Seigluþáttur sem er lágur í þunglyndi, verndar mýs gegn streitu
Miðun á erfðaeftirlit í heila umbunarbraut sem augað er sem meðferð
Vísindamenn hafa uppgötvað fyrirkomulag sem hjálpar til við að útskýra seiglu við streitu, varnarleysi vegna þunglyndis og hvernig þunglyndislyf vinna. Nýju niðurstöðurnar, í umbunarkerfi músa og manna heila, hafa ýtt undir hátækni dragnet fyrir efnasambönd sem auka virkni lykilgenaeftirlitsaðila þar, kallað deltaFosB.
Aðalrofi fyrir sameindir - kallaður umritunarstuðull - inni í taugafrumum, deltaFosB kveikir og slökkvar á mörgum genum og kallar fram framleiðslu próteina sem framkvæma starfsemi frumna.
„Við komumst að því að kveikja á deltaFosB í miðstöð umbunarrásarinnar er bæði nauðsynleg og nægjanleg fyrir seiglu; það ver mýs frá því að þróa þunglyndisheilkenni í kjölfar langvarandi félagslegrar streitu, “útskýrði Eric Nestler læknir við Mount Sinai School of Medicine sem stýrði rannsóknarteyminu sem var styrkt af National Institute of Mental Health. (NIMH).
„Þunglyndislyf geta snúið þessu félagslega fráhvarfsheilkenni við með því að auka deltaFosB. Ennfremur er deltaFosB áberandi tæmt í heila fólks sem þjáðist af þunglyndi. Þannig er innleiðing þessa próteins jákvæð aðlögun sem hjálpar okkur að takast á við streitu, þannig að við vonumst til að finna leiðir til að laga það lyfjafræðilega, “bætti Nestler við, sem einnig stýrir yfirstandandi skimunarverkefni fyrir efnasambönd.
Nestler og samstarfsmenn segja frá niðurstöðum sem veittu innblástur til veiða á netinu Maí 16, 2010 í tímaritinu Nature Neuroscience.
„Þessi leit að litlum sameindum (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) að auka aðgerðir deltaFosB lofar fyrir þróun nýrrar tegundar meðferðar sem eykur seiglu við þunglyndi (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), “Sagði NIMH leikstjóri Thomas R. Insel. „Verkefnið, styrkt samkvæmt bandarísku endurreisnar- og endurfjárfestingarlögunum frá 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), er töfrandi dæmi um hvernig hægt er að fylgja leiðum frá nagdýratilraunum hratt eftir og þýða í hugsanlegar klínískar umsóknir. “
DeltaFosB er virkari í umbunarsamstöðinni, sem kallast nucleus accumbens (sjá skýringarmynd hér að neðan), en í öðrum hluta heilans. Langvarandi notkun vímuefna - eða jafnvel náttúruleg umbun (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) eins og umfram mat, kynlíf eða hreyfingu - getur framkallað smám saman aukið magn af þessum umritunarþætti í verðlaunamiðstöðinni. Nestler og félagar hafa sýnt að þessi aukning á deltaFosB getur að lokum leitt til varanlegra breytinga á frumum sem auka gefandi viðbrögð við slíku áreiti, ræna umbunarrás einstaklinga - fíkn.
Nýja rannsóknin á músum og heila eftir slátrun manna staðfestir að sömu umbunarbrautir eru á sama hátt skemmd (þó í minna mæli en með misnotkun lyfja) við þunglyndi vegna áhrifa streitu á deltaFosB.
Þunglyndissjúklingar skortir oft hvata og getu til að upplifa umbun eða ánægju - og þunglyndi og fíkn fara oft saman. Reyndar, mýs sem eru næmar fyrir þunglyndislíku heilkenni sýna aukin viðbrögð við misnotkun lyfja, hafa vísindamennirnir komist að.
En líktinni lýkur þar. Því að meðan upptaka í deltaFosB stuðlar að fíkn, hafa vísindamennirnir ákveðið að það verndar einnig gegn streitu sem veldur þunglyndi. Það kemur í ljós að streita kallar á umritunarstuðulinn í annarri blöndu af frumu gerðum frumna - að vinna í gegnum mismunandi viðtakategundir - heldur en lyf og náttúruleg umbun, sem líklega eru gagnstæð áhrif.
Vísindamennirnir kannuðu verk deltaFosB í músamódeli fyrir þunglyndi (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Mjög eins og þunglyndissjúklingar draga sig einkum frá félagslegri snertingu, mýs sem verða fyrir árásargirni af annarri ríkjandi mús daglega í 10 daga verða oft ósigur í samfélaginu; þeir forðast kröftuglega aðrar mýs, jafnvel vikum seinna.
Meðal helstu niðurstaðna í umbunarmiðstöð heila:
- Magn deltaFosB af völdum streitu ákvarðaði næmi eða seiglu til að þróa þunglyndis hegðun. Það barðist gegn sterkri tilhneigingu til að læra félag, eða alhæfa, andstyggileg reynsla allra músa.
- Nauðsynlegt var að innleiða deltaFosB til að þunglyndislyfið flúoxetín (Prozac) myndi snúa við streituvaldandi þunglyndisheilkenni.
- Langvarandi einangrun frá áreiti í umhverfinu dró úr deltaFosB og jók viðkvæmni fyrir hegðun eins og þunglyndi.
- Meðal fjölmargra markgena sem stjórnað er af deltaFosB, er gen sem gerir prótein sem kallast AMPA viðtaki mikilvægt fyrir seiglu - eða verndar músum gegn þunglyndi eins og heilkenni. AMPA viðtakinn er prótein á taugafrumum sem eykur virkni frumunnar þegar það binst efniboðans glútamat.
- Aukin virkni taugafrumna af völdum aukinnar næmni AMPA viðtaka fyrir glútamati jók næmi fyrir streituvaldandi þunglyndi eins.
- Framleiðsla deltaFosB róaði taugafrumurnar og varði gegn þunglyndi með því að bæla næmi AMPA viðtaka fyrir glútamati.
- Heilavef eftir slátrun sjúklinga með þunglyndi innihélt aðeins um það bil helmingi meira af deltaFosB og viðmiðunaraðila, sem bendir til þess að slæm viðbrögð við þunglyndislyfjameðferð geti að hluta verið rakin til veikrar framköllunar á umritunarstuðlinum.
Minni deltaFosB í umbunarsamlaginu hjálpar líklega til að gera grein fyrir skertri hvatningu og umbun hegðun sem sést í þunglyndi, sagði Nestler. Efling það virðist gera einstaklingi kleift að stunda markmiðstengda hegðun þrátt fyrir streitu.
Hátækni skimun (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) fyrir sameindir sem efla DeltaFosB, studdir af styrknum til endurheimtunarlaga, gætu leitt til þróunar lyfja sem myndu hjálpa fólki að takast á við langvarandi streitu. Einnig gæti hugsanlega verið hægt að nota sameindirnar sem rekja spor einhvers í myndgreiningu á heila til að kortleggja framvindu þunglyndis sjúklinga með því að endurspegla breytingar á deltaFosB, sagði Nestler.
Hlutverk NIMH er að umbreyta skilningi og meðferð geðsjúkdóma með grunn- og klínískum rannsóknum og vinna brautina fyrir forvarnir, bata og lækningu. Frekari upplýsingar er að finna á www.nimh.nih.gov.
Um National Institute of Health (NIH): NIH, læknarannsóknarstofnun þjóðarinnar, tekur til 27 stofnana og miðstöðva og er hluti af heilbrigðisráðuneyti Bandaríkjanna. NIH er aðal alríkisstofnunin sem sinnir og styður grunnrannsóknir, klínískar og þýðingarmiklar læknisfræðilegar rannsóknir og rannsakar orsakir, meðferðir og lækningar við bæði algengum og sjaldgæfum sjúkdómum. Nánari upplýsingar um NIH og áætlanir þess er að finna á http://www.nih.gov.
NIH ... Að uppgötva heilsuna ®
Starfsemin sem lýst er í þessari útgáfu er styrkt með American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). Til að fylgjast með framvindu HHS verkefna sem fjármögnuð eru með ARRA skaltu heimsækja www.hhs.gov/recovery. Til að fylgjast með öllum sambandsfé sem veitt er í gegnum ARRA skaltu heimsækja www.recovery.gov.
Tilvísun:
DeltaFosB í umbunarbrautum heila miðlar seiglu við streitu og svörun þunglyndislyfja. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Maí 16.
;