Athugasemdir: Rannsóknir sýna að taugaplastík og atferlisbreytingar í umbunarkerfi geta stafað af kynlífi. Má þar nefna vöxt taugafrumna og sterkari viðbrögð við lyfjum. Eins og venjulega hafa náttúruleg styrking og lyf svipuð áhrif á heilann.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Líffræðileg geðlækningar. 2010 Maí 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 des. 16.
Department of Líffærafræði og frumufræði, Schulich School of Medicine and Dentistry, Háskólinn í Vestur-Ontario, London, Ontario, Kanada.
ÁGRIP
Inngangur: Náttúruleg umbun og misnotkun lyfja renna saman í mesólimbíska kerfið þar sem misnotkun lyfja veldur breytingum á taugafrumum. Hér prófuðum við plastleiki í þessu kerfi eftir náttúruleg umbun og í kjölfarið áhrif á lyfjasvörun.
AÐFERÐIR: Áhrif kynferðislegrar reynslu hjá karlkyns rottum á hegðunarofnæmi og skilyrt staðsetningarval tengd d-amfetamíni (AMPH) og Golgi gegndreyptum dendrites og hryggjum af nucleus accumbens (NAc) frumum voru ákvörðuð. Ennfremur voru áhrif á bindindi frá kynferðislegri hegðun hjá reyndum körlum á þessa þætti prófuð.
Niðurstöður: Í fyrsta lagi olli endurtekin kynhegðun ofnæmisviðbrögð við hreyfingu við AMPH samanborið við kynferðislega barnaleg samanburðarfólk sem sást 1, 7 og 28 dögum eftir síðustu mökunartímabil. Í öðru lagi mynduðu kynlífsdýr skilyrt staðgengil fyrir lægri skammta af AMPH en kynferðislega barnalegir karlar, sem bendir til aukins umbunargildis AMPH. Að lokum, Golgi-Cox greining sýndi aukinn fjölda dendrites og spines í NAc kjarna og skel með kynferðislegri reynslu. Síðustu tvær síðarnefndu breytingarnar voru háðar tímabili bindindis 7-10 daga.
Ályktanir: Kynferðisleg reynsla hvetur til starfræksla og formfræðilegra breytinga á mesolimbic kerfinu svipað og endurteknar útsetningar fyrir geðörvandi lyfjum. Að auki var bindindi frá kynhegðun eftir endurtekin pörun nauðsynleg fyrir aukin umbun fyrir lyf og tindarbrotsþéttni taugafrumna, sem bendir til þess að tap á kynferðislegum umbun gæti einnig stuðlað að taugagigt í mesólimbíska kerfinu. Þessar niðurstöður benda til þess að sumar breytingar á mesólimbískum kerfum séu algengar vegna náttúrulegs og lyfjameðferðar og gætu gegnt hlutverki í almennri styrkingu.
Höfundarréttur 2010 Samfélag líffræðilegrar geðlækninga. Útgefið af Elsevier Inc. Öll réttindi áskilin.
INNGANGUR
Mesolimbic dopamine (DA) kerfið, sem samanstendur af dópamínvirkum taugafrumum á ventral tegmental area (VTA) með framskoti til nucleus accumbens (NAc) og medial prefrontal cortex (mPFC), gegnir mikilvægu hlutverki í hvetjandi og gefandi þáttum hegðunar, þ.m.t. árásargirni (1), fóðrun (2-7), drekka (8), mökun (9-11) og félagsleg tengslamyndun (12-13). Misnotkun lyf renna saman við mesólimbíska DA kerfið (14-15). Ennfremur, endurtekin lyfjagjöf getur valdið taugabreytingum á þessum leiðum, sem aftur gegna mikilvægu hlutverki við að auka næmni fyrir eiturlyfjum eða í umbreytingu frá lyfjanotkun yfir í eiturlyfjafíkn (16-18). Hegðunaráhrif rMeðferð með geislameðferð með geislameðferð er meðal annars næmur hreyfiþáttur við geðörvandi lyfjum og ópíötum (19-21), aukin skilyrt lyfjalaun (22-24), Theog aukin viðbrögð við aðgerðum vegna vísbendinga sem tengjast fyrri lyfjainntöku (25). Ennfremur, endurtekin lyfjagjöf hefur í för með sér langvarandi breytingar á vefjaslagmyndun og þéttleika hryggs í mesolimbic circuit (16, 26-31), og örvar breytingar á genatjáningu (32-35). Að lokum, endurtekin lyfjagjöf breytir synaptic styrk við örvandi og hamlandi samsöfnun á dópamín taugafrumum í heila (36-41) og taugafrumur í NAc (42-44). Eins og er er óljóst hvort svipaðar breytingar verða á mesolimbic kerfinu við endurtekna útsetningu fyrir náttúrulegum umbun. Að ákvarða hvort slíkar breytingar skarast við eða eru sérstæðar vegna misnotkunarlyfja geta leitt til betri skilnings á frumukerfunum sem liggja að baki muninum á eðlilegri styrkingu á launum gagnvart áráttu að leita að tilteknum umbun.
Stuðningur við þá tilgátu að önnur áreiti en lyf geti valdið taugabreytingum í mesolimbic kerfinu eru niðurstöður sem streituvaldandi áreiti virkjar dópamínkerfi (45-47), og valda næmi fyrir geðlyfjum örvandi (21, 48-50) og bakslag í módelum með sjálfsstjórnun (51-54). Hins vegar hafa fáar rannsóknir kannað hvort náttúrulega gefandi hegðun geti einnig valdið virkni breytinga á DA kerfinu (6, 55-56). Þess vegna var tilraunin prófuð á því að kynferðisleg reynsla karlmanna veldur taugabreytingum innan mesolimbic DA kerfisins með greiningu á áhrifum kynferðislegrar reynslu á hreyfingu næmis, skilyrtri staðval og dendrite formgerð NAc taugafrumna. Ennfremur gerðum við ráð fyrir að bindindistími kynferðislegrar hegðunar (kynferðisleg umbun) skipti sköpum fyrir upphaf þessara breytinga, byggðar á nýlegum athugunum að bindindi frá lyfjum gegna lykilhlutverki í þróun taugalegleika í tengslum við endurtekna váhrif lyfja (40, 57-59).
aÐFERÐIR
Dýr
Fullorðnir karlkyns Sprague Dawley rottur (210 – 250 grömm) voru fengnar frá Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, Bandaríkjunum) eða Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) og hýstar í Plexiglas búrum með jarðgangagöngum. Karlar voru hýstir hjá sama kyni parum í tilraununum (tilraunir 2 – 5), nema tilraun 1 þar sem karlar voru einhleypir til húsa við upphaf rannsóknarinnar. Hitastýrðu nýlenduherberginu var haldið við 12 / 12 klst. Ljós myrkur hringrás með mat og vatni í boði ad libitum nema við hegðunarpróf. Stimulus konur (210 – 220 grömm) fyrir pörun hegðunar voru tvíhliða eggjastokkar og fengu ígræðslu undir húð sem innihélt 5% estradiol bensóat og 95% kólesteról. Kynferðisleg móttaka var framkölluð með gjöf 500μg prógesteróns í 0.1 ml sesamolíu u.þ.b. 4 klukkustundum fyrir prófun. Allar aðferðir voru samþykktar af dýraverndarnefndum háskólans í Cincinnati og háskólanum í Vestur-Ontario og voru í samræmi við leiðbeiningar NIH og CCAC sem varða hryggdýr í rannsóknum.
Lyfjameðferð
D-amfetamín (AMPH) súlfat (Sigma, St. Louis, MO) var leyst upp í sæfðu 0.9% saltvatni (SAL). Dýr fengu AMPH skammta á bilinu 0.5 – 5.0 mg / kg líkamsþunga, reiknað út frá frjálsum grunn, í rúmmáli 1mL / kg líkamsþyngdar. Eftirlitsdýr fengu SAL. Allar sprautur voru gefnar undir húð á fyrri hluta ljósfasans (2 – 6 klukkustundum eftir að ljós loga), rétt áður en komið var fyrir í hegðunarbúnaðinum.
Prófa hreyfingarvirkni
Vélknúinn virkni var mældur með því að nota sérhannaða hreyfivél (LOM), reiknuð af hólfum hönnuð af Segal og Kuczenski (60). Vélknúinn virkni var mældur með 16 × 16 ljósgeislalínu (San Diego Instruments, San Diego, CA) og gefinn upp sem crossovers á mínútu (r). Crossover var skráð í hvert skipti sem dýrið fór inn í „virku svæði“ í hólfinu, lýst sem skyggðum svæðum á Mynd 1A (61).
Kynferðisleg hegðun próf
Í öllum tilraunum var kynsjúkum ófúsum karlrottum skipt af handahófi í hópa sem annað hvort öðluðust kynferðislega reynslu eða héldu óáreittir. Til reynslu voru öll pörunarpróf gerð á fyrri hluta dimma fasans (3 – 8 klukkustundum eftir að ljós voru slökkt) undir dauðu rauðu ljósi. Dýr sem héldu áfram kynferðislegu naífi voru meðhöndluð og hýst í sömu herbergjum og kynferðislegir karlar, og verða þess vegna svipaðir truflanir, umhverfisnýting og fjarlæg kvenlykt og reynd dýr. Fyrir allar tilraunir voru hópar kynferðislegra karla jafnaðir eftir kynferðislegri reynslu (byggt á fjölda sáðláta og dvalarstigum vegna sáðlátar og íkomu á síðasta mökunámskeiði).
Tilraunir 1
Tilraunir 1 og 2 notuðu mismunandi hugmyndafræði til að prófa áhrif hléum mökun og umhverfi. Í tilraun 1 fengu dýr í kynferðislegu hópunum 5 hléum mökunartímum með 3 – 4 daga millibili, þar sem þau paruðu sig í búrum sínum með móttækilegum konum fyrir 3 copulatory röð (þ.mt sáðlát) eða 60 mínútur, hvort sem kom fyrst. Dýr sem luku meira en fimm uppsöfnuðum samanburðarröð voru álitin kynferðisleg reynsla. Kynferðislega naiv dýr fengu ekki kvenkyns félaga. Einni viku eftir síðustu pörunarlotu var kynlífsreyndum og ófundnum dýrum skipt í hópa sem fengu AMPH (0.5 mg / kg) eða SAL í samtals fjóra hópa (Naíve Amfetamín: NA; Reynt Amfetamín: EA; Naïve Saline: NS; og Reyndur saltlausn: ES; n = 6 hvor).
Tilraunir 2
Þessi tilraun var frábrugðin tilraun 1 á þrjá vegu: 1. Dýr paruð við eitt sáðlát á daga samfellt; 2. Dýr paraðir í sama búri og þar sem þeir fengu AMPH (í LACs); 3. Stöðvunarvirkni í kjölfar AMPH var greind á þremur mismunandi tímum í kjölfar kynferðislegrar reynslu. Kynlífsreyndu dýrin fengu 7 samfellda daglega mökunartíma í LAC og hreyfitilraun var skráð á 15 mínútunum milli staðsetningar í LAC og kynningu kvenkyns. Kynferðislega naivu dýrin voru sett í LAC í sjö lotur í röð án þess að parast. Daginn eftir loka pörunartímann (Dagur 8 tilraunarinnar) voru dýr sett í LAC-lyfin strax eftir inndælingu á AMPH (0.5 mg / kg) eða SAL (Naíve Amfetamín: NA; Reynt Amfetamín: EA; Naïve Saline: NS; og reynda saltvatni: ES; n = 8 – 9 hvor) og hreyfivirkni var skráð. Dýrin voru prófuð í LAC-lyfjunum aftur viku eftir loka pörunartímann (dagur 14). Dýr sem fengu AMPH á degi 8 fengu SAL á degi 14, og dýr sem fengu SAL á degi 8 fengu AMPH á degi 14. Helmingi naívu og reynda dýranna var fórnað einum degi seinna til útdráttar RNA (gögn voru ekki með í þessari skýrslu). Mánuði eftir loka pörunartímann (dagur 35) fékk helmingur dýranna (Naïve, n = 8; reyndur, n = 9) AMPH og hreyfifærni var skráð.
Data Analysis
Vélknúin hreyfing
Gögnum var safnað í 3 mínútu ruslakörfum í 90 mínútur eftir inndælingu á AMPH eða SAL. Niðurstöður eru sýndar sem meðaltal ± SEM fyrir hvern hóp og greindar með því að nota tvíhliða ANOVA (tilraun 1, tilraun 2 dagar 8 – 14: þættir: kynferðisleg reynsla, lyfjameðferð), eða einstefna ANOVA (tilraun 2 dagur 35: virkni: kynferðisleg reynsla, lyfjameðferð), eða einstefna ANOVA (tilraun XNUMX dagur XNUMX og virkni fyrir mökunartíma; þáttur: kynferðisleg reynsla). Post-hoc samanburður var gerður með Fisher LSD prófum með marktækni sett á p-gildi <0.05.
Prófun á skilyrtri staðsetningu (CPP)
Tæki
CPP var framkvæmt í þriggja hólfa búnaði (Med Associates Inc., St. Albans, VT, Bandaríkjunum) sem samanstóð af tveimur stærri ytri hólfum (28 × 22 × 21cm) aðgreindar með sjónrænum og áþreifanlegum bendingum, aðskildum með litlum miðhluta hólf (13 × 12 × 21cm). Búnaðurinn var búinn ljósmyndargeislum til sjálfvirkrar greiningar á mælingar og mælingu á hreyfibreytingum.
Ástand og prófun
CPP-ástand og prófun var gerð á fyrri helmingi ljóstímabilsins. Forprófun var gerð til að ákvarða upphafsval hvers dýrs. Enginn marktækur munur fannst milli tímanna sem varið var í báðum herbergjunum. Daginn eftir voru karlrotturnar ýmist bundnar við AMPH-paraða hólfið eða SAL-paraða hólfið í 30 mínútur. Rottur fengu gagnstæða meðferð daginn eftir með jafnvægi. Síðasta prófun sem var með sama hætti og prófgerðin var gerð á lokadeginum.
Tilraunir 3
Dýr í kynferðislega reynda hópunum fengu 5 samfelld dagleg pörunartími í prófkvíum. Dagur 1 var úthlutað fyrsta mökunardeginum. Konur í samanburði héldu kynferðislegu naífi en voru settar í hreint prófkví í 1 klukkustund á hverjum degi í 5 daga samfellt. Dýrum var skipt í hópa sem fengu mismunandi skammta af AMPH (mg / kg; sc) (Naive: N0.5, N1.0, N2.5 eða N5.0, n = 7 – 8 hvor; reynsla: E0, E0.5, E1.0, E2.5 eða E5.0, n = 6 –9 hvor). Forprófun átti sér stað á degi 14, prófanir á skilyrðum dagana 15 og 16 og eftir próf á degi 17. Þessi áætlun gerði ráð fyrir 10 daga bindindi frá kynhegðun áður en skilyrt var.
Tilraunir 4
Kynferðislega reyndir karlar öðluðust kynferðislega reynslu í gegnum 5 dagana í pörun eins og tilraun 3. Lykilmunurinn við tilraun 4 var sá að CPP prófun átti sér stað á meðan dýr fengu kynferðislega reynslu, þannig að það var ekkert tímabil bindindis vegna kynhegðunar. Þess í stað hófust skurðaðgerðir eftir fyrstu 3 pörunartímann. Dýrum var skipt í hópa sem fengu mismunandi skammta af AMPH (mg / kg; sc) (Naive: N0.5, N1.0, N2.5 eða N5.0, n = 6 – 8 hvor; reynsla: E0, E0.5, E1.0, E2.5 eða E5.0, n = 7 –11 hvor).
Data Analysis
CPP stig voru reiknuð fyrir hvert imal sem þann tíma sem varið var (sek) í paraða hólfinu við eftirpróf mínus að forprófi. Hópmeðaltöl voru reiknuð og borin saman við SAL-meðhöndlaðan hóp (E0) með ópöruðum t-prófum. Fyrir allar tilraunir var marktækni stillt á p-gildi <0.05.
Golgi tilraun
Tilraunir 5
Karlar í hópnum sem voru með kynferðislega reynslu voru settir í prófkví með móttækilegri kvenkyni og fengu að parast þar til ein sáðlát eða 60 mínútur, hvort sem átti sér stað fyrst, á 7 dögum samfleytt. Konur í samanburði héldu kynferðislegu naífi en voru teknar úr búrinu heima og settar í hreina prófkvíinn í 30 mínútur á hverjum degi í sjö daga í röð. Hópum reyndra eða barnalegra dýra var fórnað annaðhvort einn dag (N1; n = 5; E1; n = 7) eða 7 dagar (N7, E7; n = 5 hvor) eftir síðustu pörunartímann eða útsetningu fyrir prófkvíinu. Kynferðislega reyndir hópar voru ekki ólíkir í reynslu.
Vefjavinnsla
Einum sólarhring eða viku eftir síðasta pörunartímabil eða útsetningu fyrir prófkví, fengu dýr ofskömmtun af natríum pentóbarbítali (ip) og voru blandaðir með 500 ml af saltvatni. Gáfarnir voru unnir fyrir Golgi-Cox litun með aðferð aðlagað frá Pugh og Rossi (62). Sjá frekari upplýsingar Viðbót 1.
Gagnagreining
Lucida teikningar úr myndavél voru gerðar af 5 – 7 taugafrumum í caudal NAc kjarna og skel undirsvæðum í hverju dýri. Frumur voru valdar sem öll eða meirihluti tindargreina voru sýnileg og auðvelt að greina frá nálægum frumum. Dendritic útibú voru magngreind með miðflótta röð (63) og meðaltöl á hvert dýr voru reiknuð. Tindarhryggir voru magngreindir á 40 μm lengd tveggja sekúndna röð dendrites í hverri frumu (4 – 7 frumur á hvert dýr). Samanburðarhópum var borið saman með ANOVA í tvíhliða (þættir: kynlífsreynsla og bindindistímabil) og Fisher LSD próf fyrir post hoc greiningu.
NIÐURSTÖÐUR
Tilraunir 1
Markmið tilraunar 1 var að ákvarða hvort kynferðisleg reynsla hafi áhrif á hreyfiviðbrögð við AMPH hjá karlkyns rottum. Vöðvavirkni á 90 mínútu tímabili var mælt hjá kynferðislegum reyndum og ófögru rottum eftir meðferð með 0.5 mg / kg AMPH eða SAL. Niðurstöður úr tilraun 1 eru sýndar í Mynd 1. Bæði kynlífsreynsla (F1,22= 15.88; p = 0.0006) og lyfjameðferð (F1,22= 45.00; p <0.0001) hafði marktæk áhrif á hreyfingu hreyfingarinnar og kom fram tvíhliða milliverkun milli kynferðislegrar reynslu og lyfjameðferðar (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Nánar tiltekið sýndu bæði naiv og reynda dýr marktækt aukna svörun við hreyfingu við AMPH samanborið við viðeigandi SAL stjórnun. Þar að auki sýndu rottur á kynferðislegu stigi aukna svörun við hreyfingu við AMPH í samanburði við naiv dýr. Kynferðislegar reyndar og barnalausar rottur voru ekki ólíkar svörum þeirra við SAL.
Greining á svörum við hreyfingu við AMPH á minni tíma 30 mínútur og 3 mínútur eru sýnd á Mynd 1, spjöldum CF. Kynhneigðir karlar sýndu aukið hreyfiörvun við AMPH samanborið við ónæmar rottur allan 90 mínútu prófatímabilið. Þar að auki sýndu rottur á kynferðislegu stigi aukinni hreyfibreytingu við AMPH samanborið við SAL stjórntæki þeirra á 90 mínútu próftímabilinu en naiv dýr sýndu aðeins marktækt hærri svörun við hreyfingu á síðasta 30 mínútu millibili (Mynd 1; p-gildi eru talin upp í myndasögu).
Tilraunir 2
Markmið tilraunar 2 var að prófa hvort kynferðisleg reynsla leiði til næmingar hreyfingar á hreyfingum hjá dýrum sem paruðu sig samfellt á dögum og í sama umhverfi og þar sem þau verða fyrir AMPH. Útsetning fyrir kynpöruðu umhverfi olli aukinni hreyfingu á hreyfingum á 15 mínútunum fyrir hverja pörunartíma (Mynd S1 í viðbót 1), sem sýnir hið lærða samband kynferðislegrar hegðunar og umhverfis. Að auki, tilraun 2 kannaði tímabundið mynstur hreyfingarofnæmis fyrir AMPH hjá kynferðislegum karlkyns rottum. Vélvægissvörun við AMPH eða SAL mældist einn dag (dagur 8), eina viku (dagur 14) og einn mánuð (dagur 35) eftir síðustu pörunartímabilið. Eins og í tilraun 1, sýndu rottur á kynferðislegu ástandi meiri hreyfingu við AMPH samanborið við ógrein dýr. Ennfremur voru þessi áhrif augljós á öllum þremur prufudögunum. Mynd 2 sýnir hreyfivirkni síðustu 60 mínúturnar í prófunum þar sem mestu munirnir komu fram og gögn fyrir fyrstu 30 mínúturnar eru sýnd í Mynd S2 (viðbót 1). Nauðsynleg og reynd dýr voru ekki frábrugðin viðbrögðum sínum við SAL á neinum af prófunardögunum og rottur sem fengu AMPH sýndu aukna hreyfifærni í samanburði við SAL stjórnun þeirra (Mynd 2; p-gildi eru talin upp í myndasögu).
Tilraunir 3
Tilraun 3 kannaði áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrt AMPH umbun. AMPH CPP var prófað hjá kynlífi og reyndum körlum 10 dögum eftir loka mökunartímann. Kynferðislega reynd dýr hafa aukin skilyrt AMPH umbun. Sérstaklega mynduðu kynlífar karlar sterkan val á AMPH-paruðu hólfinu með lægri skömmtum af 0.5 og 1.0 mg / kg en ekki með stærri skömmtum 2.5 eða 5.0 mg / kg. Aftur á móti mynduðu kynlífslausir karlar aðeins sterkan val á AMPH-paraðri hólfinu með stærri skömmtum, 2.5 og 5.0 mg / kg, en ekki lægri skammtar (Mynd 3A; p-gildi eru talin upp í myndasögu).
Tilraunir 4
Tilraun 3 sýndi fram á að kynferðisleg reynsla í kjölfar tímabils bindindis leiddi til aukinnar skilyrðis AMPH umbunar. Tilraun 4 kannaði hvort áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrt AMPH umbun voru háð þessu bindindi. Niðurstöður bentu til þess að kynferðislega reynd dýr hafi ekki sýnt aukið skilyrt umbunargildi AMPH. Kynferðislega reynd og naiv dýr sýndu sterka val á AMPH-paruðu hólfinu með stærri skömmtum af 2.5 og 5.0 mg / kg. Hvorki karlmenn sem voru kynferðislegir eða ófúsir, sýndu aukið CPP stig með lægri skömmtum af 0.5 og 1.0 mg / kg skammti. Lægsti skammturinn af 0.5 mg / kg olli jafnvel andúðarsvörun, en það náði aðeins máli hjá kynferðislegu dýrunum fyrir AMPH-paraða hólfið (Mynd 3B; p-gildi eru talin upp í myndasögu).
Tilraunir 5
Tilgangurinn með tilraun 5 var að skoða formfræðilegar breytingar í mesolimbic kerfinu, sérstaklega NAc, í kjölfar kynferðislegrar reynslu. Útlitsbreytingar voru áberandi eina viku (Mynd 4H, J og L; p-gildi eru skráð í myndinni goðsögn), en ekki einn dag (Mynd 4G, I og K), í kjölfar síðustu pörunarlotu. Sérstaklega fannst veruleg aukning á fjölda dendrites (sem bendir til aukinnar tindargreningar) í NAc kjarna og skel (Mynd 4H og J). Að auki var fjöldi tindarhrygga aukinn verulega bæði í skel og kjarnasvæðum, einni viku, en ekki einum degi, eftir kynlífsreynslu (Mynd 4L).
Umræða
Þessi rannsókn sýnir fram á að kynferðisleg reynsla og bindindi frá reynslu af kynferðislegri hegðun valda breytilegum og formfræðilegum breytingum á mesolimbískum karlkyns rottum. Virknibreytingar voru augljósar í formi næmis hreyfitilraunar og aukins skilyrðs umbunar með AMPH í kjölfar kynferðislegrar reynslu.
Viðkvæm viðbrögð við hreyfingum komu fram strax á 1 degi og hélst allt að 28 dögum eftir síðustu pörunartímabil. Aftur á móti var aukin skilyrt AMPH umbun aðeins áberandi í kjölfar bindindis tíma vegna kynhegðunar. Útlitsbreytingar bæði í kjarna- og skeljarsvæðum NAc sáust 7 dagar, en ekki 1 dagur, eftir síðasta pörunartímabil hjá kynferðislegum dýrum. Saman sýna þessar upplýsingar að kynferðisleg reynsla örvar mýkt í mesólimbískum kerfum og að bindindistímabil frá því að parast er mikilvægt fyrir þróun sumra en ekki allra breytinga á mesólimbískum kerfum.
Það er vel viðurkennt að náttúruleg gefandi hegðun og misnotkun lyfja eru á sömu taugaleiðum (64). Reyndar hefur verið sýnt fram á að misnotkun lyfja hefur áhrif á tjáningu gefandi hegðunar (65-67), þar með talin kynferðisleg hegðun karla (67-70). Breytingar á kynferðislegri hegðun og áhugahvöt af völdum endurtekinnar lyfjagjafar eru háð fráhvarfs- eða bindindistímabili frá lyfinu, sem og umhverfi sem lyfið var sett fram í. Núverandi rannsókn sýndi að útsetning fyrir kynhegðun breytir svörun gagnvart misnotkun lyfja. Ákveðið var að karlkyns rottur sem hafa kynferðislega reynslu eru næmar fyrir hreyfiáhrifum AMPH og að þetta fyrirbæri er langvarandi og óháð bindindis tímabili frá því að parast. Ennfremur var næmur hreyfiþáttur svörunar óháð mökunaráætlun eða pörunarumhverfi og sást annað hvort í röð eða hléum mökunartímum sem áttu sér stað í sama eða öðru umhverfi og útsetning fyrir lyfjum. STudies sem fóru fram í kvenkyns hamstrum sýndu að kvenkyns hamstur með kynlífi sýndi hraðari svörun við hreyfingu á hreyfingu við AMPH. samanborið við kynferðislega naívu eftirlit (71). Hins vegar sýna nagdýr kynferðisleg dimorphic svör við geðörvandi lyfjum (72-73). Núverandi rannsóknir víkka út niðurstöður hjá kvenkyns hamstrum og sýna fram á karlrottur, hratt upphaf og langur lengd aukinna hreyfingarviðbragða við geðörvandi áhrifum eftir kynhegðun.
Það er óljóst af núverandi rannsóknum hvaða þættir í kynferðislegri hegðun stuðla að hreyfingu AMPH fyrir hreyfingu og hvort félagsleg samskipti eru næg. Dýr í tilraun 2 sem náðu ekki skilyrðum um kynlífsreynslu (sýndu fjall og hvítbrot, en náðu ekki að 5 sáðlát meðan á pörunartímunum stóð) sýndu ekki næm svörun (Mynd S3 í viðbót 1). Þess vegna var viðbótar tilraun gerð þar sem karlar voru útsettir fyrir móttækilegri kvenkyni án líkamlegra samskipta, eða sýndu fjall og hvítbrot, hvorug þeirra leiddi til næmra svörunar við hreyfingu við AMPH (Mynd S4 í viðbót 1). Þannig virðast félagsleg samskipti ekki stuðla að áhrifum kynferðislegrar upplifunar á AMPH næmingu, heldur virðist samsöfnun þ.mt sáðlát nauðsynleg fyrir þessa tegund af mýkt.
Auk næmra hegðunarviðbragða eykur kynferðisleg reynsla skilyrt umbunargildi AMPH, en aðeins í kjölfar bindindis frá kynferðislegri umbun. Fyrri vinna með CPP hefur sýnt að endurtekin útsetning fyrir geðörvandi lyfjum eða ópíötum eykur lyfjafyrirtæki sem eru gefandi og í samræmi við næmingu á hreyfingu á hreyfingum (22-24). Endurtekin lyfjagjöf í 5 daga af annað hvort kókaíni (10 mg / kg), d-amfetamíni (0.5 mg / kg) eða morfíni (5 mg / kg) næmi umbunandi áhrifum kókaíns þegar prófað var 3 dögum eftir að lyfjameðferð var hætt . Næmu áhrifin voru sýnd með því að fylgjast með skilyrtri valkost með færri skilyrðingarrannsóknum (frá 3 til 2) og með lægri lyfjaskömmtum samanborið við SAL fyrirframmeðhöndlaða samanburðardýr. Næmt skilyrt umbun af völdum endurtekins kókaíns fannst 7 dagar, en ekki 14 dagar, eftir endanlega meðferð á kókaíni (23). Svipuð rannsókn þar sem notuð var 5 dagar morfíns (5.0 mg / kg) sýnir aukið skilyrt umbunarsvörun við morfíni þegar skilyrðing hófst 3, 10 eða 21 dögum eftir formeðferð lyfsins. Þetta aukna svar var fjarverandi 1 degi eftir morfínmeðferð (24). SNiðurstöður benda til þess að tímabundið sé að hætta notkun lyfsins að minnsta kosti 3 daga vegna næmra eða krossnæmdra skilyrta umbóta fyrir bæði geðörvandi lyf og ópíat.s. Sreynsla af venjulegum toga, eins og endurtekin lyfjagjöf, getur verið að innræta svipaða taugaaðlögun í mesolimbic kerfinu sem er ábyrgt fyrir þessari næmu svörun lyfsins þegar umbunin hefur verið fjarlægð. Eins og er er óljóst hvort umfjöllun um bindindisleysi er tengd streitu og virkar þannig sem sálfræðilegur streituvaldandi og stuðlar að breytingum sem fram hafa komið.
Ljóst er að samspil er á milli áhrifa náttúrulegs og lyfjagjalda. Verðlaun krossofnæmi bendir til þess að langvarandi áhrif bæði af kynhegðun og lyfjum séu miðluð af sameiginlegum frumu- eða sameindaaðferðum. Þess vegna er það tilgáta að breytingar á kynhegðun valdi styrkandi þáttum kynferðislegrar hegðunar og geti því skipt sköpum fyrir jákvæða styrkingu á gefandi hegðun almennt. HHins vegar, síðari bindindi frá kynferðislegum umbun geta valdið því að aukin umbun er leitað eða varnarleysi fyrir áhrifum ávanabindandi efna svipað og áhrif bindindis og „ræktun eiturlyfja þrá“ (25, 33, 74). Almennt veldur kynhegðun karlkyns nagdýrum ekki áráttuleitni til kynlífs, sýnd með tilraun til meðhöndlunar á koplingi - vanlíðan (75), þó að áhrif bindindis hafi ekki verið prófuð.
Dendritic formgerð hefur verið skoðuð ítarlega á sviðum náms og minni (76-77) og fíkn (59, 78-79), og vitað er að það hefur áhrif á umhverfið (80) og hormónaþættir (81-82). Þar sem aðlögun aðfönganna er aðallega á dendrites eða dendritic spines, eru þau líklegasta markmiðið með reynslu af völdum taugaplasticity. (26, 83). Náttúrulegar sveiflur eða gjöf gonadal hormóna hefur reynst valda breytingum á tvísýnum á nokkrum klukkustundum (84-87). TheSvo, truflanir á kerfinu, svo streita (88) eða langvarandi kókaín (79), valda breytingum á óeðlilegum tilfellum sem greinast innan 24 klukkustunda.
Hér komu ekki fram breytingar á dendritic formgerð miðlungs spiny taugafrumna bæði í NAc kjarna og skel innan 24 klukkustunda og þurftu þess í stað tímabil bindindis í kjölfar kynferðislegrar reynslu. Skipulagsbreytingar af völdum kynferðislegrar reynslu og bindindis í kjölfarið eru líkar þeim sem sjást í kjölfar endurtekinna váhrifa á geðörvandi lyf (16-17, 26, 30). Aftur á móti, eyðingu DA í NAc hefur í för með sér fækkun á dendrites og flækjum í skelinni (18, 89). Þess vegna geta breytingar af völdum kynferðislegrar reynslu verið háðar innrænum DA aðgerðum í NAc. Samt sem áður voru morfologískar breytingar á parun aðeins áberandi 7 dögum eftir síðustu pörunartímann og samsvara aukinni skilyrtu AMPH umbun hjá kynferðislegum dýrum. Þessar upplýsingar benda til þess að þessar aukningar á tindbólgubólgu og hrygg séu ekki nauðsynlegar til að tjá skammtímalyfjaofnæmi fyrir AMPH, yet getur gegnt hlutverki í viðhaldi og langtíma tjáningu næmingarinnar. Fyrri rannsóknir á endurtekinni lyfjagjöf hafa einnig bent á að tengsl voru milli langtímaofnæmis og formfræðilegra breytinga á NAC (89-94). Enn er óljóst hver hagnýtur mikilvægi útvortis breytinganna er, en það getur leikið hlutverk til langs tíma breytinga á virkni og genatjáningu.
Í stuttu máli sýna gögnin, sem kynnt eru hér, að kynhegðun - náttúrulegt gefandi áreiti - getur valdið langvarandi taugaaðlögun í mesolimbic kerfinu. Niðurstöður okkar benda til þess að atferlisplastleiki, sérstaklega næmur svörun við hreyfingu, sé tafarlaus og langtíma niðurstaða kynferðislegrar reynslu. Ennfremur, bindindistími getur gert kleift að aðlagast taugakerfi sem skiptir sköpum fyrir framkomnar formfræðilegar breytingar á NAc og í kjölfarið bættri skilyrðum lyfja umbun. Þessi hegðunar- og taugalíxlleiki fylgir svipuðum, en ekki eins sniðum og sést hjá lyfja-næmum dýrum. Þessi gögn eru sérstaklega áhugasöm þar sem við sýnum fram á að bindindi frá náttúrulegum umbunum valda viðkvæmu ástandi fyrir lyfjagjöf. Skilningur á því hvernig bæði náttúruleg hegðun og misnotkun lyfja virkja þessi kerfi sem valda taugaaðlögun getur veitt okkur betri skilning á styrkingu og umbun almennt og veitt frekari innsýn í aðferðir fíkniefna.
Acknowledgments
Richtand hefur fengið styrk frá NIH og læknadeild læknadeildarinnar. Richtand skýrir frá því að hafa starfað sem ráðgjafi Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb og Gerson Lehrman Group; í hátalarastofu Bristol Meyer's Squibb og Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Erindi til: Sanford læknadeild Háskólans í Suður-Dakóta og Scius, LLC; og hefur fengið styrkstyrk frá: Janssen Pharmaceuticalics Research Foundation og Astra Zeneca Pharmaceuticals (eingöngu rannsóknalyf). Allir aðrir höfundar tilkynna enga lífeðlisfræðilega fjárhagslega hagsmuni eða hugsanlega hagsmunaárekstra, nema eftirtalda styrki til að styðja þessa rannsókn: National Institute of Health (R01 DA014591), Canadian Institutes of Health Research (RN 014705), og National Sciences and Engineering Research Council frá Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) til Dr. Lique Coolen, og PGS-M námsstyrks frá NSERC (360696) til Kyle Pitchers. Við þökkum fröken Maureen 1 Fitzgerald fyrir aðstoð sína við Golgi vinnslu og Dr. Christine Tenk fyrir aðstoð við viðbótartilraun 1.
Neðanmálsgreinar
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
Meðmæli
;
