Áhrif á fæðingu á háum fitu í upphafi lífvera stuðla að langvarandi breytingum á mataræði og miðtaugakerfi (Deltafosb dregur úr dópamínmerkjum) (2009)

Taugavísindi. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC september 15, 2010.
Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Neuroscience
Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Abstract

Ofþyngd og offita í Bandaríkjunum heldur áfram að aukast við faraldurshraða að stórum hluta vegna ofneyslu kalorísks þétts bragðgóðs matar. Að bera kennsl á þætti sem hafa áhrif á langvarandi ákvarðanir fyrir makronæringarefni, geta leitt í ljós stig forvarna og hegðunarbreytinga. Í núverandi rannsókn okkar skoðuðum við val á makrónæringarefnum fullorðinna músa sem voru útsettar fyrir fitusnauðri fæðu á þriðju viku eftir fæðingu. Við komumst að þeirri tilgátu að neysla á fituríku mataræði snemma á ævinni myndi breyta forritun á miðlægum leiðum sem eru mikilvægar í mataræði fullorðinna. Hjá fullorðnum sýndu mýs snemma útsettar mýs verulegan val á mataræði sem er fituríkt miðað við samanburðarhóp. Þessi áhrif voru ekki vegna kunnáttu mataræðisins þar sem mýs, sem urðu fyrir nýjum kolvetnisfæði á þessu sama snemma tímabili, sýndu ekki mun á efnum sem innihalda næringarefni og fullorðnir. Aukin neysla fitusnauðs fæðis hjá músum sem voru snemma útsett var sértæk fyrir mataræði þar sem engar breytingar voru greindar fyrir heildar kaloríuinntöku eða kaloríuvirkni. Vélrænt sýndu mýs, sem voru útsettar fyrir fituríku fæði á snemma lífsins, verulegar breytingar á lífefnafræðilegum merkjum dópamínmerkja í kjarna accumbens, þar með talið breytingum á magni fosfó-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB og Cdk5. Þessar niðurstöður styðja tilgátu okkar um að jafnvel stutt útsetning snemma lífs við kalorískt þéttan bragðgóður fæði breytir langtíma forritun miðlægra aðferða sem eru mikilvægar í mataræði og umbun. Þessar breytingar kunna að liggja að baki óbeinum ofneyslu fituríkra matvæla sem stuðla að auknum líkamsþyngd í hinum vestræna heimi.

Leitarorð: dópamín, striatum, macronutrient, þróun

Offita faraldur í Bandaríkjunum heldur áfram að aukast, með nýlegum tölfræði sem bendir til þess að yfir 60% bandarískra fullorðinna séu nú of þung eða of feit (Ogden o.fl. 2006). Önnur, jafn mikilvæg þróun er vaxandi tíðni offitu hjá börnum (Ogden o.fl. 2002). Börn í vestrænum samfélögum, auk aukins kyrrsetu lífsstíls, verða fyrir fjölmörgum matvælum með mikið af fitu og kaloríum sem stuðla að þróun offitu. Líkur eru á að offitusjúklingar séu feitir fullorðnir, kannski að hluta til vegna þrautseigju venja og forritunar á mataræði sem þróast á barnsaldri (Serdula o.fl. 1993).

Rannsóknir hafa sýnt að útsetning fyrir ákveðnu smekkáreiti á barnsaldri og á barnsaldri getur breytt fæðuástæðum hjá börnum árum síðar (Johnson o.fl. 1991; Kern o.fl. 1993; Liem og Mennella 2002; Mennella og Beauchamp 2002). Hins vegar hefur ekki verið skýrt frá hvaða aðferðum slík langtímaáhrif eiga sér stað. Þess vegna skoðuðum við áhrif snemma lífsins við fituríku mataræði á fullorðins makrónæringarefni hjá músum. Mýs voru útsettar fyrir fituríku mataræði í eina viku, frá fæðingardögum 21-28 (P21-28), tíminn sem þær byrja að neyta fösts matar og eru ekki lengur háðar stíflunni til næringar. Við fráfærslu var músum komið aftur í venjulegt hús chow og skoðað með tilliti til val á makronæringarefni og kaloríuinntöku á langvarandi fituríku mataræði sem fullorðnir. Byggt á fyrri rannsóknum sem sýndu áhrif bragðgóðra megrunarkúpa á umbunarmiðstöðvar heila og breytingar á dópamínmerkjunum (Teegarden og Bale 2007; Teegarden o.fl. 2008), skoðuðum við einnig lífefnafræðilega merki í ventral striatum þessara músa. Við komumst að þeirri tilgátu að útsetning og fráhvarf úr fituríku mataræði snemma á lífsleiðinni myndi leiða til aukinnar forgangs á mataræði sem er mikið af fitu á fullorðinsárum með breytingum á umbunarkerfi sem stuðlar að neyslu á orkuþéttum, bragðmiklum mat.

Tilraunaverkefni

Dýr og snemma útsetning fyrir mataræði

Mýs voru búnar til á blönduðum C57Bl / 6: 129 bakgrunni sem hluti af innanlands ræktunarstöðvum okkar. Þessar mýs hafa verið á blönduðum bakgrunni í meira en tíu ár (Bale o.fl. 2000), með kynningu á nýrri genapotti á tveggja ára fresti með ræktun með F1 C57Bl / 6: 129 krossi. Þegar 3 vikna aldur var, voru kisur útsettar fyrir fituríku mataræði (Research Diets, New Brunswick, NJ) í eina viku. Fitusnauðir mataræði innihélt 4.73 kcal / g og samanstóð af 44.9% fitu, 35.1% kolvetni og 20% próteini. Eftirlitsskildir héldust áfram á venjulegu húsi chow (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Chow í húsinu innihélt 4.00 kcal / g og samanstóð af 12% fitu, 60% kolvetni og 28% próteini. Þetta tímabil fyrir váhrif á mataræði var valið eins og með 3 vikna aldri, afkvæmi neyta fösts matar og eru ekki háð móðurinni fyrir næringu. Eftir fráfærslu var öllum músum (n = 16 stjórn, 14 snemma mikil fituminni útsett) haldið á chow húsinu þar til 3 mánaða aldur. Allar rannsóknir voru gerðar samkvæmt samskiptareglum sem samþykktar voru af dýraheilbrigðis- og notkunarnefnd háskólans í Pennsylvania og allar aðgerðir voru framkvæmdar í samræmi við leiðbeiningar stofnana.

Val á Macronutrient vali

Til þess að kanna hvernig snemma útsetning fyrir fjölbreyttu mataræði sem auðgaðist af mat hefði áhrif á matvæli fullorðinna, voru 3 mánaðar gamlar mýs skoðaðar með tilliti til val á makronæringarefni yfir 10 daga. Músum var leyft að venja sig í einstöku húsnæði fyrir 1 vikur áður en val var valið. Fyrirfram vegnir kögglar af fituríku, háu kolvetni og mataræði með próteini (Research Diets) voru settir á gólfið í búrinu. Mýs og matarpillur voru vegnar daglega. Hátt kolvetni mataræði innihélt 3.85 kcal / g sem samanstóð af 10% fitu, 70% kolvetni og 20% próteini. Mataræði með mikið prótein innihélt 4.29 kcal / g og samanstóð af 29.5% fitu, 30.5% kolvetni og 40% próteini. Fitusnauðir mataræði sem notað var var eins og það sem notað var við snemma útsetningu.

Til þess að stjórna áhrifum kunnugleika mataræðisins á kjarna macronutrient, skoðuðum við einnig aðskildar got sem voru útsett fyrir háu kolvetni mataræðinu (Rannsóknarfæði, eins og lýst er hér að ofan), aftur frá aldri 3-4 og prófuðum á vali á mataræðaval sem fullorðnir. (n = 6).

Langvarandi fitusnautt mataræði fyrir fullorðna

Í kjölfar ákvarðunar á vali á næringarefni, var hluti af músum (n = 7 stjórn, 9 snemma fitusnauður útsetning) fyrir fituríku mataræði eingöngu fyrir 15 vikur til að kanna neyslu og áhrif langvarandi fitusnauðs mataræðis og mögulega þróun á offita hjá músum sem höfðu orðið fyrir þessu mataræði snemma á lífsleiðinni. Mýs voru vegnar vikulega á þessu tímabili og 24 klst. Fæðuinntaka mæld á einni viku tímabili í kjölfar 6 vikna langvarandi útsetningar. Í lok tímabilsins með fituríkan fituríkan fitu var músum fórnað með decapitation eftir stutta svæfingu með isoflurani og fituvef, plasma og heila var safnað til greiningar.

Fituhiti og leptín í plasma

Við fórn voru vegnar mýs og brún fituvefur og æxlunar- og nýrnahvít fituvefjarstöðvar voru fjarlægðir og einnig vegnir. Stofnblóði var safnað í rör sem innihéldu 50 mM EDTA og skiljuð í 10 mín. Við 5000 snúninga á mínútu og 4 ° C til að aðgreina plasma. Plasma var geymt við -80 ° C þar til það var prófað. Leptínmagn var ákvarðað með geislaónæmisgreiningu (Linco Research, St. Charles, MO). Fimmtíu míkrólíters af plasma voru notaðir á hvert sýni og öll sýnin voru keyrð í tvíriti. Næmni prófsins var 0.2 ng / ml og innan og eftir aðgreiningarstuðlar voru breytileikar 7.2% og 7.9% í sömu röð.

Lífefnafræðilegar greiningar

Við fórn var heilinn fjarlægður hratt, ventral striatum (um það bil 0.5 - 1.75 mm frá bregma, á dýpi 3.5 - 5.5 mm) var krufið (Teegarden og Bale 2007), og vefurinn frystur strax í fljótandi köfnunarefni. Vesturblettir (n = 4 stjórnun, n = 5 snemma útsetning fyrir mikilli fitu) voru framkvæmdir eins og áður hefur verið lýst með því að nota fosfatasahemilis kokteil (P2850 Sigma, St. Louis, MO) til að varðveita fosfórýlunarástand (Bale o.fl. 2003; Teegarden og Bale 2007). Mótefni sem notuð voru voru FosB (1: 200; Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz líftækni), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signal Signal Technology, Danvers, MA) , fosfó-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), samtals DARPP-32 (1: 500; R & D kerfi, Minneapolis, MN) og mu ópíóíðviðtaka (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB greindist frá FosB í fullri lengd eftir þyngd (Nestler o.fl. 2001). Öllum blettum var strokið og endurtekið fyrir ß-aktín til eðlilegrunar (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blettir voru greindir með IPLab hugbúnaði (Teegarden og Bale 2007). Ljósþéttni gildi fyrir markprótein var deilt með gildum fyrir ß-aktín í hverju sýni til að leiðrétta fyrir hleðsluvillu.

Tölfræði

Öll gögn voru greind með því að nota t-próf ​​nemanda með snemmbúinni megrunarmeðferð sem sjálfstæða breytu. Öll gögn eru sett fram sem meðaltal ± SEM.

Niðurstöður

Val á Macronutrient vali

Til að ákvarða hversu snemma útsetning fyrir mataræði hafði áhrif á val á mataræði fullorðinna, voru mýs sem voru útsettar fyrir fituríku mataræði frá 3-4 vikna aldri skoðaðar með tilliti til val á mataræði í 10 dögum frá og með 3 mánaða aldri. Val á fituríku mataræði (greint frá prósentum alls kaloría sem neytt er sem fiturík mataræði; Mynd 1A) var marktækt meiri hjá músum sem höfðu orðið fyrir fituríku fæði snemma á ævinni (P <0.05). Val á próteinríku mataræði breyttist ekki marktækt með snemma mataræði (P = 0.17). Mýs sem áður höfðu orðið fyrir fituríku mataræði neyttu marktækt minna af kolvetnisríku fæði en samanburðarhópur (P <0.05). Meðal dagleg kaloríainntaka milli samanburðar og músa sem voru snemma fitusnauðir voru ekki frábrugðnir (Mynd 1B). Þegar dagleg neysla var gefin upp sem grömm af mat sem neytt var, var aftur enginn marktækur munur á milli hópa (samanburður = 3.29 ± 0.13 g / dag, snemma mikil fituskert áhrif = 3.15 ± 0.14 g / dag).

Mynd 1 

Stutt útsetning snemma lífs við fituríku mataræði veldur aukinni val á fitu á fullorðinsárum. (A) Mús sem voru útsettar fyrir fituríku mataræði strax fyrir fráfærslu (snemma HF) neyttu verulega meiri hluta af kaloríum þeirra í ...

Meðal líkamsþyngd var ekki marktækt frábrugðin milli meðferðarhópa fyrir eða eftir val á fjölbrotsefni.Mynd 1C). Caloric skilvirkni var reiknuð eins og þyngd sem fékkst (g) / kaloríum neytt (kcal) meðan á tilrauninni stóð. Enginn munur var á kaloríuvirkni milli hópa á meðan val á makronæringarefni var valið (Mynd 1D). Þetta bendir til þess að þótt snemma útsetning fyrir fituríku fæði auki val fullorðinna fyrir fituríkt mataræði, þá leiði það ekki til breytinga á heildar neyslu kaloríu eða skilvirkni.

Til þess að stjórna fyrir áhrifum kunnugleika mataræðisins á langtíma val á mataræði, fékk sérstakur árgangur músa kolvetni mataræðið frá 3-4 viku aldurs. Þessar mýs sýndu engar breytingar á vali á næringarefni fyrir fitusnauð kolvetni eða fiturík fæði miðað við samanburðarhóp (Mynd 1E), sem styður öflug áhrif sérstaklega við fiturík mataræði á heilakerfi sem stjórna matvælum.

Langvarandi fitusnauð mataræði

Mýs voru útsettar fyrir langvarandi fituríku fæði og fæðuinntaka, líkamsþyngd, fitu og leptínmagn í plasma mældust. Enginn marktækur munur var á meðaltali daglegri fæðuinntöku, endanlegri líkamsþyngd eða kaloríuvirkni við útsetningu fyrir fitumiklu fæði (Mynd 2A-C). Enginn munur var á hlutfallslegu magni af líkamsfitu milli hópa eftir 3 mánuði á fituríku mataræði (Mynd 2D). Ennfremur var enginn munur á milli hópa í plasma leptínmagns eftir langvarandi fituríkan mataræði (Mynd 2E).

Mynd 2 

Enginn munur sást á milli hópa varðandi fæðuinntöku og líkamsþyngd við 3 mánaða langvarandi fitusnauð mataræði. (A) Dagleg kaloríuinntaka var ekki ólík milli samanburðar (Ctrl) og snemma háfita útsettra (snemma HF) músa þegar mýs voru ...

Lífefnafræði í Ventral Striatum

Í kjölfar langvarandi útsetningar fyrir fituríku mataræði voru lífefnafræðileg merki um umbunarmerki greind hjá þessum músum. Mýs sem voru útsettar fyrir fituríku fæði snemma á ævinni sýndu marktækt hækkað magn umritunarstuðuls ΔFosB (P <0.05; Mynd 3A). Sýnt hefur verið fram á að FOS örvar tjáningu á sýklínháðri kínasa 5 (Cdk5) (Bibb o.fl. 2001). Í samræmi við þetta líkan sýndu snemma fitumiklar mataræði útsettar einnig hækkað magn Cdk5 í striatum (P <0.05; Mynd 3B). Cdk5 fosfórýlaterar prótein dópamínið og cAMP-stjórnað fosfóprótein, mólmassi 32 kDa (DARPP-32) við þreónín 75 (Bibb o.fl. 1999). Mýs sem voru útsettar fyrir fituríku mataræði snemma á ævinni sýndu einnig marktækt hærra magn fosfó-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Mynd 3C). Þessar mýs sýndu einnig ómarktæka þróun fyrir samsvarandi fækkun fosfórýlunar á DARPP-32 við Thr 34 (P <0.10; Mynd 3D). Stig alls DARPP-32 próteins í striatum breyttust ekki með því að meðhöndla mataræði snemma (P = 0.78; Mynd 3E). Virkjun ópíóíðkerfisins í striatum tengist einnig aukinni neyslu á bragðgóðri fæðu. Sérstaklega hefur mu ópíóíð viðtakinn verið nátengdur við aukna neyslu á ákjósanlegum megrunarkúrum. Þess vegna könnuðum við stig mu viðtaka á þessu svæði (Zhang o.fl. 1998). Stig voru ekki mismunandi á milli eftirlits og snemma fitusnauðra músa sem voru útsettar (P = 0.90; Mynd 3F).

Mynd 3 

Merkjum dópamínmerkja í ventral striatum var breytt í músum sem voru í snöggum útsetningu fyrir fituríkri fæðu snemma á ævinni (snemma HF). (A) Stig umritunarstuðils ΔFB var hækkuð verulega í ventral striatum fullorðinna músa ...

Discussion

Rannsóknir á matvælum hjá ungbörnum og börnum hafa sýnt að snemma útsetning fyrir mismunandi bragði getur leitt til aukinnar samþykki fyrir og óskum þessara bragða síðar á ævinni (Liem og Mennella 2002; Mennella og Beauchamp 2002). Þar sem börn verða í auknum mæli útsett fyrir mat með fituríku snemma á lífsleiðinni er mikilvægt að ákvarða hvernig útsetning fyrir ákveðnum megrunarkúrum á þessum tíma getur haft áhrif á mataræði á fullorðinsárum og verið mögulegur þáttur í aukinni neyslu orkuþétts bragðgóðs matar. Í núverandi rannsókn könnuðum við hvernig útsetning fyrir fituríku mataræði á tímabilinu sem rennur út (3-4 vikur að aldri), þegar mýs neyta fastrar fæðu og eru ekki lengur háðar stíflunni til næringar, hefði áhrif á kjöt næringarefna fullorðinna, fæðuinntöku og þyngdaraukningu.

Í 10 daga vali á vali á matvælaefnum, sýndi mýs á fituríkri fæðu, snemma útsettum, marktækt meiri val á fituríku mataræði sem fullorðnir, mælt sem hlutfall af heildar daglegri kaloríuinntöku. Sem stjórnun á kunnáttu mataræðisins sýndu mýs, sem voru útsettar fyrir háu kolvetni mataræðinu snemma á ævinni, engan mun á ósköpum næringarefna fullorðinna, sem bendir til þess að breytingar á vali fullorðinna séu ekki einungis vegna fyrri reynslu af mataræðinu. Breytingar á mataræði mæðra hafa verið tengdar breyttum óskum um makronæringarefni, þar sem bæði fitusnauðir og fituríkir megrunarkúrar auka val á fituríku mataræði á unga aldri, þó að þessi munur minnki með aldri (Bellinger o.fl. 2004; Kozak o.fl. 2005). Hins vegar koma þessi meðferð fram við meðgöngu og við brjóstagjöf þegar heilinn er enn í þroska og því ólíklegt að þeir beri ábyrgð á þeim áhrifum sem hér hafa sést. Athyglisvert er að útsetning fyrir nýjum sætum meðlæti (Froot Loops morgunkorni) frá P22-27 hefur aukið neyslu þessa hlutar á fullorðinsárum (Silveira o.fl. 2008). Hins vegar bentu niðurstöður úr þessari vinnu frekar til þess að neyslubreytingarnar væru meira vegna takmarkaðs aðgengis sem veitt var og hins nýja umhverfis þar sem maturinn var kynntur heldur en breytinga á eðlislægum vali rottanna fyrir því. Með því að nota næringarríkt, næringarríkt mataræði sem kynnt var á libitum í umhverfi heimabúrsins, gátum við metið breytingar á alþjóðlegum matarvali. Vegna þess að tímasetning mataræðiskynningarinnar átti sér stað seint í þroska er ólíklegra að breytingar á taugalagnir í fóðrun og umbunarrásum beri ábyrgð á breytingum á hegðun og að aðrar leiðir, svo sem epigenetískar breytingar, geti verið til staðar.

Þrátt fyrir aukna hlutfallslega neyslu fituríkrar fæðu sem mældist hjá músum sem voru snemma útsettar, var enginn munur á heildar daglegri kaloríuinntöku eða þyngdaraukningu á vali tímabilsins sem var valinn á makron næringarefni. Mýs sem neyttu meira af fituríku mataræði bættu umfram kaloríum með því að draga úr neyslu þeirra á hinu makríka næringarríku mataræði, sérstaklega kolvetni mataræðinu. Á heildina litið benda þessar niðurstöður til þess að áhrif snemma váhrifa séu á val einn og ekki heildarneyslu fæðu eða umbrot. Hugsanlegt er að ef lengd valmassa prófanna á makrónærum efnum væri aukin, hefði mismunur á líkamsþyngd og kaloríuvirkni komið fram vegna langvarandi aukningar á neyslu fitu í fæðunni. Við langvarandi fitusnauðan mataræði, sáum við hins vegar ekki muninn á hópum í neyslu, þyngdaraukningu eða fitu, sem styðjum frekar áhrif snemma lífs sem var sértæk fyrir mataræði.

Með vélrænum hætti könnuðum við mögulega áhrifaþætti fyrir aukna val á fitu í mataræði. Tímasetning útsetningar fyrir mataræði í þessari rannsókn gerði það ólíklegt að bein áhrif á undirstúku væru ábyrg fyrir svipgerðinni. Rásir bogalaga kjarnans, aðal miðstöðin fyrir fæðuinntöku, myndast að mestu leyti á annarri viku lífsins og tengingarnar líkjast P18 (fullorðna dýrsins)Bouret o.fl. 2004). Tjáning helstu orexigenic og anorexigenic peptíðanna, neuropeptide Y (NPY) og pro-opiomelanocortin (POMC), breytast einnig í tengslum við snemma þroska eftir fæðingu og nær fullorðnum stigum um þriðju viku lífsins (Ahima og Hileman 2000; Grove o.fl. 2003; Leibowitz o.fl. 2005). Bogalegt taugafrumur verða móttækilegir fyrir leptíni og ghrelin milli tveggja og fjögurra vikna eftir fæðingu (Mistry o.fl. 1999; Proulx o.fl. 2002). Flestar rannsóknir á áhrifum snemma næringar hjá nagdýrum fela í sér meðferð á mataræði meðan á meðgöngu stendur og / eða við brjóstagjöf, til þess að nýta þetta mýktartímabil í nagdýrumæxli. Á fjórðu viku lífsins, þegar útsetning okkar fyrir fituríku mataræði var hafin, er þróun undirstúku að mestu lokið. Hins vegar eru nokkrar vísbendingar um takmarkaða mýkt í undirstúku fullorðinna (Horvath 2005; Kokoeva o.fl. 2005). Við getum ekki útilokað mögulegt framlag slíkra breytinga á svipgerð okkar.

Óákveðinn greinir í ensku ákjósanlegt fyrir bragðgóður mataræði hefur verið nátengt við umbunarkerfi, þar sem neysla á ákjósanlegum matvælum hefur mikil áhrif á losun dópamíns (DA) í kjarna accumbens og breytingar á DA virka sem leiddu til breytinga á hegðun fóðrunar (Blum o.fl. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard o.fl. 2006). Að auki hefur verið sýnt fram á að snemma næringarmeðferð eða útsetning fyrir gefandi áreiti hjá nagdýrum hafa áhrif á langtíma virkni DA kerfisins (Sato o.fl. 1991; Zippel o.fl. 2003; Kelley og Rowan 2004). Við höfum áður greint frá því að afturköllun úr fituríku fæði getur haft mikil og langvarandi áhrif á DA kerfið (Teegarden og Bale 2007; Teegarden o.fl. 2008). Þannig, í núverandi rannsókn, komum við fram með tilgátur um að umbótamerki gæti verið breytt hjá músum sem verða fyrir fitusnauðri fæðu snemma á lífsleiðinni. Til að prófa þessa tilgátu var músum fórnað í kjölfar langvarandi fitusnauðrar fæðutegundar og merki um launamerki í ventral striatum voru skoðuð. Við komumst að því að mýs sem voru útsettar fyrir fituríku mataræði snemma á ævinni höfðu marktækt hærra magn af umritunarstuðlinum FosB í ventral striatum í kjölfar langvarandi fitusnauðs mataræðis á fullorðinsárum. Δ FosB er framkallað í kjarnaaðilum eftir langvarandi váhrif á misnotkun lyfja og náttúruleg umbun (Nestler o.fl. 2001; Teegarden og Bale 2007; Wallace o.fl. 2008). Mýs sem ofreyna ΔFosB í dynorphin-jákvæðum uppsöfnum miðlungs spiny taugafrumum sýna aukna hvata til að fá matarlaun vegna grunnreglugerðar á DA merki (Olausson o.fl. 2006; Teegarden o.fl. 2008). Okkar eigin verk hafa sýnt að þessar mýs eru viðkvæmari fyrir frásogi á fituríkri fæðu og sýna stórkostlegar breytingar á merkjum DA merkja í kjölfar vítamískra vítamínefna (Teegarden o.fl. 2008). Við sáum einnig umtalsverða aukningu á sýklínháðri kínasa 5 (Cdk5) og dópamíni og cAMP-stjórnuðu fosfópróteini, mólmassa 32 kDa (DARPP-32) fosfórýleruð við þreónín 75, sem og þróun fyrir samsvarandi lækkun á pDARPP-XNX Thr 32. Í framvindu merkjagjafar í kjölfar reynslu af umbun og hækkun ΔFosB byrja stig Cdk34 að hækka (Bibb o.fl. 2001). Sem neikvæður eftirlitsaðili DA taugaboð og örvandi taugafrumur (Chergui o.fl. 2004; Benavides o.fl. 2007), Cdk5 fosfórýlat DARPP-32 við þreónín 75 (Bibb o.fl. 1999). Athyglisvert er að fosfórýlering DARPP-32 á þessum stað dregur úr virkni D1 DA viðtaka með beinni hömlun á próteinkínasa A og hamlar fosfórýleringu við Thr 34 (Benavides og Bibb 2004). Á heildina litið eru þessar lífefnafræðilegar ráðstafanir mjög vísbending um minnkun á DA merkjasendingum í striatum við útsetningu fyrir fituríkri fæðu hjá músum sem áður höfðu verið útsettar fyrir og síðan dregnar út úr fituríku mataræði á frumstigi. Við gerum okkur í skyn að skert DA-merki sem sést við váhrif á fituríku mataræði stuðli líklega að aukinni vali á fituríku mataræði við val á næringarefnum. Við langvarandi fitusnauðan mataræði er líklegt að neysla sé takmörkuð af heildar neyslu kaloríu og því sást enginn hegðunarmunur. Gögnin okkar eru í samræmi við klínískar skýrslur sem benda til minni DA merkis hjá offitusjúklingum (Wang et al. 2001). Aukning á vali á fituríku mataræði á fullorðinsárum getur verið bætt viðbrögð lífverunnar við að staðla dópamínvirka tón (Blum o.fl. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden o.fl. 2008).

Enn á eftir að skýra fyrirkomulagið að baki þessum breytingum á dópamínmerkjum. Það er mikilvægt að hafa í huga að breytingar á ópíóíðmerkjum í ventral striatum hafa einnig verið nátengdar breytingum á bragðgóðri fóðrun og dópamínvirkri merkjagjöf. Sérstaklega leiðir örvun á mu ópíóíðviðtakanum til öflugrar aukningar á neyslu fæðu sem er mikið af fitu (Zhang o.fl. 1998) og útsetning fyrir fituríku mataræði getur breytt ópíóíðmerkjum (Blendy o.fl. 2005; Jain o.fl. 2004). Hins vegar sáum við engan mun á magni mús ópíóíðviðtaka í striatum milli samanburðar og snemma fitusnauðra músa. Þó að þetta útiloki ekki hlutverk við merki um viðtakamóttöku eða aðra ópídergíska þætti, benda gögn okkar til þess að breytingin á vali á mataræði sé vegna breytinga á merkjum dópamíns sem eru ekki skyldar breytingum á magn ópíóíðviðtaka.

Hjá rottunni fæðast dópamín taugafrumur um 12 fósturvísisdag (E12) og byrja að lengja ferli við E13. Innerving striatum nær til fyrstu vikunnar eftir fæðingu og endurskipulagning heldur áfram að minnsta kosti fram að þriðju viku eftir fæðingu (Van den Heuvel og Pasterkamp 2008). Þannig er hugmyndafræði um meðferð mataræðis í þessari rannsókn ekki líkleg til að breyta upphafsmyndun mesólimbísks dópamínkerfis. Breytingar á fitusýrumagni við þroska og síðar líf geta einnig haft áhrif á DA og DA viðtakagildi í framhluta heilabarka fullorðinna rottna (Delion o.fl. 1994; Delion o.fl. 1996; Zimmer o.fl. 1998) og neysla móður á fituríku mataræði getur breytt virkni DA kerfisins hjá fullorðnum afkvæmum og hugsanlega leitt til ónæmingar dópamínviðtaka (Naef o.fl. 2008). Þó að megrunarkúrarnir, sem notaðir voru í þessari rannsókn okkar, hafi að geyma yfirvegað fjölbreytni af fitusýrum, er möguleikinn enn sá að lúmskur afbrigði í fituinnihaldi í fæðu getur haft áhrif á DA-merki til langs tíma. Að auki er ólíklegt að bein þroskaáhrif sem geta komið fram í líkönum til meðferðar á mataræði móðurinnar séu ábyrg fyrir núverandi árangri vegna þess að tímasetningin á útsetningu mataræðisins er seint tímabundin, sem bendir til þess að æxlunarvaldandi aðferðir geti gegnt hlutverki. Plastleiki í kjarnaaðilum kemur einnig fram eftir meðferð með misnotkun lyfja. Kókaín, nikótín og amfetamín auka þéttleika hryggs á þessu svæði (Robinson og Kolb 2004). Þessar breytingar endast mánuðum saman eftir síðustu váhrif á lyfið og geta aðeins verið framkölluð af einni reynslu (Kolb o.fl. 2003). Við höfum áður sýnt að fráhvarf úr fituríku fæði hjá fullorðnum veldur breytingum á streitu og umbunarferlum hjá músum (Teegarden og Bale 2007). Þess vegna er mögulegt að stutt útsetning og afturköllun þessa mataræðis á snemma lífsins hafi svipuð áhrif og endurforrita þessa hringrás. Að lokum, annar frambjóðandi til að miðla langtímabreytingum á tjáningu gena er æxlunarvaldandi áhrif. Meðferð með mataræði gæti einnig leitt til langtíma forritunar á genatjáningu með breytingum á DNA metýleringu eða histón asetýleringu. Breytingar á metýleringu gena í DA kerfinu hafa verið tengd geðrænum vandamálum og geðsjúkdómum sem og fíkn (Abdolmaleky o.fl. 2008; Hillemacher o.fl. 2008). Þó að þessar rannsóknir taki ekki beint til áhrifa fituríks mataræðis á plastkerfi DA kerfisins, vekja þær þann forvitnilega möguleika að virkni þessa kerfis geti verið breytt til langs tíma með náttúrulegum verðlaunum á snemma lífsins. Þessar aðferðir geta verið kannaðar frekar í framtíðarrannsóknum.

Að lokum, þessi rannsókn sýnir fram á að stutta útsetningu fyrir bragðgott, fituríkt mataræði á fyrstu æviskeiðum var aukin val á þessu mataræði á fullorðinsárum sem er ekki byggð á þekkingu á mataræði. Með vélrænum hætti getur dregið úr DA merkjasendingum í ventral striatum hjá þessum músum leitt til aukinnar forgangs á fituríku mataræði til að reyna að staðla DA stig. Gögnin benda síðan til þess að útsetning fyrir bragðmiklu, fituríku mataræði á frumstigi geti leitt til langtíma endurforritunar á umbunarkerfinu, þannig að lífveran er ekki í hættu ekki aðeins vegna vanhæfra átvenja heldur kannski einnig til annarra kvilla í umbunarkerfinu.

Acknowledgments

Við þökkum K. Carlin fyrir aðstoðina við dýrahald og búfjárrækt. Þessi vinna var studd af Háskólanum í Pennsylvania um sykursýki, offitu og umbrot, DK019525.

Listi yfir skammstöfun

  • P
  • dag eftir fæðingu
  • Cdk5
  • cyclin-háð kinase 5
  • DARPP-32
  • dópamín og hringrás adenósín mónófosfat stjórnað fosfóprótein, mólmassi 32 kDa
  • Þr
  • þreónfns
  • NPY
  • taugapeptíð Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dópamín
  • E
  • fósturvísadagur

Neðanmálsgreinar

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetic breytingar á dópamínvirka kerfinu við meiriháttar geðraskanir. Aðferðir Mol Biol. 2008; 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Eftir fæðingu stjórnun á tjáningu taugafeptíðs undir yfirburði með leptíni: afleiðingar fyrir orkujafnvægi og líkamsþyngd. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gull LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Mýs sem eru skortir fyrir hormónaviðtaka sem binda kortikótrópín-2 sýna kvíða líkar hegðun og eru ofnæm fyrir streitu. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Mörk með kortikótrópínlosandi þáttum viðtaka-2-skortir mýs sýna óeðlileg viðbrögð við stöðugleika við áskorunum um aukna fitu og kulda í mataræði. Innkirtlafræði. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Útsetning fyrir fæðu með lágt prótein mataræði fyrir fæðingu áætlar val á fituríkri fæðu hjá rottunni. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Hlutverk Cdk5 í fíkniefnamisnotkun og mýkt. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Minni nikótínlaun í offitu: krosssamanburður hjá mönnum og músum. Sálarlækningafræði. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 mótar kókaín umbun, áhugahvöt og æxlun í taugafrumum. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Áhrif langvarandi útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum Cdk5. Náttúran. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosfórun DARPP-32 með Cdk5 mótar dópamín merki í taugafrumum. Náttúran. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Handhafi JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Verðlaunaskortsheilkenni: lífgenetísk líkan til að greina og meðhöndla hvatvís, ávanabindandi og áráttuhegðun. J geðlyf. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simlier RB. Myndun vörpunarferla frá bogalaga kjarna undirstúku til undirstúku svæða sem hafa áhrif á taugaeftirlit með fóðrunarhegðun hjá músum. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Mýs með langvarandi hækkun á dópamíni sýna aukinn hvata, en læra ekki, til matarlauna. Neuropsychopharmology. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Síklínháð kínasi 5 stjórnar dópamínvirkri og glutamatergískri sendingu í striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Vísbendingar um að hléum, óhóflega sykurskammtur veldur innrænum ópíóíðfíkn. Halda áfram. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Óhófleg sykurneysla breytir bindingu við dópamín og mú-ópíóíðviðtaka í heilanum. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-línólensýru matarskortur breytir aldurstengdum breytingum á dópamínvirku og serótónínvirku taugaboði í framan heilaberki rottunnar. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Langvarandi alfa-línólensýru skortur á mataræði breytir dópamínvirku og serótónínvirka taugaboðefni hjá rottum. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Þróun eftir fæðingu á undirstúku taugafeptíði Y kerfinu. Taugavísindi. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Sérstakur metýleringu af dópamínflutninggeninu er breytt í áfengisfíkn og tengist þrá. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Erfiðleikar offitu: mjúkhnoðrað undirstúku. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Áhrif sætu bragðlausna á ópíóíð afturköllun. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Skilgreindar óskir: ung börn kjósa bragð í tengslum við mikla fitu í mataræði. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Langvarandi, lág þéttni nikótíns unglinga veldur skammtaháðum breytingum á kókaínnæmi og umbun hjá fullorðnum músum. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Afleiðingar af völdum fósturástands fyrir afbrigði bragðefna sem tengjast fitusnauðri fæðu. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Taugakerfi í undirstúku fullorðinna músa: mögulegt hlutverk í orkujafnvægi. Vísindi. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamín eða kókaín takmarkar getu síðari reynslu til að stuðla að uppbyggingu mýkt í nýfrumukrabbameini og kjarna. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Þrálátar breytingar á taugafeptíði Y losa í miðju kjarna rottna sem voru meðhöndlaðar með mataræði á frumstigi. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Virkni taugapeptíðs Y og agouti-tengt prótein við frávenju: tengsl við kortikósterón, kolvetni í fæðu og líkamsþyngd. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Sætar og súrar óskir á barnsaldri: Hlutverk snemma reynslu. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Bragðreynsla við formúlufóðrun er tengd óskum á barnsaldri. Snemma Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptín breytir efnaskiptahraða áður en anorectic áhrif þess eru fengin við mús á nýburum. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Fitusnauð mataræði á fæðingartímabilinu breytir dópamíni mesókortíkólimbísks hjá fullorðnum rottum: afoxun hegðunarviðbragða við endurtekinni gjöf amfetamíns. Psychopharmaology (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: viðvarandi sameindarrofi fyrir fíkn. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Algengi of þunga og offitu í Bandaríkjunum, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Algengi og þróun í ofþyngd meðal bandarískra barna og unglinga, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB í Nucleus Accumbens stjórnar reglum um hegðun og hvatningu í tækjum vegna matar. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptín stjórnar taugapeptíðum sem tengjast matarlyst í undirstúku þróunar rottna án þess að hafa áhrif á fæðuinntöku. Innkirtlafræði. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Styrkleiki í tengslum við vímuefnaneyslu. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose sem nærast við fráfærslu breytir valinu á súkrósa á unglingsaldri. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Verða feitir börn of feitir fullorðnir? Yfirferð bókmenntanna. Fyrri Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Bæði ungbarnaörvun og útsetning fyrir sætum mat leiða til aukinnar inntöku sætra matar í lífi fullorðinna. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Lækkun á mataræði veldur aukinni tilfinningasemi og hættu á afturhaldi mataræðisins. Líffræðileg geðlækningar. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Breytingar á Delta FosB-miðlun á merkjagjöf dópamíns eru eðlilegar með bragðlegu fituríku mataræði. Líffræðileg geðlækningar. 2008; 64 (11): 941 – 50. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Að tengjast við dópamínkerfið. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Áhrif DeltaFosB í kjarnanum samanstendur af náttúrulegri umbunartengdri hegðun. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dópamín í heila og offita. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Líkni á milli offitu og fíkniefna eins og það er metið með taugafræðilegri myndgreiningu: hugtakaskoðun. J fíkill Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Inntaka fituríkrar fæðu eykst valvirkt með ör ópíóíðviðtakaörvun innan kjarna accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Langvarandi n-3 fjölómettað fitusýra matarskortur virkar á umbrot dópamíns í framan heilaberki rottunnar: rannsókn á örgreining. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Breytt verkun dópamíns og kólsystokíníns á hliðar undirstúkum taugafrumum í rottum alin við mismunandi fóðrun. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]