Athugasemdir: Þetta er fyrir almenning, en það getur verið svolítið tæknilegt. Engu að síður er það einn af bestu og fullkomnustu greinum sem skrifaðar eru um fíkn.
Eftir Eric J. Nestler og Robert C. Malenka
Febrúar 09, 2004
Fíkniefnaneysla veldur langvarandi breytingum á launakreppunni í heilanum. Þekking á frumu- og sameindalýsingum þessara aðlögunar gæti leitt til nýrrar meðferðar við þvingunarhegðun sem liggur undir fíkn.
Hvítar línur á spegli. Nál og skeið. Fyrir marga notendur getur sjón af eiturlyfjum eða tengdum búnaði þess kallað fram hroll af eftirvæntingu. Síðan, með lagfæringunni, kemur hið raunverulega áhlaup: hlýjan, skýrleikinn, sýnin, léttirinn, tilfinningin um að vera í miðju alheimsins. Í stuttan tíma líður öllu rétt. En eitthvað gerist eftir endurtekna útsetningu fyrir misnotkun eiturlyfja - hvort sem er heróín eða kókaín, viskí eða hraði.
Magnið sem eitt sinn framleiddi vellíðan virkar ekki eins vel og notendur þurfa að fá skot eða hrjóta bara til að líða eðlilega; án þess verða þeir þunglyndir og oft líkamlega veikir. Þá byrja þeir að nota lyfið nauðungarlega. Á þessum tímapunkti eru þeir háðir, missa stjórn á notkun þeirra og þjást af kröftugum þrá jafnvel eftir að unaður er horfinn og venja þeirra byrjar að skaða heilsu þeirra, fjármál og persónuleg sambönd.
Taugalíffræðingar hafa lengi vitað að vellíðan af völdum misnotkunarlyfja stafar af því að öll þessi efni efla að lokum virkni verðlaunakerfisins í heila: flókin hringrás taugafrumna, eða taugafrumna, sem þróaðist til að láta okkur finna fyrir roði eftir át eða kynlíf við þurfum að gera til að lifa af og fara með genin okkar. Að minnsta kosti upphaflega lætur okkur líða vel með því að fara að nota þetta kerfi og hvetur okkur til að endurtaka hvaða athafnir sem veittu okkur slíka ánægju.
En nýjar rannsóknir benda til þess að langvarandi lyfjanotkun valdi breytingum á uppbyggingu og virkni taugafrumna kerfisins sem endast í nokkrar vikur, mánuði eða ár eftir síðustu lagfæringu. Þessar aðlöganir dempa, perversely, ánægjulegum áhrifum langvarandi misnotaðs efnis en auka einnig löngunina sem fangar fíkilinn í eyðileggjandi spíral stigvaxandi notkunar og aukið brottfall á vinnustað og heima. Bættur skilningur á þessum taugabreytingum ætti að hjálpa til við að veita betri inngrip vegna fíknar, svo að fólk sem hefur lent í vana sem mynda vímuefni geti endurheimt heilann og lífið.
Lyf til að deyja fyrir
Viðurkenningin að ýmis misnotkunartæki leiði til þess að fíkn í gegnum sameiginlega ferli kom að mestu fram úr rannsóknum á rannsóknardýrum sem hófst um 40 árum síðan. Í ljósi tækifærisins, rottur, mýs og nonhuman prímatar munu sjálfstætt stjórna sömu efnum sem menn misnota. Í þessum tilraunum eru dýrin tengd innrennslislínu. Þeir eru síðan kenntir að ýta á einn lyftistöng til að fá innrennsli af lyfinu í gegnum IV, annan lyftistöng til að fá tiltölulega óþyrmandi saltlausn og þriðja lyftistöng til að biðja um matpilla. Innan fárra daga eru dýrin hrifin: Þeir geta auðveldlega stjórnað kókaíni, heróíni, amfetamíni og mörgum öðrum algengum ávanabindandi lyfjum.
Það sem meira er, þeir sýna að lokum margvíslega hegðun fíknar. Einstök dýr munu taka fíkniefni á kostnað venjulegra athafna eins og að borða og sofa - sum jafnvel að því marki að þau deyja úr þreytu eða vannæringu. Fyrir mest ávanabindandi efni, svo sem kókaín, munu dýr eyða mestum vökutíma sínum í að vinna meira, jafnvel þó það þýði að ýta á handfang hundruð sinnum fyrir eitt högg. Og rétt eins og fíklar í mönnum finna fyrir mikilli þrá þegar þeir lenda í eiturlyfjum eða stöðum þar sem þeir hafa skorað, verða dýrin líka frekar umhverfi sem þau tengja við lyfið - svæði í búrinu þar sem þrýstingur á handfangi veitir ávallt efnabætur .
Þegar efnið er tekið í burtu hætta dýrin fljótlega að vinna efnafræðilega ánægju. En ánægjan gleymist ekki. Rotta sem hefur haldist hrein - jafnvel mánuðum saman - mun strax snúa aftur að barþrýstingshegðun sinni þegar hún fær aðeins kókaínbragð eða er sett í búr sem hún tengir við hátt lyf. Og viss sálræn álag, svo sem reglubundið, óvænt fótufall, mun senda rottur að þvælast aftur fyrir lyfjum. Þessar sömu tegundir áreita - útsetning fyrir litlum skömmtum af eiturlyfjum, eiturlyfstengdum vísbendingum eða streitu - kveikja löngun og bakslag hjá fíklum.
Með því að nota þessa eigin stjórnun og tengda tækni kortlagðu vísindamenn svæðin í heilanum sem miðla ávanabindandi hegðun og uppgötvuðu aðalhlutverk umbunahringrásar heilans. Lyf fela þessa hringrás og örva virkni hennar með krafti og þrautseigju meiri en nokkur náttúruleg umbun.
Lykilþáttur verðlaunahringrásarinnar er mesolimbic dópamínkerfið: mengi taugafrumna sem eiga upptök í leggildarsvæðinu (VTA), nálægt heilabotninum og senda áætlanir á miðasvæði fremst í heila - mest einkum við uppbyggingu djúpt undir barki að framan sem kallast kjarninn. Þessar VTA taugafrumur hafa samskipti með því að senda efnaboðinn (taugaboðefnið) dópamín frá skautunum, eða ábendingum, um langar áætlanir sínar til viðtaka í taugafrumum kjarna. Dópamínleiðin frá VTA að kjarnanum er mikilvæg fyrir fíkn: dýr með skemmdir á þessum heilasvæðum sýna ekki lengur áhuga á misnotkunarefnum.
Rheostat of Reward
Verðlaunaleiðir eru fornar í þróun. Jafnvel einfaldur, jarðvegsbúinn ormur Caenorhabditis elegans hefur frumútgáfu. Í þessum ormum veldur óvirkjun fjögurra til átta helstu taugafrumna sem innihalda dópamín dýr að plægja beint framhjá bakteríuhaug, uppáhalds máltíðin. Í spendýrum er umbunarferillinn flóknari og hann er samþættur nokkrum öðrum heilasvæðum sem þjóna til að lita upplifun með tilfinningum og beina svörun einstaklingsins við gefandi áreiti, þar með talið mat, kynlíf og félagsleg samskipti. Amygdala, til dæmis, hjálpar til við að meta hvort upplifun er ánægjuleg eða fráleit - og hvort hún ætti að vera endurtekin eða forðast - og hjálpar til við að koma á tengslum milli upplifunar og annarra vísbendinga; flóðhesturinn tekur þátt í að skrá minningar frá upplifun, þar á meðal hvar og hvenær og með hverjum hún átti sér stað; og fremstu svæði heilaberksins samræma og vinna úr öllum þessum upplýsingum og ákvarða endanlega hegðun einstaklingsins. VTA-accumbens leiðin virkar á meðan reheostat verðlaunanna: hún „segir“ hinum heilastöðvunum hversu gefandi starfsemi er. Því meira gefandi sem starfsemi er talin, þeim mun líklegri er lífveran að muna hana vel og endurtaka hana.
Þrátt fyrir að flest þekking á umbunarrás heilans hafi verið fengin frá dýrum, hafa heilarannsóknir sem gerðar hafa verið síðustu 10 ár leitt í ljós að jafngildar leiðir stjórna náttúrulegum og lyfjaverðlaunum hjá mönnum. Með því að nota hagnýta segulómun (fMRI) eða skannmyndun með positron-losun (PET) (tækni sem mælir breytingar á blóðflæði í tengslum við taugafrumustarfsemi) hafa vísindamenn fylgst með kjarna accumbens hjá kókaínfíklum lýsa upp þegar þeim er boðið upp á hrotu. Þegar sömu fíklum er sýnt myndband af einhverjum sem notar kókaín eða ljósmynd af hvítum línum á spegil bregðast búkarnir á svipaðan hátt ásamt amygdala og sumum svæðum í heilaberki. Og sömu svæði bregðast við nauðugum fjárhættuspilurum sem sýndar eru myndir af spilakössum og benda til þess að VTA-accumbens brautin hafi álíka mikilvægt hlutverk, jafnvel í fíkn án lyfja.
Dópamín, vinsamlegast
Hvernig er mögulegt að fjölbreytt ávanabindandi efni - sem hafa enga sameiginlega uppbyggingu og hafa margvísleg áhrif á líkamann - vekja öll svipuð viðbrögð í umbunarrás heilans? Hvernig getur kókaín, örvandi efni sem fær hjartað til að keppa, og heróín, verkjastillandi róandi lyf, verið svona andstætt að sumu leyti og samt eins að miða við umbunarkerfið? Svarið er að öll misnotkunarlyf, auk allra annarra áhrifa, valda því að kjarni accumbens fær flóð af dópamíni og stundum einnig dópamínhermandi merki.
Þegar taugafruma í VTA er spenntur sendir hún rafskilaboð kappaksturs eftir axinum sínum - merkisberandi „þjóðveginum“ sem nær út í kjarnann. Merkið veldur því að dópamín losnar frá öxuloddnum í pínulítið rými - synaptic klofið - sem skilur axonstöðina frá taugafrumu í kjarnanum. Þaðan læsist dópamínið við viðtaka sinn á taugafrumu í kringum og sendir merki þess inn í frumuna. Til að loka seinna fyrir merkið fjarlægir VTA taugafruman dópamínið úr synaptic klofinu og pakkar því aftur til að nota það aftur eftir þörfum.
Kókaíni og önnur örvandi efni gera tímabundið óvirkt flutningspróteinið sem skilar taugaboðefninu í VTA taugakerfið, þannig að yfirgangurinn af dópamíni verði til þess að bregðast við kjarnanum.
Heróín og önnur ópíöt bindast aftur á móti taugafrumum í VTA sem loka venjulega dópamínframleiðandi VTA taugafrumum. Ópíötin losa þessa frumuklemma og losa þannig dópamín seytandi frumurnar til að hella auka dópamíni í kjarna accumbens. Ópíat getur einnig búið til sterk „umbun“ skilaboð með því að starfa beint á kjarnann.
En lyf gera meira en að veita dópamínskot sem veldur eufori og miðlar upphaflegri umbun og styrkingu. Með tímanum og með endurteknum váhrifum hefja þau smám saman aðlögun í verðlaunakerfinu sem leiða til fíkn.
Fíkn er fædd
Fyrstu stig fíknar einkennast af umburðarlyndi og ósjálfstæði. Eftir eiturlyfjaofnota þarf fíkill meira af efninu til að fá sömu áhrif á skap eða einbeitingu og svo framvegis. Þetta umburðarlyndi vekur síðan aukningu á vímuefnaneyslu sem veldur ósjálfstæði - þörf sem birtist sem sársaukafull tilfinningaleg og stundum líkamleg viðbrögð ef aðgangur að lyfi er skorinn niður. Bæði umburðarlyndi og ósjálfstæði eiga sér stað vegna þess að tíð lyfjanotkun getur, kaldhæðnislega, bælað hluta af umbunarrás heilans.
Í hjarta þessa grimmu bælingar liggur sameind sem er þekkt sem CREB (cAMP svarhluta-bindandi prótein). CREB er umritunarþáttur, prótein sem stjórnar tjáningu eða virkni gena og þar af leiðandi heildarhegðun taugafrumna. Þegar lyf eru gefin misnotkun, er hækkun á dópamínþéttni í kjarnanum hæfandi og hvetur dópamínviðbrögð frumur til að auka framleiðslu á litlum merkjameðferðarsameindum, hringlaga AMP (cAMP), sem síðan gerir CREB virkan. Eftir að CREB er kveikt á, bindur það til ákveðins hóps gena, sem veldur framleiðslu próteina þessara gena umrita.
Langvarandi lyfjameðferð veldur viðvarandi virkjun CREB, sem eykur tjáningu miða gena þess, en sum þeirra eru kóðar fyrir prótein sem síðan draga úr launaflæði. Til dæmis stýrir CREB framleiðslu á dynorphin, náttúrulegt sameind með ópíumáhrifum.
Dynorphin er smíðað með hlutmengi taugafrumna í kjarnanum sem hlykkjast aftur og hindra taugafrumur í VTA. Framleiðsla dynorfíns með CREB kæfir þar með umbunarrásir heilans og framkallar umburðarlyndi með því að gera sama gamla skammtinn af lyfinu minna gefandi. Aukningin á dynorphin stuðlar einnig að ósjálfstæði, þar sem hömlun þess á umbunarleiðinni skilur einstaklinginn eftir, í fjarveru lyfsins, þunglyndur og ófær um að hafa ánægju af áður skemmtilegri starfsemi.
En CREB er aðeins hluti sögunnar. Slökkt er á þessum umritunarstuðli innan nokkurra daga eftir að lyfjanotkun hættir. Þannig að CREB getur ekki gert grein fyrir því langvarandi gripi sem misnotuð efni hafa á heilann - vegna heilabreytinga sem valda því að fíklar snúa aftur að efni jafnvel eftir margra ára eða áratuga bindindi. Slíkt bakslag er að miklu leyti knúið áfram af næmingu, fyrirbæri þar sem áhrif lyfs aukast.
Þrátt fyrir að það gæti hljómað andstæða getur sama lyfið valdið þolgæði og næmi.
Stuttu eftir högg er CREB virkni mikil og umburðarlyndi: Í nokkrum dögum mun notandinn þurfa meira magn af lyfinu til að fara í verðlaunahringinn. En ef fíkillinn vantar, lækkar CREB virkni. Á þeim tímapunkti setur þolinmæði og næmni í sér og sparkar af sér ákafur þrá sem liggur undir skaðleg eiturverkandi hegðun fíkninnar. Einstök smekk eða minni getur dregið fíkillinn aftur. Þetta óþarfa þrálífi heldur áfram eftir langan tíma frásögn. Til að skilja rætur næmingarinnar verðum við að leita að sameindabreytingum sem endast lengur en nokkra daga. Einn frambjóðandi sökudólgur er annar uppskriftarþáttur: Delta FosB.
Vegur til baka
Delta FosB virðist virka mjög öðruvísi í fíkn en CREB gerir. Rannsóknir á músum og rottum benda til þess að viðbrögð við langvarandi eiturhrifum misnota stig FosB-styrkur smám saman og smám saman í kjarnanum og öðrum heila svæðum. Þar að auki, vegna þess að prótínið er óvenju stöðugt, virkar það ennþá í þessum taugafrumum í vikur til mánuði eftir lyfjagjöf, þrávirkni sem myndi gera það kleift að viðhalda breytingum á genþrýstingi löngu eftir að lyfjameðferð hætt.
Rannsóknir á stökkbreyttum músum sem framleiða óhóflega mikið af delta FosB í kjarna accumbens sýna að langvarandi örvun þessarar sameindar veldur því að dýr verða ofnæm fyrir lyfjum. Þessar mýs voru mjög tilhneigðar til að koma aftur eftir að lyfin voru dregin til baka og síðar gerð aðgengileg - niðurstaða sem gaf í skyn að styrkur delta FosB gæti vel stuðlað að langvarandi aukningu á næmi á umbunarleiðum manna. Athyglisvert er að delta FosB er einnig framleitt í kjarna accumbens í músum til að bregðast við endurteknum umbunum án lyfja, svo sem of miklum hjólakörfum og sykurneyslu. Þess vegna gæti það haft almennara hlutverk í þróun þvingunarhegðunar gagnvart fjölbreyttu gefandi áreiti.
Nýlegar vísbendingar benda til aðferðar við því hvernig næmi gæti haldist jafnvel eftir að delta FosB styrkur er orðinn eðlilegur. Langvarandi útsetning fyrir kókaíni og öðrum misnotkunarlyfjum er þekkt fyrir að vekja merki sem taka á móti útibúum nucleus accumbens til að spíra til viðbótar brum, kallaðir dendritic spines, sem styrkja tengingu frumna við aðrar taugafrumur. Hjá nagdýrum getur þessi spíra haldið áfram í nokkra mánuði eftir að lyfjanotkun hættir. Þessi uppgötvun bendir til þess að delta FosB geti borið ábyrgð á bættum hryggjum.
Mjög íhugandi útreikningur frá þessum niðurstöðum veldur því að auka tengingin sem myndast við Delta FosB virkni mögulega merkja á milli tengdra frumna í mörg ár og að slík aukin merking gæti valdið því að heilinn geti farið oftar í lyfjatengda vísbendingar. Dendritic breytingar geta að lokum verið lykill aðlögun sem reikningur fyrir ósvífni fíkn.
Námsmunur
Hingað til höfum við einbeitt okkur að lyfjavöldum sem tengjast dópamíni í umbunarkerfi heilans. Mundu þó að önnur heilasvæði - nefnilega amygdala, hippocampus og frontal cortex - taka þátt í fíkn og eiga samskipti fram og til baka við VTA og nucleus accumbens. Öll þessi svæði tala við umbunarleiðina með því að losa taugaboðefnið glútamat. Þegar misnotkun lyf eykur losun dópamíns frá VTA í kjarna accumbens, breyta þau einnig svörun VTA og nucleus accumbens við glútamat í marga daga.
Dýrarannsóknir benda til þess að breytingar á næmi fyrir glútamati í umbunarferlinu auka bæði losun dópamíns úr VTA og svörun dópamíns í kjarnanum, og stuðla þannig að CREB og delta FosB virkni og óhamingjusamlegum áhrifum þessara sameinda.
Enn fremur virðist það að þetta breytta glutamat næmi styrkir taugafrumum sem tengja minningar við lyfjameðferð, með mikla umbun, þar með þjást af lönguninni til að leita að lyfinu.
Verkunarhátturinn þar sem lyf breyta næmi fyrir glútamati í taugafrumum umbunarleiðarinnar er ekki vitað enn með vissu, en hægt er að móta vinnutilgátu byggða á því hvernig glútamat hefur áhrif á taugafrumur í flóðhestinum. Þar geta ákveðnar tegundir skammtímaáreita aukið svörun frumna við glútamati á mörgum klukkustundum. Fyrirbærið, kallað langtímavirkni, hjálpar minningum að myndast og virðist miðlað með því að skutla ákveðnum glútamat-bindandi viðtaka próteinum úr frumum verslunum, þar sem þau eru ekki virk, til taugafrumuhimnunnar, þar sem þau geta brugðist við glútamati sleppt í synaps. Lyf sem misnota lyf hafa áhrif á skutlu glútamatviðtaka á umbunarleiðinni. Sumar niðurstöður benda til þess að þær geti einnig haft áhrif á myndun tiltekinna glútamatviðtaka.
Samanlagt stuðlar öll lyfjatengd breyting á verðlaunahringnum sem við höfum rætt að lokum um umburðarlyndi, ósjálfstæði, löngun, afturfall og flókin hegðun sem fylgir fíkn.
Mörg smáatriði eru enn dularfull en við getum sagt sumt með fullvissu. Við langvarandi lyfjanotkun og stuttu eftir að notkun hættir, eru breytingar á styrk hringlaga AMP og virkni CREB í taugafrumum á umbunarleiðinni. Þessar breytingar valda umburðarlyndi og ósjálfstæði, draga úr næmi fyrir lyfinu og gera fíkilinn þunglyndan og skortir hvata. Með langvarandi hjásetu eru breytingar á delta FosB virkni og glútamat merki ríkjandi. Þessar aðgerðir virðast vera þær sem draga fíkilinn til baka til meira - með því að auka næmi fyrir áhrifum lyfsins ef það er notað aftur eftir brottfall og með því að kalla fram öflug viðbrögð við minningum frá fyrri hápunktum og vísbendingar sem vekja þessar minningar upp í hugann.
Endurskoðunin á CREB, Delta FosB og glutamatskilaboð eru algeng í fíkn, en þeir eru vissulega ekki öll sagan. Eins og rannsóknir fara fram, munu taugafræðingar vafalaust afhjúpa aðra mikilvæga sameinda- og frumuaðlögun í verðlaunahringnum og í tengdum heilavæðum sem lýsa upp sanna eðli fíkninnar.
A Common lækna?
Fyrir utan að bæta skilning á líffræðilegum grunni eiturlyfjafíknar, uppgötvun þessara sameindabreytinga veitir ný markmið fyrir lífefnafræðilega meðferð á þessari röskun. Og þörfin fyrir ferskar meðferðir er gífurleg. Til viðbótar augljósum líkamlegum og sálrænum skaða fíknar er ástandið leiðandi orsök læknisfræðilegra veikinda. Áfengissjúklingar hafa tilhneigingu til skorpulifur, reykingamenn eru viðkvæmir fyrir lungnakrabbameini og heróínfíklar dreifa HIV þegar þeir deila nálum. Tollafíkn í heilbrigði og framleiðni í Bandaríkjunum hefur verið áætluð meira en 300 milljarðar dollara á ári, sem gerir það að alvarlegustu vandamálunum sem samfélagið stendur frammi fyrir. Ef skilgreiningin á fíkn er víkkuð út til að ná til annars konar þvingunarmeinlegrar hegðunar, svo sem ofneyslu og fjárhættuspils, er kostnaðurinn mun hærri. Meðferðir sem gætu leiðrétt afbrigðilegar, ávanabindandi viðbrögð við gefandi áreiti - hvort sem það er kókaín eða ostakaka eða unaður að vinna í blackjack - myndi veita samfélaginu gífurlegan ávinning.
Meðferðir í dag ná ekki að lækna flesta fíkla. Sum lyf koma í veg fyrir að lyfið nái markmiði sínu. Þessar ráðstafanir láta notendur vera með „ánetjaðan heila“ og mikla eiturlyfjaneyslu. Önnur læknisaðgerðir líkja eftir áhrifum lyfs og draga þannig úr lönguninni til að fíkill geti sparkað í vanann. Þessir efnafræðilegir staðgenglar geta þó aðeins skipt út einum vana fyrir annan. Og þrátt fyrir að lækningar, endurhæfingarmeðferðir - svo sem vinsælu 12 þrepa forritin - hjálpi mörgum að glíma við fíkn sína, verða þátttakendur enn á ný með miklum hraða.
Vopnaðir með innsýn í líffræði fíknar geta vísindamenn einhvern tíma getað hannað lyf sem vinna gegn eða bæta fyrir langtímaáhrif misnotkunarlyfja á umbunarsvæði í heilanum. Efnasambönd sem hafa samskipti sérstaklega við viðtaka sem bindast glútamati eða dópamíni í kjarnanum, eða efni sem koma í veg fyrir að CREB eða delta FosB virki á markgen sín á því svæði, gætu hugsanlega losað tök lyfsins á fíkli.
Enn fremur þurfum við að læra að þekkja þá einstaklinga sem eru mestir við fíkn. Þótt sálfræðileg, félagsleg og umhverfisþættir séu vissulega mikilvæg, bendir rannsóknir á næmum fjölskyldum að því að hjá mönnum um 50 prósent af hættu á fíkniefni sé erfðafræðileg. Sérstakir genar sem taka þátt hafa ekki enn verið skilgreindir, en ef næmari einstaklingar gætu verið viðurkenndir snemma á að mæta inngripum við þessa viðkvæmu íbúa.
Þar sem tilfinningalegir og félagslegir þættir starfa við fíkn, getum við ekki búist við því að lyf meðhöndli heilkenni fíknar að fullu. En við getum vonað að meðferðir í framtíðinni muni draga úr áköfum líffræðilegum öflum - fíkninni, þránni - sem knýja fram fíkn og munu þar með gera sálfélagsleg inngrip áhrifaríkari til að hjálpa til við að endurreisa líkama og huga fíkils.
ERIC J. NESTLER og ROBERT C. MALENKA rannsaka sameinda grundvelli fíkniefna. Nestler, prófessor í og formaður geðdeildardeildar við University of Texas Southwestern Medical Center í Dallas, var kosinn til Institute of Medicine í 1998. Malenka, prófessor í geðlækningum og hegðunarhugvísindum við Stanford University School of Medicine, gekk til liðs við deildina þar sem hann starfaði sem forstöðumaður Center for the Neurobiology of Addiction við University of California, San Francisco. Með Steven E. Hyman, nú á Harvard University, skrifaði Nestler og Malenka kennslubókinni Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;