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Kynferðisleg hegðun framköllunar c-Fos í kjarnanum og amfetamínörvandi hreyfingarvirkni eru næm fyrir fyrri kynferðislegri reynslu í kvenkyns sýrlensku hamstra. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mú P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Þögul synapse-undirstaða vélbúnaður fyrir kókaín-framkallað hreyfigetu næmi. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Afhending kókíns breytir kjarnanum eftir að brenna virkni við markmiðsaðgerðir á kókaíni og súkrósa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptic plasticity í mesolimbic kerfi: meðferðaráhrif fyrir misnotkun áfengis. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Sjálf DW

    (2003) Striatal frumu-sértæk yfirfylling ΔFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamic breyting á kjarnanum bendir til dópamínsútflæðis meðan á Coolidge áhrifinni stendur hjá karlkyns rottum. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Magn greining á fyrir- og eftirsynaptic kynlífs munur í kjarnanum accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Kitch, KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Blanda ánægju: Endurskoðun á áhrifum lyfja á kynhneigð hjá mönnum og dýrum. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Vitur RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamín virkar á subpopulations taugafrumum sem stjórna kynferðislegri hegðun hjá karlkyns rottum. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Ó salerni,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Helvítis JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Virkniháð vöxt nýrra dendritic spines er stjórnað af próteasómum. Taugafruma 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpression í kjarnanum accumbens eykur kynferðislega umbun í kvenkyns Sýrlendinga hamstur. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mú P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo kókaín reynsla býr til þögul synapses. Taugafruma 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Taugakerfi fíkniefna: hlutverk launatengdra náms og minni. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) The glutamate homeostasis tilgátan um fíkn. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptic plasticity og fíkn. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Minni og fíkn: Samnýtt tauga rafrásir og sameindaaðferðir. Taugafruma 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Sjálf DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Tjáning á umritunarþáttinum ΔFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Nature 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Metýlfenidat-framkallað dendritic hryggmyndun og ΔFosB tjáning í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry fíkn. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Sjálf DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Kromatín endurgerð er lykilatriði undirliggjandi kókaínvaldandi plasticity í striatum. Taugafruma 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Biskup SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dópamínmerki gegnum D1-eins og D2-eins og viðtökur í kjarnanum, sem byggist á kjarnainnihaldi gagnvart skel, breytur mismunandi næmi nikótíns. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Kókain-framkölluð dendritic hryggmyndun í D1 og D2 dópamínviðtaka sem inniheldur miðlungs spiny taugafrumur í kjarna accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Bætt vaxandi miðill fyrir ónæmisflúrljómunarsmásjá. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Vona að BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Central amygdala ERK merkjunarferill er mikilvægt fyrir kúgun krabbameinsþráða. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic plasticity og fíkn: Aðferðir til að læra misheppnuð. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Vélvirki M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Helstu hlutverk históns metýltransferasa G9a í kókaíninnihaldi. Vísindi 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Kalsíumgegndrænar AMPA viðtökur eru til staðar í samsöfnun kjarnans eftir langvarandi fráhvarf frá kókaíns sjálfs gjöf en ekki kókaíni sem er gefið tilraunir. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Kynferðisleg reynsla hjá kvenkyns nagdýrum: frumukerfi og hagnýtar afleiðingar. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dópamínviðtaka móta ΔFosB örvun í rottumstriatumi eftir gjöf morfíns í bláæð. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Tjáningarferli fíkniefna: hlutverk ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Sjálf DW

    (2001) ΔFosB: viðvarandi sameindarrof fyrir fíkn. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB í kjarnanum accumbens stjórnar matvæla styrktum tækjum hegðun og hvatning. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Náttúrulegar umbætur, taugaþol, og fíkniefni sem ekki eru eiturlyf. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Innleiðing ΔFosB í launatengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Sjálf DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Sérstakar mynstur ΔFosB framkalla í heila með fíkniefnum. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Taugaveikilyf í mesólimbískum kerfinu sem orsakað er af náttúrulegum umbun og síðari launafólki. Biol geðdeildarfræði 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB í kjarnanum accumbens er mikilvægt fyrir styrking áhrif kynferðislegrar umbun. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Kitch, KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Náttúruleg verðlaun reynsla breytir AMPA og NMDA viðtaka dreifingu og virkni í kjarnanum accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Mun MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dópamín D1 viðtaka mótun í kjarnanum accumbens lækkar sjálfviljug hjól hlaupandi í rottum sem eru ræktuð til að keyra langar vegalengdir. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Færir JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Taugakvillaþættir og byggingar plasticity í fíkn. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Grænn TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Kvörnunarþáttur κB merkingar stjórnar taugafræðilegu formgerð og kókaínsverðlaunum. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Hömlun Cdk5 í kjarnanum accumbens eykur virkni og hvatningaráhrif af kókaíni. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Kitch, KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Kynferðislegt verðlaun hjá karlkyns rottum: Áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrtum óskum í tengslum við sáðlát og uppköst. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Taugakvilla í mesólimbísk dópamínkerfi og kókaínifíkn. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB í krónískum heilaávöxtum miðlar viðnám við streitu og þunglyndisviðbrögð. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Flórens TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Grænn TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Áhrif ΔFosB í kjarnanum byggjast á náttúrulegum hegðunarheitum. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB stýrir hjólhlaupi. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Grænn TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Sjálf DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB örvun í sporbrautskorti miðlar þol gegn kókaínvöldum vitsmunum. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Bermúdaþríhyrningur af kókaínvöldum taugabreytingum. Stefna Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Regla AMPA viðtaka mansal í kjarnanum accompens af dópamíni og kókaíni. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: Hegðunaráhrif kókaíns afturkölluð. Nature 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Aðferðir til að fjarlægja útdráttarlyf til að koma í veg fyrir eiturverkun og afturfall. Vísindi 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Mikilvægur hlutverki fyrir ΔFosB í kjarnanum sem fylgir með morfínvirkni. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Dopamín D1 viðtakinn er mikilvægur miðill fyrir kókaín-framkölluð gen tjáningu. J Neurochem 82: 1453-1464.

Greinar sem vitna í þessa grein

  • Mögulegar framlög af nýju formi synaptic plasticity í Aplysia til að umbuna, minni og truflanir þeirra í heilann í spendýrum Nám og minni, 18. september 2013, 20 (10): 580-591

FULLT NÁM - UMRÆÐUNARHLUTI:

Í þessari rannsókn sýndi við yfirþyrmingu á milli náttúrulegra og eitraðra verðlauna, þegar náttúrulegt verðlaun er fylgt eftir með því að hætta við fráhvarf. Nánar tiltekið sýnduum við þessi reynsla af kynferðislegri hegðun, sem fylgdi 7 eða 28 d af abstinence, veldur aukinni Amph verðlaun.

Þessar niðurstöður hafa líkt við staðfestu mikilvægu hlutverki fráhvarfstíma frá fíkniefnaneyslu í ræktun krabbameinslyfja (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). FosB í NAc er jafnframt mikilvægt fyrir krossgæsluleg áhrif náttúrulegrar launafólks á geðhvarfafræðilegu umbun, hugsanlega með spírógenesis í NAc á meðan á launafólki stendur.

Við sýndu það? FosB uppsöfnun í NAc eftir kynferðislega reynslu er langvarandi og háð NAc D1R virkni við pörun. Aftur á móti sýndi þessi D1R-miðlað FosB uppreglan í NAc að hún væri mikilvægt fyrir aukið verðlaun fyrir Amph og aukin hryggþéttni í NAc, þrátt fyrir að þessi niðurstaða kynferðislegrar reynslu sé háður ótímabundinni frá kynferðislegri umbun (Pitchers et al., 2010a). Að lokum sýndi við að NAc spírógenesis gæti stuðlað að upphaflegri þróun skammtíma tjáningar á næmu Amph verðlaun en er ekki mikilvægt fyrir áframhaldandi tjáningu auka lyfjameðferð, þar sem aukin hryggþéttleiki í NAc var skammvinn og fram eftir 7 d, en ekki 28 d, fráhvarfstímabil.

Það hefur lengi verið vitað að dópamín er losað í NAc meðan á náttúrulegum hegðun stendur, þ.mt kynferðisleg hegðun. Við kynningu á móttækilegum konum er utanfrumu dópamín í NAc aukin og enn hækkuð við samdrátt (Fiorino et al., 1997). Núverandi rannsókn sýndi að innrennsli dópamín viðtaka mótlyfja í NAc við samdrátt hafði ekki áhrif á upphaf eða árangur kynferðislegrar hegðunar, sem er í samræmi við þá hugmynd að dópamín sé ekki þátt í tjáningu launahæðar í sjálfu sér, heldur fyrir tilviljun hvatning kynlíf sem tengjast kynlíf (Berridge og Robinson, 1998). Reyndar eru vísbendingar um kynferðislega umbun valda virkjun taugafrumna innan mesóbimbískra dópamínálags kerfisins, þar á meðal dopamínvirkum frumum á ventral tegmental svæðinu og markmið þeirra, NAc (Balfour et al., 2004).

Endurtekin kynferðisleg hegðun veldur því að FosB í NAc, sem aftur miðlar upplifuninni af völdum kynferðislegrar hegðunar (Pitchers o.fl., 2010b). Núverandi niðurstaða sýnir að meðhöndlunin er framkölluð? FosB uppreglan er örugglega háð D1R virkjun í NAc við mökun. Þessi niðurstaða er í samræmi við fyrri rannsóknir sem sýndu að endurtekin geðveikafræðileg gjöf jókst viðvarandi? FosB í NAc miðli hreinum taugafrumum sem tjáðu D1R (Lee et al., 2006; Kim og fleiri, 2009) og að slíkur FosB uppreglan er háð D1R virkjun (Zhang et al., 2002). Að auki má framleiða næmari lyfjameðferðir, sem venjulega koma fram í dýrum sem hafa fengið lyfið, þar sem ekki hefur verið valdið útsetningu fyrir fyrrum lyfjameðferð vegna ofþéttingar á? FosB í D1R tjáningu taugafrumum í striatuminu (Kelz et al., 1999). Þannig eykur bæði náttúruleg og eitrað launin? FosB í NAc gegnum D1R-háð kerfi til að næma launahæfni.

Þar að auki sýna núverandi niðurstöður að? FosB er mikilvægur sáttasemjari í krossskynjuninni milli náttúrulegrar umbunar og geðdeildarbragða. Eins og fram kemur, hefur FosB virkni í NAc áður verið fólgin í næmri lyfjameðferðum, þar sem FosB overexpression í NAc næmir hreyfingarvirkjun við kókaíni eftir fyrri bráða eða endurtekna gjöf (Kelz et al., 1999), eykur næmi fyrir kókaíni og morfín CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) og veldur sjálfstýringu minni skammta af kókaíni (Colby et al., 2003). Núverandi rannsókn sýnir að blokkun á D1R eða? FosB virkni í NAc við mökun afnumin kynlíf reynsluskuldað næmi Amph verðlaun. Thús, náttúru og eiturlyf verðlaun ekki aðeins saman á sama tauga leið, þeir saman á sömu sameinda miðlari (Nestler et al., 2001; Wallace o.fl., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), og líklega í sömu taugafrumum í NAc (Frohmader et al., 2010b), til að hafa áhrif á hvatningarsveitina og "ófullnægjandi" af báðum tegundum verðlauna (Berridge og Robinson, 1998).

Núverandi rannsókn sýndi að fráhvarfstímabil frá kynferðislegri umbun er nauðsynlegt fyrir næmingu Amph verðlauna og NAc spínógenisma. Við getum gert ráð fyrir því að FosB á þessu fráhvarfseinkenni hafi áhrif á taugafrumum með því að breyta andstreymisþrýstingi til að hefja spírógenesis og breyta synaptic styrkleika. Einmitt, hindra framköllun á FosB í NAc meðan á pörun stóð í veg fyrir aukið hryggþéttni í NAc uppgötvuð eftir launafrádrátt. Þar að auki, égNfusion af D1R blokkum í NAc fyrir hverja samlagningarmót kom í veg fyrir aukningu á kynlífsreynslu í FosB og síðari aukinni hryggþéttni. ? FosB er uppskriftarþáttur sem getur virkað sem transkriptunarvirkari eða repressor til að hafa áhrif á tjáningu mýgrúts á miða gena sem geta haft áhrif á þéttleika þéttleika og synaptic styrk í NAc (Nestler, 2008). Nánar tiltekið,? FosB virkjar hringlaga háð kínasa-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), kjarnorkuþáttur? B (NF-B) (Russo et al., 2009b) og GluA2 undireiningin af glutamat AMPA viðtakanum (Vialou et al., 2010) og hvetur uppskrift á strax snemma gen c-fos (Pitchers et al. 2010b) og histónmetýltransferasa G9 (Maze et al., 2010). Sýklalyfja kínasa-5 stýrir frumudrepandi próteinum og taugafrumum (Taylor et al., 2007). Ennfremur eykur virkjun NF-B B fjölda dendritic spines í NAc, en hömlun á NF-B B lækkaði basal dendritic spines og hindrar kókaín völdum aukningu á spines (Russo et al., 2009b). Þess vegna eykst kynferðisleg umbun? FosB í NAc, sem getur breytt NAc hryggþéttni með mörgum markmiðum (þ.e. hringlaga háð kínasa-5, NF-B) and að heildar afleiðingin er næm lyfjameðferð, eins og var sagt með Russo o.fl. (2009a) fyrir aðgerðir endurtekinna kókaíns

Óvænt athugun í þessari rannsókn var sú að aukin hryggþéttleiki í NAc var tímabundin og ekki lengur greind á 28 d eftir kynferðislega reynslu. Þannig fylgdist aukin hryggþéttleiki við upphaf aukinnar Amph verðlauna og getur stuðlað að upphaflegri þróun eða skammtímaþrýsting næmu Amph svörunar. Hins vegar, égEkki hefur verið krafist ósnertrar þéttleiki í þvagi vegna þrávirkrar næmdar amph laun eftir langvarandi fráhvarfseinkenni. Við höfum áður sýnt að kynferðisleg reynsla veldur skammtímaáhrifum (7, en ekki 28, dögum eftir síðasta samlagning) aukning NMDA viðtaka undireininga NR-1 í NAc, sem aftur í upphafsgildi eftir langvarandi álagsverðlaun (Pitchers o.fl., 2012). Þessi aukna NMDA viðtaka tjáning var talin vera vísbending um kynlíf með reynslu af völdum þögul synapses (Huang et al., 2009; Brown o.fl., 2011; Pitchers et al., 2012) og hugleiða möguleika á að kynlíf reynist völdum vaxtarhryggur er háð aukinni NMDA viðtaka virkni (Hamilton et al., 2012).

Niðurstaðan er sú að núverandi rannsókn leggur áherslu á krossgæslu á lyfjameðferð með náttúrulegum umbunum (kynlífi) og ósjálfstæði hennar á launafrálstímabili. Þar að auki var þetta hegðunar plasticity miðlað af FosB gegnum D1R virkjun í NAc. Þess vegna bendir gögnin á að tap á náttúrulegum umbunum eftir ávinningsupplifun getur gert einstaklinga viðkvæm fyrir þróun fíkniefnaneyslu og að einn sáttasemjari af þessu aukna varnarleysi er? FosB og niðurstreymisþrep þeirra.