Fíkn: Sjúkdómur í námi og minni (2005)

Fíkn er skilgreind sem notkun á lyfjameðferð þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar. Markmið fíkniefnisins verða minnkað til að afla, nota og endurheimta frá fíkniefnum þrátt fyrir bilun í lífshlutverkum, læknisfræðilegum veikindum, áhættu á fangelsi og öðrum vandamálum. Mikilvægt einkenni fíkn er þrjóskur þrautseigjan (1, 2). Þrátt fyrir að sumt fólk geti hætt að nota tóbaks, áfengi eða ólöglegt lyf á eigin spýtur, þá er fjöldi einstaklinga sem eru viðkvæmir af erfðafræðilegum og nongenetic þáttum (3-5), fíkn reynist vera recalcitrant, langvarandi og recapsing ástand (2). Helsta vandamálið við meðferð fíknanna er að jafnvel eftir langvarandi lyfjafræðilega tímabil, vel eftir síðasta fráhvarfseinkenni, hefur hættan á bakslagi, sem oft er framleidd með lyfjatengdum vísbendingum, mjög mikil (6, 7). Ef þetta væri ekki raunin gæti meðferðin einfaldlega verið að læsa fíkniefnum í hlífðarumhverfi þar til fráhvarfseinkenni voru vel á bak við þau, gefa út viðvörun um framtíðarhegðun og hafa gert það.

Minnisröskun er oft talin eins og aðstæður sem fela í sér minnisskerðingu, en hvað ef heilinn manur of mikið eða of kraftfullt skráir meinafræðilega samtök? Á síðasta áratug hefur framfarir orðið að því að skilja hlutverk dópamíns í launatengdum námi (8) hafa gert sannfærandi mál fyrir "sjúklegt nám" líkan af fíkn sem er í samræmi við langvarandi athuganir um hegðun fíkniefna (6). Þetta verk, ásamt nýlegri computational greiningar á dópamínvirkni (9, 10), hefur gefið til kynna aðferðir sem lyf og lyfjatengdar örvar gætu náð til hvatningar. Á sama tíma hafa frumu- og sameindarannsóknir leitt í ljós líkindi á milli aðgerða ávanabindandi lyfja og eðlilegra námsefna og minni (11-14), með tilliti til þess að núverandi þekkingu okkar á því hvernig minni er umritað (15) og hvernig það haldi áfram (15, 16) er langt frá því að ljúka fyrir öll minniskerfi spendýra. Hér á ég að halda því fram að fíkn táknar meinafræðilegan afleiðingu taugaþátta náms og minningar sem að eðlilegu tilliti þjóna til að lifa af hegðun sem tengist leit að verðlaunum og vísbendingum sem spá þeim (11, 17-20).

A ræna af tauga kerfi sem tengist leit að verðlaun

Einstaklingar og tegundir lifa af krefjast þess að lífverur finni og fái nauðsynlegar auðlindir (td mat og skjól) og tækifæri til pörunar þrátt fyrir kostnað og áhættu. Slík náttúruleg markmið, sem skipta máli, lifa sem „umbun“, þ.e. þau eru sótt í eftirvæntingu að neysla þeirra (eða fullnæging) skili tilætluðum árangri (þ.e. „mun bæta hlutina“). Hegðun með gefandi markmið hefur tilhneigingu til að viðhalda sterkri niðurstöðu og aukast með tímanum (þ.e. þau styrkja sig jákvætt) (21). Innri hvatningarstaðir, svo sem hungur, þorsti og kynferðisleg vökvi, auka hvatningu gildi markmiðsmerkja og markmiðs hlutanna sjálfa og auka einnig ánægju neyslu (td matur bragðast betur þegar maður er svangur) (22). Ytri vísbendingar sem tengjast verðlaunum (hvatningarsyni), svo sem augum eða lykt af mat eða lykt af estrous konu, getur hafið eða styrkt hvatningarríki, aukið líkurnar á því að flókin og oft erfið hegðunarvandamál, svo sem fóður eða veiði fyrir mat, verður tekin til árangursríkrar niðurstöðu, jafnvel í ljósi hindrana. Hegðunarreglurnar sem taka þátt í því að ná tilætluðum verðlaunum (td raðir sem taka þátt í veiði eða fóðring) verða leystar. Þar af leiðandi er hægt að framkvæma flóknar aðgerðarsetningar á sléttan og skilvirka hátt, eins og íþróttamaður lærir venjur að því marki að þeir eru sjálfvirkir en samt sveigjanlegir til að bregðast við mörgum ófyrirséðum. Slík áberandi, sjálfvirk hegðunarvandamál geta einnig verið virkjaðar með vísbendingum sem eru fyrirsjáanlegir um laun (19, 23).

Ávanabindandi lyf framkalla hegðunarmynstur sem minnir á þá sem hljóta náttúruleg verðlaun, þótt mynstur hegðunar sem tengist eiturlyfjum sé einkennt af krafti þeirra til að skemma næstum öllum öðrum markmiðum. Eins og náttúruleg verðlaun, er leitað að eiturlyfjum í aðdraganda jákvæðra niðurstaðna (þrátt fyrir skaðleg veruleika) en þegar einstaklingar falla dýpra í fíkn, tekur eiturlyfssök á slíkan kraft sem það getur hvatt foreldra til að vanrækja börn, sem áður höfðu verið lögbærir einstaklingar til að fremja glæpi , og einstaklingar með sársaukafullan áfengis- eða tóbaksskylda sjúkdóma til að halda áfram að drekka og reykja (24). Með endurteknum lyfjameðferð kemur heimavinnandi aðlögun sem framleiðir ósjálfstæði, sem í tilfelli áfengis og ópíóíða getur leitt til kvíða fráhvarfssjúkdóma með lyfjameðferð. Afturköllun, sérstaklega áhrifamikill þáttur, má teljast vera hvatningarástand (25) og getur þannig verið svipuð til hungurs eða þorsta. Þó að forðast eða hætta á fráhvarfseinkennum eykur hvatinn til að fá lyf (26), ósjálfstæði og afturköllun útskýra ekki fíkn (7, 19). Í dýraheilbrigðum er endurvirkjun lyfjagjafar eftir gjöf lyfsins sterkari hvattir til endurtekningar á lyfinu en með afturköllun (27). Kannski meira máli, ósjálfstæði og afturköllun getur ekki útskýrt einkennandi þrávirkni afturábaksáhættu lengi eftir afeitrun (6, 7, 19).

Endurkoma eftir afeitrun er oft útfelld af vísbendingum, svo sem fólki, stöðum, fylgihlutum eða líkamlegum tilfinningum sem tengjast fyrri notkun lyfja (6, 7) og einnig af streitu (28). Streita- og streituhormónur, svo sem kortisól, hafa lífeðlisfræðileg áhrif á umbunarmöguleika en það er athyglisvert að hafa í huga að streita deilir með ávanabindandi lyfjum til að kalla fram losun dópamíns (28) og til að auka styrk spennandi synapses á dópamín taugafrumum í ventral tegmental svæðinu (29). Cues virkja eiturlyf ófullnægjandi (11, 30), lyfjaleit (19, 31), og eiturlyf neysla. Lyfjatækni sem leitar að eiturlyfjum sem virkjast af lyfjatengdum vísbendingum verða að vera sveigjanlegir til að ná árangri í hinum raunverulega heimi, en á sama tíma verða þau að vera verulega oflearned og sjálfvirk gæði ef þau verða skilvirk (19, 23, 31). Reyndar hefur beinhvarfvirkjun sjálfkrafa lyfjaleitunar verið tilgátur til að gegna lykilhlutverki í bakslagi (18, 19, 23).

Efnaskiptayfirvald er meðvitað framsetning lyfja sem vilja huglægar hvatir geta aðeins verið sóttar eða mjög reyndar ef lyf eru ekki aðgengileg eða ef hinn hávaði er viðleitni til að takmarka notkun (19, 23, 31). Það er opið spurning hvort huglægt eiturlyfstraust, öfugt við örvunarbundnar, aðallega sjálfvirkar ferðir, gegnir mikilvægu hlutverki í lyfjaleit og lyfjameðferð (32). Reyndar geta einstaklingar leitað og gefið sjálfsnámi eiturlyf jafnvel þótt meðvitað sé að leysa það aldrei aftur.

Í rannsóknarstofum, lyfjagjöf (33, 34) og lyfja tengd merki (35-37) hefur verið sýnt fram á að framleiða lyfjafræðilega hvatningu og lífeðlisfræðileg svör eins og virkjun á heilablóðfalli. Þrátt fyrir að enn sé um að ræða fullan samstöðu, hafa virka taugabreytingarannsóknir almennt tilkynnt virkni til að bregðast við lyfjakvillum í amygdala, fremri beinagrind, beinagrind fyrir framan og dorsólateral forfrontal heilaberki, og kjarnorkuvopn.

Dópamínhugsunin

Stór af sér verk, þar á meðal lyfjafræði- legum, vefskemmd transgenic, og rannsóknir örhimni, hefur komist að raun I umbunar eiginleikar ávanabindandi lyf velta á getu þeirra til að auka dópamín í taugamót sem gerðar eru af midbrain kviðlægu taugafrumum tegmental svæðinu á kjarnanum accumbens (38-40), sem tekur þátt í ventral-striatuminu, sérstaklega innan skeljarins í kjarnanum (41). Ventral tegmental svæði dópamín útskýringar á öðrum sviðum forráðamanna eins og prefrontal heilaberki og amygdala gegna einnig mikilvægu hlutverki í að móta lyfjameðferð hegðun (42).

Ávanabindandi lyf eru fjölbreytt efnafræðileg fjölskylda, örva eða hindra mismunandi upphaflega sameindarmarkmið og hafa margar ótengdar aðgerðir utan sjónarhringsflokksins / kjarna accumbens hringrásarinnar, en með mismunandi aðferðum (td sjá tilvísanir 43, 44), auka þau öll að lokum synaptic dópamín innan kjarna accumbens. Þrátt fyrir hlutverk sitt er dópamín ekki öll sagan fyrir öll ávanabindandi lyf, sérstaklega ópíóíð. Auk þess að valda dópamín losun, geta ópíóíðar virkað beint í kjarnanum til að framleiða verðlaun og noradrenalín getur gegnt hlutverki í umbunandi áhrifum ópíóíða eins og heilbrigður (45).

Nýleg vinna á hegðunar-, lífeðlisfræðilegum, computational- og sameindastigum hefur byrjað að lýsa fyrirkomulagi þar sem aðgerð dópamíns í kjarnanum, prefrontal heilaberki og aðrar hindrunarskipanir gætu aukið hvata til að taka lyfið til þess að ná stjórn á lyfjameðferð er glataður. Tveir mikilvægar forsendur við að rannsaka þessa rannsókn eru að það er alltaf sviksamlegt að lengja það sem við lærum frá eðlilegum rannsóknardýrum að flóknum mannlegum aðstæðum eins og fíkn og að engin dýra líkan af fíkn endurspeglar fullkomlega mannlegt heilkenni. Það hefur verið sagt að undanfarin ár hafi komið fram mikilvægar framfarir við að rannsaka sjúkdómsvald fíkninnar.

Dópamín Aðgerð: The Reward Prediction-Villa Hugsun

The dópamín útskýringar frá ventral tegmental svæði til kjarnans accumbens eru lykill hluti af heila umbun hringrás. Þessi hringrás veitir sameiginlega gjaldeyri til að meta fjölbreytt verðlaun af heilanum (21, 46). Innan sjónarhringsflokksins / kjarnauppbyggingarinnar er nauðsynlegt að fá dópamín til náttúrulegra áreiða, svo sem mat og tækifæri til að mæta, til að vera gefandi; á sama hátt er dópamín krafist fyrir ávanabindandi lyf til að framleiða laun (22, 39, 40, 47). Augljósasta munurinn á náttúrulegum markmiðum, svo sem matur og ávanabindandi lyf, er sú að síðarnefndu hafa enga þekkingu á líffræðilegri þörf. Hins vegar vegna þess að bæði ávanabindandi lyf og náttúruleg verðlaun gefa út dópamín í kjarnanum og öðrum hindrunarvirkjum líkjast ávanabindandi áhrif áhrif náttúrulegra verðlauna og geta þannig mótað hegðun (9, 22, 23). Reyndar hefur verið gert ráð fyrir að ávanabindandi lyf hafi samkeppnisforskot á flestum náttúrulegum örvum þar sem þau geta valdið miklu meiri losun dópamíns og lengri langvarandi örvunar.

Hvaða upplýsingar eru kóðaðar með dópamín losun? Snemma sýn á dópamínvirkni var að það virkaði sem heillandi merki (merkjunar ánægju), en þetta sjónarmið hefur verið kallað í efa með lyfjafræðilegum hindrun, skemmdir (48), og erfðafræðilegar rannsóknir (49) þar sem dýr héldu áfram að kjósa (“eins og”) umbun eins og súkrósa þrátt fyrir tæmingu dópamíns. Ennfremur hafa aðgerðir nikótíns alltaf verið ráðgáta vegna þessa vegna þess að nikótín er mjög ávanabindandi og veldur losun dópamíns en framleiðir litla sem einhverja vellíðan.

Í stað þess að starfa sem heiðursmerki virðist dópamín vera að stuðla að verðlaunatengdum námi, binda á hæfileiginleikum markmiðs að löngun og aðgerð og móta þannig síðari launatengdar hegðun (48). Í mikilvægri röð tilrauna sem fela í sér upptökur frá viðvörunar öpum, Schultz og samstarfsmenn (8, 50-52) rannsakað aðstæður þar sem miðgrænu dópamín taugafrumur slökkva í tengslum við verðlaun. Þessar tilraunir veittu mikilvægar almennar upplýsingar um dópamín inntak en ekki um mismunandi aðgerðir dópamíns á kjarnanum accumbens, dorsal striatum, amygdala og prefrontal heilaberki. Schultz et al. gerðar upptökur frá dópamín taugafrumum meðan öpum ráð fyrir eða neytt safa safa, gefandi hvati. Öpum voru þjálfaðir til að búast við safa eftir fastan tíma eftir sjónrænt eða heyrnartæki. Hvað kom fram var breytingamynd af því að hleypa af dópamín taugafrumum eins og öpum létu af þeim kringumstæðum sem verðlaun eiga sér stað. Í vakandi öpum, sýna dópamín taugafrumur tiltölulega samkvæm basal (tonic) mynstur hleypa; ofan á þetta grunnmynni eru stuttar fasabrösur af virkni spikes, tímasetningin er ákvörðuð af fyrri reynslu dýrsins með verðlaunum. Sérstaklega er óvænt verðlaun (afhending safa) tímabundin aukning í hleypa, en þar sem api lærir að tiltekin merki (tón eða ljós) spá fyrir um þessa umbun breytist tímasetning þessarar fasastarfsemi. Dopamín taugafrumur sýna ekki lengur phasic springa sem svar við afhendingu safa, en þeir gera það fyrr, til að bregðast við forspennandi hvati. Ef hvati er kynnt sem er venjulega í tengslum við verðlaun en launin er afturkölluð, er hlé á tómatrennsli dópamín taugafrumna á þeim tíma sem launin hefðu verið búist við. Hins vegar, ef laun kemur á óvæntum tíma eða fer yfir væntingar, sést fasasprengja í hleypa. Það hefur verið gert ráð fyrir að þessi fasabrunnur og hlé geti kóðað spáskilmerki. Tonic virkni gefur til kynna engin frávik frá væntingum en phasic springa gefur til kynna jákvæð verðlaunargjald fyrir verðbætur (betri en búist var við), byggt á summuðum sögu verðlaunaafhendinga og pásar merki neikvæðar spávillur (verri en búist var við) (9, 53). Þótt þær séu í samræmi við margar aðrar athuganir, hafa niðurstöður þessara krefjandi tilrauna ekki verið endurteknar að fullu á öðrum rannsóknarstofum né hafa þær verið gerðar vegna lyfjaverðlauna; þannig að umsókn þeirra um ávanabindandi lyf er áfram heurísk. Það er mikilvægt að hafa í huga að þessi vinna myndi spá fyrir um viðbótar forskot fyrir lyf umfram náttúruleg umbun. Vegna beinna lyfjafræðilegra aðgerða þeirra myndi hæfni þeirra til að auka dópamínmagn við neyslu ekki hrörna með tímanum. Þannig myndi heilinn ítrekað fá merki um að lyf væru „betri en búist var við“.

Berridge og Robinson (48) sýndi að ekki er krafist dópamíns vegna ánægjulegra (hedónískra) eiginleika súkrósa, sem í rannsókn sinni var áfram „líkað“ af rottum sem tæmdust af dópamíni. Þess í stað hafa þeir lagt til að kjarni áfengis dópamín miðlun miðli framsali „hvatningarheilbrigði“ til umbunar og verðlaunatengdra vísbendinga, þannig að þessar vísbendingar geti síðan kallað fram „ófullnægjandi“ fyrir markmiðið sem er frábrugðið „mætur“. Að þeirra mati getur dýr enn „líkað“ við eitthvað án þess að dópamín smiti, en dýrið getur ekki notað þessar upplýsingar til að hvetja til þeirrar hegðunar sem nauðsynleg er til að fá þær. Þegar á heildina er litið má draga þá ályktun að losun dópamíns sé ekki innri tákn hedonic eiginleika hlutarins; tilraunir Schultz o.fl. legg til í staðinn að dópamín þjóni sem spá-villumerki sem mótar hegðun til að ná sem bestum árangri.

Þetta sjónarhorn af dópamínvirkni er í samræmi við tölvunarfræðilegar gerðir af styrkleiki (9, 53, 54). Styrkingarnámslíkön byggjast á þeirri tilgátu að markmið lífveru sé að læra að starfa á þann hátt að hámarka umbun framtíðarinnar. Þegar slíkum líkönum er beitt á lífeðlisfræðileg gögn sem lýst var áðan, er hægt að hugmynda um hlé og stigvaxandi dópamín taugafrumur sem innri framsetningu villu um spá um umbun þar sem fyrirhugaðar eða raunverulegar aðgerðir apans („umboðsmaður“) eru „gagnrýndar“ af styrktarmerki (þ.e. umbun sem reynist betri, verri eða eins og spáð er). Losun dópamíns getur þannig mótað áreynslu-verðlaunanám til að bæta spá á meðan það mótar einnig áreynslu-aðgerðarnám, þ.e. (8, 9). Miðað við líkurnar á að ávanabindandi fíkniefni fara yfir náttúrulegar áreiti í áreiðanleika, magni og þrávirkni aukinnar synaptíns dópamíngildis, myndi spáð afleiðing þessara tilgáta vera djúpstæð yfirlearning á hvatandi þýðingu vísbendinga sem spá fyrir um afhendingu lyfja. Á sama tíma er mikið enn óljóst. Til dæmis, í öpum sem Schultz og samstarfsmennirnir rannsökuðu, voru stuttar springur og hlé í hleðslu dópamín taugafrumna þjónað sem spá-villa merki. Hins vegar geta lyf eins og amfetamín virkað í marga klukkustundir og myndi þannig trufla öll eðlilegt mynstur dópamín losunar, bæði tonic og phasic, til að framleiða óeðlilega óeðlilegt dópamínmerki. Áhrif lyfja tengdar dópamín kinetics á launatengdu hegðun eru aðeins að byrja að rannsaka (55).

Hlutverk fyrir framan heilaberki

Við venjulegar aðstæður virða lífverur mörg mörk og gera það nauðsynlegt að velja á milli þeirra. Mikilvægur þáttur í fíkn er meinafræðileg þrenging markvals hjá þeim sem tengjast lyfinu. Framsetning markmiða, úthlutun verðmæti til þeirra og úrval aðgerða sem byggjast á mati sem byggjast á því fer eftir framhliðsháskóla (56-59). Árangursríkt að ljúka markvissri hegðun, hvort sem það er fóður (eða í nútímanum, að versla) fyrir mat eða fóður fyrir heróín, krefst flókinnar og langvarandi aðgerða sem þarf að viðhalda þrátt fyrir hindranir og truflun. Vitsmunalegt eftirlit sem gerir ráð fyrir markvissri hegðun til að halda áfram árangursríkri niðurstöðu er talin vera háð því að virka viðhaldi markhópsins innan forskotans (56, 59). Ennfremur hefur verið gert ráð fyrir að hæfni til að uppfæra upplýsingar innan forgengis heilans svo að ný markmið geti verið valið og að forðast forvarnir er lokað með phasic dópamín losun (8, 60).

Ef fasísk dópamín losun veitir götunarmerki í forfront heilaberki, myndi ávanabindandi lyf framleiða öflugt en mjög brenglað merki sem truflar eðlilega dópamín-tengda námi í forskotahvolfinu, eins og í kjarna accumbens og dorsal striatum (9, 19). Þar að auki, í hávaða, tauga aðlögun að endurteknum, of miklum dópamínvirkum sprengjuárásum (61) gæti dregið úr svörun við náttúrulegum umbunum eða launatengdum vísbendingum sem draga fram veikari dópamín örvun, samanborið við lyf sem beinast beint að dópamínlosun; Það er náttúrulega örvun að mistakast að opna fyrirhugaða fyrirframleiðslukerfið í fíkniefni og því ekki áhrif á markval. Upphaf slíkra atburða myndi vera hlutdræg framsetning heimsins, kraftmikið ofmetin gagnvart lyfjatengdum vísbendingum og í burtu frá öðrum valkostum og stuðla þannig að því að missa stjórn á notkun lyfja sem einkennir fíkn. Það er athyglisvert að hafa í huga að fyrstu rannsóknir á taugafrumum hafa greint frá óeðlilegum virkjunarmyndum í heilablóðfalli og barkakrabbameini í fíkniefnum (62-64).

Þó að miklu meira neurobiological rannsókn er þörf til að skilja áhrif tonic og phasic dópamín merki, leiðir hvernig ávanabindandi lyf trufla þá og hagnýtur afleiðingar þess truflunar, núverandi skilningur á hlutverk dópamíns í bæði hvatningu og umbun -viðfangsefni hefur nokkrar mikilvægar afleiðingar fyrir þróun fíkniefna. Leiðbeiningar sem spá fyrir um aðgengi lyfja myndi taka á sig gríðarlega hvataþol, með aðgerðum dópamíns í kjarnanum og prefrontal heilaberki og lyfjaleitandi hegðunarreitranir yrðu styrktar með dopamínvirkni í framhjáhlaupi og dorsalstriatumi (9, 18, 19, 23, 65).

Áhrif á sérhæfni lyfja sem tengjast lyfjum

Stimulus-verðlaun og áreynslu-aðgerð nám tengja sérstakar vísbendingar, sem eiga sér stað innan sérstaks samhengis, með sérstökum áhrifum eins og „að vilja“ umbun, grípa til aðgerða til að öðlast umbunina og neyslu verðlaunanna. (Mikilvægur þáttur í samhengi er hvort vísbendingin er afhent meira eða minna nálægt umbuninni [66]; til dæmis að upplifa vímuefnatengdan hvíld í rannsóknarstofu hefur mismunandi áhrif á aðgerð en að upplifa sömu hvíld á götunni.) Að læra mikilvægi hvata og tengja þessar upplýsingar með viðeigandi svörun krefst geymslu tiltekinna upplýsingamynsturs í heilanum. Þessar upplýsingar sem geymdar eru skulu veita innri framsetning á áhættuþáttum, mati hennar og röð aðgerðaáætlana þannig að vísbendingin geti komið í veg fyrir skilvirka og skilvirka hegðunarviðbrögð (19). Sama verður að vera satt fyrir aversive cues sem merki hættu.

Ef fyrirsjáanleiki-tilgátan við dópamínvirkni er rétt, er þörf á fasísk dópamín fyrir heilann til að uppfæra sjálfvirkan merkingu vísbendingar. Ef réttmæti dópamínviðmiðunarinnar við forfrontabarki er rétt, þarf fasísk dópamín að uppfæra markval. Í báðum tilvikum gefur dopamín hins vegar almennar upplýsingar um hvatningarstig lífverunnar; Dopamín taugafrumur tilgreina ekki nákvæmar upplýsingar um launatengdar percepts, áætlanir eða aðgerðir. Byggingin á dópamínkerfinu - tiltölulega lítill fjöldi frumna sem staðsettir eru í miðhæðinni sem kunna að skjóta sameiginlega og verka víða um forráðinn, með einum taugafrumum sem innviða mörg markmið - stuðla ekki að geymslu nákvæmar upplýsingar (67). Þess í stað er þessi „úðalaga“ arkitektúr tilvalinn til að samræma viðbrögð við áberandi áreiti yfir margar heilabrautir sem styðja nákvæma framsetningu skynjunarupplýsinga eða aðgerðaraðgerða. Nákvæmar upplýsingar um áreiti og hvað það spáir (t.d. að tiltekið húsasund, ákveðin helgisiði eða ákveðin lykt - en ekki nátengd lykt - spáir fyrir um lyfjagjöf) eru háð skynjunar- og minniskerfi sem skrá upplýsingar um reynslu með mikilli trúmennsku. Sérstakar upplýsingar um vísbendingar, mat á mikilvægi þeirra og lærð mótorviðbrögð eru háð hringrásum sem styðja nákvæma taugaboð frá punkti til punkta og nýta örvandi taugaboðefni eins og glútamat. Þannig er það tengsl samspil glútamats og dópamín taugafrumna í svo virkum fjölbreytilegum mannvirkjum eins og kjarni í kjölfar, heilaberki, amygdala og bakþekju (68, 69) sem samanstendur af sérstökum skynjunarupplýsingum eða tilteknum aðgerðarsviði með upplýsingum um hvatningarstig lífverunnar og hvatningarsveitin í vísbendingum í umhverfinu. Hagnýtar kröfur til að taka upp nákvæmar upplýsingar um launatengdar áreiti og aðgerðarsvörun líklega líkja við þær sem liggja til grundvallar öðrum formum tengdum langtímaminni, sem leiðir beint af þeirri tilgátu að fíkn táknar meinafræðilegan afritun minnikerfa sem tengjast verðlaunum (11, 19).

Robinson og Berridge (30, 70) lagt til aðra skoðun - tilfinninguna um hvatning næmi fyrir fíkn. Í þessu sjónarmiði framleiðir dagleg lyfjagjafarþol umburðarlyndi fyrir sumum lyfjum en framsækið aukaverkun eða næmi annarra (71). Til dæmis, í rottum veldur dagleg innspýting kókaíns eða amfetamíns framsækið aukning á virkni hreyfingarinnar. Sensitization er aðlaðandi fyrirmynd fyrir fíkn vegna þess að næmi er langvarandi ferli og vegna þess að sum konar næmi getur komið fram á samhengis háðri hátt (72). Þannig, til dæmis, ef rottur fá daglega amfetamínsprautu í prófunarbúr frekar en heimabúr þeirra, sýna þær næmar hreyfihreyfingar þegar þær eru settar aftur í það prófabúr. Hvatningarnæmiskenningin leggur til að rétt eins og hreyfihegðun geti verið næm, næmir lyfjagjöf taugakerfi sem úthlutar hvata áreynslu (öfugt við hedonic gildi eða „mætur“) fyrir lyf og lyfjatengdar vísbendingar. Þessi hvatning áberandi myndi leiða til mikils „óska“ lyfja sem gætu verið virkjuð með vísbendingum sem tengjast lyfjum (30, 70). Í meginatriðum er hvataskynjunin í samræmi við þá skoðun að dópamín virkar sem verðbólguávöxtunarmerki (9). Það virðist einnig ósammála því að hvatningarsveitin af lyfjatengdum vísbendingum sé aukin hjá fíkniefnum. Þar að auki er engin ágreiningur um að hæfni þessara vísa til að virkja eiturlyf sem óskar eftir eða eiturlyfssækni veltur á tengdum námsaðferðum. Aðalatriðið skiptir máli hvort taugaverkun næmnis, eins og hún er nú skilin frá dýraformum, gegnir nauðsynlegu hlutverki í fíkn manna. Í dýraríkjum er næmi hreyfingarhreyfingar hófst á ventral tegmental svæðinu og er síðan gefin upp í kjarnanum accumbens (73, 74), líklega með því að auka dópamínviðbrögð. Með hliðsjón af hlutfallslegri einsleitni framkvæmda á flatarmyndunarsvæðinu á kjarnanum, eða til forkunnar, og getu þessara vörpuna til að hafa samskipti við margar taugafrumur, er erfitt að útskýra hvernig slík aukin (næmi) dópamínviðbrögð gætu tengst ákveðnum lyfja- tengdar vísbendingar án þess að kalla á kerfi tengd minni. Þrátt fyrir óvæntar tilraunabækur, hafa nýlegar vísbendingar frá rannsókn á genabrjótum músum sem skortir virka AMPA glútamat viðtökur fundust dissociation á milli kókaín-framkallaðra stökkbreytinga (sem var haldið í knockout músum) og tengslanám; það er að músin sýndu ekki lengur meðhöndluð hreyfipróf þegar þau voru sett í samhengi sem áður var tengt kókaíni, né sýndu þeir skilyrt staðgengill (75). Að minnsta kosti undirstrika þessar tilraunir mikilvægu hlutverki tengdra námsaðferða við kóðun á sérstakur eiturlyf cues og til að tengja þessar vísbendingar við sérstakur viðbrögð (19, 23). Jafnvel þótt sýnt sé fram á næmi hjá mönnum (sem ekki hefur verið sannfærandi gert) er óljóst hvað hlutverk hennar væri að auka dopamín háð kennslukerfi með því að auka dópamín losun í sérstökum samhengi. Það er að lokum þær námsaðferðir sem eru ábyrgir fyrir kóðun framsetningar af mjög sérstökum, kraftmiklum ofmetnum eiturlyfjum og til að tengja þau við ákveðnar eiturverkandi hegðun og tilfinningaleg viðbrögð.

Að lokum þarf skýring á fíkn kenningu um þrautseigju sína. Margar spurningar liggja fyrir um þau kerfi sem langvarandi minningar standa í mörg ár eða jafnvel ævi (15, 16, 76). Frá þessu sjónarmiði gætu næmdar dópamínviðbrögð við lyfjum og lyfjakvillum leitt til aukinnar samdráttar á lyfjatengdum tengdum minningum, en viðvarandi fíkn virðist hafa verið byggð á endurmyndun synapses og brauta sem talin eru einkennandi fyrir langtíma tengda minni (15, 16).

Cellular og Molecular Mechanisms of Fíkn og langtíma minni

Eins og gefið er í skyn í áðurnefndri umræðu, verða frambjóðandi sameinda- og frumuaðferðir fíknar á hegðunar- og kerfisstigum að lokum að skýra 1) hvernig endurteknir þættir af dópamínlosun treysta lyfjatökuhegðun í nauðungarnotkun, 2) hvernig hætta er á endurkomu frá lyfi- frjálst ástand getur varað í mörg ár, og 3) hvernig vímuefnatengdar vísbendingar koma til með að stjórna hegðun. Innri frumu merkjakerfi sem framleiða synaptic plasticity eru aðlaðandi aðferðir við fíkn vegna þess að þeir geta umbreytt lyfjamynduðum merkjum, svo sem losun dópamíns, í langvarandi breytingar á taugastarfsemi og að lokum í endurgerð taugafrumna. Synaptic plasticity er flókið, en því er hægt að skipta heuristískt í aðferðir sem breyta styrk eða „þyngd“ núverandi tenginga og þeim sem gætu leitt til myndunar synaps eða útrýmingar og endurbóta á uppbyggingu dendrites eða axons. (15).

Eins og lýst hefur verið, bendir sérkenni lyfjaeinkenna og tengsl þeirra við ákveðnar hegðunarröðanir að að minnsta kosti sumar aðferðirnar sem liggja að baki fíkninni verða að vera tengd og synapse sérstök. Hæstu einkenndu frambjóðandi aðferðir til að breyta synaptic styrk sem eru bæði tengd og synapse sérstök eru langvarandi styrkingu og langvarandi þunglyndi. Þessar aðferðir hafa verið tilgátur til að gegna mikilvægum hlutverkum í mörgum tegundum af reynsluhæf plasticity, þar á meðal ýmis konar nám og minni (77, 78). Slíkar aðferðir við synaptic plasticity geta leitt síðar til endurskipulagningar tauga rafrásir með því að breyta gen og prótein tjáningu í taugafrumum sem fá auka eða minnkuð merki vegna langvarandi styrkingu eða langvarandi þunglyndi. Langtímaþroskun og langvarandi þunglyndi hafa því orðið mikilvægar aðferðir til að koma í veg fyrir breytingar á taugaþrýstingi sem orsakast af lyfjum sem geta komið fram með fíkn (11). Nú er gott að benda til þess að bæði aðferðirnar komi fram í kjarnanum og öðrum markmiðum mesólimbískra dópamín taugafrumna sem afleiðing lyfjagjafar og vaxandi vísbendingar gefa til kynna að þau geti gegnt mikilvægu hlutverki í þróun fíknunar. Nákvæm umfjöllun um þessar niðurstöður fer yfir umfang þessa endurskoðunar (fyrir dóma, sjá tilvísanir 11, 79-81). Molecular mechanisms undirliggjandi langvarandi styrkingu og langvarandi þunglyndi fela í sér reglu á fosfórunarástandi lykilpróteina, breytingum á aðgengi glutamatviðtaka við synapse og reglugerð gentaxta (78, 82).

Spurningin um hvernig minningar halda áfram (15, 16, 76) er mjög viðeigandi fyrir fíkn og er ekki enn fullnægjandi svarað, en þrautseigja er að lokum talið fela í sér líkamlega endurskipulagningu synapses og hringrásar. Provocative snemma niðurstöður hafa sýnt að amfetamín og kókaín geta valdið formfræðilegum breytingum á dendrites innan kjarna accumbens og prefrontal heilaberki (83, 84).

Mikilvægt frambjóðandi verklag fyrir líkamlega endurgerð dendrites, axons og synapses er eiturlyfstengd breyting á genþrýstingi eða í prótein þýðingar. Í öfugri tímaröð gætu tvær tegundir af erfðabreyttu reglum stuðlað að langtímaminni, þar á meðal hugsanlega sjúklegum minniferlum undirliggjandi fíkn: 1) langvarandi upp- eða niðurstjórnun tjáningar gen eða próteins og 2 ) stutta springa á genatjáningu (eða prótein þýðingar) sem leiðir til líkamlegrar endurmyndunar synapses (þ.e. formfræðileg breyting sem leiðir til breytinga á synaptic styrk, kynslóð nýrra synapses eða pruning núverandi synapses) og þannig að endurskipulagningu hringrásir. Báðar gerðir breytinga á genþrýstingi hafa komið fram viðbrögð við dópamín örvun og ávanabindandi lyf eins og kókaín (85, 86).

Langtíma sameinda breytingin sem nú er vitað að eiga sér stað til að bregðast við ávanabindandi lyfjum (og öðrum örvum) í kjarnanum accumbens og dorsal striatum er upp-regla á stöðugum, eftirtranslationally breyttum formi uppskriftarþáttar ΔFosB (85). Í hinum enda tímabilsins er tímabundið (mínútur til klukkustunda) tjáningu fjölda gena sem líklega er háð virkjun dópamíns D₁ viðtaka og umritunarþáttur CREB, hringlaga AMP-svörunarefnið bindandi prótein (86). CREB er virkjað með mörgum próteinkínasa, þar með talið sykursýki AMP-háð próteinkínasa og nokkrir Ca²⁺- háð próteinkínasa eins og kalsíum / calmodulin háð prótein kínasa gerð IV (87, 88). Vegna þess að CREB getur svarað bæði hringlaga AMP og Ca²⁺ leiðir og getur því virkað sem tilviljunarkennari, virkjun þess hefur verið talin vera frambjóðandi til þátttöku í langtímamagni og í tengdum minni. Raunverulegur rannsókn, bæði hjá hryggleysingjum og músum, styður í raun mikilvægu hlutverki fyrir CREB í langtímaminni (til umfjöllunar, sjá tilvísanir 87 og 88).

Í ljósi kenningar um fíkn sem sjúklegan usurpation á langtíma minni, í ljósi sífellt vel þekktu hlutverki CREB í nokkra formi langtíma minni (87, 88), og gefið getu kókaíns og amfetamíns til að virkja CREB (88-90), það hefur verið mikil áhugi á mögulegu hlutverki CREB í samruna verðlauna sem tengjast verðlaunum (11, 19). Bein sönnun fyrir slíku hlutverki skortir ennþá. Það er hins vegar tiltölulega sterkt vísbending sem tengir kókaín og amfetamín örvun dópamíns D₁ viðtaka-CREB leið til umburðarlyndis og ósjálfstæði. Besta rannsókn á CREB-reglulegu miða geninu sem gæti tekið þátt í umburðarlyndi og ósjálfstæði er prodynorfín genið (91-93), sem umritar innrauða ópíóíð-dynorfín peptíðin sem eru kappa ópíóíðviðtakaörvandi lyf. Kókaín eða amfetamín veldur dopamín örvun D₁ viðtaka á taugafrumum í kjarnanum accumbens og dorsal striatum, sem leiðir aftur til CREB fosfórunar og virkjun pródynorfín gen tjáningu (93). Sú dynorphín peptíð sem myndast eru flutt til endurtekinna tryggingaaxóna af taugafrumum, þar sem þau hamla losun dópamíns frá skautum dopamín taugafrumum frá miðgrænum og dregur þannig úr svörun dópamínkerfa (91, 94). D₁ viðtaka miðlað hækkun á dynorphini má því túlka sem heimahjúkrunaraðlögun að of mikilli dópamín örvun miðtaugakerfis í kjarna accumbens og dorsal striatum sem fæða aftur til að draga úr frekari dópamín losun (91). Í samræmi við þessa hugmynd, eykur yfirþrýsting CREB í kjarnanum sem miðlað er af veiruveiru pródynorfín gen tjáningu og dregur úr gefandi áhrif kókaíns (95). Hægt er að endurreisa launandi áhrif kókaíns í þessu líkani með gjöf kappa viðtaka mótlyfja (95).

Hjartastarfsemi aðlögun svo sem örvun dynorphins, sem dregur úr svörun dópamínkerfa, virðist virka í sjálfstæði og fráhvarfseinkenni (26, 96). Í ljósi takmarkaðs hlutverks ósjálfstæði í sjúkdómsvaldandi fíkn (6, 11, 19, 27, 40), hafa aðrar rannsóknir lagt áherslu á hugsanlega sameindaaðferðir sem gætu stuðlað að aukningu á lyfjameðferð (fyrir dóma, sjá tilvísanir 12, 13). Besta þátttakandi umsækjandinn til þessa er uppskriftarþátturinn ΔFosB. Langvarandi yfirþrýstingur á ΔFosB í hvatandi transgenic mús líkani jókst ábataáhrif kókaíns og yfirfrumurótun CREB og skammtíma tjáningu ΔFosB hafði hið gagnstæða áhrif af lækkandi lyfjameðferð (97). Að auki var greinilega ólík snið af genatjáningu í músarheilanum framleitt með langvarandi tjáningu ΔFosB, samanborið við CREB eða skammtímaþrýsting ΔFosB (97). Áhrif þessara niðurstaðna eru að að minnsta kosti nokkrar genar sem eru gefin upp niður fyrir CREB, eins og pro-dynorphin genið (93), taka þátt í umburðarlyndi og ósjálfstæði og þessir genar sem taldar eru niðurstream af ΔFosB gætu verið frambjóðendur til að auka viðbrögð við umbun og verðlaunatengdum vísbendingum. Greiningin er flókin af núverandi tilraunatækni vegna þess að allar aðferðir til tilbúinnar yfirexpressu CREB marka verulega yfir eðlilegan tímamörk (mínútur) CREB fosfórunar og defosfórunar við eðlilegar aðstæður. Þannig ætti ekki að fleygja hlutverki CREB í sameiningu launatengdra tengdra minninga á grundvelli núverandi sönnunargagna. Nýjar tilraunir til að þróa dýra módel af fíkn (98, 99) getur reynst mjög gagnlegt í viðleitni til að tengjast lyfjaeinduðu genþrýstingi við synaptic plasticity, synaptic remodeling og viðeigandi hegðun.

Ályktanir

Abstract  |  A ræna af tauga kerfi sem tengist leit að verðlaun  |  Áhrif á sérhæfni lyfja sem tengjast lyfjum  |  Cellular og Molecular Mechanisms of Fíkn og langtíma minni  |  Ályktanir  |  Meðmæli

Dópamínhugsunin um lyfjameðferð hlaut gjaldeyri minna en tvo áratugi síðan (38-40). Á þeim tímapunkti var dópamín að mestu hugsað sem heiðursmerki og fíkn var að mestu leyti viðurkennd í hedonískum skilmálum, með ósjálfstæði og afturköllun sem talin eru lykillinn að því að taka lyfjameðferð. Nýlegri viðleitni á fjölbreyttum greiningum hefur veitt miklu ríkari og miklu flóknari mynd af dópamínvirkni og hvernig það gæti valdið fíkn, en nýjar upplýsingar og nýjar fræðilegar byggingar hafa vakið eins margar spurningar og þeir hafa svarað. Í þessari umfjöllun hélt ég því fram að það sem við vitum um fíkn til þessa er bestur tekinn af sjónarhóli þess að það táknar meinafræðilega gagnrýni á aðferðum sem tengjast verðlaun og minni. Hins vegar ætti einnig að vera ljóst að mörg stykki af þrautinni vantar, þar með talin nokkuð stórir, svo sem nákvæmlega hvernig mismunandi lyf trufla tónn- og fasísk dópamínmerki í mismunandi hringrásum, hagnýtur afleiðingar þessarar röskunar og frumu- og sameindaraðferðir þar sem ávanabindandi lyf endurbyggja synapses og brautir. Þrátt fyrir þessar áskoranir hafa grunn- og klínískar taugafræðingar framleitt miklu nákvæmari og sterkari mynd af fíkn en við höfðum fengið fyrir nokkrum stuttum árum.

Móttekið ágúst 19, 2004; endurskoðun fékk nóv. 15, 2004; samþykkt desember 3, 2004. Frá Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; og skrifstofu Provost, Harvard University. Heimilisfang bréfaskipti og endurtekning beiðnir til Dr Hyman, Skrifstofa Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [netvarið] (tölvupóstur).

Meðmæli

Abstract  |  A ræna af tauga kerfi sem tengist leit að verðlaun  |  Áhrif á sérhæfni lyfja sem tengjast lyfjum  |  Cellular og Molecular Mechanisms of Fíkn og langtíma minni  |  Ályktanir  |  Meðmæli