- Fullt nám
- fáránlegt skýring - Fyrir streituþol, þakkaðu DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 júní; 13(6): 745-752. Birt á netinu 2010 maí 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 og Eric J. Nestler1
Höfundarupplýsingar ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►
Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Nat Neurosci
Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.
Abstract
Öfugt við miklar fræðirit um álagsáhrif á heilann er tiltölulega lítið vitað um sameindakerfi seiglu, getu sumra einstaklinga til að komast undan skaðlegum áhrifum streitu. Hvið sýnum að uppskriftarstuðullinn, osFB, miðlar nauðsynlegan sveigjanleika í músum. Innleiðing ΔFosB í nucleus accumbens, lykil umbunarsvæði heila, til að bregðast við langvarandi félagslegu ósigursálagi er bæði nauðsynlegt og nægjanlegt fyrir seiglu. Δ FosB örvun er einnig nauðsynleg fyrir getu staðlaða geðdeyfðarlyfsins, flúoxetíns, til að snúa við hegðunarrannsóknir sem orsakast af félagslegum ósigri. Δ FosB framleiðir þessi áhrif með því að framkalla GluR2 AMPA glútamatviðtakaeininguna, sem dregur úr svörun taugafrumna í kjarna accumbens gagnvart glútamati og í gegnum önnur synaptísk prótein.. Saman koma þessar niðurstöður á fót nýjum sameindaleið sem liggur til grundvallar bæði seiglu og þunglyndislyf.
INNGANGUR
Fólk sem verður fyrir verulegu álagi hefur víðtæk viðbrögð, þar sem sumir geta sigrast á kreppu á meðan aðrir þróa alvarlega geðskemmtun eins og þunglyndi eða áfallastreituröskun (PTSD). Getan til að takast á við streituvaldandi aðstæður, þ.e. seiglu, er háð því að fullnægjandi atferlis- og sálfræðileg aðlögun sé að langvarandi streitu1,2. Sálfræðilegar uppbyggingar sem stuðla að seiglu fela í sér skuldbindingu, þolinmæði, bjartsýni og sjálfsálit, svo og getu til að móta tilfinningar og þróa aðlögunarhæfa félagslega hegðun. Þessir eiginleikar hafa í för með sér umbunarkerfi heilans, sem virðist vera mikilvægur ákvörðunaraðili fyrir tilkomu sjúklegra og seigur svipgerða.3,4. 2 hefur verið greint frá taugalíffræðilegum fylgni viðkvæmni eða ónæmis fyrir streitu hjá mönnum, en ekki er vitað að hve miklu leyti þau eru orsök eða afleiðing næmni.5.
Meðal núverandi nagdýra líkana af þunglyndi og PTSD, er langvarandi félagslegt ósigur streita siðfræðilega gild nálgun, sem hvetur lífeðlisfræðilega til langs tíma6-8 og hegðun9-11 breytingar, þar með talin félagsleg forðast, svæfingar og kvíðalík einkenni sem fela í sér að virkja nokkrar taugrásir og taugakemísk kerfi.12-15. Samræming félagslegrar forðast með langvarandi, en ekki bráðri þunglyndismeðferð gerir það að mikilvægu fyrirmynd til að skoða þætti þunglyndis og PTSD hjá mönnum.11,16. Verulegur hluti (~ 30%) langvarandi ósigraðra músa forðast flest neikvæð hegðunarröð ósigur10og þar með gert ráð fyrir tilraunakönnunum á seiglu. Sýnt hefur verið fram á að örvun nokkurra próteina í nucleus accumbens (NAc), umbunarsvæði lykilheila, er mikilvæg fyrir tjáningu þunglyndislegra atferla eftir ósigur10,11,17,18, miklu minna er vitað um sameindargrundvöll seiglu sem miðlað er af þessu heilasvæði. Hér tókum við á þessari spurningu með því að einbeita okkur að ΔFosB, umritunarstuðli Fos fjölskyldunnar sem framkallaður er í NAc af misnotkun lyfja, náttúrulegum umbunum og nokkrum tegundum streitu19-21.
NIÐURSTÖÐUR
Δ FosB í NAc stuðlar að seiglu gegn félagslegu ósigri streitu
C57BL / 6J karlkyns mýs voru sæta tíu samfelldum dögum félagslegs ósigur10,11, og síðan skipt í næman og seigur íbúa byggðan á mælikvarði á félagslega forðast (Mynd 1a), sem samsvarar nokkrum öðrum þunglyndislegum hegðun10. Við fundum aukningu á osFosB, mældur með ónæmisheilbrigðafræði, í NAc eftir langvarandi félagslegan ósigur (Mynd 1b, c), með seiglu músum sem sýna mestu framkalla ΔFosB í bæði kjarna- og skel NAc undirsvæðum (Mynd 1b, c). Þar að auki sáum við sterk (p <0.01) fylgni milli stigs ΔFosB og félagslegra samskipta (r = 0.80, NAc skel; r = 0.85, NAc kjarna; r = 0.86, allt NAc), sem bendir til þess að stig ΔFosB örvunar NAc getur skipt sköpum um hvort dýr sýna næmar og seigur svipgerð. Western blot greining á NAc krufningum sem innihalda kjarna og skel undirsvæði staðfesti ΔFosB örvun eingöngu í seigum músum (sjá Viðbótarupplýsingar Mynd 1).
Δ FosB örvun í NAc með félagslegum ósigli miðlar seiglu
Til að prófa hagnýtar afleiðingar osFosB örvunar notuðum við bitransgenic mýs sem framkalla ofvirklega ΔFosB sérstaklega hjá fullorðnum NAc og riddarastigi.22. Þessar mýs sýndu minni tilhneigingu til að þróa félagslega forðastu eftir fjóra eða tíu daga samfélagslegan ósigur (Mynd 1d) og bendir þar með til að ΔFosB beiti sér fyrir verndaraðgerðum gegn félagslegu álagi. Aftur á móti notuðum við bitransgenic mýs sem framkalla ofvirkt ΔcJun, transcriptional óvirka styttu cJun stökkbrigði sem mótvægir ΔFosB virkni23,24. Öfugt við mýs sem ofþýða ΔFosB, eru mýs ofþjöppandi ΔcJun næmari fyrir langvarandi félagslegum ósigri en stjórna ruslfélögum og sýna hámarks forðast hegðun eftir 4 daga ósigur (Mynd 1e). JcJun-mýsnar sýndu einnig aukna hreyfigetu í eins dags þvinguðu sundprófi, sem og minnkaða súkrósa-val, báðar túlkaðar sem aukin þunglyndisleg hegðun (Viðbótar mynd 2a, b). Samt sem áður, ΔFosB eða ΔcJun oftrygging breytti ekki nokkrum grunnmælingum á hreyfingu eða kvíðalíkri hegðun (Viðbótar mynd 2c – f). Saman benda þessar niðurstöður til þess að skert ΔFosB virkni í NAc og ristli á baki dragi úr jákvæðum aðlögunarviðbrögðum, ályktað sem „bjargráð“7“, Við langvarandi streitu.
Skert ΔFosB í NAc stuðlar að næmi streitu
Til að fá frekari innsýn í hegðunaraðgerðir ΔFosB eftir langvarandi streitu nýttum við okkur langvarandi félagslega einangrun á fullorðinsárum, sem framkallar þunglyndislík frávik hjá músum25 og er aðal áhættuþáttur klínísks þunglyndis. Við sáum lækkað ΔFosB gildi í NAc hjá félagslega einangruðum músum (Mynd 2a, b). Við fundum einnig að einangrun gerir músum verulega viðkvæmari fyrir félagslegu ósigri og að þessari varnarleysi af völdum einangrunar var snúið að fullu með því að vírusvirka ofvirkni ΔFosB vallega í NAc (Mynd 2c). Hins vegar var blokkun á osFosB virkni í NAc, með veiruofsjáningu ΔJunD, í samanburðarhúsum í hópi hýsti næmi fyrir félagslegum ósigri (Mynd 2c). UnJunD, eins og ΔcJun, er styttu stökkbrigði í N-flugstöðinni sem virkar sem ráðandi-neikvæður mótmaður ΔFosB (Viðbótarupplýsingar Mynd 3)23. Þessar niðurstöður hafa bein áhrif á grunngildi ΔFosB í NAc við varnarleysi vegna streitu.
Áhrif félagslegrar einangrunar á osFosB og á næmi fyrir félagslegu ósigri
Til að kanna klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna var osFosB gildi mælt í NAC sýnum eftir fæðingu sem fengin voru af þunglyndissjúklingum og voru í miklu samræmi við samanburðarhópinn. Við fundum ~ 50% lækkun á osFosB stigum hjá þunglyndissjúklingum (Mynd 2d), sem styður hlutverk ΔFosB við þunglyndi manna. Þunglyndismennirnir, sem greindir voru, náðu til einstaklinga annað hvort á eða við þunglyndislyfjum á dauðadegi (Viðbótartafla 1), og við fundum enga fylgni milli ΔFosB stigs og útsetningu þunglyndislyfja. Í ljósi athugunar okkar á að geðdeyfðarmeðferð eykur osFosB stig í NAc músa (sjá hér að neðan), benda þessar niðurstöður til þess að bilun við að framkalla ΔFosB í NAc geti verið mikilvægur ákvörðunaraðili vegna skorts á svörun þunglyndislyfja hjá mönnum.
Δ FosB í NAc miðlar þunglyndislyfjum
Langvinn geðdeyfðarmeðferð snýr að félagslegum forðast ósigri sem sést á næmum músum11. Við könnuðum því hvort osFosB örvun í NAc gæti verið vélbúnaður ekki aðeins fyrir seiglu heldur einnig gegn þunglyndislyfjum. Ósigur eftirlitsmúsar sem voru meðhöndlaðir með flúoxetíni í 20 daga sýndu engar breytingar á félagslegri hegðun, en sýndu uppsöfnun ΔFosB í NAc skel (Mynd 3a, b) og kjarna (Viðbótarupplýsingar Mynd 4). Flúoxetínmeðferð á viðkvæmum músum snéri félagslegri forðast þeirra (Mynd 3a), eins og áður hefur verið greint frá, og enn frekar bætt ΔFosB stig í NAc (Mynd 3b, Viðbótarupplýsingar Mynd 4).
Δ FosB örvun í NAc miðlar þunglyndislyf áhrif flúoxetíns
Til að prófa þátttöku slíkrar ΔFosB örvunar í hegðunaráhrifum flúoxetíns tjáðum við allyJunD eða GFP einar og sér (sem stjórnun) í NAc hjá áður ósignum músum. Helmingur músanna í hverjum hópi var síðan meðhöndlaður í þrjár vikur til viðbótar með flúoxetíni eða burðarefni. Eins og búist var við, sýndi flúoxetínmeðferð á músum sem ofþjöppuðu GFP í NAc aftur á móti félagslegri forðast af völdum langvarandi félagslegrar ósigur. Aftur á móti hindraði ofdráttur af DJunD þessum lækningaáhrifum flúoxetíns (Mynd 3c), sem styður þá tilgátu að ΔFosB örvun í NAc sé nauðsynleg fyrir þunglyndislyf. Að auki framkallaði veirumiðuð ofvöxtur á osFosB í NAc rottunni veruleg þunglyndislyf eins og mældur með skertum tíma hreyfingarleysis á 2 degi á þvinguðu sundprófi (Viðbótar mynd 5a). Frekari greining á hegðun við þetta próf leiddi í ljós increasesFosB-framkallaða hækkun bæði í sundi og klifri (Viðbótar mynd. 5b – d), eiginleikar sem tengjast breytingum á serótónískum og noradrenvirkum aðferðum26. Athyglisvert er að rottur sem ofþjáðu ΔFosB í NAc sýndu einnig minnkaðan hreyfanleika á fyrsta degi prófsins, einnig túlkaðar sem hvati til hvata (sjá Aðferðir á netinu og Viðbótar mynd. 5e – h).
Reglugerð AMPA viðtaka í NAc miðlar seiglu
ΔFosB stjórnar umritun fjölmargra gena í NAc24,27. Eitt rótgróið markgen er AMPA glútamatviðtakaeiningin GluR2: mýs sem tjá sig um of ΔFosB í NAc hafa hækkað magn GluR2, en engin áhrif hafa á aðrar glútamatviðtakaeiningar22. Þessi sérhæfða uppbygging GluR2 í NAc hefur verið tengd við auka lyf og náttúruleg umbun22,28. Til að takast á við möguleikann á að mótun GluR2 stuðli einnig að resFosB's mótvægisaðgerðum, könnuðum við tjáningu GluR2 í NAc eftir langvarandi félagslegan ósigur. Móttækilegar mýs sýndu verulega lækkun á GluR2 stigum á þessu heila svæði samanborið við samanburðarhópinn, meðan seigur mýs sýndu aukið GluR2 stig (Mynd 4a). Þó að gangverkið sem liggur að baki bælingu GluR2 tjáningar í næmum músum sé ennþá óþekkt virðist örvun GluR2 sem sést í seigum músum endurspegla bein áhrif ΔFosB á GluR2 genið, vegna þess að við fundum aukna bindingu ΔFosB við GluR2 verkefnisstjóra með því að nota Chromatin immunoprecipitation (ChIP) (Mynd 4b), og magn PCR (qPCR) leiddi í ljós viðvarandi örvun GluR2 mRNA stigs í NAc seigur músa (Mynd 4c), sem samsvarar viðvarandi örvun ΔFosB. Athyglisvert var að GluR1 var andstætt stjórnað eftir félagslegt ósigur: við sáum aukna tjáningu hjá næmum músum og minnkuðu tjáningu í seiglum músum (Mynd 4a). Engar samsvarandi breytingar sáust þó á tjáningu GluR1 mRNA, sem bendir til aðferða eftir þýðingu. Að auki jók langvarandi flúoxetínmeðferð á ósigraðum músum GluR2 gildi í NAc (Mynd 4d) og greining á NAc vefjum eftir fæðingu frá þunglyndissjúklingum leiddi í ljós lækkun á GluR2 samanborið við samanburðarhóp (Mynd 4e). Engar breytingar urðu á GluR1 stigum (Mynd 4e).
Pro-seiglu, þunglyndislyf eins og GluR2 í NAc
Tilvist GluR2 hefur mikil áhrif á AMPA viðtaka: GluR2 skortir AMPA viðtaka eru Ca2+-permeable og sýna meiri leiðni viðtaka og sterka leiðréttandi strauma inn á við, samanborið við GluR2-viðtaka sem innihalda29. Til að bæta við lífefnafræðilegan árangur gerðum við þess vegna upptökur á spennu-klemmum í heilum frumum af miðlungs spiny taugafrumum í NAc hjá músum sem ekki voru ósigraðir og eftir félagslegt ósigur hjá bæði seigum og næmum dýrum. Núverandi spennusambönd af AMPA-miðluðum völdum örvandi postsynaptískum straumum (EPSC) leiddu í ljós marktækt meiri innréttingu í móttækilegum músum (Mynd 5a – c) miðað við samanburðarbúnað, í samræmi við aukið hlutfall GluR1: GluR2 séð við þessar aðstæður. Þrátt fyrir að leiðréttingargráður í frumum sem voru skráðar frá næmum músum hafi verið breytilegur, sáum við mjög verulega breytingu á úrbótum samanborið við bæði samanburðar- og seigur hópa. Samræmi þessarar niðurstöðu er gefið til kynna með því að stigi leiðréttingar allra frumna úr næmum músum fór yfir meðalgildi sem sést fyrir samanburðarfrumur. Að auki fundum við að leiðréttingarstigið var óbeint samhengi við félagslega forðast (Mynd 5d), sem bendir til að breytingar á GluR1: GluR2 hlutfallinu geti að hluta rekið þessa hegðun. Til að staðfesta meiri algengi viðtaka GluR2 sem skortir í næmum músum, ræktuðum við sneiðar úr stjórn og næmum músum með 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), sértækum blokkara af GluR2-skortum AMPA viðtaka. Vakti EPSC í taugafrumum sem eru skráðar frá næmum músum (Mynd 5e-f) voru verulega minnkaðar með NASPM, sem sýndu fram á að GluR2-skortir AMPA viðtaka stuðla verulega meira að glutamatergic smitun í næmum músum en samanburðarhópum. Þess má geta að áhrif NASPM í næmum músum voru minni en spáð hafði í huga miðað við stærri breytingu sem sést hefur á leiðréttingu. Þessi frávik eru hins vegar ekki fordæmalaus30 og getur stafað af breytingum eftir þýðingu eða prótein-prótein milliverkanir sem fela í sér GluR2 (sjá umfjöllun), eða einfaldlega umfang NASPM. Aukningin á streitu sem framkallað var til að bæta úr innréttingu hjá næmum músum var engin hjá seigum músum (Mynd 5a – d), í samræmi við minnkun GluR1 og aukningu GluR2 við þessar aðstæður. Hins vegar sáum við ekki lækkun á innréttingu hjá seiglum músum samanborið við samanburð (sjá umfjöllun).
AMPA viðtakasamsetning er á mismunandi hátt stjórnuð í næmum og seigur músum
Þunglyndislyf eins og AMPA viðtakablokkun í NAc
Þessar upplýsingar benda til þess að aukin virkni AMPA viðtaka (aukið GluR1: GluR2 hlutfall) í NAc hjá næmum músum ýti undir félagslega forðast, en skert AMPA virkni (lækkað GluR1: GluR2 hlutfall) stuðlar að seiglu. Til að prófa þessa tilgátu, innrenndum við AMPA viðtakablokkanum NBQX beint í NAc ósigraðra músa strax fyrir félagslega forvarnarprófið. NBQX jókst tími á félagslegum samskiptum (Mynd 4f), sem sýnir fram á að hömlun á skjótum örvandi inntakum í NAc mótmælir tjáningu þessara skaðlegra áhrifa langvarandi félagslegrar streitu. NBQX breytti ekki almennri hreyfivirkni (Viðbótarupplýsingar Mynd 6). Að auki voru þunglyndislyf eins áhrif af staka innrennsli NBQX á félagslega forðast varanleg þar sem mýs voru prófaðar aftur viku síðar sýndu frekari bætur á félagslegum samskiptum.
Við sýnum GluR2 næstum veirum ofvirkt í NAc hjá næmum músum. GluR2 tjáning snéri fullkomlega við félagslega forðast af völdum langvarandi félagslegrar ósigur (Mynd 4g), sem styður þá skoðun að uppbygging GluR2 í NAc sé lykilvirkni seiglu. Athyglisvert er að áhrif GluR2 ofþjáningar hélst í að minnsta kosti 10 daga eftir aðgerð (Mynd 4g) þegar veirumiðluð GluR2 tjáning hefur dreifst að fullu. Aftur á móti, í seiglum músum, ofdráttur á óbreytta útgáfu af GluR2, GluR2Q, sem líkist GluR1 í hagnýtum rannsóknum, gerði músina næmari fyrir félagslegum ósigri (Mynd 4g), sem styður þá skoðun að aukin virkni AMPA viðtaka í NAc stuðli að næmi.
SC1, annað ΔFosB markmið, er einnig sáttasemjari við seiglu
Til að bera kennsl á viðbótar ΔFosB markgen sem stuðla að seiglu, samanburðum við genatjáning array gagnapakka sem fengust úr NAc bitransgenískra músa sem ofþjáðu ΔFosB og frá C57Bl / 6J músum 48 klukkustundum eftir langvarandi félagslegan ósigur sem sýndi seigur vs næmur svipgerð10,24. Mynd 6a sýnir töluverða (> 75%) skörun milli gena framkölluð í NAc bæði af ΔFosB og af seiglu. Meðal þessara gena (skráð í Viðbótartafla 2), völdum við til frekari greiningar SC1, byggt á umfangi örvunar þess bæði í seiglu og á ΔFosB ofþrýstingi. SC1, einnig þekktur sem Sparc (seytt prótein, súrt, ríkt af cysteini) -lík 1 eða hevin, er and-lím fylkisameind sem er mjög tjáð í fullorðinsheilanum, þar sem hún staðsetur í postsynaptic þéttleika og er vísað í synaptic mýkt31. Til að meta beint mögulegt hlutverk SC1 í seiglu, ofreyndum við SC1 veirum oftar en ekki í næmum músum. SC1 snéri verulega við félagslega forðast af völdum langvarandi félagslegrar ósigur (Mynd 6b). SC1 ofþrýstingur hafði einnig þunglyndislyf eins og 2 á degi X nauðungarprófs í rottum (Mynd 6c og Viðbótar mynd 7a – c), en hafði engin áhrif á hreyfingu basal hreyfingar og kvíðatengda hegðun (Viðbótar mynd 7d – g). Að auki fundum við sterka þróun fyrir lækkað SC1 gildi í NAc vefjum eftir fæðingu frá þunglyndissjúklingum (Mynd 6d).
Pro-seiglu, þunglyndislyf eins og SC1 í NAc
Umræða
Niðurstöður þessarar rannsóknar veita fyrstu vísbendingar um sameindaaðlögun sem eiga sér stað í miðlungs spiny taugafrumum af NAc sem liggja að baki seiglu viðbragða við langvarandi streitu og sem stuðla að lækningaáhrifum langvarandi þunglyndismeðferðar. Við sýnum að grunnþéttni ΔFosB í NAc ákvarðar upphaflega varnarleysi einstaklingsins gagnvart félagslegu ósigri streitu, og að stig ΔFosB örvunar til að bregðast við langvarandi streitu ákvarðar næmar og seigur viðbrögð við því álagi. Við sýnum enn fremur að árangursríkur viðsnúningur hegðunarfráviks sem framkallaður er í næmum dýrum með langvarandi gjöf flúoxetíns krefst lyfjameðferðar á ΔFosB á þessu heila svæði. Þessar niðurstöður sýna að osFosB örvun í NAc er bæði nauðsynlegur og nægur aðferðarþol og svörun þunglyndislyfja. Niðurstaða lægra stigs FB í NAc hjá þunglyndum mönnum styður mikilvægi þessara athugana í músalíkönum við klínískt þunglyndi. Δ FosB stjórnar NAC virkni með því að örva eða bæla fjölmörg markgen24,27. Við greinum tvö af markmiðsgenum þess, AMPA viðtaka undireiningunni GluR2 og SC1, utanfrumu fylkispróteini, og beinum þeim beint til að miðla seiglu við félagslegt ósigur streitu.
Slík framsæknishlutverk ΔFosB í tengslum við langvarandi streitu er áhugavert í ljósi mikils sönnunargagna fyrir þátttöku ΔFosB í að stjórna viðbrögðum við misnotkun lyfja og náttúrulegum umbunum eins og mat, kynlífi og hreyfingu19. Δ FosB er framkallað í NAc vegna lyfja og náttúrulegra umbana og eykur gefandi svör við þessum áreiti. Það er þannig vísað til sáttasemjara um ákveðna þætti eiturlyfjafíknar. Núverandi niðurstöður í álagslíkönum veita í grundvallaratriðum nýja innsýn í hlutverk þessa próteins í stjórnun flókinnar tilfinningalegrar hegðunar. Við venjulegar kringumstæður er osFosB gefið upp í hæstu stigum í NAc samanborið við öll önnur heila svæði19. Við gerum okkur í skyn að stig ofFosB í NAc gegni mikilvægu hlutverki við að setja stig hvatningar einstaklingsins og í að beina áhugasömum hegðun að áberandi áreiti sem gefandi er. Með því að fjarlægja örvun umhverfisins við langvarandi einangrun dregur það úr grunnstyrk ΔFosB í NAc músinni, dregur úr hvata þeirra og eykur viðkvæmni þeirra fyrir langvarandi félagslegu álagi, eins og við sýnum hér. Sýnt hefur verið fram á lækkun á osFosB stigum í NAc eftir fæðingu þunglyndissjúklinga í samræmi við þessa tilgátu og bendir til hlutverks ΔFosB í skertri hvatningu og umbun sem sést hjá mörgum með þunglyndi. Hins vegar gerir hæfileikinn til að framkalla ΔFosB í NAc til að bregðast við langvarandi streitu einstaklingur kleift að auka hvata og náttúruleg umbun þrátt fyrir áframhaldandi streitu, tilgátu í samræmi við núverandi sjónarmið um seiglu manna.1,2. Við tilgátum frekar að örvun ΔFosB í NAc með langvarandi váhrifum af misnotkun lyfja, sem er mun meiri að stærð en það sem sést með streitu eða náttúrulegum umbunum19, skilar sér í sjúklegri gráðu af aukinni hvatningu á þann hátt sem spillir verðlaunahringrásinni í átt að sterkari lyfjaörvuni.
Ljóst er að sérstakir eiginleikar þessarar tilgátu þurfa frekari rannsókn. Búast má við að örvun ΔFosB í NAc af langvarandi streitu eða með flúoxetíni auki umbun lyfsins. Reyndar er þéttni þunglyndis og fíknar vel staðfest hjá mönnum og sýnt hefur verið fram á krossofnæmi milli misnotkunarlyfja og streitu hjá nagdýrum32-34. Á hinn bóginn eru þunglyndi og fíkn bæði mjög flókin, ólík heilkenni og flestir með þunglyndi hafa ekki fíkn og og öfugt. Ennfremur hefur flúoxetín ekki skýr áhrif á lyfjaviðbrögð hjá dýrum og er heldur ekki árangursrík meðferð á fíkn hjá fíklum sem eru ekki líka þunglyndir. Í samræmi við þessa margbreytileika höfum við komist að því að viðkvæmar mýs, en ekki seigur mýs, í félagslegu ósigri hugmyndafræði sýna aukin viðbrögð við misnotkun lyfja10. Þetta bendir til þess að aukin varnarleysi næmra músa gagnvart misnotkun lyfja sé miðlað með mörgum öðrum aðlögunum sem framkallaðar eru í NAc og víðar, eins og aðeins eitt dæmi, BDNF, sem er framkallað af næmum, ekki seiglum, músum í NAc og eykur umbunarmöguleika lyfjasjá 10.
Túlkunin á því að osFosB ýtir undir þætti fíknar, en stuðlar þó að seiglu gegn streitu, kemur ekki á óvart í ljósi flókinna tengsla sem hafa sést milli hlutverks ákveðins próteins í NAc í fíkn og þunglyndislíkönum. Sum prótein (td BDNF) stuðla að viðbrögðum við ofbeldislyfjum og streitu, meðan mörg önnur prótein hafa gagnstæð áhrif við þessar tvær aðstæður: td CREB í NAc framleiðir fyrirbæra svipgerð en samt sem áður svör við svörum við misnotkun lyfja. sjá 4,10.
Þessar niðurstöður leggja áherslu á nauðsyn frekari rannsókna við að afmarka sameindargrundvöll flókinnar tilfinningahegðunar og mikilvægi þess að beita sem víðtækasta atferlisprófi við slíkar rannsóknir. Niðurstöðurnar benda einnig til þess, eins og búast mætti við, ΔFB einn geti ekki útskýrt öll fyrirbæri þunglyndis og fíknar, heldur er það lykilstjórnandi NAC-háður umbunarkerfi og þar með mikilvægt að miðla ákveðnum þáttum beggja skilyrða.
Hins vegar er aðal varnaratriði þessarar umræðu mismunandi frumugerðir í NAc þar sem ΔFosB er framkallað í streitu- og fíknarlíkönum. Misnotkun og náttúruleg umbun örvar ceFosB fyrst og fremst í undirflokki miðlungs spiny taugafrumna í NAc sem tjá D1 dópamínviðtaka19,22, meðan streita örvar ΔFosB nokkurn veginn jafnt innan D1 og D2 miðlungs spiny taugafrumur viðtaka20. Þessi mismunadráttur gæti haft stórkostlegar afleiðingar, þar sem sýnt hefur verið fram á getu osFosB til að auka umbun fyrir D1 eingöngu taugafrumur19.
Auðkenning GluR2 sem markgena sem tekur þátt í að miðla proFosB sóknargetuáhrifum varpar ljósi á þessi sjónarmið. Við sýnum að næmi hjá músum og þunglyndi manna tengist aukningu á GluR1: GluR2 hlutfallinu í NAc, sem bendir til aukinnar miðlungs spiny taugafrumunnar sem svörun við glutamati.
NAc fær glutamatergic aðföng frá nokkrum heilasvæðum, einkum forstilla heilaberki, amygdala og hippocampus35. Slík glutamatergic inntak mótar gildi og sölu á gefandi og andstyggilegu áreiti og stjórnar þar með áhugasömum hegðun36-38. Nýlegar rannsóknir eru í samræmi við tilgátu okkar um að aukin NAc örð geti stuðlað að varnarleysi vegna streitu. Þvingað sund streita eykur synaptic styrk og AMPA viðtaka virka í NAc39en innrennsli glútamats í NAc dregur úr sundhegðun í þvinguðu sundprófi, sem er áhrif á þunglyndi40. Meiri almennt, aukin skothríð NAc umbreytir viðvarandi ríkjum í nokkrum dýrum41. Breytingar á verkun NAc hafa sést hjá sjúklingum með meiriháttar þunglyndi42 og í sérsveitum sem hermenn voru fyrirfram valdir og þjálfaðir til að vera seigur í ljósi alvarlegrar áverka43. Sömuleiðis, djúp heilaörvun á undirfæddum cingulate heilaberki eða NAc (aðalmarkmið undirlags cingulate cortex), íhlutun sem talin er draga úr örvun á örvuðu heila svæðinu, léttir þunglyndiseinkenni hjá meðferðar-eldfastum sjúklingum.3,44.
Eins og álagslíkön, hefur aukin svörun glutamatergic í NAc einnig verið beitt í eiturlyfjafíkn30,45-47. Þetta felur í sér aukningu á GluR2-skortum AMPA viðtökum á þessu heila svæði30,47, svipað og við tilkynnum hér vegna næmni fyrir streitu. Saman vekur þessar athuganir þann áhugaverða möguleika að aukin gutamatergic sending í NAc stuðli að varnarleysi gagnvart fíkn og þunglyndi. Hin gagnstæða breyting, það er að draga úr GluR1: GluR2 hlutfallinu, sem sýnt er hér í NAc hjá seigum músum, bendir til þess að skert glutamatergic virkni geti verið verndandi fyrir skaðlegum áhrifum langvarandi streitu. Þetta er í samræmi við athuganir á því að aukin virkni GluR2 eða minnkuð GluR1 virkni í NAc eykur umbun og hvata28,37,48. Hæfni flúoxetíns til að framkalla svipaða tjáningu GluR2 í NAc vekur möguleika á að minnkað glútamat innerving á þessu heila svæði geti einnig stuðlað að svörun þunglyndislyfja. Reyndar sýnum við hér að hömlun á AMPA viðtakastarfsemi innan NAc framleiðir öflugt og langlíft þunglyndislyf eins og svörun.
Þó að breytingarnar sem við sýnum á AMPA viðtakatjáningu í NAc á viðkvæmum músum séu í samræmi við rafgreiningarfræðilegar athuganir okkar, eru breytingarnar sem orðið hafa við seiglu flóknari. Við fengum ekki rafgreiningarfræðilegar vísbendingar um minnkaða GluR2-skortan AMPA viðtaka í NAc hjá seigum músum samanborið við samanburðarhópinn. Við ímyndum okkur að osFosB-miðluð framköllun GluR2 í seiglu sé aðeins ein af mörgum aðlögunum sem eiga sér stað í NAc sem hafa áhrif á glutamatergic smit og að þó þessi aðlögun sé næg til að snúa við of mikla AMPA viðtaka sem sést á næmni, vekur það ekki netbreytingar í gagnstæða átt. Reyndar, gögn okkar sýna flókna stjórnun glutamatergic smit í NAc eftir langvarandi félagslegt ósigur streitu. Hinar gagnstæðu breytingar á tjáningu GluR1 á þessu heila svæði á næmi gagnvart seiglu sjást ekki á mRNA stigi og ekki er heldur minnkað magn GluR2 í næmi á mRNA stigi. Þetta er í samræmi við breytingar eftir þýðingu, þar á meðal breytingar á AMPA viðtaka, sem gegna einnig mikilvægu hlutverki, eins og fram hefur komið í líkanum vegna vímuefnavanda30,47.
Flókin stjórnun glutamatergic smitunar í NAc með langvarandi streitu er lögð áhersla á uppgötvun okkar á SC1 sem öðru markgeni fyrir osFosB, sem, eins og örvun GluR2, miðlar seiglu. SC1 er þekkt fyrir að stjórna synaptic plasticity31. Sem afleiðing af límvirkum eiginleikum þess, framköllun SC1 í NAc gæti leitt til meira leyfilegt umhverfi fyrir skipulagsbreytingarnar sem fylgja plastleikanum við glutamatergic samsýni sem virðast áríðandi fyrir seiglu. Til dæmis sýna nýlegar vísbendingar um að með því að fjarlægja utanfrumu fylkið gerir það kleift að dreifa AMPA viðtökum og stuðla þar með að synaptískri plastleika49.
Í stuttu máli styðja niðurstöður okkar fyrirætlun þar sem osFosB í NAc miðlar seiglu í ljósi langvarandi streitu að hluta með því að örva mynd af synaptískri plastleika sem vinnur gegn sterkri neikvæðri tengslanámi sem á sér stað í næmum músum. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að aukning á AMPA viðtaka, sem skortir GluR2, í NAc, sem við sjáum hjá næmum músum, eykur viðbrögð við kókaínstengdum vísbendingum sem stuðla að þrá og bakslagi í fíknarlíkönum30,47. Aftur á móti gæti demping á glútamatergískum tón í seigum músum með því að auka GluR2 og ef til vill örvun SC1, valdið áberandi áreiti, svo sem skáldsögu músar í félagslegu ósigur hugmyndafræði, minna fær um að virkja NAc taugafrumur og þar með gert markmið - Bein hegðun til að halda áfram þrátt fyrir streitu. Genaferðin okkar benda til líklegrar þátttöku margra viðbótarmarkmiða Δ FosB sem stuðlar einnig að seiglu. Ríkjandi hlutverk ΔFosB og markmið þess í getu einstaklingsins til að aðlagast jákvætt að langvarandi streitu vekur í grundvallaratriðum nýjar leiðir til þróunar á nýjum geðdeyfðarmeðferðum.
aÐFERÐIR
Aðferðir og tilheyrandi tilvísanir eru fáanlegar í netútgáfu blaðsins á http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Viðbótarefni
Suppl
Smelltu hér til að skoða.(1024K, doc)
Smelltu hér til að skoða.(136K, pdf)
Acknowledgments
Þessi vinna var studd af styrkjum frá Geðheilbrigðisstofnuninni og rannsóknarbandalagi við AstraZeneca. Við þökkum dr. P. McKinnon og H. Russell fyrir rausnarlega gjöf SC1 cDNA. Við þökkum einnig I. völundarhús, dr. R. Oosting, S. Gautron og D. Vialou fyrir gagnlegar umræður og athugasemdir við handritið.
Neðanmálsgreinar
Höfundur Framlög VV og EJN sáu um heildar rannsóknanám. QL og VV hannuðu, gerðu og greindu RNA og ChIP tilraunir. AJ Robison hannaði, framkvæmdi og greindi raf-lífeðlisfræðilegar rannsóknir. HEC og VV hannuðu og framkvæmdu lyfjafræðilegar tilraunir NBQX. QL, DMD, ELW og VV framkvæmdu staðalímisaðgerðir. YNO klónaði SC1 cDNA í HSV vektor. YHO framkvæmdi AP1 lúsiferasaprófið. QL, DMD, DW og VV hannaði og framkvæmdu tilraunir með félagslega einangrun. VV, ELW og AJ Rush framkvæmdu félagsleg ósigurpróf og ónæmisfræðilegt magngreining. SI, QL, BW og VV framkvæmdu og greindu rottuaðgerðir og neyddu sundpróf. EM og RN útveguðu veirutækin fyrir veiru transgenesis. MAS, VK og OB þjálfuðu VV í félagslegum ósigrum og lífefnafræðilegum greiningum og gáfu gæðaeftirlit með gögnum um félagslega ósigur. SG og CAT veittu heilavef manna eftir slátrun. VV og EJN skrifuðu ritgerðina með hjálp annarra höfunda.
Höfundur Upplýsingar Upplýsingar um endurprentanir og heimildir eru aðgengilegar kl www.nature.com/reprints.
Viðbótarupplýsingar Viðbótarupplýsingar er tengt við netútgáfu blaðsins kl www.nature.com/natureneuroscience/.
Meðmæli
1. McEwen BS. Lífeðlisfræði og taugaeinafræði streitu og aðlögunar: aðalhlutverk heilans. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Sálfræði og sameinda erfðafræði seiglu. Nat séraungur. 2009; 10: 446 – 457. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Miðun á óeðlilega taugrásir í skapi og kvíðaröskun: frá rannsóknarstofu til heilsugæslustöðvarinnar. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116 – 1124. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Sameinda taugalíffræði þunglyndis. Náttúran. 2008; 455: 894 – 902. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Að þróa dagskrá fyrir þýðingarrannsóknir á seiglu og varnarleysi í kjölfar áverka. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379 – 396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Langtíma skerðing á sjálfsstjórnandi taktföngum eftir stutt hlé á félagslegu álagi. Physiol Behav. 1993; 53: 983 – 993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Tímabundin gangverki streituviðbragða. Neurosci Biobehav séra 1997; 21: 775 – 782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormón og stressaður heili. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1 – 15. [PubMed]
9. Rygula R, o.fl. Lyfleysi og skortur á hvati hjá rottum: áhrif langvarandi félagslegrar streitu. Behav Brain Res. 2005; 162: 127 – 134. [PubMed]
10. Krishnan V, o.fl. Sameindaaðlögun sem liggur að baki næmi og ónæmi gegn félagslegum ósigri á umbunarsvæðum heila Hólf. 2007; 131: 391 – 404. [PubMed]
11. Berton O, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk BDNF í mesólimbískum dópamínleiðum í félagslegu ósigri streitu. Vísindi. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Kaup á sjálfsstjórnun kókaíns eftir félagslegt álag: Hlutverk dópamíns. Psychopharmaology (Berl) 1997; 130: 203 – 212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Kortlagning heilasvörunar við félagslegu álagi í nagdýrum með c-fos tjáningu: endurskoðun. Streita. 2002; 5: 3 – 13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Mismunandi tjáning á c-fos mRNA innan taugakerfis karlkyns hamstra sem verða fyrir bráðum eða langvinnum ósigri. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547 – 559. [PubMed]
15. Becker C, o.fl. Aukið utanfrumuvökva í barkstera af kólecystokinínlíku efni til fyrirmyndar um von á félagslegum ósigri hjá rottum. J Neurosci. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Áhrif flúoxetíns á hegðunarskerðanir sem vaktast af langvarandi félagslegu álagi hjá rottum. Behav Brain Res. 2006; 174: 188 – 192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, o.fl. Meðferð á imipramíni og seiglu sýnir svipaða krómatín reglugerð í músarkjarna í þunglyndislíkönum. J Neurosci. 2009; 29: 7820 – 7832. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, o.fl. Þunglyndislyf verkun histón deacetylase hemla. J Neurosci. 2009; 22: 11451 – 11460. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
19. Nestler EJ. Endurskoðun. Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
20. Perrotti LI, o.fl. Innleiðing deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langvarandi breyting á byggingum mesocorticolimbic eftir endurtekið félagslegt ósigur streitu hjá rottum: tímaferli mRNA-viðtaka mRNA og FosB / DeltaFosB ónæmisvirkni. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
22. Kelz MB, o.fl. Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
23. Peakman MC, o.fl. Örindanleg, sértæk tjáning á heila svæðinu á ríkjandi neikvæðum stökkbrigði af c-Jun hjá erfðabreyttum músum dregur úr næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 2003; 970: 73 – 86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun hjá CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
25. Wallace DL, o.fl. Reglugerð CREB um spennu í kjarnaaðstöðu miðlar félagslegri einangrun af völdum hegðunarskorts. Nat Neurosci. 2009; 12: 200 – 209. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Virk hegðun í þvinguðu sundprófi hjá rottum framleidd á mismunandi hátt með serótónergum og noradrenergum þunglyndislyfjum. Psychopharmaology (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]
27. Renthal W, o.fl. Genamengd greining á litningi á litningi með kókaíni leiðir í ljós hlutverk sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335 – 348. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, o.fl. Heila umbun sem stjórnað er af AMPA viðtakareiningum í kjarna accumbens skeljar. J Neurosci. 2006; 26: 11665 – 11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA viðtaka við örvandi synapses. Neuron. 2003; 40: 361 – 379. [PubMed]
30. Conrad KL, o.fl. Myndun fylgjenda GluR2 sem skortir AMPA viðtaka miðlar ræktun kúkaþráar. Náttúran. 2008; 454: 118 – 121. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Utanfrumu fylkispróteinið SC1 / hevin staðsetur að örvandi synapses eftir flogaveiki í rottu litíum-pilocarpine flog líkansins. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895 – 2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Langtíma atferlis- og taugakerfisofnæmi fyrir amfetamíni af völdum endurtekins stutts félagslegrar ósigursálags: Fos á ventral tegmental svæði og amygdala. Taugavísindi. 2004; 123: 857 – 865. [PubMed]
33. Koob GF. Hlutverk fyrir streitukerfi heila í fíkn. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Félagslegt álag eykur kaup á sjálfsstjórnun kókaíns hjá karl- og kvenrottum. Brain Res. 1995; 698: 46 – 52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia umbunanet: örrásir. Neuropsychopharmology. 2010; 35: 27 – 47. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Óviðráðanleg hvatning í fíkn: meinafræði í flutning á forrétthyrndum accumens glútamati. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Hvatningarflokkar glútamats í nucleus accumbens: halli á rostrocaudal skel af ótta og fóðrun. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglugerð um skothríð á dópamínvirkum taugafrumum og stjórnun á markvissri hegðun. Þróun Neurosci. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Breytingar af völdum streitu í Nucleus Accumbens glútamat Synaptic plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, o.fl. Losun glútamats í kjarna accumbens tekur þátt í hegðunarþunglyndi meðan á PORSOLT sundprófi stendur. Taugavísindi. 2003; 119: 557 – 565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Taugafrumur frá Nucleus accumbens eru innréttir lagaðir fyrir gefandi og andstyggilegan smekkáreiti, umrita forspá sína og tengjast mótorafköstum. Neuron. 2005; 45: 587 – 597. [PubMed]
42. Tremblay LK, o.fl. Hagnýtur taugalíffræðileg hvarfefni breyttrar umbunarvinnslu við meiriháttar þunglyndisröskun í ljós með dópamínvirkum rannsaka. Arch Gen geðlækningar. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, o.fl. Verðlauna rafrásir í seiglu við alvarlega áverka: FMRI rannsókn á seigur hermenn sérsveitarmanna. Geðdeild Res. 2009; 172: 75 – 77. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, o.fl. Djúp heilaörvun til að umbuna rafrásum léttir anhedonia við eldfast þunglyndi. Neuropsychopharmology. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Endurtekin kókaín breytir magni glútamatsviðtaka undir eininga í kjarna accumbens og ventral tegmental svæði hjá rottum sem þróa með sér næmni hegðunar. J Neurochem. 1999; 72: 2397 – 2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. AMPA viðtaka frumna á yfirborði rottukjarna aukast við frásog kókaíns en innvortis eftir áreynslu kókaíns í tengslum við breytt virkjun mítógenvirkra próteinkínasa. J Neurosci. 2007; 27: 10621 – 10635. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
47. Anderson SM, o.fl. CaMKII: lífefnafræðileg brú sem tengir dópamín accumbens og glútamat í kókaínleitum. Nat Neurosci. 2008; 11: 344 – 353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Hömlur á taugafrumum í kjarna accumbens umrita hliðarmerki fyrir umbunarmiðaða hegðun. J Neurosci. 2006; 26: 217 – 222. [PubMed]
49. Frischknecht R, o.fl. Utanfrumuheilkenni í heila hefur áhrif á hliðar hreyfanleika AMPA viðtakanna og skammvinnt synaptískt plastmagn. Nat Neurosci. 2009; 12: 897 – 904. [PubMed]
50. Chen J, o.fl. Meðfædd dýr með örvandi, markvissa genatjáningu í heila. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
;