Yfirþynning á DeltaFosB er tengd við dregið úr kókaínvöldum bælingu á sakkarínupptöku í músum. (2009)

Fullt nám

Láttu Neurosci. 2009 Apríl; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Heimild

Deild tauga- og atferlisvísinda, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, Bandaríkjunum. [netvarið]

Abstract

Nagdýrar bæla neyslu á sakkaríni þegar það er parað við misnotkunarlyf (Goudie, Dickins og Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Af greinargerð höfundanna er talið að þetta fyrirbæri, sem vísað er til sem samanburðar á launum, sé miðlað með því að sjá fyrir umbunandi eiginleika lyfsins (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Þrátt fyrir að enn hafi fundist mikið varðandi taugagrundvöll umbóta og fíknar er vitað að ofþrýstingur ofFosB tengist aukningu á næmi lyfja og hvata. Í ljósi þessa töldu höfundarnir ástæðu þess að ofþekking á ΔFosB ætti einnig að styðja við meiri gengislækkun á náttúrulegum umbun. Til að prófa þessa tilgátu, NSE-tTA × TetOp-ΔFosB mýs (Chen et al., 1998) með venjulegu eða ofþreyttu ΔFosB í striatum fengu aðgang að sakkarín bending og síðan sprautað með saltvatni, 10 mg / kg kókaíni, eða 20 mg / kg kókaíni. Öfugt við upphaflega spá, var ofdráttur á BFosB tengdur með veiklaðri kókaíni af völdum bælingu á sakkarínneyslu. Það er ályktað að hækkun ΔFosB auki ekki aðeins umbunargildi lyfsins, heldur umbunargildi sakkarínbendingarinnar.

Leitarorð: verðsamanburður, náttúruleg umbun, erfðabreyttar mýs, CTA, inntaka

ΔFosB er meðlimur í Fos fjölskyldunni umritunarþátta sem hefur fengið mikla athygli sem möguleg sameindaskipti fyrir langvarandi taugafrumplast sem sést í eiturlyfjafíkn (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz og Chen, 1999). ΔFosB getur samstillt (Jorissen o.fl., 2007) eða heterodimerize með JunD (og í minna mæli, JunB; Hiroi o.fl., 1998; Perez-Otano, Mandelzys og Morgan, 1998) til að mynda virkjunarprótein-1 fléttur (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler o.fl., 2001). Virkjaprótein-1 binst síðan við virkjarprótein-1 samstöðuvefinn (TGAC / GTCA) til að stuðla að eða hindra umritun ýmissa gena, þar með talið, en ekki takmarkað við, dynorphin, AMPA glútamatviðtakaeininguna GluR2, cyclin-háð kinase 5 , og kjarnastuðull kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu og Nestler, 1997; Dobrazanski o.fl., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner og Verma, 1991). Hækkun ΔFosB hindrar umritun dynorphins í kjarnanum.McClung et al., 2004, en sjá Andersson, Westin og Cenci, 2003) en stuðlar að umritun GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyclin-háð kinase 5 (McClung & Nestler, 2003), og kjarnorkuþátturinn kappa B (Ang o.fl., 2001). Komið hefur í ljós að meðferð margra þessara gena (og / eða afurða þeirra) hefur áhrif á næmi fyrir misnotkun lyfja. Til dæmis, oftjáning á GluR2 með því að nota veirumiðlað genaflutning hjá rottum, eða hindrun dynorfíns af κ-viðtakablokkinum né-BNI í músum, eykur gefandi áhrif kókaíns og morfíns, í sömu röð (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Nokkrir þættir geta hækkað ΔFB í heilanum og hækkunin getur verið svæðisbundin. Langvarandi streita, geðrofslyf og misnotkunarlyf hækka öll osFosB í bakinu (caudate – putamen) og ventral striatum (Atkins o.fl., 1999; Perrotti o.fl., 2004, 2008). Í ventral striatum (þ.e. nucleus accumbens), hækkar þó hver þessara þátta iallyFosB á mismunandi hátt í sértækum frumugerðum. Til dæmis hækkar langvarandi streitu ΔFosB í dynorphin + / efninu P + og enkephalin + undirhópum miðlungs spiny dópamín taugafrumna í ventral striatum (Perrotti o.fl., 2004). Geðrofslyf lyfta ΔFosB í enkephalin + dópamíni taugafrumum í ventral striatum (Atkins o.fl., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), og misnotkun lyfja hækka ΔFosB í dynorphin + / efni P + dópamín taugafrumna í ventral striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo og Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola og Nestler, 1995; Perrotti o.fl., 2008). Það er þetta síðara mynstur expressionFosB tjáningar í ristli á bakinu og í dynorphin + / efninu P + dópamíni taugafrumum í kjarna accumbens sem við vísum til sem „striatal“ tjáningar í þessari grein (nema annað sé tekið fram) vegna þess að það er þetta tjáningarmynstur sem er mest viðeigandi fyrir náttúruleg umbun, misnotkun lyfja og fíkn (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson o.fl., 2006; Werme o.fl., 2002), og það er þetta tjáningarmynstur sem finnast í erfðabreyttum músum sem notaðar voru í rannsóknum okkar (Kelz et al., 1999).

Athyglisvert er að hækkun ΔFosB með misnotkun lyfja krefst langvarandi frekar en bráðrar útsetningar (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Þannig að þótt bráð útsetning fyrir lyfjum auki hratt mörg Fos fjölskylduprótein í striatum, svo sem c-Fos og FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman og Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock og Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), það er aðeins mjög lítil aukning á osFosB (Nestler, 2001a; Nestler o.fl., 1999). Hins vegar þegar ΔFosB er búið til er tiltölulega stöðugt og hefur helmingunartími in vivo meira en 1 viku samanborið við 10 – 12 klst. Fyrir önnur Fos prótein (Chen et al., 1997). Þessi stöðugleiki gerir ráð fyrir hægt uppsöfnun ΔFosB við langvarandi váhrif á lyf. Til samanburðar sýna önnur Fos-prótein ónæmisviðbrögð með tímanum (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Langvarandi váhrif á lyf leyfa ΔFosB að ná stigum þar sem það getur haft áhrif á tjáningu gena og orðið hegðunarlega viðeigandi.

Það er vaxandi fjöldi af bókmenntum sem sýna fram á að hækkun ΔFosB eykur skynja umbunargildi misnotkunarlyfja. Til dæmis er val á lyfjatengdum stöðum, mótað með staðbundnum staðvali, aukið hjá músum með hækkaða ΔFosB í striatum (Kelz et al., 1999). Öflun og viðhald á lyfjatökuhegðun sem og hvati til að fá lyf eru aukin á svipaðan hátt hjá músum með hækkaða ΔFosB (Colby et al., 2003). Þrátt fyrir að framfarir hafi orðið í skilningi á áhrifum ΔFosB í fjölmörgum þáttum eiturlyfjafíknar, er eitt svæði sem ekki hefur verið rannsakað áhrif ΔFosB á gengislækkun náttúrulegra umbuna vegna lyfja. Hjá mönnum birtist þetta fyrirbæri í minni hvatningu til vinnu, vina, fjölskyldu og peningalegs ávinnings (t.d. Goldstein o.fl., 2006, 2008; Jones, Casswell og Zhang, 1995; Nair o.fl., 1997; Santolaria-Fernandez o.fl., 1995).

Gögn okkar benda til þess að hægt sé að líkja þessari hrikalegu afleiðingu fíknar í mönnum í nagdýrum með því að nota launatengd samanburðarrökfræði (Grigson & Twining, 2002). Í þessari hugmyndafræði er aðgengi að annars bragðgóðri sakkarínbendingu fylgt eftir með aðgangi að misnotkunarlyfjum, svo sem morfíni eða kókaíni. Við þessar kringumstæður koma rottur og mýs til að forðast neyslu á smekkvísi í aðdraganda þess að lyfið er gefið (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Samkvæmt tilgátu um samanburð á umbun er forðast neyslu á náttúrulegum umbunartilvikum eftir pörun við misnotkun lyfja, að minnsta kosti upphaflega (sjá Wheeler o.fl., 2008), vegna þess að gildi meltingarörvandi litarefna í samanburði við öfluga gefandi eiginleika lyfsins (Grigson, 1997). Þessi skoðun er frábrugðin löngum skilyrðum smekkvísi (CTA) frásögn gagnanna - það er að segja frábrugðin ábendingu um að rottur forðist neyslu á smekkvísi vegna þess að það spáir fyrirbyggjandi lyfseiginleikum (Nachman, Lester og Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Ef tilgáta um samanburð á umbun er rétt, ætti hvaða ástandi eða kringumstæður sem auka skynjað gildi lyfja umbunar að auka forðast minni bólusetningu. Í samræmi við þetta, sýna eiturlyfjakvæmir Lewis rottur meiri forðast sakkarín bending eftir sakkarín-kókaín pörun en minna viðkvæm Fischer rottur (Grigson & Freet, 2000). Sprague – Dawley rottur sýna einnig meiri forðast smekkvísi paraðan við kókaín eða súkrósa eftir sögu um langvarandi morfínmeðferð (Grigson, Wheeler, Wheeler og Ballard, 2001). Athyglisvert er að bæði eiturlyfjanotta Lewis rottur og Sprague – Dawley rottur með sögu um langvarandi morfínmeðferð hafa hækkað ΔFosB í kjarna accumbens (Haile, Hiroi, Nestler og Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Tilraun 1 skoðar meira beint hlutverk ΔFosB í bælingu af völdum lyfja á skilyrtri áreiti (CS) með því að meta kókaínvökva bælingu á neyslu á sakkarín bending hjá músum sem ofprenta þennan umritunarstuðul í striatum.

Tilraunir 1

Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á að mýs bæla neyslu á smekkvísi þegar þau eru paruð saman við misnotkunarlyf á svipaðan hátt og sést hjá rottum (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Líkt og í rannsóknum á rottum notuðu þessar rannsóknir takmarkaðan aðgang að vatni og ákjósanlegu 0.15% sakkarínlausn sem CS (Bachmanov, Tordoff og Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Í þessum tilraunum var neysla á sakkarínbendingu bæld þegar aðgangi að sakkaríninu var fylgt eftir með inndælingu 10 mg / kg kókaíns (í DBA / 2 músum) eða 20 mg / kg kókaíni (í DBA / 2 og C57BL / 6 músum ) kókaín (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Þess vegna var tilraun 1 metin á bælingu á inntöku 0.15% sakkarín bending þegar það var parað með saltvatni, 10 mg / kg kókaíni eða 20 mg / kg kókaíni í vatnasviptri NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A músum. Þessar fullorðnu erfðabreyttu mýs (SJL × C57BL / 6 bakgrunnur) sýna valkvæma yfirtjáningu á osFosB í striatum við að fjarlægja doxycycline úr vatninu (Chen et al., 1998). Á grundvelli gagna sem fengust hjá rottum, gerðum við ráð fyrir að hækkun á osFosB hjá þessum músum myndi auka ábatandi áhrif lyfsins og auðvelda þar með lyfjavirkjun á neyslu á sakkarínbendingunni miðað við ΔFosB venjulegt eftirlit.

Aðferð

Einstaklingar

Þátttakendur voru 60 karlkyns NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A bitransgenic mýs. Mýsnar voru búnar til af dýraaðstöðunni við Southwestern Medical Center háskólann í Texas í Dallas, Texas, og héldust á 100 μg doxýcýklín / ml í drykkjarvatninu. Þessi aðferð viðheldur fullri kúgun erfðabreyttra expressionFosB tjáninga og gerir þar með kleift að fá eðlilega þroska (eins og lýst er í Chen et al., 1998). Músunum var síðan flutt til dýraaðstöðunnar í læknadeild Pennsylvania State University College í Hershey, Pennsylvania, og sett í sóttkví í 2 mánuði (öllum músum var haldið á doxycycline við flutning og meðan á sóttkví stóð). Við losun úr sóttkví, helmingur músanna (n = 30) hafði doxycycline fjarlægt og expFosB ofþjöppun var leyft að halda áfram í 8 vikur fyrir próf, tíminn sem þurfti til hámarks ΔFosB aðgerðar (McClung & Nestler, 2003). Restin af músunum (n = 30) hélst áfram á doxýsýklíni meðan rannsóknin stóð yfir. Mýs vógu á milli 31.2 g og 45.0 g í upphafi tilraunarinnar og voru hýstar aðskildar í venjulegu, skýru plastpönnuhúsi í hitastýrðri (21 ° C) dýraverndunaraðstöðu með 12 klst ljósdökkri hringrás (ljós á klukkan 7: 00 er). Allar tilraunagjafir voru gerðar 2 klst. (9: 00 am) og 7 klst. (2: 00 pm) inn í ljósfasa hringrásarinnar. Músunum var haldið við með frjálsan aðgang að þurru Harlan Teklad nagdýrafæði (W) 8604 og vatni, nema annað sé tekið fram.

Tæki

Allar tilraunakannanir voru gerðar í heimiliskvíunum. Breyttar Mohr útskrifaðar pipettur voru notaðar til að veita dH2O og sakkarínaðgangur. Pípettum var breytt í glerhólk með því að fjarlægja mjókkaða endana. Gúmmítappi með ryðfríu stáli tútu sem var settur í gegnum miðjuna var síðan settur í botn hólkins og svipaður gúmmítappa (að frádregnum tútunni) innsiglaði topp hólksins. Inntaka dH2O og sakkarín var skráð í 1 / 10 ml.

Málsmeðferð

Allir einstaklingar voru vegnir einu sinni á dag í öllu rannsókninni. Eftir losun úr sóttkví, og eins og lýst er, ΔFosB oftjáningarmúsunum (n = 30) voru tekin af 100 μg / ml doxýcýklín. Þessar mýs fengu ófullkomnar dH2O það sem eftir lifir rannsóknarinnar og hinn helmingurinn af músunum (n = 30), ΔFosB eðlilegu hóparnir, héldu áfram á doxycycline. Eftir 8 vikna overFosB ofþjáningu var grunninntaka vatns metin. Fyrir grunnmælingar voru allar mýs settar á vatnsskortar áætlun sem samanstóð af aðgangi að dH2O (með eða án doxycycline, háð meðferðarhópnum) fyrir 1 klst. Sem hófst á 9: 00 am og fyrir 2 klst. Sem hófst klukkan 2: 00 pm Grunninntak og líkamsþyngd voru skráð í 1 viku. Við prófun fengu allar mýs 1 klst aðgang að 0.15% sakkaríni á morgnana og fylgt strax af með saltvatnssprautun í kviðarhol (n = 10 / klefi), 10 mg / kg kókaín (n = 10 / klefi), eða 20 mg / kg kókaín (n = 10 / klefi). Pöru-lyfjapör áttu sér stað á 48 klst. Fresti í fimm rannsóknum. Til að viðhalda vökva fengu allir einstaklingar 2 klst aðgang að dH2O eða 100 μg / ml doxýcýklín hvert eftirmiðdag og 1 klst aðgang að dH2O eða 100 μg / ml doxýcýklín á hverjum morgni milli rannsókna á skilyrðum, eins og tilgreint er með hópverkefni. Sakkarín var fengið frá Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, og kókaín HCl var veitt af National Institute for Drug Misnotkun. Sakkarínlausnin var kynnt við stofuhita.

Niðurstöður og umræður

CS inntaka

Innihald og líkamsþyngd voru greind með því að nota 2 × 3 × 5 blandaðar staðreiningargreiningar á afbrigði (ANOVA), mismunandi meðferð (eðlileg vs. oftjáning á osFosB), lyfi (salti, 10 mg / kg kókaíni, eða 20 mg / kg kókaíni), og tilraunir (1 – 5). Post hoc próf voru framkvæmd, þar sem við á, með því að nota Neuman-Keuls próf með alfa af .05. Athugun á Mynd 1 sýnir að ofþjöppun ΔFosB í striatum tengist minnkun frekar en aukningu á kókaínvöldum bælingu á neyslu á sakkarínbendingunni.

Mynd 1 

Meðaltal (± SEM) inntaka (ml / 1 klst.) Af 0.15% sakkaríni í kjölfar fimm para með innspýting í salti, 10 mg / kg kókaíni, eða 20 mg / kg kókaín í NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lína A mús með venjuleg (vinstri spjaldið) eða upphækkuð ...

Stuðningur við þessa athugun var veittur með post hoc greiningu á verulegri meðferð × Lyf × Rannsóknir á rannsóknum, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Nánar tiltekið sýndu niðurstöður Newman – Keuls rannsókna eftir hoc að þó að 10 mg / kg skammtur af kókaíni væri árangurslaus til að draga úr neyslu á CS í báðum meðferðarhópunum (p > .05), 20 mg / kg skammturinn var minna árangursríkur hjá músum með hækkaða tjáningu ΔFosB (sjá Mynd 1, hægri spjaldið). Það er, þrátt fyrir að meðhöndlun með 20 mg / kg skammti af kókaíni hafi dregið verulega úr neyslu á sakkarínbendingunni miðað við saltmeðferð meðhöndluðs í hverjum hópi í rannsóknum 2 – 5 (ps <.05), neyttu mýs með hækkaða tjáningu ΔFosB marktækt meira af sakkarínbendingunni sem var parað við 20 mg / kg kókaínið en venjulegt tjáningarstýring. Þetta hegðunarmynstur var marktækt í tilraunum 3–5 ( ps <.05).

Líkamsþyngd

Hvorki ofsjá ofFosB í striatum né útsetning fyrir lyfjum breytti líkamsþyngd marktækt. Þessi niðurstaða var studd af ómerkilegum megináhrifum meðferðar, F <1, eða lyf, F(2, 53) = 1.07, p =. 35. Helstu áhrif rannsókna voru marktæk, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, sem gefur til kynna að líkamsþyngd hafi breyst í kjölfar tilrauna. Að lokum, þó að 2 × 3 × 6 endurteknar mælingar ANOVA hafi leitt í ljós verulega meðferð × lyf × prófunarsamspil, F(10, 265) = 4.35, p <.01, niðurstöður eftirprófana voru ómerkilegar.

Vatnsinntaka að morgni

Morguninntaka dH2O (ml / klst.) Dagana milli skilyrðingarprófa (grunnlína, rannsóknir W1-W4) er kynnt í Mynd 2 (efst til vinstri og hægri spjöld).

Mynd 2 

Meðalneysla dH2O á morgnana (ml / 1 klst.; Toppborð) og síðdegis (ml / 2 klst.; Botnplötur) í NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A mýs með venjulegum (vinstri spjöldum) eða upphækkuðum (hægri spjöldum) stigum ΔFosB í striatum ...

2 × 3 × 5 blandað verksmiðju ANOVA leiddi í ljós að hvorki ofspá á osFosB í striatum né váhrif á lyfjum breytt verulega dH morgun2O inntaka eins og gefið er til kynna með óverulegri meðferð × Lyf × Milliverkanir við rannsóknir (F <1). Að auki, hvorki helstu áhrif meðferðar, F <1, eða lyf, F(2, 53) = 2.55, p =. 09, né heldur meðferð X lyfjamilliverkanir, F(8, 212) = 1.57, p = .14, var tölfræðilega marktækt.

Síðan vatnsinntaka

Inntaka dH2O fyrir 2 klst aðgangstímabil síðdegis í öllum rannsóknum er kynnt í Mynd 2 (neðst til vinstri og hægri spjöld). Helstu áhrif meðferðar voru ekki marktæk (F <1), sem bendir til þess að oftjáning á ΔFosB hafi ekki áhrif á dH síðdegis2O inntaka í heildina. Helstu áhrif lyfsins náðu hins vegar tölfræðilegri þýðingu, F(2, 53) = 7.95, p <.001, sem og meðferð × lyf × prófunarsamspil, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Eftirprófanir á þessum þríhliða ANOVA leiddu í ljós síðdegis dH2O inntaka í 10 mg / kg kókaínhópunum var ekki marktækt frábrugðin saltstýringunni (ps> .05). Hins vegar síðdegis dH2O inntaka var aukin verulega í 20 mg / kg hópunum samanborið við saltvatnseftirlit þeirra og þessi áhrif voru marktæk á konditionrannsóknir þar sem mýs höfðu forðast að neyta sakkarín bending að morgni (þ.e. rannsóknir 3, 4 og 5 hjá músum með venjulegum ΔFosB og rannsóknum 4 og 5 hjá músum með hækkun ΔFosB, ps <.05).

Tilraunir 2

Niðurstöðurnar sem fengust í tilraun 1 eru á móti þeim sem spáð var á grundvelli áður birtra gagna. Mýs með hækkaða tjáningu af osFosB sýndu minni, frekar en meiri, forðast sakkarín bending í kjölfar endurtekinna par af sakkaríni-kókaíni. Það eru ýmsar mögulegar skýringar á þessum gögnum. Augljósast, miðað við bókmenntirnar, er að þessi hugmyndafræði er viðkvæm fyrir avverandi, frekar en gefandi, lyfjaeiginleikum (Nachman o.fl., 1970; Riley Tuck, 1985). Hækkun ΔFosB getur því ekki aðeins aukið svörun gagnvart gefandi lyfjaeiginleikum, heldur getur það einnig dregið úr svörun gagnvart tálmandi eiginleikum lyfsins. Ef þetta er tilfellið, þá má einnig búast við því að mýs með hækkaða ΔFosB sýni minni CTA-völdum af LiCl en músum með eðlilega tjáningu ΔFosB. Til að prófa þessa tilgátu voru sömu mýs keyrðar í staðlaðri skilyrtri bragðskynjun og fengu þeir 1 klst. Aðgang að skáldsögu 0.1 M NaCl-lausn og, strax eftir það, var sprautað í kviðarhol með saltvatni, 0.018 M LiCl, eða 0.036 M LiCl.

Aðferð

Einstaklingar

Þátttakendurnir voru 58 (29 yfirtjáðir ΔFosB og 29 venjulegir ΔFosB) karlkyns NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lína A músar sem notaðar voru í tilraun 1. Mýs voru í jafnvægi til að dreifa jafnt fyrri sakkarín-saltvatni eða sakkarín-kókaíni reynslu meðal hópanna. Þegar prófun var gerð höfðu mýs í tilraunahópnum of tjáningu á FosB í striatum í um það bil 17 vikur og allar mýs vógu á milli 31.7 og 50.2 í upphafi tilraunarinnar. Þeir voru hýstir hver fyrir sig og viðhaldið eins og lýst er hér að ofan.

Tæki

Búnaðurinn var sá sami og lýsti tilraun 1.

Málsmeðferð

Allir einstaklingar voru vegnir einu sinni á dag í öllu rannsókninni. Fyrir upphafsmælingar voru allar mýs settar á vatnsskortáætlunina sem lýst er hér að ofan (1 klst. Og 2 pm), með eða án doxycycline eins og í hópverkefni. Grunnlínanotkun og líkamsþyngd voru skráð í 1 viku. Við prófun fengu allar mýs 1 klst. Aðgang að 0.1 M NaCl á morgnana og fylgt strax af með saltvatnssprautun í kviðarhol (n = 9 / klefi), 0.018 M LiCl (n = 10 / klefi), eða 0.036 M LiCl (n = 10 / klefi). Hjá rottum hafa bælandi áhrif 0.009 M skammts af LiCl passað við 10 mg / kg skammt af kókaíni (Grigson, 1997). Hins vegar miðað við fyrri reynslu músanna í tilraun 1 og vísbendingar um að slík fyrri reynsla geti dregið úr þróun og / eða tjáningu á síðari tengslum við CS-unconditioned stimulus (US) (Twining o.fl., 2005), notuðum við aðeins hærri skammta af LiCl (0.018 M og 0.036 M). Pöru-lyfjapör áttu sér stað á 48 klst. Fresti í fimm rannsóknum. Allir einstaklingar fengu 2 klst aðgang að dH2O eða 100 μg / ml doxýcýklín hvert eftirmiðdag og 1 klst aðgang að dH2O eða 100 μg / ml doxýcýklín á hverjum morgni milli rannsókna á skilyrðum. NaCl var fengið frá Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl var fengið frá Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. NaCl lausnin var kynnt við stofuhita.

Niðurstöður og umræður

CS inntaka

Inntaka var greind með því að nota 2 × 3 × 5 blandaða verksmiðju ANOVA með mismunandi breytingu (eðlileg vs. oftjáning á ΔFosB), lyfi (saltvatni, 0.018 M LiCl, eða 0.036 M LiCl) og rannsóknum (1 – 5). Eftirfarandi próf voru gerð, þar sem við á, með Neuman – Keuls prófum með alfa upp á .05. Áhrif yfirtjáningar ΔFosB á LiCl CTA nám eru sýnd í Mynd 3.

Mynd 3 

Meðaltal (± SEM) inntaka (ml / 1 klst.) Af 0.1 M NaCl eftir fimm pörun með innspýting í salti, 0.018 M LiCl, eða 0.036 M LiCl í NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lína A músar með venjulegum (vinstri spjaldi) ) eða upphækkuð (hægri spjaldið) ...

Niðurstöður ANOVA leiddu í ljós veruleg Drug × Trials samspil, F(8, 204) = 5.08, p <.001, sem sýnir að allar mýs, óháð ΔFosB tjáningu, forðuðust inntöku NaCl CS sem hafði verið parað við sjúkdómsvaldandi lyfið LiCl miðað við saltvatnsmeðhöndlaða einstaklinga. Ólíkt kókaíngögnum sem lýst er hér að framan nálgaðist þríhliða ANOVA ekki tölfræðilega þýðingu (F <1). Að auki voru engin marktæk áhrif meðferðar (þ.e. doxy eða vatn; F <1), meðferð × milliverkanir við prófF <1), eða meðferð × samskipti við lyf (F <1). Jafnvel svo, athugun á gögnum sem sýnd eru í Mynd 3 bendir til þess að bælandi áhrif LiCl, eins og kókaíns, kunni að hafa verið minni í ofþjöppandi ΔFosB músunum. Þannig endurgreindum við meðferðarhópana sérstaklega með því að nota 3 × 5 blandaða verksmiðju ANOVA, mismunandi lyf og rannsóknir. Niðurstöður þessara ANOVA lyfja staðfestu marktæk Drug × rannsóknir samspil fyrir bæði venjulega, F(8, 100) = 3.48, p <.001, og oftjáða, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB mýs. Post hoc próf sýndu marktæka lækkun á neyslu CS með stærri skammti af LiCl á prófunum 3-5 fyrir venjulegu mýsnar og á tilraunum 3 og 4 fyrir oftjáandi mýsnar (ps <.05).

Þrátt fyrir tiltölulega mikla sýnishorn eru LiCl gögnin breytilegri en kókaíngögnin í tilraun 1. Breytileikinn sem sýndur er í Mynd 3 tengist líklega sögu saltlausnar eða kókaínmeðferðar í tilraun 1. Í tilraun til að prófa þessa tilgátu endurmetum við LiCl CTA gögnin með 2 × 2 × 3 × 5 blandaðri verksmiðju ANOVA mismunandi sögu (salt samanborið við kókaín), meðferð (venjuleg vs. oftjáning á ΔFosB), lyf (salt, 0.018 M LiCl eða 0.036 M LiCl) og rannsóknir (1 – 5). Til einföldunar endurspeglaði kókaín saga meðaltal gagna frá músum með sögu um reynslu af 10 mg / kg og 20 mg / kg skammti af kókaíni. Svipað og niðurstöður fyrstu greiningar, náðu fjögurra vega samspilin ekki einnig tölfræðilega þýðingu, F(8, 180) = 1.34, p =. 22. Saga af sakkarín-saltvatni eða sakkaríni-kókaínpörun stuðlar síðan líklega að breytileika í gögnum, en áhrifin eru ekki einsleit, og skráning söguferilsins er ekki gagnleg til að sýna tölfræðilega marktækan mun á stærð LiCl- framkallaði CTA milli venjulegra ΔFosB músa og músanna með ofstrengi ΔFosB. Í stuttu máli bælir LiCl frá neyslu NaCl CS, og þó að tilhneigingu sé til lítillega minnkaðra áhrifa á of-tjáandi ΔFosB músum, þá munaði munurinn á meðferðarhópunum ekki tölfræðilegri þýðingu.

Samanlagt sýna niðurstöður úr tilraunum 1 og 2 að mýs með hækkað ΔFosB neyta verulega meira af Sac Charin CS eftir sakkarín-kókaín pörun og hafa tilhneigingu til að neyta meira af NaCl CS eftir NaCL – LiCl pörun. Tilhneigingin til að neyta meira af lyfjatengdum CS-lyfjum (sérstaklega í tilraun 1) getur verið afleiðing aukningar á næmi fyrir gefandi eiginleikum sakkarínsins og / eða NaCl CS vegna þess að vitað er að hækkað magn af osFosB tengist aukning á svörun við öðrum náttúrulegum umbunum eins og matarpillum (Olausson o.fl., 2006) og hjólhlaup (Werme o.fl. 2002). Prófaðu 3 próf hvort þessar mýs með hækkuðu stigatali ΔFosB bregðast meira við gefandi eiginleikum margra styrkja súkrósa og salti í tveggja flösku inntaksrannsóknum með vatni.

Tilraunir 3

Tilraun 3 var hönnuð til að kanna þá tilgátu að minnkuð bæling á CS neyslu af ofþjöppun ΔFosB músum í tilraun 1 væri afleiðing af því að auka á skynja umbunargildið sem ekki aðeins var misnotkun lyfsins, heldur einnig náttúrulega sakkarínlaunin. Til að meta þessa tilgátu notuðum við eins- og tveggja flösku inntakspróf til að kanna áhrif ofþrýstings ΔFosB á neyslu á gefandi (súkrósa) áreiti. Að auki, miðað við tilhneigingu þessara músa til að ofnota NaCl CS eftir NaCl – LiCl pörun í tilraun 2, notuðum við einnig eins og tveggja flösku inntakspróf til að kanna áhrif hækkaðs osFosB á neyslu á ýmsum styrkleika meira „hlutlausar“ NaCl lausnir. Þrír styrkur NaCl (0.03 M, 0.1 M og 0.3 M) og súkrósi (0.01 M, 0.1 M og 1.0 M) voru skoðaðir. Það var ályktað að ef hækkun ΔFosB eykur verðmæti náttúrulegra umbana, ætti neysla súkrósa að vera meiri hjá tilraunamúsunum samanborið við samanburðarhópinn.

Aðferð

Einstaklingar

Þátttakendurnir voru 28 (14 yfirtjáðir ΔFosB og 14 venjulegir ΔFosB) karlkyns NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lína A músar sem notaðar voru í tilraun 1. Þegar prófun var gerð höfðu mýs í tilraunahópnum of tjáningu á FosB í striatum í um það bil 25 vikur. Að auki höfðu mýs fyrri reynslu af sakkarín-súkrósa pörun í árangurslausri tilraun með andstæða tilraunir (breyturnar sem styðja fyrirsjáanlegan andstæða hjá músum eru enn í rannsókn). Mýs vógu á milli 31.5 og 54.5 g í upphafi tilraunarinnar. Þeir voru til húsa og viðhaldið eins og áður hefur verið lýst.

Tæki

Búnaðurinn var sá sami og lýst var í tilraun 1.

Málsmeðferð

Allir einstaklingar voru vegnir einu sinni á dag. Yfir 4 daga búsetutímabil fékk hver mús 1 klst aðgang að dH2O á morgnana og 2 klst aðgangur síðdegis. Í gegnum tilraunina voru mýs með upphækkaða ΔFosB (n = 14) fékk dH2O til að þurrka á hverjum hádegi og mýs með venjulegu ΔFosB (n = 14) fékk 100 μg / ml doxýcýklín. Þrír styrkur NaCl (0.03 M, 0.1 M og 0.3 M) og súkrósi (0.01 M, 0.1 M og 1.0 M) voru notaðir sem smekkirnir. Hver styrkleiki var kynntur músunum á 1 klst. Tímabili að morgni 3 daga samfellt. Fyrstu 2 dagarnir voru kynningar á einni flöskunni með einni flösku og 3 dagurinn samanstóð af tveggja flöskum kynningu á smakkaranum og dH2O. Staða flöskanna var jöfnuð, til vinstri og hægri, innan hópa og þvert á tveggja flöskuspróf. Lausnirnar voru settar upp í hækkandi röð og inntaka NaCl var prófuð áður en súkrósa. Tveir dH2O-aðeins rannsóknir voru gerðar á milli NaCl og súkrósa. Inntaka var mæld á hverjum degi að næsta 1 / 10 ml.

Gagnagreining

Gögnin voru greind með því að nota t próf með alfa af .05.

Niðurstöður og umræður

Gögnin úr prófunum með tveimur flöskum voru fræðandi og eru því kynnt hér (sjá Mynd 4). Vatnsinntaka eins flösku í grunnlínu er einnig sýnd sem viðmiðun.

Mynd 4 

Meðaltal (± SEM) inntaka (ml / 1 klst.) Af fjölda styrkja af NaCl (efstu spjöldum) og súkrósa (botnplötur) á móti dH2O í NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A mýs með venjulegar (vinstri spjöld) eða upphækkuð (hægri spjöld) stig ΔFosB ...

NaCl val

Þegar á heildina er litið kom sögu CTA-náms við 0.1 M NaCl lausnina eftir pörun með tiltölulega litlum skömmtum af LiCl ekki í veg fyrir að val á virkni-andúð væri að auka styrk NaCl þegar það var skoðað í inntökuprófinu. Hjá músum með venjulega ΔFosB (efst til vinstri spjaldið) var neysla á tveimur lægstu styrk NaCl (0.03 M og 0.1 M) ekki frábrugðin inntöku dH2O í prófunum með tveimur flöskum (ps> .05). Hæsti styrkur NaCl (0.3 M) var þó marktækt minni ákjósanlegur en dH2O (p <.0001), í samræmi við afskyggilegt eðli þessarar styrks (Bachmanov, Beauchamp og Tordoff, 2002). Hjá músunum með hækkaða ΔFosB (efst til hægri spjaldið) var svipað mynstur augljóst með 0.3 M styrk NaCl (p <.01), sem bendir til þess að hækkun á ΔFosB hafi ekki breytt viðbrögðum við þessu fráleita áreiti verulega. Öðruvísi mynstri kom þó fyrir með lægri styrk NaCl. Nánar tiltekið sýndu rottur með hækkaða tjáningu ΔFosB val á lægri 0.03 M og 0.1 M styrk NaCl miðað við dH2O í prófunum með tveimur flöskum (ps <.03). Hækkun ΔFosB getur þá breytt vali á lægri styrk NaCl úr hlutlausu í valinn.

Sykrósastilling

Greinir með því að nota t próf fyrir háð sýni bentu til þess að hjá músum með eðlilega ΔFB var neysla á lægsta styrk súkrósa (0.01 M) ekki marktækt frábrugðin dH2O (p = .82). Aftur á móti voru styrkleikar 0.1 M og 1.0 M súkrósa marktækt ákjósanlegri en dH2O (ps <.0001). Hjá músunum með hækkað ΔFosB var súkrósi marktækt valinn frekar en dH2O yfir allan styrk sem prófaður er (ps <.02). Þessi niðurstaða veitir stuðning við þá ályktun að hækkun ΔFosB eykur val á náttúrulegum umbun.

Almenn umræða

Gögnin í þessari grein sýna fram á að hækkun á osFosB í striatum tengist rýrnun kókaíns af völdum bælingar á sakkarínneyslu. Þessi niðurstaða er í andstöðu við upphaflega spá okkar um að slíkar hækkanir ættu að auðvelda bælandi áhrif kókaíns. Nánar tiltekið, hækkun ΔFosB eykur gefandi gildi misnotkunarlyfja (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), og dýr með svipaða svipgerð eða með sögu um meðferð með langvarandi morfíni (sem báðar framleiða hækkun á osFosB) sýna fram á meiri lyfjavirkjun á bælingu sakkarínneyslu miðað við samanburðarhóp (Grigson & Freet, 2000; Grigson o.fl., 2001). Það er þó mikilvægt að hafa í huga að einstaklingar í fyrri tilraunum höfðu ekki aðeins hækkaða ΔFosB, heldur einnig ótal aðlögun taugafrumna sem stafa af váhrifum af misnotkun lyfja eða tilhneigingu til fíknar sem eru viðkvæmar (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Þessar viðbótaraðlöganir stuðluðu án efa að hegðun og bjóða upp á mögulegt rugl þegar reynt var að túlka hlutverk ΔFosB, í sjálfu sér, í bælingu af völdum lyfja sem neysla CS. Þessu rugli var stjórnað í þessum tilraunum (þ.e. allir einstaklingar voru eins að undanskildum hækkunum á FosB), sem gerði ráð fyrir beinni túlkun á hlutverki FosB í fyrirbærið. Eins og fram kemur hér að framan, sýna núverandi gögn að kókaín af völdum bælingu á sakkarínneyslu á sér stað í viðurvist hækkaðs fósturskæðs fosB, en áhrifin minnka miðað við samanburðarhóp. Hækkun ΔFosB í striatum þjónar því til að draga úr frekar en að auka kókaín af völdum bælingar á sakkarínneyslu.

Það eru nokkrar túlkanir á veikluðu áhrifunum sem hægt er að útiloka nokkuð hratt. Í fyrsta lagi er mögulegt að hækkanir á osFosB hafi dregið úr gefandi gildi kókaíns. Þetta virðist ólíkleg skýring miðað við umfangsmiklar fræðirit sem tengja hækkun ΔFosB við aukningu á ásættanlegu verðmæti kókaíns og annarra misnotkunarlyfja (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler o.fl., 2001, 1999). Í öðru lagi getur minnkunin endurspeglað mismun á tegundum í bælingu af völdum lyfja og hegðunaráhrifa ΔFosB. Aftur, bókmenntirnar styðja ekki þennan möguleika vegna þess að rottur og mýs sýna svipaða þróun í bælingu af völdum lyfjameðferðar á neyslu CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) og hegðun næmni af ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson o.fl., 2006; Werme o.fl., 2002; Zachariou et al., 2006). Að lokum er hugsanlegt að hækkun ΔFosB geti skapað almennan tengihalla sem myndi draga úr bælingu kókaíns af völdum kókaínneyslu. Þessi möguleiki virðist líka með ólíkindum vegna þess að truflanir af þessu tagi sjást ekki í námi eða frammistöðu óperumeðferðar (Colby et al., 2003) og öflun LiTA-framkallaða CTA var ekki frábrugðin, verulega, sem fall af FosB tjáningu í tilraun 2. ΔFosB ofþjöppunarmúsin hegða sér einnig venjulega í Morris-völundarhúsinu og á skilyrðum staðvali (Kelz et al., 1999).

Annar möguleiki er vakinn upp með hefðbundinni túlkun CTA á gögnunum í tilraun 1. Það er, ef bæling á kókaíni af völdum neyslu á sakkarínbendingunni var knúin áfram af tálmandi lyfjaeiginleikum, þá mætti ​​draga þá ályktun að hækkuð ΔFosB minnkaði, að minnsta kosti að hluta, áhrif þessara ógeðlægu eiginleika lyfsins. Reyndar eru vísbendingar um að misnotkun lyfja hafi andstæða eiginleika. Sýnt hefur verið fram á að kókaín eykur læti eins og svör við flugi (Blanchard, Kaawaloa, Hebert og Blanchard, 1999) og varnar hegðun (Blanchard & Blanchard, 1999) í músum. Jafnvel svo, flestar vísbendingar hafa bent til þess að misnotkun lyfja bæli neyslu á CS í gegnum gefandi lyfja eiginleikaGrigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler og Geddes, 2008). Til dæmis, sár í meltingarvegi thalamus (Grigson, Lyuboslavsky og Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson og Norgren, 1997; Schroy o.fl., 2005), meltingarvegur thalamocorticol lykkju (Geddes, Han og Grigson, 2007), og einangruð heilaberki (Geddes, Han, Baldwin, Norgren og Grigson, 2008; Mackey, Keller og van der Kooy, 1986) truflað bælingu á sakkarínbendingum með súkrósa og misnotkun lyfja, en ekki af LiCl. Álíka, sértækir rottustofnar sýna mismun á bælingu á misnotkun lyfja eða súkrósa í Bandaríkjunum, en ekki fyrir LiCl BNA (Glowa, Shaw og Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Sýnt hefur verið fram á sambærilega aðgreiningar með meðferð sviptingarástands (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase og Wheeler, 1999) og hjá rottum með langvarandi morfín sögu (Grigson o.fl., 2001). Að auki, í tilraunum 3 og 2, hafði hækkun ΔFosB engin áhrif á hvorki óskilyrt eða skilyrt svörun við hvikandi áreiti, hvort um sig. Þannig, miðað við venjulega mús, sýndu músar með hækkaða ΔFosB svipaða andúð á öflugri 0.3 M NaCl lausn í tilraun 3 og tölfræðilega svipaðri andúð á LiCl-tengda CS í tilraun 2.

Þessar vísbendingar til hliðar, í nýlegri rannsókn fengum við vísbendingar um að bæling af völdum kókaíns af neyslu á sakkarínbendingum tengist upphafi á skilyrtu andlegu ástandi (Wheeler o.fl., 2008). Við ímyndum okkur að andstæða ríkið sé að stærstum hluta miðlað af þróun frávísunar af völdum bendinga (Grigson o.fl., 2008; Wheeler o.fl., 2008). Þá gæti verið hugsað að möguleikinn á að aukning á osFosB í striatum leiði til minni forðunar á lyfjatengdri vísbendingu vegna þess að lyfið styður þróun minnkaðrar hættu vegna bendinga. Þótt mögulegt sé virðist þetta einnig erfitt að sætta sig við þessa ályktun vegna þess að hjá rottum tengist meiri andúð á CS (eins og það er mælt með aukningu á andstæða bragðviðbragðshegðun) tengd aukningu á svörun lyfsins (Wheeler o.fl., 2008). Þannig að með því að nota þessa röksemd þyrftum við að álykta að mýs með hækkaða ΔFosB séu móttækilegri fyrir gefandi eiginleika lyfsins, eins og sýnt hefur verið fram á, en sýna einnig minni þrá eða afturköllun vegna bendinga. Þetta virðist með ólíkindum.

Gagnrýnin skýring á veikluðu áhrifunum í núverandi gögnum er sú að þó að hækkun ΔFosB hafi aukið ábatandi áhrif kókaíns í þessum músum, þá jók það einnig hið skynsamlega gefandi gildi sakkaríns. Ef osFosB hækkaði alger verðlaunagildi sakkaríns og kókaíns á svipaðan hátt, þá mun skynja hækkun á umbunargildi sakkaríns verða meiri (miðað við kókaín) eins og segir í lögum Webers (þ.e. næmi fyrir skynjaðri breytingu veltur öfugt á hreinum styrk hvata ; Weber, 1846). Slík aukning á hlutfallslegri CS smekkleika myndi minnka hlutfallslegan mun á umbununum og draga úr áhrifum samanburðar á umbun (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky og Krauss, 1994). Þessi túlkun er studd frekar af fræðiritunum sem sýna að hækkun ΔFosB eykur svar við náttúrulegum umbun. Til dæmis, hjólahlaup (Werme o.fl., 2002) og hvatning fyrir matarpillur (Olausson o.fl., 2006) eru bæði aukin með hækkun ΔFosB. Að auki sýna gögnin sem fengust í tilraun 3 einnig að hækkun á ofFosB eykur val á súkrósa (0.03 M, 0.1 M og 0.3 M) og fyrir lægri styrk NaCl (0.01 og 0.1 M) í tveimur flöskum með vatni.

Markmið þessarar tilraunar var að meta áhrif hækkaðs ΔFosB í samanburðarlíkan launanna, aðferð sem hugsaði til fyrirmyndar gengisfellingar af völdum lyfja á náttúrulegum umbun manna fíkla (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson o.fl., 2008). Fíkn hefur flókna hegðunar svipgerð og margir þættir taka þátt í hegðunartjáningu fíknar. Hins vegar, á grundvelli núgildandi bókmennta, virðist hækkun ΔFosB af völdum langvarandi váhrifa á misnotkun lyfja gegna hlutverki í næmingu á gefandi áhrifum lyfsins (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) og í auknum svörun vegna náttúrulegra umbana (Olausson o.fl., 2006; Werme o.fl. 2002). Þessi grein varpar ljósi á áhrif ΔFosB í samspili þessara umbuna. Hækkun ΔFosB virðist ekki nauðsynleg vegna gengisfellingar af völdum lyfsins í sakkaríninu. Reyndar bæla músar saman neyslu á sakkarínbendingunni á viðeigandi hátt. Frekar benda gögn okkar til þess að hækkun ΔFosB í striatum gæti verið á móti þessu fyrirbæri með því að minnka skynjanlegan mun á verðmætagjöldum á milli náttúrulegra umbuna og misnotkunarlyfja. Þannig geta mýs með þessa svipgerð í raun verndað betur gegn eiturlyfjum þegar þær hafa hagkvæmar náttúrulegar umbætur. Þessu til stuðnings, aðgengi að sakkaríni dreifir kjarna accumbens dópamín svara við upphaflegri innspýtingu morfíns í Sprague – Dawley rottum (Grigson & Hajnal, 2007) og stuttur daglegur aðgangur að bragðlegri súkrósa lausn dregur úr vilja rottna til að vinna fyrir kókaíni snemma við öflun (Twining, 2007) Þannig að þrátt fyrir að hækkun ΔFosB geti haft tilhneigingu til að koma rottum og músum fyrir lyfjatökuhegðun ef ekki er um aðra umbun að ræða, getur það verndað einstaklinginn gegn eiturlyfjatökuhegðun í viðurvist raunhæfra, náttúrulegs umbunar.

Acknowledgments

Þessar rannsóknir voru studdar af opinberum heilbrigðisþjónustustyrkjum DA09815 og DA024519 og PA State Tobacco Uppgjörssjóði 2006 – 07.

Meðmæli

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tímaferli vegna ónæmisviðbragða DeltaFosB-svipaðs og fósturdreifingar mRNA stigs eftir að langvinnri dópamínómímínmeðferð er hætt. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, o.fl. Innleiðing kjarnorkuþáttar-kappaB í kjarnaumbúðum með langvarandi gjöf kókaíns. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Svæðasértæk örvun deltaFosB með endurtekinni gjöf á dæmigerðum móti afbrigðilegum geðrofslyfjum. Synapse. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Sjálfviljug neysla NaCl, KCl, CaCl2 og NH4Cl lausna með 28 músastofnum. Erfðafræði hegðunar. 2002; 32: 445 – 457. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Sætuefni C57BL / 6ByJ og 129P3 / J músa. Efnaskynjanir. 2001; 26: 905 – 913. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kókaín eflir varnarhegðun sem tengist ótta og kvíða. Taugavísindi og lífhegðunarrýni. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kókaín framleiðir svör við flugviðbrögðum hjá músum í músavörninni. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Langvinn Fos tengd mótefnavaka: Stöðugt afbrigði af deltaFosB af völdum í heila með langvinnum meðferðum. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, o.fl. Meðfædd dýr með örvandi, markvissa genatjáningu í heila Sameindalyfjafræðingur. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, o.fl. Reglugerð á delta FosB og FosB-líkum próteinum með rafleiðsluflogum og kókaínmeðferðum. Sameindalyfjafræðingur. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Sérhæfð ofþrýsting á frumufrumum af frumufæðum DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos og Júní: AP-1 tengingin. Hólf. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Bráð og langvarandi gjöf kókaíns breytir að óbreyttu ópíóíð og mRNA fyrir umritunarstuðli. Synapse. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Báðar afurðir fosB-gensins, FosB og stutt form þess, FosB / SF, eru afritunarvirkir í trefjakímfrumum. Sameinda- og frumulíffræði. 1991; 11: 5470 – 5478. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Gagnstætt, samtímis og fyrirsjáanleg andstæða í neyslu á sakkarínlausnum. Tímarit um tilraunasálfræði: hegðunarferli dýra. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Hlutfallslegt hedonic gildi mótar fyrirséð andstæða. Lífeðlisfræði og hegðun. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Rofskemmdir í meltingarfærum í heilabandi trufla truflanir af völdum lyfja, en ekki litíumklóríð, vegna bælingar á skilyrtu áreiti. Hegðunar taugavísindi. 2008; 122: 1038 – 1050. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Meinsemdir í meltingarvegi thalamocorticol lykkju hindra gengislækkun lyfsins á náttúrulegu sakkarín umbunartímabili, en leifar instrumental að svara fyrir lyfið ósnortið. Matarlyst. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kókaín völdum skilyrt bragðvörn: Samanburður á milli áhrifa í LEW / N og F344 / N rottustofnum. Psychopharmaology (Berlín) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Áhrif stigs peningalegrar umbunar á vitsmuna atburðatengda möguleika og hegðun hjá ungum heilbrigðum fullorðnum. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272 – 279. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, o.fl. Málamiðlun gagnvart peningalegum umbun hjá núverandi kókaínnotendum: Rannsókn á ERP. Sálarlífeðlisfræði. 2008; 45: 705 – 713. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kókaín afleidd skilyrt bragðvörn hjá rottum. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Skilyrt bragðhug og misnotkun lyfja: Túlkun á ný. Hegðunar taugavísindi. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Lyf misnotkun og verðlaun samanburður: Stutt yfirferð. Matarlyst. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Eins og lyf við súkkulaði: Aðskilin umbun sem mótuð er með sameiginlegum aðferðum? Lífeðlisfræði og hegðun. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Bælandi áhrif súkrósa og kókaíns, en ekki litíumklóríðs, eru meiri hjá Lewis en hjá Fischer rottum: Vísbendingar um tilgátu um samanburðar á launum. Hegðunar taugavísindi. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Einu sinni er of mikið: Skilyrt breyting á dópamíni accumbens í kjölfar eins sakkarín-morfíns parunar. Hegðunar taugavísindi. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Tvíhliða skemmdir á þörmum thalamus trufla morfín- en ekki LiCl-framkallaða neyslu bælingu hjá rottum: Vísbendingar gegn skilyrtri smásálar tilgátu. Heilarannsóknir. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Vatnsleysi kemur í veg fyrir bælingu á morfíni, en ekki LiCl, bólgu á inntöku súkrósa. Lífeðlisfræði og hegðun. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kókaín af völdum bælingu á sakkarínneyslu: Líkan af gengisþróun lyfja af náttúrulegri umbun. Hegðunar taugavísindi. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Kúgun af völdum lyfja á skilyrtri áreiti neyslu: Verðlaun, andúð og fíkn. Í: Reilly S, Schachtman T, ritstjórar. Skilyrt bragðhug: Hegðunar- og taugaferlar. New York: Oxford University Press; 2008. bls. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Langvinn meðferð með morfíni ýkir bælandi áhrif súkrósa og kókaíns, en ekki litíumklóríðs, á sakkarínneyslu hjá Sprague-Dawley rottum. Hegðunar taugavísindi. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Mismunandi hegðunarviðbrögð við kókaíni eru tengd gangverki mesólimbísks dópamínpróteina hjá Lewis og Fischer 344 rottum. Synapse. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Afbrigðilegar og dæmigerðar taugasýkingarmeðferðir örva sérstök forrit til að tjá umritunarstuðul í striatum. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk fosB gensins í sameinda-, frumu- og atferlisaðgerðum langvinnra rafflekkafloga. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma genatjáningu og AP-1 bindingu í rottukjarnanum með langvarandi kókaíni. Málsmeðferð National Academy of Sciences, Bandaríkjunum. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  37. Vona BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, o.fl. Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Efnahagslegur kostnaður vegna áfengistengdra fjarvista og minni framleiðni meðal vinnuafls Nýja-Sjálands. Fíkn. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Útvíkkun og DNA-bindandi eiginleikar umritunarstuðils DeltaFosB. Lífefnafræði. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, o.fl. Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Sameindarrofi sem liggur til grundvallar langtíma taugalíxli. Núverandi skoðun í taugafræði. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Sár í heilaberki hindra skilyrt bragðhvöt af völdum morfíns. Lyfjafræðileg lífefnafræði og hegðun. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun hjá CREB og DeltaFosB. Náttúrur taugavísindi. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Sameindar rofi til aðlögunar til langs tíma í heila. Heilarannsóknir Molecular Brain Research. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Breytingar á netstigi í tjáningu af völdum Fos-Jun próteina í striatum við langvarandi kókaínmeðferð og fráhvarf. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Áfengi andúð í rottunni: Hegðunarmat á skaðlegum lyfjaáhrifum. Vísindi. 1970 Júní 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, o.fl. Áhættuþættir fyrir truflun á aðalumönnun meðal ungbarna sem misnota konur. Misnotkun og vanræksla á börnum. 1997; 21: 1039 – 1051. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. A náttúrulega stytt form af FosB sem hindrar Fos / Jun umritunarvirkni. Hólf. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Sameinda grundvöllur ávanabindandi ríkja. Taugavísindamaður. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Sameindagrundvöllur langvarandi mýkt undirliggjandi fíknar. Náttúra Umsagnir Neuroscience. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Sameindar taugalíffræði fíknar. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Sameindar- og frumugrundvöllur fíknar. Vísindi. 1997 október 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Viðvarandi sameindarofi fyrir fíkn. Málsmeðferð National Academy of Sciences, Bandaríkjunum. 2001; 98: 11042 – 11046. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Sameindarmiðill langvarandi tauga- og atferlisplastík. Heilarannsóknir. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á stjórnun langvarandi FOS-tengdum mótefnavaka framköllun með kókaíni í striatum og nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Innleiðing langvarandi Fos-skyldra mótefnavaka í rottum heila með langvarandi gjöf morfíns. Sameindalyfjafræðingur. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB í nucleus accumbens stjórnar matarstyrkri hegðun og hvatning. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-parkinsonismi fylgir þrálátur tjáning á delta-FosB-líku próteini í dópamínvirkum leiðum. Heilarannsóknir: Molecular Brain Research. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, o.fl. Innleiðing deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, o.fl. Greinilegt mynstur DeltaFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Tjáning á heila umritunarstuðli: Áhrif bráðs og langvarandi amfetamíns og sprautunarálags. Heilarannsóknir: Molecular Brain Research. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Þarmarsár í rottum: II. Andstæður og lystandi smekkvísi. Hegðunar taugavísindi. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Skilyrt bragðhneyksli: Atferlisvísitala eiturverkana. Annálar vísindaakademíunnar í New York. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Skurðbragðsmiður og öflun skilyrts bragðvarna við misnotkun lyfja í DBA / 2J músum. Psychopharmaology (Berlín) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, o.fl. Næringarmat á eiturlyfjaneytendum. Fíkniefna- og áfengisfíkn. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Öndunaraðgerðir, natríum matarlyst og skilyrt bragðhug, lifa af völdum eituráhrifa á smalasvæðinu. Hegðunar taugavísindi. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Þættir sem stuðla að einstökum mismun á viðbrögðum við kókaíni og náttúrulegum umbunum í samanburðarlíkani á laun. Ríkisháskólinn í Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Hlutverk gustatory thalamus í aðdraganda og samanburður á umbun yfir tíma hjá rottum. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Reglugerð og virkni c-fos og annarra tafarlausra gena í taugakerfinu. Neuron. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Prófanir á smekk á músum: Af hverju aðeins tvær flöskur? Efnaskynjanir. 2003; 28: 315 – 324. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  71. Twining RC. Þróun á skáldsögu nagdýra líkan af völdum lyfja gengisþróun náttúrulegra umbuna og mikilvægi þess fyrir eiginleika eiturlyfjafíknar. Ríkisháskólinn í Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Sár á vöðvaspeglunarsvæði trufla lyfjaörvandi matarlyst, örvandi áhrif en samanburður á aukum umbunum. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Í: Wagner R, ritstjóri. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] bindi. 3. Braunschweig, Þýskalandi: Vieweg; 1846. bls. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, o.fl. Delta FosB stjórnar hjóla hlaupi. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Hegðunar- og rafeðlisfræðilegar vísbendingar um neikvæð áhrif spá fyrir um sjálfa gjöf kókaíns. Neuron. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Öðruvísi klofið form af FosB er neikvæð eftirlitsaðili fyrir upptöku og umbreytingu Fos próteina. Málsmeðferð National Academy of Sciences, Bandaríkjunum. 1991; 88: 5077 – 5081. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy þingmaður, Kelz MB, o.fl. Nauðsynlegt hlutverk DeltaFosB í kjarnanum sem samanstendur af aðgerð í morfíni. Náttúrur taugavísindi. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]