Áhrif ΔFosB í Nucleus Accumbens á Natural Reward Related Hegðun (2008)

Athugasemdir: Delta FosB er ein sameind fíknar. Það rís, eða safnast upp, meðan á fíkniefnum stendur og styrkir ávanabindandi hegðun og endurvíring heila. Það hækkar hvort fíknin er efnafræðileg eða atferlisleg. Þessi rannsókn sýnir að það safnast upp við kynlíf og neyslu sykurs. Vísindamenn komust einnig að því að kynferðisleg virkni jók neyslu sykurs. Delta FosB getur tekið þátt í einni fíkn sem styrkir aðra fíkn. Spurningin er - hvernig hefur „ofneysla“ klám Delta FosB áhrif? Þar sem það er dópamín sem sparkar í DeltaFosB veltur það allt á heilanum.

Full rannsókn: Áhrif ΔFosB í Nucleus Accumbens á Natural Reward Related Hegðun

J Neurosci. 2008 8. október; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, og Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Höfundarskýringar

Núverandi ávarp DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Núverandi heimilisfang TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Núverandi heimilisfang DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Núverandi heimilisfang TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Núverandi heimilisfang EJ Nestler: Taugavísindadeild Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstract

Uppköstunarþátturinn deltaFosB (ΔFosB), sem er framkallað í kjarnanum accumbens (NAc) með langvarandi útsetningu fyrir fíkniefnum, hefur verið sýnt fram á að miðla næmari svörun við þessum lyfjum. Hins vegar er minna vitað um hlutverk ΔFosB við stjórnun á viðbrögðum við náttúrulegan ávinning. Hér sýnum við að tveir öflugir náttúruauðlindir, súkrósa drekka og kynferðisleg hegðun, auka magn ΔFosB í NAc. Við notum síðan veiru-miðlað genaflutninga til að kanna hvernig slík innleiðsla ΔFosB hefur áhrif á hegðunarvandamál við þessar náttúrulegu umbun. Við sýnum að yfirþrýsting ΔFosB í NAc eykur súkrósa inntaka og stuðlar að þætti kynferðislegrar hegðunar. Að auki sýnum við að dýr með fyrri kynferðislega reynslu, sem sýna aukna ΔFosB gildi, sýna einnig aukningu á súkrósa neyslu. Þessi vinna bendir til þess að ΔFosB sé ekki aðeins framkallaður í NAc með eiturlyfjum af misnotkun heldur einnig af náttúrulegum ábati. Að auki sýna niðurstöður okkar að langvarandi áhrif á örva sem örva ΔFosB í NAc geta aukið neyslu annarra náttúrulegra umbuna.

Leitarorð: Hegðun, Nucleus Accumbens, offita, verðlaun, kynlíf, súkrósa, uppskriftarþáttur

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

ΔFosB, Fos fjölskylda uppskrift þáttur, er styttur vara af fosB gen (Nakabeppu og Nathans, 1991). Það er gefið upp á tiltölulega lágum stigum samanborið við önnur Fos fjölskyldu prótein til að bregðast við bráðum áreiti en safnast upp í háum stigum í heilanum eftir langvarandi örvun vegna þess að hún er einstaklingsbundin (sjá Nestler, 2008). Þessi uppsöfnun á sér stað á svæðisbundnum hætti til að bregðast við mörgum tegundum af langvarandi örvun, þar á meðal langvarandi notkun lyfja af misnotkun, flogum, þunglyndislyfjum, geðrofslyfjum, taugaskemmdum og nokkrum tegundum streitu (til endurskoðunar, sjá Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Hagnýtar afleiðingar ΔFosB örvunar eru bestar fyrir misnotkunarefni, sem örva próteinið mest áberandi í kjarnanum accumens (NAc), svar sem greint er frá fyrir nánast allar gerðir af fíkniefnum (sjá McDaid o.fl., 2006; Muller og Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti o.fl., 2008). The NAc er hluti af ventral striatum og er mikilvægt tauga undirlag fyrir gefandi aðgerðir misnotuð lyfja. Í samræmi við það bendir aukin sönnun á því að ΔFosB framköllun á þessu svæði eykur næmni dýra fyrir verðandi eiturlyf af misnotkun og getur einnig aukið hvatningu til að ná þeim. Þannig veldur yfirþrýstingur á ΔFosB í NAc dýrum að þróa óskir fyrir kókaín eða morfín, eða til að gefa kókaíni sjálfstætt, við lægri lyfjaskammt, og eykur lyftistöng sem ýtir undir kókaín í stigvaxandi mælikvarða.Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Til viðbótar við hlutverk sitt í að miðla lyfjameðferð hefur NAc verið falið í að stjórna viðbrögðum við náttúrulegan ávinning og nýleg vinna hefur bent til tengsl milli náttúrulegra umbóta og ΔFosB. Sjálfgefið hlaup hefur verið sýnt fram á að hækka ΔFosB gildi í NAc og yfirþrýsting ΔFosB innan heila svæðisins veldur stöðugri aukningu á hlaupum sem varir í nokkrar vikur samanborið við stýrt dýr sem eru í gangi yfir tvær vikur (Werme o.fl., 2002). Á sama hátt veldur hárfitu mataræði ΔFosB í NAc (Teegarden og Bale, 2007), en ΔFosB overexpression á þessu svæði eykur hljóðfæri viðbrögð við matvælaverðlaunum (Olausson o.fl., 2006). Að auki, the fosB gen er fólgið í móðurhegðun (Brown et al., 1996). Hins vegar eru litlar upplýsingar tiltækar um sambandið milli ΔFosB og kynferðislega hegðun, einn af sterkustu náttúrulegum ávinningi. Enn fremur er minna ljóst að hægt er að taka þátt í ΔFosB í fleiri þvingandi, jafnvel "ávanabindandi" líkön af náttúrulegum umbunarhegðun. Til dæmis hafa nokkrar skýrslur sýnt fram á fíkniefnandi þátt í súkrósa inntaks paradigms (Avena o.fl., 2008).

Til að framlengja þekkingu okkar á ΔFosB aðgerð í náttúrulegum hegðunum, leitum við framköllun ΔFosB í NAc í súkrósa drekka og kynferðislega hegðun líkön. Við ákváðum einnig hvernig yfirþrýsting ΔFosB í NAc breytir hegðunarvandamálum við þessar náttúrulegu umbun og ef fyrri útsetning fyrir einni náttúrulegri umbun getur aukið aðra náttúrulega umbunandi hegðun.

Efni og aðferðir

Allar dýraheilbrigði voru samþykktar af stofnun dýralæknis og notkunarnefndar UT Southwestern Medical Center.

Kynferðisleg hegðun

Kynferðislega reyndar Sprague-Dawley rottur (Charles River, Houston, TX) voru myndaðir með því að leyfa þeim að eiga maka við móttökur konur þar til sáðlát, um það bil 1-2 sinnum á viku í 8-10 vikur fyrir samtals 14 fundur. Kynferðisleg hegðun var metin eins og lýst er (Barrot o.fl., 2005). Stjórnarmeðferðir voru myndaðir af völdum á sama vettvangi og rúmfötum, á sama tíma, sem reyndar karlar. Konur voru aldrei kynntar á vettvangi með þessum stjórnarmönnum. Í sérstakri tilraun var til viðbótar tilraunahópur myndaður: karlar voru kynntir konum sem höfðu fengið hormón sem höfðu ekki enn fengið estrous. Þessir karlar reyndu fjall og uppköst, en þar sem konur voru ekki móttækileg, var ekki náð í kynferðislegri hegðun í þessum hópi. Átján klukkustundum eftir síðasta fundinn voru dýrin fyllt eða hert og hjörð var tekin til vefvinnslu. Fyrir annan hóp dýra, um það bil 5 daga eftir 14^th Session, súkrósa val var prófað eins og lýst er hér að neðan. Sjá Viðbótaraðferðir fyrir frekari upplýsingar.

Súkrósa neysla

Í fyrstu tilrauninni (Mynd 1a), voru rottur gefnir ótakmarkaðan aðgang að tveimur flöskum af vatni í 2 daga, fylgt eftir með einum flösku af vatni og súkrósa í 2 daga við hverja aukna súkrósaþéttni (0.125 til 50%). A 6-dagur tveggja flaska af vatni fylgdist eingöngu, síðan tvær dagar af einum flösku af vatni og flösku af 0.125% súkrósa. Í seinni tilrauninni (Mynd 1b-c, Mynd 2), voru rottur gefnir ótakmarkaðan aðgang að einum flösku af vatni og 10% súkrósa í 10 daga. Stjórntæki fengu aðeins tvær flöskur af vatni. Dýr voru perfused eða hratt decapitated og heila var safnað til vefjavinnslu.

Tvö flaska súkrósa val paradigms sýna vaxandi súkrósa neyslu

Súkrósi neysla og kynferðisleg hegðun auka ΔFosB tjáningu í NAc

Tvö flaska val próf

Tvær flaska valparadís var gerð eins og áður hefur verið lýst (Barrot o.fl., 2002). Fyrir skurðaðgerð, til að hafa stjórn á hugsanlegum einstaklingsbundnum munum, voru dýr prófuð á fyrsta 30-mín í myrkri áfanganum fyrir tveggja flokks valferli milli vatns og 1% súkrósa. Þrjár vikur eftir veirufræðilegan genaflutning (sjá hér að neðan) og áður en frekari hegðunarprófanir voru gerðar, voru dýrin sem fengin voru aðeins vatn prófað fyrir 30-mín tveggja flösku valferli milli vatns og 1% súkrósa lausnina.

Kynferðislegir og stjórnandi dýr höfðu ekki fyrirframprófunaraðferð fyrir kynferðislega hegðun. Fimm dögum eftir 14th fundi kynferðislegrar (eða stjórnunar) hegðunar voru dýrum gefnir tveggja flokks valpróf á milli vatns og 1% súkrósa lausn á fyrstu 30 mínútu þeirra í dimmljósinu. Sérstakir hópar kynlífsreynslu- og eftirlitsdýra voru notaðir til að mæla ΔFosB gildi eftir kynferðislega hegðun og til að kanna áhrif kynhneigðs á súkrósa.

Western Blotting

NAc dissections obtained by punch dissection were analyzed by Western blotting as previously described (Perrotti o.fl., 2004), með því að nota kanín fjölliðun gegn FosB mótefni (sjá Perrotti o.fl., 2004 fyrir mótefnamyndun) og einstofna mótefni gegn glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasa (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Rannsóknargreining, Concord, MA, USA), sem starfaði sem stjórnprótín. ΔFosB próteinþéttni var eðlilegt að GAPDH og samanburðarrannsóknir á tilraunum og samanburðarrannsóknum. Sjá Viðbótaraðferðir fyrir frekari upplýsingar.

Immunohistochemistry

Dýr voru fullkomin og heilvefur voru meðhöndlaðir með því að nota birtar ónæmisaðferðir við aðhvarfseinkenni (Perrotti o.fl., 2005). Þar sem síðasti útsetningin fyrir umbunandi áreiti átti sér stað 18-24 klst áður en greiningin var skoðuð, taldum við öll ónæmissvörun í FosB-líkani, sem finnast með pan-FosB mótefni (SC-48; Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA, USA) til að endurspegla ΔFosB (Perrotti o.fl., 2004, 2005). Sjá Viðbótaraðferðir fyrir frekari upplýsingar.

Veiru-miðlað genaflutningur

Skurðaðgerð var framkvæmd á karlkyns Sprague-Dawley rottum. Adeno-tengd veira (AAV) vektorar voru sprautaðar bilaterally, 1.5 μl á hlið, inn í NAc eins og áður hefur verið lýst (Barrot o.fl., 2005). Rétt staðsetning var staðfest eftir tilraunir á 40 μm cresýl-fjólubláum litaðar köflum. Vigrarnir voru með stjórn sem tjáði aðeins grænt flúrljómandi prótein (GFP) (AAV-GFP) eða AAV sem tjáir villtra gerð ΔFosB og GFP (AAV-FFB)Zachariou et al., 2006). Á grundvelli tímabils transgen tjáningar innan NAc voru dýr prófuð fyrir hegðun 3-4 vikum eftir inndælingu AAV vigra, þegar transgen tjáning er hámarks (Zachariou et al., 2006). Sjá Viðbótaraðferðir fyrir frekari upplýsingar.

tölfræðigreining

Marktækni var mæld með tveggja þátta endurteknum mælikvarða á ANOVA sem og t prófum nemenda, sem voru leiðrétt þar sem bent var á margfeldi samanburð. Gögn eru gefin upp sem meðaltal ± SEM. Tölfræðileg marktækni var skilgreind sem * p <0.05.

Niðurstöður

Langvarandi útsetning fyrir súkrósa veldur aukinni súkrósainntöku og næmi sem líkur á hegðun

Við framkvæmdu tveggja flokks valmöguleika þar sem styrkur súkrósa var um það bil tvöfaldaður á tveggja daga fresti eftir 2 daga tveggja flösku af vatni. Súkrósaþéttni byrjaði við 0.125% og jókst til 50%. Dýr sýndu ekki súkrósa val fyrr en 0.25% súkrósa, og síðan drakk meira súkrósa en vatn í öllum hærri styrk. Byrjaði á 0.25% styrkinum, drakk dýrin vaxandi magn súkrósa þar til hámarks súkrósa rúmmál var náð við 5 og 10%. Við 20% og hærra tóku þeir að lækka súkrósa rúmmál þeirra til að viðhalda stöðugu magni heildar súkrósa neyslu (Mynd 1a og inntak). Eftir þessa hugmyndafræði eyddi dýrum 6 daga með tveimur flöskum af vatni og voru síðan kynntar með val á 0.125% súkrósa flösku eða vatni í tvo daga. Dýr drukku meira súkrósa en vatn við þennan styrk og sýndu marktæk súkrósaval í samanburði við skort á óskum sem komu fram við fyrstu útsetningu fyrir þessum súkrósaþéttni á degi 1.

Vegna þess að hámarksstyrkur var náð við 10% þéttni var ekki gefinn kostur á einum flösku af vatni með einum flösku af 10% súkrósa í 10 daga og hjá samanburðarhópnum sem fékk tvær flöskur af vatni. Súkrósa dýr byggð til meiri súkrósa inntaka eftir dag 10 (Mynd 1b). Þeir fengu einnig verulega meiri þyngd eftir áframhaldandi súkrósaútsetningu samanborið við samanburðardýra, en munurinn á þyngd eykst með tímanum (Mynd 1c).

Sykrósa drekkur eykur ΔFosB gildi í NAc

Við greindum þessa dýr á 10% súkrósa paradigma fyrir magn af ΔFosB í NAc með því að nota Western blotting (Mynd 2a) og ónæmissjúkdómafræði (Mynd 2b). Báðar aðferðirnar sýndu framköllun ΔFosB próteina á þessu heila svæði í súkrósa, sem reyndist miðað við samanburðardýr. Þar sem allt ΔFosB próteinröðin er að finna innan FosB í fullri lengd, viðurkenna mótefni sem notuð eru til að greina FosB-eins ónæmissvörun bæði prótein (Perrotti o.fl., 2004, 2005). Hins vegar sýndu vestræn blotting að aðeins ΔFosB var verulega valdið með súkrósa-drykkju. Þetta gefur til kynna að munurinn á merki sem sést með ónæmissvöruninni táknar ΔFosB. Hækkunin sem kom fram í Mynd 2b fannst í NAc kjarna og skel, en ekki dorsal striatum (ekki sýnt).

Kynferðisleg hegðun eykur ΔFosB gildi í NAc

Við rannsökuð síðan áhrif langvinnrar kynhneigðar við innleiðingu ΔFosB í NAc. Kynferðislegir karlkyns rottur fengu ótakmarkaðan aðgang að móttækilegum konum þangað til sáðlát fyrir 14 fundi á 8-10 viku tímabili. Mikilvægt var að stjórna dýrum voru ekki heimavarnarskoðanir heldur voru þær myndaðar með svipaðri meðhöndlun á prófadögum og útsetningu fyrir opnum vettvangsvettvangi og rúmfötum þar sem samsöfnun átti sér stað á sama tíma en án þess að verða fyrir móttækilegri konu sem stjórnaði olfaction og meðhöndlun áhrif. Með því að nota Western blotting, komumst við að kynferðisleg reynsla jókst verulega ΔFosB samanborið við samanburðarhópinn (Mynd 2a), án greinanlegra stiga FosB í fullri lengd. Í samræmi við þessar upplýsingar, sýndu ónæmissvörun að aukning á ΔFosB litun í bæði kjarna og skel af NAc (Mynd 2c), en ekki dorsal striatum (ekki sýnt).

Til að tryggja að aukning á ΔFosB sem kom fram hjá kynlífsreynsluðum dýrum, stafaði ekki af félagslegum samskiptum eða einhverjum öðrum tengdum örvum sem tengjast ekki mjólk, en við myndum ekki maka sem höfðu áhrif á konur sem fengu hormón, en ekki leyft að copulate. Þessir karlar sýndu engin munur á ΔFosB stigum samanborið við sérstakt sett af stjórnunardýrum af olfaction-arena (Mynd 2a), sem bendir til þess að ΔFosB örvun kemur fram til að bregðast við kynferðislegum hegðun og ekki félagslegum eða ekki mætingum.

Yfirþynning á ΔFosB í NAc eykur súkrósainntöku

Notkun veiru-miðlaðu yfirþrýstings kerfi, sem gerir stöðugt tjáningu ΔFosB á nokkrum vikum (Zachariou et al., 2006) (Mynd 3a), við rannsökuð áhrif á hærra gildi ΔFosB, sérstaklega miðað við NAc, á súkrósa drekahegðun (Mynd 3b). Við tryggðum fyrst að enginn munur væri á grunngildi súkrósahegðunar fyrir skurðaðgerð með súkrósa inntöku forprófun (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / hópur, p> 0.80 ). Þremur vikum eftir aðgerð, þegar ΔFosB tjáning hafði verið stöðug í ~ 10 daga, voru dýr látin gera súkrósapróf eftir aðgerð. AAV-ΔFosB hópurinn drakk marktækt meira af súkrósa en AAV-GFP samanburðarhópurinn (Mynd 3b). Enginn munur var á magni vatnsinntöku milli hópanna tveggja (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / hópur, p> 0.15), sem benti til að áhrif ΔFosB er sértækur fyrir súkrósa.

Yfirþrýsting ΔFosB í NAc stjórnar þætti náttúrulegrar umbunarhegðar

Yfirþynning á ΔFosB í NAc hefur áhrif á kynferðislega hegðun

Næstum við skoðuð hvort ΔFosB overexpression í NAc reglubundið kynferðislega hegðun eftirfylgd og upplifaðra dýra. Þó að við komumst ekki að einhverjum munum á breytum á kynferðislegri hegðun milli AAV-ΔFosB og -GFP sem fengu reynslu af dýrum (Sjá Viðbótartafla S1), Yfirþynning á ΔFosB hjá dauðadýrum dregur marktækt úr fjölda krampa sem þarf til að ná sáðlát fyrir fyrstu kynferðislega hegðunina (Mynd 3c). Einnig var tilhneiging til að lækka eftir sáðlát í ΔFosB hópnum eftir fyrstu kynferðislega reynslu (Mynd 3c). Hins vegar komu ekki fram nein munur á tíðni fyrir fjöðrum, uppköstum eða sáðlát í annaðhvort ófæddu eða upplifað dýr (Sjá Viðbótartafla S1). Á sama hátt sást enginn munur á kviðarholsfjölda (fjöldi sveiflna / [fjöldi bræðslu + fjöldi fjalla]), þótt þetta gæti stafað af mikilli breytileika í fjölda fjalla í hverjum hópi.

Kynferðisleg reynsla eykur súkrósainntöku

Þar sem við höfum fundið aukningu á ΔFosB stigum í NAc eftir bæði súkrósaþurrkun og kynferðislega reynslu og ΔFosB overexpression hefur áhrif á hegðunarviðbrögð við báðum umbununum, var það áhugavert að kanna hvort fyrri útsetning fyrir einum af umbununum hafi veruleg áhrif á hegðunarvandamál við hina. Áður en kynferðisleg reynsla var notuð voru handahófskennd dýra handahófskennd til að stjórna eða kynlíf. Dýr voru síðan útsett fyrir kynferðislegum reynslu eða eftirlitsskilyrðum, eins og lýst var áður, yfir 8-10 vikur. Fimm dögum eftir síðasta kynlífstímabilið voru dýrin bundin við 30-min tveggja valmöguleika á milli tveggja flösku af vatni og einum af súkrósa. Við komumst að því að kynferðislega upplifandi dýr drakk verulega meira súkrósa en stjórns (Mynd 3b). Enginn munur var á kynlífstengdum og stjórnandi dýrum við notkun vatns (Control: 1.21 ± 0.142 ml; kynlíf sem upplifaðist: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), sem bendir til að áhrifin séu sértæk fyrir súkrósa.

Discussion

Þessi rannsókn brýr fyrri bilið í bókmenntum til að lýsa hlutverki ΔFosB í náttúrulegum hegðunum sem tengjast kynlíf og súkrósa. Við settum fyrst út til að ákvarða hvort ΔFosB safnist í NAc, mikilvægu heilaverðlaunasvæði, eftir langvarandi útsetningu fyrir náttúrulegum umbunum. Mikilvægur þáttur í þessu verki var að gefa dýrum val í hegðun sinni, á hliðstæðan hátt við sjálfstætt starfandi hugmyndafræði lyfsins. Þetta var til að tryggja að allir áhrif á ΔFosB stig væru tengd sjálfviljugum neyslu umbuna. Súkrósa líkanið (Mynd 1) sýnir þætti fíkniefnandi hegðunar samanborið við aðrar súkrósa neyslu módel: val á milli umbun og eftirlits, inverterað U-laga skammta svörun, næm viðbrögð eftir að meðferð er hætt og óhófleg inntaka. TLíkan hans veldur einnig aukinni þyngdaraukningu, sem ekki sést í öðrum gerðum eins og daglegu hléum sykursmodilsins (Avena o.fl., 2008).

Gögnin okkar sýna í fyrsta skipti að tvær helstu tegundir af náttúrulegum umbunum, súkrósa og kyni, auka bæði ΔFosB gildi í NAc. Þessar aukningar komu fram með Western blotting og immunohistochemistry; með því að nota báðar aðferðirnar tryggir að vitað er að prótínafurðin sé örugglega ΔFosB og ekki FosB í fullri lengd, annar vara af fosB gen. Sértæk framköllun ΔFosB með súkrósa og kynlífi er svipuð og sértækur örvun ΔFosB í NAc eftir langvarandi gjöf næstum allar tegundir af misnotkunarlyfjum (sjá Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.). Athygli er hins vegar að athugunin að gráðu ΔFosB framkalla í NAc sem sést hér til að bregðast við náttúrulegum ávinningi er minni samanborið við það sem sést fyrir lyfjameðferð: Sykrósaþurrkun og kynferðisleg hegðun leiddi til aukins ΔFosB stigs 40% mótsögn við smám saman framköllun sem sést með mörgum fíkniefnum (Perrotti o.fl., 2008).

Annað markmið þessarar rannsóknar var að rannsaka hagnýta afleiðuna af ΔFosB framköllun í NAc á náttúrulegum umbunartengdum hegðun. Mikið af fyrri vinnu okkar á áhrifum ΔFosB á lyfjameðferð hefur nýtt sér örvandi bitransgenic mýs, þar sem ΔFosB tjáning er miðuð við NAc og dorsal striatum. Þessar ΔFosB overexpressing mýs sýna aukna hegðunarviðbrögð við kókaíni og ópíötum, auk aukinnar hjólhlaups og tækjabúnaðar sem svarar mat (sjá Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.). Í þessari rannsókn notuðum við nýlega nýlega þróað veirufræðilega genamiðlunarkerfi sem stably overexpress ΔFosB í markhópum heila hjá karlkyns rottum (Zachariou et al., 2006). Við komumst að því að ΔFosB overexpression jók súkrósainntöku samanborið við samanburðardýr, en enginn munur á vatnsnotkun milli hópanna tveggja.

Við skoðum einnig hvernig ΔFosB hefur áhrif á kynferðislega hegðun. Við sýnt fram á að ΔFosB overexpression í NAc minnkar fjölda bræðslna sem krafist er til sáðlát hjá kynlíf sem ekki eru kynlíf. Þetta kom ekki í veg fyrir annan mun á eftir kynferðislegri hegðun, þ.mt breytingar á fjalli, fjalli eða snemma í sáðlát. Að auki hafði ΔFosB yfirþynning ekki áhrif á neina þætti kynferðislega hegðunar hjá kynlífsreynsluðum dýrum. Hæfileiki meðferðar í NAc til að hafa áhrif á kynferðislega hegðun er ekki á óvart með því að vaxandi vísbendingar eru um að þetta heilaverðlaunasvæði stjórni kynferðislegu hegðunr (Balfour et al., 2004; Hull og Dominguez, 2007). ΔFosB-valdið lækkun á fjölda sveppasýkingar gæti endurspeglað aukningu á kynferðislegri hegðun, þar sem dauf dýr með ΔFosB overexpression í NAc hegða sér meira eins og reyndar dýr. Til dæmis, í rannsóknum á endurtekinni kynferðislegri reynslu, þurfa dýrum færri fósturlát til að ná sáðlát (Lumley og Hull, 1999). Að auki endurspeglar þróunin fyrir lækkun á eftir sáðlát (PEI) með ΔFosB yfirþrýsting einnig hegðun sem kom fram hjá fleiri kynferðislegum áhugasömum, reyndum körlum (Kippin og van der Kooy, 2003). TSamt sem áður benda þessar niðurstöður til þess að ΔFosB Yfirþrýstingur hjá dýrum sem ekki eru til staðar getur auðveldað kynferðislega hegðun með því að gera dýr sem ekki eru til staðar líkjast fleiri reyndum eða kynferðislegum hvötum. Á hinn bóginn sáum við ekki veruleg áhrif ΔFosB overexpression á upplifað kynferðislega hegðun. Flóknari hegðunarrannsóknir á kynferðislegri hegðun (td skilyrt staðvalla) mega betur mismuna mögulegum áhrifum ΔFosB.

Að lokum, við rannsökuð hvernig fyrri útsetning fyrir einni náttúrulegu umbun hefur áhrif á hegðunarvandamál við aðra. Sérstaklega, Við ákváðum áhrif fyrri kynferðislegrar reynslu á súkrósainntöku. Þrátt fyrir að bæði stjórnendur og kynlífshættir sýndu sterkan áhuga á súkrósa, kynferðislega upplifðu dýrin drukku miklu meira súkrósa, án breytinga á vatnsnotkun. Þetta er áhugavert að finna í að það bendir til þess að fyrri útsetning fyrir einum verðlaun gæti aukið verðlaun annars virðinnar hvatningar, eins og búist var við ef það væri samnýtt sameinda grundvöllur (td ΔFosB). Líkur á þessari rannsókn höfðu kvenkyns hamstur, sem áður var kynntur kynferðislegri hegðun, sýnt aukið næmi fyrir hegðunaráhrifum kókaíns (Bradley og Meisel, 2001). Þessar niðurstöður styðja við hugmyndina um plasticity innan launahækkunar heilans, þar sem skynjanlegt gildi núverandi verðlauna byggist á fyrri áhættuskuldbindingum.

Í stuttu máli eru verkin sem hér eru kynntar vísbendingar um að náttúrulegar umbætur, auk lyfja um misnotkun, valda ΔFosB stigum í NAc. Á sama hátt hefur yfirþrýsting á ΔFosB í þessum heila svæði stjórnað hegðunarviðbrögðum dýra við náttúrulegan ávinning eins og áður hefur komið fram fyrir lyfjameðferð. Þessar niðurstöður benda til þess að ΔFosB gegnir almennu hlutverki í reglugerð um verðlaunakerfi og gæti hjálpað til við að miðla þversum næmi yfir mörgum tegundum lyfja og náttúrulegra umbuna. Eins og heilbrigður, auka niðurstöður okkar möguleika á að ΔFosB örvun í NAc megi miðla ekki aðeins lykilþáttum fíkniefnaneyslu heldur einnig þætti svokölluð náttúrufíkn sem felur í sér þráhyggju á náttúrulegum umbunum.

Viðbótarefni

Viðbótarefni

Smelltu hér til að skoða.^{(77K, pdf)}

Tafla S1

Smelltu hér til að skoða.^{(37K, gif)}

Þakkir

Þessi vinna var studd af styrkjum frá National Institute of Mental Health og National Institute of Drug Abuse og frá National Alliance fyrir rannsóknir á geðklofa og þunglyndi.

Meðmæli

Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Vísbendingar um sykurfíkn: Hegðunar- og taugafræðileg áhrif af hléum, mikilli sykursnotkun. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Kynferðisleg hegðun og kynlíf tengd umhverfismerki virkja mesólimbíska kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB virkni í kjarnanum fylgir skel með því að stjórna hegðunarvandamálum við tilfinningalega áreiti. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regla um kvíða og hefja kynferðislega hegðun af CREB í kjarnanum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Kynferðisleg hegðun framköllunar c-Fos í kjarnanum og amfetamín örvandi hreyfingarvirkni eru næm fyrir fyrri kynferðislegri reynslu í kvenkyns Sýrlendinga hamstrum. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Galla í nærandi músum sem skortir strax snemma gen fosB. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
Cenci MA. Umritunarþættir sem taka þátt í meingerð L-DOPA-framkallaðrar hreyfitruflunar í rottumódeli af Parkinsonsveiki. Amínósýrur. 2002;23: 105-109. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Hull EM, Dominguez JM. Kynhneigð í karlkyns nagdýrum. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Tjáning á umritunarþáttinum deltaFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Kippin TE, van der Kooy D. Eitrunartruflanir á tegmental pedunculopontine kjarnanum hamla samhæfingu hjá börnum karlkyns rottum og loka á árangursríkum áhrifum afleiðingar hjá reyndum karlkyns rottum. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
Lumley LA, Hull EM. Áhrif D1 mótlyfja og kynferðislegrar reynslu á þvagfærasýknu Fos-eins og ónæmissvörun í miðlægu preoptic kjarnanum. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamínviðtaka næmi breytir öðruvísi pCREB og DeltaFosB á mismunandi stöðum í spendýraheilanum. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
Muller DL, Unterwald EM. D1 dópamínviðtökur móta virkni deltaFosB í rottumstriatumi eftir gjöf morfíns í bláæð. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
Nakabeppu Y, Nathans D. A náttúrulega styttu form FosB sem hamlar Fos / Jun transkriptunarvirkni. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
Nestler EJ. Afritunaraðferðir fíkniefna: hlutverk ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 í stuttu.
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB í kjarnanum accumbens stjórnar matvæla styrktum hegðun og hvatningu. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB safnast upp í GABAergic frumuþýði í bakhlið húðar ventral tegmental svæðisins eftir geðdeyfandi meðferð. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðing deltaFosB í launatengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Einstök mynstur DeltaFosB framkalla í heila með fíkniefnum. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Áhrif streitu á val á mataræði og inntöku eru háð aðgengi og streitu næmi. Biol geðdeildarfræði. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB stjórnar hjólhlaupi. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ómissandi hlutverk DeltaFosB í kjarnanum accumbens í morfín aðgerð. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]