Heimild
Wagoner Center for Alcoholism and Fíkn Rannsóknir, Institute of Neuroscience, University of Texas í Austin, Austin, TX, 78712, USA. [netvarið].
Abstract
ÚTDRÁTTUR:
Inngangur:
Vanhæfni til að draga úr eða stjórna áfengisneyslu er einkennamerki fyrir áfengissjúkdóma. Rannsóknir á nýjum hegðunar- og erfðafræðilegum líkönum af reynslu af völdum breytingum á drykkju muni auka þekkingu okkar á áfengissjúkdómum. Greint hefur verið frá eðlilegum aðferðum við sjálfsmat áfengis við samanburð á tveimur F1 blendingum af músum: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) Sýnt minni áfengisvalla eftir reynslu af mikilli þéttni áfengis og fráhvarfstíma meðan C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) sýna viðvarandi áfengi. Þessar svipgerðir eru áhugaverðir vegna þess að þessi blendingur sýna fram á erfðafræðilega aukefni (BxN) og ofgnótt (BxF) við inntöku etanóls á reynsluhæf hátt.
Sérstaklega sýnir BxF viðvarandi áfengisval og BxN sýnir minni áfengisvalla eftir reynslu af mikilli etanólstyrk; reynsla með lágu etanólþéttni veldur því viðvarandi alkóhólstyrk fyrir bæði blendingar.
Í þessari rannsókn, prófuð við tilgátan að þessi svipgerð sé táknuð með mismunaframleiðslu á örvunarþrýstingsþáttinum, ΔFosB, í umbun, aversion og streitu tengdar heila svæðum.
Niðurstöður:
Breytingar á taugaþéttni (eins og mælt er með ΔFosB stigum) voru reynslusjúkir, auk svæðis heila og arfgerðarsértæk, sem styður enn frekar að taugakerfisrásirnar standast hvatningarþætti neyslu etanóls.
BxN mýs sem sýndu minni áfengi höfðu lægri ΔFosB gildi í Edinger-Westphal kjarnanum en mýs sem sýndu viðvarandi áfengisvalla og aukin ΔFosB gildi í miðlægum miðlægum amygdala samanborið við samanburðar mýs.
BxN mýs sem sýna fram á viðvarandi áfengisvalla sýndu hærri ΔFosB gildi í kviðarholi, Edinger-Westphal kjarninn og amygdala (miðlægur og hliðardeildir).
Þar að auki, í BxN mýs ΔFosB stig í Edinger-Westphal kjarnanum og ventral tegmental svæðum jafngildir jákvæð tengsl við val á etanóli og inntöku. Auk þess leiddi í ljós að hierarchic þyrpingargreining leiddi í ljós að margar etanólþættir músar með almennt lítið ΔFosB gildi eru í þyrping, en margir mýs sem sýna viðvarandi áfengisvalla með heildarháttum ΔFosB stigum eru í þyrping saman.
Ályktanir:
Með því að bera saman og andstæða tveimur áfengisnefnum, sýnir þessi rannsókn að verðlaun og streitu tengdir hringrásir (þar með talið Edinger-Westphal kjarninn, ventral tegmental svæði, amygdala) gangast undir verulegan plastleika sem kemur fram sem minni áfengisvalla.
Bakgrunnur
Það eru þekktar næmarþættir, umhverfis og erfðafræðilega, í tengslum við áfengisnotkun og áfengissýki. Hæfni til að drekka mikið magn af áfengi með litlum afleiðingum fyrir einstaklinginn er aðal einkenni einkenna hjá mörgum alkóhólista, sem bendir til þess að lágmarksviðbrögð við áfengi sé mikil viðkvæm þáttur í þróun alkóhólisma [1,2]. Skilgreina taugafræðilega þætti sem stuðla að meðhöndlun áfengis mun hjálpa skilningi okkar á notkun áfengis og misnotkunar og er árangursríkt stefna til að þróa betri meðferðir fyrir einstaklinga sem greinast með áfengissjúkdómum. Notkun móddar nagda til að líkja eftir sjúkdómum manna hefur verið öflugt tæki til að auka skilning þessa sjúkdóms og bæta meðferð. Það eru nokkrir nagdýrsmyndir til staðar til að kanna þætti áfengisneyslu og alkóhólisma, þó engin líkan af alkóhólismi alveg. Að því marki sem mús mun gefa inntöku sjálfstýrðan etanóllausn undir svipuðum umhverfisaðstæðum veltur mikið á erfðaefni þess [3].
Nýlega komumst við að C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) og FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 blendingur mýs gefa sjálfum sér óvenju mikið áfengi meðan á tveimur flöskum er valið próf (konur neyta 20-35 g / kg / dag og karlar 7-25 g / kg / dag, eftir styrk og hugmyndafræði)4]. Þessi nýja erfðafræðilega líkan hefur verulegan kost í samanburði við núverandi innfædda stofna, þar með talin vísbendingar um ofgnóttan svipgerð og drekka á háum blóðþéttni í blóði [4]. Auk þess er mikil etanól neysla sýnd af BxF músum séð í tveimur fleiri etanól drekka paradigms (drekka í myrkri og etanól viðurkenningu meðan áætlað vökva aðgang)4]. Við sýndu síðan sérstaka hegðun áfengis við sjálfsmat við samanburð á tveimur F1 blendingum af músum: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) sýna minni áfengisvalla eftir reynslu af mikilli þéttni áfengis og fráhvarfstíma og BxF sýna viðvarandi áfengisvalla [5]. Notkun rafhlaða af hegðunarprófum, höfum við sýnt að BxN eru næmari en BxF mýs til aversive og róandi, en ekki gefandi, áhrif etanóls [6].
Grunnrannsóknir á nýjum hegðunar- og erfðafræðilegum gerðum af háum áfengisneyslu og reynslu af völdum breytingum á drykkju muni auka þekkingu okkar á áfengisneyslu og áfengissýki. Minnkuð áfengisneysla er áhugaverð vegna þess að BxN mýs sýna upphaflega mikið fyrir etanóllausnir. Þó að hvatningarþátturinn að draga úr áfengisneyslu eftir reynslu af háum etanólþéttni og fráhvarfi er óþekkt, gæti BxN mús líkist við meðallagi áfengisdrykkjenda í því að þeir neyta enn etanóllausna en á minna stigi, væntanlega vegna ógleði.
The viðvarandi áfengi val líkan er einnig áhugavert, eins og BxF mýs stably neyta mjög mikið magn af etanóli óháð fyrri reynslu. Viðvarandi og minnkaður áfengisvalill getur verið tengdur áfengisáhrifum, fyrirbæri þar sem dýr sýna verulega aukna áfengisneyslu eftir þvingaðan tímae [7]. Áfengisáhrifin er gagnleg fyrirbæri til að kanna aukinn áfengisdrykk. Þó að tilraunaáætlunin, sem vitað er um til að valda áfengisneysluáhrifinu, er nokkuð frábrugðin áætluninni sem notuð er hér, samanburði viðvarandi og minnkuð áfengisvalla áfengisáhrifa áhrif á mismunandi mismunandi hegðunarfíkniefni sem fjallað er um hér að mikilvægu fyrirbæri í nagdýrum. Minni áfengisneysla væri hið gagnstæða af áfengismyndunaráhrifum og viðvarandi áfengisval gæti verið lýst sem skortur á áfengisáhrifum. Notkun fjölbreyttra erfða dýra módel, svo sem BxF og BxN, stuðlar að framförum á vettvangi þar sem áfengissjúkdómar eru talin stafa af flóknum samskiptum erfðafræðinnar og umhverfisins. Tilgreining á mismunun strax snemma gen tjáningu fyrir þessi blendingur býður innsýn í heila rafrásir mikilvæg fyrir verðandi og aversive eiginleika etanóls.
Etanól og önnur lyf sem hafa áhrif á lyfjaeinkenni hafa verið rannsökuð í sérstökum nagdýrum með því að nota sameindamerkingar á taugaþéttni og / eða virkni [8-15]. Sjálfgefið og tilraunastýrt etanóli veldur ekki jafngildum heilabrotum kortum, sem bendir til þess að tilteknar rafrásir liggi undir styrkandi áhrifum etanóls [8,9].
Eitt lykilatriði, sem enn er rannsakað mikið í rannsóknum á áfengisneyslu, er að rannsaka viðvarandi og minnkaðan áfengisaðferðarhætti og auðkenningu á taugabrjóðum sem stunda þessa hegðun. Markmiðið með þessari tilraun var að bera kennsl á heila svæði þar sem viðvarandi og minnkaður áfengisvalill er viðhaldið. Vegna þess að langvarandi áfengisgjöf (ásamt öðrum misnotkunartilfellum) hefur verið sýnt fram á að valda svæðisbundinni mun á ΔFosB stigum, prófum við tilgátuna að þessi hegðunarþáttur sé táknuð með mismunaframleiðslu á frumuþrýstingsþáttinum, ΔFosB, í heilaþáttum sem vitað er að taka þátt í verðlaun, aversion og streitu [10].
Langvarandi áreiti sem valda svæðisbundinni mun á ΔFosB stigum eru lyf við misnotkun (áfengi, kókaín, amfetamín, nikótín, morfín og geðrofslyf), langvarandi streita (aðhaldsþrýstingur, ófyrirsjáanlegur fóturshögg, rafmagnstopp)11]. Sem hugsanleg sáttasemjari um langtímaaðlögun í heila er mikilvægur greinarmunur að bera kennsl á ríkjandi afbrigði FosB (FosB eða ΔFosB) sem svar við langvarandi etanóli meðferð.
Það eru nokkrar rannsóknir sem mældu FosB og ΔFosB eftir langvarandi áreiti sem ekki hefur verið staðfest að ΔFosB var ríkjandi ísóformið (eins og lýst er hér að neðan). Hins vegar eru sterkar vísbendingar um að ΔFosB, ekki FosB, er ríkjandi ísóform eftir langvarandi áreiti [10-12]. Rannsókn með Ryabinin og Wang (1998) kom í ljós að í dýrum sem fengu DBA / 2J alkóhól með lágalkóhól, fengu fjórar daga endurteknar etanólstungur í öflugum aukningum á FosB tjáningu á eftirfarandi heila svæðum: fremri cortical amygdaloid kjarna, hliðar septum ventrale, miðlæga amygdala , lateral amygdala, hliðarhimnubólga, kjarni accumbens skel, rúm kjarna stria terminis og paraventricular kjarninn í thalamus [13]. Niðurstöður þeirra greina etanól-móttækilegan taugahring. FosB tjáning hefur einnig verið mæld í C57BL / 6J músinni sem inniheldur háalkóhól á meðan á kaupum stendur og viðhald á sjálfstæðum etanóli í etanóli við takmarkaða aðgangsaðstæður. Engar breytingar voru gerðar á FosB stigum meðan á kaupum á eigin gjöf [14]. Hins vegar, eftir tvær vikur af takmarkaðan aðgang að etanóli sjálfstjórnun, voru FosB stigin aukin í miðju miðkjarnanum í amygdala og Edinger-Westphal kjarnanum [15]. Á heildina litið greina skýrslur nýjar svæði sem taka þátt í sjálfstýrðri etanóli, auk þess sem það felur í sér hlutverk mesocorticolimbic leiðarinnar og langvarandi amygdala [16]. Hins vegar er mikilvægt að hafa í huga að breytingar á ΔFosB gildum fer eftir etanóli, gjöf, skammt og lengd tíma sem verða fyrir meðferð eða áætlun [13-15].
Músastofnanirnar, sem notaðar eru í þessari rannsókn, veita áhugaverðar gerðir til að bera saman viðvarandi og minni áfengisvalla og undirliggjandi aðferðir sem bera ábyrgð á þessum sérstökum áfengisvörnum. Þessi rannsókn sýnir að mýs sem sýna minni áfengisvalla sýna einnig umtalsverða plasticity í krónískum launum og streitu (þar með talið Edinger-Westphal kjarninn, kviðarhol, amygdala, kjarna accumbens og cingulate heilaberki).
Niðurstöður
Áhrif áfengisþéttni og fráhvarfstíma á sjálfsskömmtum í BxF og BxN músum
Til að sýna fram á að mismunandi etanólþéttni og / eða fráhvarfstímabil breytti neyslu neyslu í etanóli, hönnuðust við fjórar áætlanir (hópar) til að mæla etanól neyslu (Mynd (Mynd1a, b).1a, b). Það voru fjórar tilraunahópar fyrir hvern blendinga: Hár styrkur, háir styrkleikar við fráhvarfstímabil, lág styrkur og lágt styrkleiki með fráhvarfstímabilum. Heill gögn fyrir etanól val (Mynd (Mynd2)2) og neysla (mynd (Mynd3)3) gögn (fyrir alla hópa og báðar tegundir) eru kynntar til viðmiðunar. Til að koma á fót og sýna fram á hegðunarpróteinir viðvarandi og minnkaðs áfengisvalla er 9% etanólvalla og neysluupplýsingar sýndar í myndum Figures44 og and5.5. Þessar hegðunarprósentur eru byggðar á samanburði á 9% etanól val og neyslu frá fyrsta, öðrum, þriðja og fjórða kynningu í hópunum á háum styrkleikum og samsvarandi tilraunardögum fyrir hópa með lágan styrkleika. Tvær vegur ANOVA (arfgerð x tíma) 9% etanól val og neysla var gerð. Fyrir hópinn í háum styrkleikum, val á etanóli (mynd (Mynd4a)4a) og neysla (Mynd (Mynd5a)5a) voru meiri fyrir BxF en BxN og BxF sýndi viðvarandi áfengiskjör og neyslu á meðan BxN sýndi minni áfengiskjör og neyslu (ETHANOL FORSKRIFT - milliverkun F (3,54) = 4.83, P <0, 01, arfgerð F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, tími F (9.92) = 0.0001, P <1,54; ETANOLNÝTING - milliverkun N / S, arfgerð F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tími F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Fyrir hópinn með háan styrk með bindindi, etanólkjör (mynd (Mynd4b)4b) og neysla (Mynd (Mynd5b)5b) voru meiri fyrir BxF en BxN og BxF sýndi viðvarandi áfengiskjör og neyslu á meðan BxN sýndi minni áfengiskjör og neyslu (ETHANOL FORSKRIFT - milliverkun F (3,132) = 15.89, P <0.0001, arfgerð F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tími F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETANOLNÝTING - víxlverkun F (3,132) = 11.35, P <0.0001, arfgerð F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tími F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Fyrir hópinn með lágan styrk, etanólkjör (mynd (Mynd4c)4c) og neysla (Mynd (Mynd5c)5c) voru meiri fyrir BxF en BxN, og báðir blendingar sýndu viðvarandi áfengiskjör og neyslu (ETHANOL PREFERENCE - víxlverkun N / S, arfgerð F (1,54) = 12.2, P <0.01, tími N / S; ETHANOLneysla - milliverkun N / S, arfgerð F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tími N / S). Fyrir hópinn með lágan styrk með bindindi, etanólkjör (mynd (Mynd4d)4d) og neysla (Mynd (Mynd5d)5d) voru meiri fyrir BxF en BxN, og báðir blendingar sýndu í meðallagi fækkun áfengisfríðinda og neyslu (ETHANOL PREFERENCE - milliverkun N / S, arfgerð F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tími N / S; ETHANOL CONSUMPTION - víxlverkun F (3,132) = 3.61, P <0.05, arfgerð F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tími F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Í stuttu máli sagt, í hópum með háan styrk (án bindindis) sýndi BxF viðvarandi áfengiskjör en BxN sýndi minni áfengiskjör og í hópum með lágan styrk (án bindindis) sýndu bæði BxF og B6xN viðvarandi áfengiskjör. Þar sem svipgerðirnar sem eru áhugaverðar eru best teknar í hópum án bindindis, eru þær brennidepill í restinni af rannsókninni.
ΔFosB stig
ΔFosB magngreining og greining var notuð til að bera kennsl á taugakerfinu sem virkjað var tímabundið meðan á viðvarandi og minnkaðri áfengisvalkosti stóð. Það voru þrjár tilraunahópar fyrir hvern blendinga: Hár styrkur, lág styrkur og vatn (stjórn). ΔFosB gögn eru kynnt sem prósent ΔFosB jákvæðar taugafrumur ((af ΔFosB jákvæðum taugafrumum) / (# af ΔFosB jákvæðum taugafrumum + # af Nissl jákvæðum taugafrumum)] (Tafla (Table1).1). Fyrri vinnu hefur sýnt að etanól reynsla getur valdið taugahrörnun [17]. Þess vegna rannsóknum við taugafrumum í þessari rannsókn og skýrir ekki marktækan mun á grundvelli arfgerð eða hóps fyrir heila svæðin sem eru mæld í þessari rannsókn. Eftirfarandi þrjár greiningar á ΔFosB gögnum voru gerðar: 1) þriggja vega ANOVA (genastykki x hópur x heila svæði), 2) tveir vegur ANOVA (heila svæði x hópur) fyrir hverja arfgerð og 3) fylgni matrices voru þróaðar til að kortleggja fylgni net.
Ítrekaðar ráðstafanir þríhliða ANOVA (arfgerð x hópur x heilasvæði) leiddu í ljós arfgerð x víxlverkun á heila [F (15,375) = 2.01, P <.05], hópur á víxlverkun heila svæði [F (15.375) = 1.99, P <0.01], og helstu áhrif heilasvæðis [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Ítrekaðar mælingar tvíhliða ANOVA (heilasvæði x hópur) fyrir hverja arfgerð sýndu að aðaláhrif hóps og heilasvæðis voru bæði fyrir BxF og BxN [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, aðaláhrif hópur; F (15,374) = 25.64, P <.0001, aðaláhrif heila svæðisins; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, aðaláhrif hópsins; F (15,360) = 23.73, P <.0001, aðaláhrif arfgerðar]. Eftir hoc greining leiddi í ljós sex marktækan mun á hópum fyrir BxN (mynd (Mynd6a-c).6AC). Hlutfall ΔFosB gildi var hærra í hópum með lágan styrkleika en í vatnstegundinni í La, CeC / CeL, EW og VTA. Hlutfall ΔFosB var hærra í hópnum með háum styrkleikum en í vatnstegundinni í CeMPV. Hlutfall ΔFosB var hærra hjá hópnum með lágan styrkleika en í hópnum sem fékk háan styrk í EW. ΔFosB gögn fyrir öll önnur heila svæði sem eru magnbundin eru kynntar í töflu Table1.1. Fyrnigreining Pearson var notuð til að ákvarða hvort% af ΔFosB jákvæðum taugafrumum á tilteknu heilasvæði fylgdi neyslu etanóls eða vali. Etanólneysla og val sýndu marktæka jákvæða fylgni við% ΔFosB í EW og VTA BxN músa (ETHANOL CONSUMPTION - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETHANOL FORSKRIF - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 fyrir alla).
Flókið samband milli ΔFosB tjáningar, arfgerð, heila svæði og etanól neyslu var rannsakað frekar með því að nota meginhluta greiningu og hierarchic þyrping. Helstu þættir greiningu leiddi í ljós að meirihluti breytileika (~ 80%) í gögnum var táknað með 5 hluti. Unsupervised hierarchic þyrping (clustered af einstaklingum og heila svæðum) var þá framkvæmt og skipað með því að nota fyrsta aðal hluti (Mynd (Mynd7).7). Einstaklingsþyrpingin sýndi sterk, en ekki fullkomin, myndefni hópsins byggðar á neyslu etanóls, óháð arfgerð. Mörg af etanól-naíve músunum klasa saman og sýndu minna heildarmagn ΔFosB en meðaltalið og mörg músanna sem sýndu viðvarandi áfengisvalla þyrpuðu saman og sýndu meiri heildarmagn ΔFosB en meðaltalið. Þessir tveir þyrpingar voru mest ólíkir. Þrír þyrpingarnar á milli tákna fulltrúa meiri en minna en og meðalstór blanda af ΔFosB gildi og etanól drekka svipgerð.
Discussion
Greint hefur verið frá eðlilegum áfengishegðunartilvikum við samanburð við samanburð á tveimur F1 blendingum af músum: BxN sýna minni áfengisvalla eftir reynslu af mikilli þéttni áfengis og fráhvarfstíma meðan BxF sýnir viðvarandi áfengisval. BxF líkan stöðugt, hár neysla (viðvarandi áfengisvalla) og BxN módel meðallagi drykkjarvörur (minni áfengisvalla). Neuronal plasticity (eða virkni, eins og mælt er með ΔFosB stigum) var mismunandi eftir etanóli reynslu, frekar styðja undirliggjandi hlutverk sérstakra taugafrumum hringrás í viðvarandi og minni áfengis val.
Fyrir háan áfengisþrýsting, C57BL / 6, etanólval og neysla eru mjög háðir upphaflegu etanólstyrk, lengd fráhvarfs og undirþrýstings (C57BL / 6Cr eða C57BL / 6J) [7,18]. Við komumst að því að etanólvalið og neysla sem sást í BxF músum voru stöðugt hærri (og stöðugri en í BxN) í fjórum mismunandi tímaáætlunum sem voru prófaðar. Miðlungs hátt etanólviðmið og neysla í BxN voru aðeins viðvarandi með einum tímaáætlun um langvarandi drykkju (lág styrkur án fráhvarfseinkenna) en lækkun á kjör og neyslu varð við allar aðrar langvarandi drykkjaráætlanir sem voru prófaðar. BxN-minnkuð áfengisvalla býður upp á nýtt dýralíkan þar sem reynsla (endurtekin kynning etanóls eftir reynslu af mörgum háum etanólþéttni og / eða nokkrum stuttum frávikum) dregur verulega úr viðbrögðum sínum við áður ákjósanlegan etanólþéttni.
Sjálfstætt og etanólið gefið etanól framleiðir mismunandi heilabrotaskort kort, sem bendir til þess að tilteknar rafrásir liggi undir styrkandi áhrifum etanóls [8,9]. Við prófuð tilgátuna að viðvarandi og minnkuð áfengisprófa hegðunarþættir eru fyrir hendi með mismununarframleiðslu á frumuþrýstingsþáttinum, ΔFosB, í heilaþáttum sem vitað er að taka þátt í umbun, afvegi og streitu. ΔFosB er umritunarþáttur með einstaka langtímastöðugleika og vantar ekki örvun eins og c-Fos gerir, heldur safnast það upp við langvinna meðferð. Aukning á ΔFosB stafar af aukinni taugavirkni og er talið endurspegla langvarandi taugaþéttni. Við komumst að því að prósentu ΔFosB jákvæðra taugafruma í heila svæðum fer eftir arfgerð (BxF og BxN) og hóp (vatnsstýring, lág styrkur og háir styrkleikar).
Feða BxN, eftir hvern greiningu kom í ljós að sjálfviljinn etanól neysla leiddi til aukinnar ΔFosB í EW kjarnanum, VTA og amygdala: sem gefur til kynna aukna taugaþéttni í heilaþáttum sem vitað er að taka þátt í etanól, umbun og streituviðbrögðum. BxN mýs í hópnum í háum styrkleikum (minni áfengisvalla) hafa minnkað taugagigt í EW, sem bendir til þess að þessi taugafrumur bregðist við áfengisneyslu með reynsluhæmis plasticity. Í hópnum með lágan styrkleika (sýndi viðvarandi áfengisvalla) er taugaþéttni í EW meiri en hjá hópunum sem eru háir styrkleikar og vatn. Þó að það hafi verið gert með því að nota mismunandi etanóldrykkjuhugtak og erfðafræðilega músar módel, eru niðurstöður okkar í EW af BxN músum sammála fyrri rannsóknum á neyslu neyslu á etanóli [14,15]. The non-preganglionic EW hefur nýlega verið einkennist af því að innihalda ónæmiskerfi urókortín (Ucn) sem innihalda taugafrumur [19]. Ucn1 er corticotropin losunarþáttur (CRF) -likkt peptíð sem bindur CRF1 og CRF2 viðtaka. Fyrri rannsóknir með erfðafræðilegum, lyfjafræðilegum og skaðlegum aðferðum hafa sýnt að Ucn1 tekur þátt í að stjórna neyslu áfengis [19-22]. Thér er þekkt erfðafræðileg tilhneiging fyrir háan áfengisneyslu hjá nagdýrum sem er í tengslum við hærra grunnþéttni Ucn1 í EW og LSi [23]. Þannig var skortur á eftirfylgni, sem við sáum í EW fyrir háan áfengi sem hentaði og neytti BxF mýs, óvænt. Kannski stafar þetta af örlítið hækkun á prósentum ΔFosB í BxF vatnshópnum samanborið við BxN vatnshóp. Reyndar voru prósentu ΔFosB stigin fyrir öll mús sem sýndu viðvarandi áfengisval (BxF High Concentrations hópur, BxF Low Concentrations hópur og BxN Low Concentrations hópur) nokkuð svipuð.
Fyrir BxN jókst etanól neysla í hópnum með lágan styrkleika taugagigt í VTA (meiri en í hópum með háum styrkleikum og vatni). Ethanol val og neysla voru einnig meiri fyrir hópinn með lágu þéttni. Skortur á hve mikla þýðingu, sem við sáum í VTA fyrir hár alkóhól, sem hentaði og neytti BxF mýs, var óvænt og getur stafað af örlítið hærri basal gildi ΔFosB í vatnstjórnhópnum. Hlutfall ΔFosB gildi var örlítið hækkað í BxF vatnsgildinu samanborið við BxN vatnshóp, en prósentum ΔFosB gildi voru nokkuð svipaðar fyrir allar mýs sem sýndu viðvarandi áfengisval (BxF High Concentrations hópur, BxF Low Concentrations hópur og BxN Low Concentrations hópur) . The VTA dópamínkerfið gegnir lykilhlutverki í að miðla styrkandi áhrifum etanóls og tekur þátt í mörgum gagnkvæmum tengingum sem eru mikilvægar fyrir etanól og launatengd hegðun [24-26]. Að auki, VTA verkefni til amygdala og EW kjarnanum. Rottum hefur verið sýnt fram á að sjálfstætt sé að gefa etanól beint inn í VTA [27]. Einnig eykur etanólsáhrif hleðsluskammt dopamínvirkra taugafrumna í VTA [28,29]. Aukin hleðsluhraði gæti verið tengd við ΔFosB örvun í VTA sem við komum fram í kjölfar langvinnrar, frjálsrar etanól gjafar í BxN.
Áfengisleysi veldur langvarandi taugabreytingum, sem leiðir til neikvæðar tilfinningalegra ríkja; mikilvægt kerfi í neikvæðri styrkingu er merki um corticotropin-releasing factor (CRF) innan amygdala [30]. Lyfjafræðilegar breytingar á taugafrumum í CeA hafa miðað við GABA, CRF, ópíóíð, serótónín, díórorfín og noradrenalínviðtaka [25,31-34]. GABA blokkar, auk CRF blokkar, lækka etanól neyslu [32,33,35]. Skemmdir á vöðvaþrýstingnum minnka stöðugt aðgengi að frjálsu etanóli neyslu [36]. Niðurstöður okkar styðja enn frekar hlutverk CeA í reglugerðinni áfengisdrykkju. GABAergic taugafrumur í miðlægu amygdala mynda ólíkan hóp sem tengingar eiga sér stað í tengslum við peptíð innihald þeirra. Þessar GABAergic taugafrumur samþætta framleiðslustarfsemi CeA. Eins og greint var frá í [Wee og Koob (2010]), sEveral rannsóknir hafa bent á hlutverk dynorphins og kappa ópíóíðviðtaka við viðhald og aukningu á etanólie [37]. Nýlega hefur Walker et al sýnt fram á að κ-ópíóíð viðtaka mótlyfið, né-binaltorfímín, innan langvarandi amýdala, dregur úr sértækum eiginleikum etanól í sjálfstæðum dýrum í háðum dýrum [38]. Kappa ópíóíðviðtaka skilaboð er lykilatriði rannsókna á mótum streitu, umbunar og afskipta. Einnig hefur verið sýnt fram á að meðhöndlun á streituvöldum etanóli er miðlað af kappa ópíóíðviðtaka [39]. Mið-CeA er hægt að skipta í seinna hylkið (CeL / CeC) og miðtaugakerfið. GABAergic taugafrumur CeL / CeC fá dópamínvirka innrætti úr VTA; Eins og áður hefur komið fram eru þessi taugafrumum virkjaðir eftir bráða etanól gjöf og sýndu auknar ΔFosB mýs sem sýna viðvarandi áfengisvalla. Sjá einnig Mc [Brúður (2002]) fyrir framúrskarandi endurskoðun á CeA og áhrifum áfengis [40]. Í rannsókninni sýndu BxN mýs með viðvarandi áfengishóp (Low Concentrations group) aukin taugagigt í CeC / CeL og La og BxN músum með minni áfengishóp (High Concentrations group) sýndu aukin taugagigt í CeMPV. Þessar niðurstöður benda til þess að sérstakur etanól reynsla felur í sér plasticity í GABAergic taugafrumum í amygdala. Með þessum gögnum, ásamt tilsvarandi breytingum á taugaþéttni í VTA og EW, leggjum við til að þessi hringrás gangi undir verulegan plasticity við viðvarandi aðstæður áfengis.
Fyrrverandi rannsóknir hafa sýnt að C57BL / 6J mýs geta náð háum blóðalkóhólum með því að nota tvö drykkjarvatn, en þessir blóðalkóhólmagn er ekki viðvarandi og oft uppfyllir drykkurinn ekki skilyrði fyrir lyfjafræðilega hvatningu sem Dole og Gentry (1984)41,42]. BxN mýs sem sýna minni áfengisvalla neytt minna en búist var við frá dæmigerðum C57BL / 6J músum [1]. Þess vegna er það ekki líklegt að BxN mýs sem sýndu minni áfengisvalla náðu viðvarandi lyfjafræðilega viðeigandi blóðalkóhólþéttni, enda þótt við sýndu ekki blóðalkóhólsýni, sem bendir til þess að háan blóðalkóhólþéttni sé ekki nauðsynleg til að örva plastleiki á þessum heila svæðum. Mikilvægt er að hafa í huga að mjög mikilvæg áhrif hópsins eru einnig til í BxF, þrátt fyrir að niðurstöður eftir fæðingu (leiðrétt fyrir margfeldi samanburðar) fyrir BxF heila svæði sýndu ekki marktækar breytingar á prósentum ΔFosB jákvæðum taugafrumum fyrir hvaða svæði sem er eftir langvarandi etanól neyslu með þessum mismunandi tímaáætlunum.
Til þess að sjá hugsanlega tengsl milli breytinga var staðlað þyrping gerð. Hitaplötur afgreiningarinnar sýnir almenna þróun milli ΔFosB stigs og etanól neyslu óháð genotype. Hærri ΔFosB gildi voru tengd við mikla drykkju og lægri ΔFosB gildi voru tengd við eftirlitsdýrum; Styrkur sambandsins var hins vegar ekki nægjanlegur til að spá fyrir um neikvæð áhrif á fíkniefni sem byggjast eingöngu á ΔFosB stigum.
Ályktanir
Sýnt var fram á sérstökum eiginleikum áfengis við sjálfsmat með tveimur F1 blendingum af músum: BxN sýndi minni áfengisvalla eftir reynslu af mikilli þéttni áfengis meðan BxF sýndi viðvarandi áfengisvalla. BxF líkan stöðugt, hár neysla (viðvarandi áfengisvalla) og BxN módel meðallagi drykkjarvörur (minni áfengisvalla). Breytingar á taugaþéttni (mæld með ΔFosB stigum) voru reynslusjúkir, auk svæðisbundinna heila- og arfgerða, sem nánar skilgreinir taugafrumvarpið undirliggjandi hvatandi þætti etanól neyslu. Þessar niðurstöður sýna að breyting á einum foreldra línu í blendingur mýs leiðir til breytingar á mynstur áfengisneyslu og markaðar breytingar á mynstur ΔFosB tjáningu, sem bendir til þess að mismunandi heila netkerfi eru þátt í þessum mismunandi blendingur mýs.
aðferðir
siðfræði
Þessi rannsókn var gerð í ströngu samræmi við tilmælin í leiðbeiningum um umönnun og notkun rannsóknardýra í heilbrigðisstofnunum. Siðareglurnar voru samþykktar af stofnuninni Dýraverndar- og neyðarnefnd Háskóla Texas í Austin (AUP 2010-00028). Allur skurðaðgerð var gerð undir svæfingu í natríumpentobarbitali og öll viðleitni var gerð til að draga úr þjáningu.
Dýr
Rannsóknir voru gerðar með millifrumum kvenkyns F1 blendinga músa úr C57BL / 6J og annaðhvort FVB / NJ eða NZB / B1NJ músum (BxF F1 og BxN F1, móður stofn x ættbálki). C57BL / 6J, FVB / NJ og NZB / B1NJ ræktendur voru keyptir frá The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) og lauk á 7-8 vikum. Afkvæmi var afneitað í kynhneigð hópa af hverju af arfgerðunum (BxF F1, BxN F1). Við prófuð aðeins kvenkyns mús til að auðvelda samanburð við áður safnað gögn [1,5,6]. Mýs voru til húsa í venjulegum búrum með mat og vatni ad libitum. The colony herbergi og próf herbergi voru á 12 h ljós: 12 h dökk hringrás (ljósin á 07: 00).
Tvær flöskur val á etanólstillingarprófi
Tvær flöskur val aðferð var notuð til að ákvarða sjálfboðaliðan etanól sjálfstætt gjöf mynstur í kvenkyns BxF og BxN músum [1,6]. F1 blendingur kvenkyns músar (aldur 63 dagar) var hýst í venjulegum búrum á meðan þeir hituðu í eina viku á flöskum með skurðarrörum sem innihéldu vatni áður en etanóllausn var tekin upp. Eftir að hafa staðið, höfðu músir aðgang að tveimur eins flöskum: eitt sem inniheldur vatn og hitt inniheldur etanóllausn. Tube stöðum voru breytt daglega til að stjórna stöðu stillingum. Til að taka tillit til hugsanlegra leka og uppgufunar var meðaltali þyngd sem var tæma úr rörum í stjórnbúrum án músar dregin frá einstökum drykkjarvörum á hverjum degi. Mýs voru vigtuð á 4 daga í gegnum tilraunina. Öll vökva neysla var mæld daglega í gegnum tilraunina. Magn etanól sem neytt var og etanólviðmið voru reiknuð fyrir hvern mús og þessi gildi voru að meðaltali í öllum styrkleikum etanóls. Áhrif áfengisþéttni og fráhvarfstíma á sjálfsgjöf í BxF og BxN músum var sýnd með því að tilgreina tilraunahóp með aðgang að háum styrkleikum (auka aðgengi að 3-35% etanóllausnum og síðan 3 endurteknar hringrásir 9, 18, og 27% etanól, sem endar með endanlegri kynningu á 9% etanóli) og annar hópur með lágan styrkleika (aukning á aðgengi að 3-9% etanóli, en það sem eftir er af tilrauninni sem gerð var með aðgang að 9% etanóli). Hvert þessara hópa átti undirhóp sem gerði eða ekki upplifað þriggja vikna fresti. Stjórnarmössar upplifðu svipaðar aðstæður á sama tíma og tilraunarmús, en voru aðeins boðaðir einn flösku af vatni.
Alls voru fimm hópar fyrir hverja blendingu: Vatn (n = 14-16), háir styrkleikar (n = 10), háir styrkleikar við fráhvarfstímabil (n = 20), lág styrkur (n = 10) og lág styrkur með frávikstímabil (n = 20). Sjá mynd Figure11 fyrir nákvæmar tvær flöskur val hópur tímaáætlun.
ΔFosB ónæmissvörun og magngreining
ΔFosB ónæmisfræðileg efnafræði (IHC) var mæld í 16 heilasvæðum frá músum sem fengu samfelldan aðgang að annaðhvort vatni (Control) eða vatni og áfengi í 72 daga [Há styrkur og lágur styrkur]. Áhrif mikils styrks á etanólkjör og neyslu voru miklu meiri en áhrif bindindis; Þess vegna voru hópar sem upplifðu tímabil bindindi ekki með í ΔFosB IHC mælingum. Ennfremur var tilraunin gerð lengra en við fyrstu sýn á viðvarandi eða skertri áfengisvali til að sýna fram á atferlisfyrirmyndirnar eru stöðugar með endurteknum lotum breytinga á etanólstyrk til að kanna áhrif langvarandi etanólneyslu. Fjórum til átta klukkustundum eftir að áfengi var fjarlægt á 73. degi tilraunarinnar voru mýs deyfðar (175 mg / kg af natríumpentóbarbítali) og þær fylltar í hjarta með 20 ml af 0.01 M fosfatbuffuðu saltvatni (PBS) og síðan 100 ml af 4% paraformaldehýð í PBS. Heilinn var fjarlægður, eftirfastur í 4% paraformaldehýði við 4 ° C, fellt í 3% agarósa, skorinn í sundur (50 um, kóróna) á titringi, settur í frystivörn (30% súkrósa, 30% etýlen glýkól og 0.1% pólývínýl pýrrólidón í PBS) yfir nótt við 4 ° C og geymt við -20 ° C þar til unnið er fyrir IHC. Þíðnir hlutar voru þvegnir með PBS, meðhöndlaðir með 0.3% H2O2 og ræktaðir í eina klukkustund í 3% venjulegu geitasermi til að lágmarka ósértæka merkingu. Vefjahlutar voru síðan ræktaðir yfir nótt við 4 ° C í 3% venjulegu geitasermi og and-FosB (SC-48, 1: 5000 þynning, Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA). Hlutar voru þvegnir, ræktaðir í bíótínýleraðri geita andstæðingur-kanínu Ig (1: 200 þynning, Vector rannsóknarstofur, Burlingame, CA) í eina klukkustund, þvegnar og ræktaðar í avidin-biotin flókna (1: 200 þynning, Elite kit-Vector rannsóknarstofur) . Peroxidasavirkni var sýnd með viðbrögðum við 0.05% díamínóbensidíni (sem innihélt 0.015% H2O2). Tissue köflum voru Nissl counterstained (using metýlenblár / azure II). Skyggnur voru dulmáli fyrir blinda telja. ΔFosB-IR taugafrumur voru taldar við 50X (olíu) stækkun með því að nota sjónrænu bræðsluaðferðina og StereoInvestigator tölvuhugbúnaðinn. Sýnataka breytur upplýsingar: telja ramma (50um x 50um x 10um) var það sama fyrir öll svæði magnified; Hins vegar var ristarstærðin ákvarðaður fyrir hvert heila svæði til að tryggja að heildar tvíhliða frumufjöldi myndi jafngilda 100-300 til þess að ná fram breytileifu minni en 0.1. Gögn voru reiknuð sem prósent af ΔFosB jákvæðum kjarnum (fjöldi ΔFosB jákvæða kjarns / fjöldi taugafrumna) fyrir hvert svæði.
FosB mótefnið notað í þessari rannsókn (SC-48, Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA) var alin upp á innri svæði FosB og viðurkennir bæði FosB og ΔFosB. Þrátt fyrir að þetta mótefni viðurkennir bæði FosB og ΔFosB, eru ónæmisbælandi taugafrumur, sem eru mældar í þessari rannsókn, vísað til sem ΔFosB jákvæðar taugafrumur þar sem sýnt hefur verið fram á að misnotkunarefni, þ.mt áfengi, örva sérstaklega ΔFosB, ekki FosB, í taugafrumum. Perrotti o.fl. ([2008]) mæld ΔFosB örvun (til að bregðast við langvarandi lyfjameðferðarbrota, þ.mt áfengi) með tveimur mótefnum: einn sem viðurkennir FosB og ΔFosB (SC-48) og einn sértækur fyrir ΔFosB (ekki í boði) og komist að því að fyrir öll lyf rannsakað, er ónæmissvörunin, sem sést með því að nota FosB mótefnið (SC-48), vegna ΔFosB, þar sem þau uppgötvuðu ekki nein ónæmisvakandi taugafrumur með því að nota mótefni sem er sértækur fyrir FosB í fullri lengd [10]. Að auki er vitað að ΔFosB er framkölluð á heila svæði og frumu-sértækum hætti, með ýmsum langvinnum meðferðum og framúrskarandi dóma um þetta efni er að finna [11,43,44].
Skammstafanir og staðsetningar neuroanatomical mannvirki
Il - infralimbic cortex (+1.70 mm); Cg1 - cingulate cortex 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate cortex 1 (+1.10 mm); NAcc kjarna - kjarni accumbens kjarna (+1.10 mm); NAcc skel - nucleus accumbens shell (+1.10 mm); LSi - hliðargrindar millistig (+1.10 mm); La - hliðar amygdala (-1.22 mm); Bla - basolateral amygdala (-1.22 mm); CeC / CeL - miðlæg hylki og miðlæg hlið amygdala (-1.22 mm); CeMPV - miðlægur bak- og miðhluti miðkjarna amygdala (-1.22 mm); PAG - periaquaductal grey (-3.64 mm); EW - Edinger-Westphal kjarni (-3.64 mm); VTA - ventral tegmental area (-3.64 mm); DR - dorsal raphe (- 4.60 mm); PBN - parabrachial kjarni (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (−6.96 mm). Músarhimninn í hjartavöðvahnöppum[45] var notað til að meðhöndla líklega einn til þrjá hluta til að mæla hvert heila svæði.
Tölfræðilegar aðferðir
Gögn eru tilgreind sem meðaltal ± SEM, nema annað sé tekið fram. Gögn voru venjulega dreift. Tölfræði var gerð með því að nota Statistica útgáfa 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) og GraphPad Prism útgáfa 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Endurtekin ráðstafanir voru tveir-vegur ANOVAs gerðar fyrir neyslu etanóls og forgangsgögn til að meta muninn á hópum. Tvær og þrír vegur ANOVAs voru gerðar fyrir ΔFosB gögn til að meta milliverkanir og megináhrif fyrir hóp (háan styrkleika, lágþéttni og vatni), heila svæði og arfgerð. Leiðrétting Bonferronis fyrir margar samanburður og eftirfylgni Bonferronis voru gerðar þegar við á. Sérstaklega var gert ráð fyrir því að streitu- og umbunarrásirnar hafi aukið FosB í músum sem sýna minni áfengisvalla. Fyrir hvert blendinga kross var Pearson r notað til að bera kennsl á viðveru verulegs fylgni milli ΔFosB gildi og etanól val og neyslu í etanól-reyndum músum.
Hefðbundin þyrping var gerð til að sjá hvernig gögnin samræmast og meta hvernig gagnahópurinn saman. Reiknuð miðgildisgildi kom í stað vantar prósentra ΔFosB gagna, sem ekki var meira en 15% gagna. Þrátt fyrir að meiri óvissa sé fyrir hendi en ef raunveruleg gildi virðisauka hafi raunverulega sést, þá krefst hierarchísk þyrpingargreining fullkomið aðild eða fullkomið eyðingu fyrir tilfelli og vitnisburði. Stjórnarþættir voru gerðar með aðferð Ward og klasa sem fengust voru skipuð af fyrsta meginreglunni í meginhluta greiningu (JMP®, Version 8, SAS Institute Inc., Cary, NC). Að því er varðar vatna- og etanól-upplifað hópa var ΔFosB gögnin fyrir hvern heila svæði z-stig umbreytt og aðalhluta greiningin gerð til að ákvarða fjölda klasa. Gögnin voru síðan þyrpuð af heila svæðum og einstaklingum sem notuðu eftirlit með stigfræðilegri þyrpingargreiningu.
Framlög höfunda
ARO, YAB, RAH, TAJ stuðlað að hönnun rannsóknarinnar. ARO keypti gögnin. ARO, IP, RDM greind gögnin. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB og RAH tóku þátt í gerð og endurskoðun á handritinu. Allir höfundar lesa og samþykkja endanlegt handrit.
Þakkir
Við viljum þakka Drs. Jody Mayfield og Colleen McClung fyrir gagnlegar umræður og Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour og Darshan Pandya fyrir tæknilega aðstoð. Þessi rannsókn var studd af samþættum taugavísindastofnuninni á Alcoholism Consortium Grant AA13520 og National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism Grants AA06399-S og AA16424.
Meðmæli
- Garcia-Andrade C, Wall TL, Ehlers CL. The Firewater goðsögn og viðbrögð við áfengi í Mission Indians. Er J geðlækningar. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Niðurstöður um undirhópa varðandi svörun við áfengi sem áhættuþáttur fyrir áfengissjúkdóma: háskólamenntun kvenna og Latinos. Áfengislínur Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, Young ER. Frjálst neysla etanóls í 15 innfæddum músastofnunum. Psychopharmacology. 1993;112: 503-510. gera: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhódos JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ mýs drekka meira áfengi en C57BL / 6J mýs. Áfengislínur Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Hybrid mýs sem erfðafræðilega líkan af mikilli áfengisneyslu. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Hegðunarmunur á C57BL / 6JxFVB / NJ og C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 blendingur músum: tengslum við eftirlit með etanóli inntöku. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Þróun áfengisvanda og vaxandi áhrifa í C57BL / 6J. Áfengislínur Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Áhrif sjálfsnáms etanóls og etanól / súkrósa á tíðni staðbundinnar heilablóðfallsupptöku hjá rottum. Brain Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino LJ. Lág og í meðallagi skammtar af etanóli framleiða mismunandi mynstur um breytingu á heilabólum í rottum. Áfengislínur Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Einstök mynstur DeltaFosB framkalla í heila með fíkniefnum. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: sameindaskipti fyrir langtímaaðlögun í heilanum. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Sjálf DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB safnast upp í GABAergic frumuþýði í bakhliðinni á ventral-tegmental svæðinu eftir geðdeyfandi meðferð. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. Endurtekin alkóhól gjöf hefur mismunandi áhrif á c-Fos og FosB prótein ónæmissvörun í DBA / 2J músum. Áfengislínur Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. ITF tjáning í músum heila meðan á kaup á áfengis sjálfs gjöf. Brain Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Cross Ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Áfengisdrykkir framleiða heila svæði - sértækar breytingar á tjáningu á frumuskiptum þáttum. Brain Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Kalivas PW. Hvernig ákvarða við hvaða eiturverkunartruflanir taugakerfisbreytingar eru mikilvægar? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Cross Ref]
- Crews FT, Nixon K. Aðgerðir á taugahrörnun og endurnýjun í alkóhólisma. Áfengi. 2009;44: 115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Cross Ref]
- Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Miles MF. Eiginleikar etanól-sviptingaráhrifa í undirlagi C57BL / 6 músa. Áfengi. 2006;40: 119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Urocortin 1 dreifing í músum heila er álag háð. Neuroscience. 2005;132: 729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE. Lesingar á Edinger-Westphal kjarnanum í C57BL / 6J músum trufla blóðkalsíumyndun og etanól neyslu. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 örvun inn í músarhliðarseptið stjórnar kaupum og tjáningu áfengisneyslu. Neuroscience. 2008;151: 780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 tjáning í fimm pörum af rottum línum valið ræktuð fyrir mismunandi áfengisdrykk. Psychopharmacology. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. Urókortín 1 taugakerfið: etanól næmi og hugsanleg þátttaka í neyslu áfengis. Brain Res Rev. 2006;52: 368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Cross Ref]
- Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Alkóhólstjórnun: Hlutverk mesólimbísk dópamíns. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ, Li TK. Dýra módel af áfengissýki: taugabólga af háum áfengisneysluhætti í nagdýrum. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Cross Ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry markmið í etanól umbun og ósjálfstæði. Áfengislínur Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Innrennsli í sjálfum sérkennum etanóls í ventral tegmental svæði karlkyns Wistar rottum: vísbendingar um þátttöku dópamín taugafrumna. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Lágir skammtar af etanóli virkja dopamínvirka taugafrumur í sjónhimnuhúsinu. Brain Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Cross Ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Etanól eykur hleðsluhlutfall dópamín taugafruma á rottum ventral tegmental svæði in vitro. Brain Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Cross Ref]
- Heilig M, Koob GF. Lykilhlutverki fyrir corticotropin-losunarþáttur í áfengismálum. Stefna Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Dyr W, Kostowski W. Vísbending um að amygdala taki þátt í hemlandi áhrifum 5-HT3 viðtakablokka við áfengisdrykk hjá rottum. Áfengi. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Cross Ref]
- Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Áhrif CRF1-viðtaka og ópíóíð viðtaka mótlyfja á hækkun á áfengisneyslu með áfengisáhrifum (P) rottum. Áfengislínur Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Hyytiä P, Koob GF. GABAA viðtakablokki í langvarandi amygdala minnkar sjálfsnám í etanóli í rottum. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Cross Ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanól eykur GABAergic flutning á bæði for- og eftirsynaptískum stöðum í miðtaugakerfi í rottum. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Innan-amygdala muscimol dregur úr sjálfvirkum etanóli í sjálfstæðum rottum. Áfengislínur Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Minnkað tilraunastyrkur og frjálsa etanól neyslu hjá rottum eftir miðlæga en ekki basolateral amygdala skemmdir. Brain Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Cross Ref]
- Wee S, Koob GF. Hlutverk dynorphin-kappa ópíóíð kerfisins í styrkandi áhrifum lyfja af misnotkun. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Miðun dynorphin / kappa ópíóíðviðtakakerfa til að meðhöndla áfengisneyslu og ósjálfstæði. Áfengi. 2012;46: 359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Innrænn kappa-ópíóíð miðlun á streituvaldandi aukningu á etanól-meðhöndluðu staðvali og sjálfsgjöf. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ. Miðkjarna amygdala og áhrif áfengis og áfengisneyslu í nagdýrum. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Við hliðstæða áfengissýki í músum: Skalþættir í líkaninu. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Til hliðsjónar áfengissýki í músum: Viðmiðanir fyrir viðurkenningu á lyfjafræðilega hvatandi drykkju. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ. Molecular neurobiology fíkn. Er J fíkill. 2001;10: 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: sameindarmiðill langvarandi tauga og hegðunar plasticity. Brain Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Franklin KJ, Paxinos G. Músin heila í staðalímyndum. 2. San Diego, CA: Academic; 2001.
;
