The jafnvægi aðgerð í eiturlyf fíkn: mismunandi hlutverk bein og óbein leið miðlungs spiny neurons (2011)

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Misnotkunarlyf hafa sterkar sameindir og frumubreytingar bæði í ristli (dStr) og ventral striatum (nucleus accumbens, NAc), og margar af þessum breytingum eiga sér stað í miðlungs spiny taugafrumum (MSNs), aðal vörpun taugafrumum í dStr og NAc, sem gera grein fyrir 90 – 95% allra taugafrumna á þessum svæðum. Hins vegar hafa vísindamenn þar til nýlega getað ekki skýrt skilgreint mismunandi hlutverk MSN undirtegundanna í fíknartengdum fyrirbærum. Þessar tvær tegundir MSN eru aðgreindar með auðgun þeirra á dópamínviðtaka 1 (D₁) eða dópamínviðtaka 2 (D₂) auk nokkurra annarra gena (Gerfen og Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine o.fl., 1990, 1991; Bernard o.fl., 1992; Ince o.fl., 1997; Lobo o.fl., 2006, 2007; Heiman o.fl., 2008; gensat.org) og með sérstökum áætlunum þeirra í gegnum barkgöngubjúgbrautina (bein og óbein ferli; Gerfen, 1984, 1992). Snemma vinnu benti til þess að misnotkun lyfja hafi mest áhrif á D₁+ MSN, með notkun fjölmargra dópamínviðtakaörva og mótlyfja sem veita mikilvæga innsýn í virkni og sameinda hlutverk hvers MSN í hegðun lyfja umbun (Sjálf, 2010). Hins vegar eru núverandi frumugerðarsértækar aðferðir, þ.mt flúrljómandi fréttamúsar sem tjá GFP undir D₁ eða D₂ tilbúnar litningar gerla (BAC); Gong o.fl., 2003; Valjent o.fl., 2009; gensat.org), skilyrt músamódel eins og notkun tetrasýklínstýrðra, framkallaðra erfðabreyttra músa (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) og erfðabreyttar mýs sem tjáðu Cre-raðbrigða með því að nota D₁ eða D₂ BAC, gervilitningar ger (YAC), eða slegnar mýs (Gong o.fl., 2007; Lemberger o.fl., 2007; Heusner o.fl., 2008; Parkitna o.fl., 2009; Valjent o.fl., 2009; Bateup o.fl., 2010; Lobo o.fl., 2010; gensat.org) sem og frumutegundir veirumiðlað genaflutning (Cardin o.fl., 2010; Hikida o.fl., 2010; Lobo o.fl., 2010; Ferguson o.fl., 2011), hafa veitt djúpstæð ný innsýn í nákvæma sameinda undirstöðu hverrar MSN undirtegundar og reglugerð þeirra eftir misnotkun lyfja (tafla 1).

Tafla 1. Áhrif frumusértækrar erfðagreiningar í D₁+ og D₂+ MSN í líkamsfíkn.

Nýlegar niðurstöður styðja þá niðurstöðu að meira ráðandi hlutverk fyrir D₁+ MSN við að framleiða styrkjandi og næmandi áhrif misnotkunarlyfja, en sterkustu sameindabreytingar eiga sér stað í þessum MSN. Til dæmis framkallar bráð útsetning fyrir geðörvandi lyfjum fjölmörg merkjasameindir þar á meðal FosB, ERK, c-Fos og Zif268 í D₁+ MSN, meðan endurtekið kókaín örvar ákjósanlega ΔFosB og breytir GABA viðtakanum og öðrum jónaleiðareiningum einnig í þessari frumugerð (Robertson o.fl., 1991; Young et al., 1991; Berretta o.fl., 1992; Cenci o.fl., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez o.fl., 2008; Heiman o.fl., 2008). Ennfremur að trufla eða tjá sértækar sameindir, svo sem ΔFosB, DARPP-32, eða Nr3c1 (sykursterakviðtaka), í D₁+ MSN líkir venjulega við lyfjatengdri hegðun sem sést þegar þessar breytingar eru gerðar á ekki sértækan hátt, en trufla slík gen í D₂+ MSNs valda oft andstæðu svari (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi o.fl., 2009; Bateup o.fl., 2010). Engu að síður getum við ekki útilokað mikilvægt framlag D₂+ MSN í aðlögun að misnotkun lyfja, vegna þess að útsetning fyrir kókaíni breytir genatjáningu í báðum undirflokkum MSN (Heiman o.fl., 2008) og D₂-viðtakaörvar og mótlyf hafa öflug áhrif í hegðunarprófum (Sjálf, 2010). Reyndar sýna nýlegar niðurstöður að aðlögun sameinda merkja í D₂+ MSN breyta virkilega hegðunarviðbrögðum dýra við misnotkun lyfja (Lobo o.fl., 2010). Síðarnefndu niðurstöður sýndu að tap á TrkB (viðtakanum fyrir BDNF) í D₂+ MSN skilar svipuðum hegðunarviðbrögðum við kókaíni og heildar TrkB rothögg frá NAc, sem sýnir í fyrsta skipti valið ráðandi hlutverk fyrir sameindaleið í D₂+ MSN við miðlun áhrifa misnotkunarlyfja.

Að lokum sýna nýlegar bókmenntir að MSN tvö hafi mótvægisáhrif í lyfjatengdri hegðun, þar sem virkjun D₁+ MSN eða hindrun D₂+ MSN eykur næmi dýra fyrir misnotkun lyfja (Hikida o.fl., 2010; Lobo o.fl., 2010; Ferguson o.fl., 2011). Þessar niðurstöður eru í samræmi við andstæð hlutverk MSN tveggja og beinna og óbeinna ferla þeirra í grunnganga í mótorhegðun (Alexander et al., 1986; Albin o.fl., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz o.fl., 2010). Þessar nýlegu bókmenntir eru í samræmi við almenna hugmynd um að dópamínvirka taugaboð, sem er virkjuð af öllum misnotkun lyfja, auðveldar glutamatergic virkjun D₁+ MSN meðan hindra virkjun glutamatergic á D₂+ MSN í gegnum aðgerðir sínar á D₁ á móti D₂ dópamínviðtaka (mynd 1). Í þessari yfirferð fjöllum við um núverandi þekkingu á aðgreindum sameindamerkingum sem þessar tvær MSN undirtegundir sýna í tengslum við starfshlutverk þeirra og svör við misnotkun lyfja.

Mynd 1. Öll misnotkun lyfja auka merki dópamíns í striatum, sem geta aðlagað glutamatergic virkni í tveimur MSN undirtegundum á mismunandi hátt.. Kókaín binst einkum dópamínflutningafyrirtækinu og kemur í veg fyrir upptöku dópamíns í skautana á VTA dópamín taugafrumum. Virkjun G_s/_olf ásamt D₁ viðtaka eykur virkni PKA og breytir Ca²⁺ og K⁺ leiðni til að auka glútamat miðlað „upp-ástand“ í þessum MSN. Aftur á móti virkjun G_i/G_o D₂-viðtökur draga úr virkni PKA og breyta Ca²⁺, Na⁺, og K⁺ leiðni til að minnka glútamat miðlað „upp-ástand.“ Þetta færir þessa MSN aftur til hvíldar „niður-ástand“.

Dópamínviðtaka merki í D₁ á móti D₂ MSN

Eins og áður hefur komið fram, virkja öll misnotkunarlyf dópamínvirk áhrif í NAc og skyld limbísk heila svæði (Volkow et al., 2004; Vitur, 2004; Nestler, 2005). Til dæmis, geðörvandi lyf eins og kókaín eða amfetamín verkar beint á dópamínvirka umbunarleiðina með því að trufla dópamínflutningafyrirtækið: kókaín hindrar flutningafyrirtækið og amfetamín snýr flutningaflutningnum, báðar aðgerðir sem leiða til uppbyggingar á dópamíni í samlíkingunni sem getur virkjað dópamín neðan við viðtaka á miðtaugafrumum (mynd 1). MSN tvö eru greinilegust aðgreind með auðgun þeirra D₁ á móti D₂-viðtökum þó að einfrumu RT-PCR rannsóknir leiti í ljós að D₁+ MSN lýsir lágu stigi D₂-líka viðtaka, D₃ og D₂+ MSN lýsir lágu stigi D₁-líka viðtaka, D₅ (Surmeier et al., 1996). MSN tvö þurfa glutamatergic innerving til að knýja taugavirkni; Dópamín mótar öfugt þessi hagnýtu svör með örvun á mismunandi dópamínviðtaka undirtegundum: með því að móta jákvætt glutamatergic inntak í gegnum D₁ viðtaka merki í gegnum G_s eða G_olf, sem örvar adenýlýl sýklasa sem leiðir til aukinnar PKA virkni, meðan dópamín mótar neikvætt þetta inntak í gegnum D₂-viðtakamerki í gegnum G_i og G_o sem hindra adenylyl cyclasa sem veldur minni PKA virkni (Surmeier et al., 2007; Gerfen og Surmeier, 2011). Í raun og veru, þá hefur hver viðtaki flókin áhrif á mörg viðbótar merkjaslóðir neðan við. Í hvíld eru MSN undirtegundirnar almennt hindraðar, þær eru í því sem vísindamenn hafa kallað niðurríkið. Spennandi glútamatergísk samstillt virkni getur losað MSN-efnin frá þessu niðurríki og færst í meira afskautað ástand (upp-ástand). Dópamín mótar andstætt örvandi glutamatergic breytingu í upp-ástand. D₁ virkjun PKA eykur Cav1 Ca gerð L²⁺ virkni rásarinnar, dregur úr líkamsrækt K⁺ virkni rásarinnar og stjórnar Cav2 Ca²⁺ rásir sem stjórna virkjun Ca²⁺ háður, lítilli leiðni K⁺ (SK) rásir, sem leiðir til aukinnar aukningar á þessum MSN-gögnum (Surmeier et al., 2007; Gerfen og Surmeier, 2011). Aftur á móti, D₂ merki hindrar umbreytingu upp í ríki og kemur þannig í veg fyrir aukna gadd, með því að minnka Cav1 L-gerð Ca²⁺ virkni rásar og Nav1 Na⁺ virkni rásar meðan K fjölgar⁺ rásarstraumar (Surmeier et al., 2007; Gerfen og Surmeier, 2011; Mynd 1). Slíkar gagnstæðar breytingar á MSN-málunum tveimur benda til þess að aukin dópamín merki, sem framkölluð eru vegna misnotkunarlyfja, ættu að auka virkjun D glútamatergísks₁+ MSNs og minnka virkjun glutamatergic á D₂+ MSNs. Í raun og veru eru slík viðbrögð mun fjölbreyttari og flóknari af ástæðum sem enn eru illa skilnar. Nánar verður fjallað um þetta efni hér að neðan.

Hlutverk dópamínviðtaka í fíkniefnamisnotkun er flókið og oft fimmti (Sjálf, 2010). Það er gnægð bókmennta um hlutverk D₁ og D₂-viðtakaörvar og mótlyf við mótun gefandi eiginleika og sjálfsstjórnun misnotkunarlyfja, niðurstöðurnar eru þó mismunandi eftir því hvaða tegund örva / mótlyf er notaður, tegund fæðingar (altæk vs. heilasvæðasértæk) og tímasetningu á meðferðinni (Sjálf, 2010). Slíkar niðurstöður eru frekar ruglaðar af sértækum áhrifum sem ekki hafa verið drepin á borð við framlag D-samstillingar₂-móttakendur frá VTA eða nærveru D₁ viðtaka á mörgum öðrum útlimum svæðum og skortur á sértækni örva / mótlyfja sem notaðir voru sem og tjáning D₁eins og D₂-líka viðtaka í báðum MSN undirtegundum eins og áður hefur komið fram. Almennt er talið að D₁ viðtakar gegna ríkari hlutverki í aðal gefandi eiginleikum misnotkunarlyfja en D₂-viðtökur gegna hlutverki í að leita að eiturlyfjum (Self et al., 1996; Sjálf, 2010). Rannsóknir með D₁ viðtaka og D₂-viðtaka músa á móttöku veitir nokkra innsýn í hlutverk þessara viðtaka í MSN tveimur. D₁ rothögg músa sýna slævaða örvun tafarlausra snemma gena (IEGs) c-Fos og Zif268 til að bregðast við kókaíni, minnkað viðbragð við hreyfiverkuðum af völdum geðlyfja en án breytinga á kókaínskertu staðbundnu vali (CPP) - óbeinn mælikvarði á staðbundna hreyfingu lyfja umbun og minnkað sjálfsstjórnun kókaíns og etanólneyslu (Miner et al., 1995; Drago o.fl., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi o.fl., 1998; Caine et al., 2007). D₂ knockout mýs sýna minnkandi gefandi áhrif á ópíöt og kókaín auk minnkaðs etanólneyslu en engin lækkun á kókaíntöku (Maldonado o.fl., 1997; Cunningham o.fl., 2000; Risinger o.fl., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer o.fl., 2002; Welter et al., 2007). Slík gögn styðja mikilvæg hlutverk fyrir D₁ og D₂-viðtökur í MSN tveimur í fjölmörgum þáttum vímuefnaneyslu, þó skortir rothöggið sérstöðu og kemur fram snemma í þróun, þannig að ekki er hægt að útiloka önnur heilasvæði og frumugerðir og þroskaþætti til að miðla þessari hegðun. Að lokum minnkaði magn D₂/D₃ viðtakar í striatum, eins og þeir eru sýndir með myndgreiningu á heila, hafa orðið algeng merki um fíkn hjá sjúklingum hjá mönnum, sérstaklega á tímabilum þar sem þeir eru hættir (Volkow et al., 2009). Nagdýr sem fá veirumiðlað genaflutning D₂-viðtakar NAc sýna veiklaða sjálfsstjórnun kókaíns og etanólneyslu (Thanos et al., 2004, 2008). Þessar rannsóknir voru ekki gerðar á frumusértækan hátt, svo við getum ekki útilokað hugsanleg áhrif D₂-viðtaka ofviðtaka sem hefur áhrif á D₁+ MSNs. Þessi gagnaöflun leggur áherslu á nauðsyn þess að fara í valkvæðari aðferðir, þar með talið frumugerð, svæðisbundin og jafnvel tímabundið sérstök meðferð dópamínviðtaka til að skýra betur virknihlutverk sín í tveimur MSN undirtegundum í eiturlyfjafíkn.

Loks hefur verið greint frá því nýlega að D₂-GFP homozygote BAC erfðabreyttar mýs sýna aukið tjáningarstig D₂-viðtaka í striatum og aukið hegðun næmi og dópamín merki gagnvart D₂ örvar. Þar að auki sýna bæði arfkyrningafæð og hemizygote slæman hegðunarviðbrögð við kókaíni (Kramer o.fl., 2011). Þessi rannsókn varpar ljósi á nauðsyn þess að framkvæma ítarlega persónusköpun D₁ og D₂ blómstrandi blaðamaður og Cre ökumannalínur. Hins vegar notaði meirihluti þeirra gagna sem safnað var í þessari rannsókn arfkyrningafæð, sem er ekki tilvalin tilraun arfgerð þar sem 5 – 10% af sameiningum transgena hafa í för með sér stökkbreytingar (Meisler, 1992); þess vegna er arfblendin arfgerðin áreiðanlegri tilraunareiningin. Að auki notaði þessi rannsókn ekki stjórntæki á villtum tegundum stráka heldur notaði stjórntæki á svipuðum bakgrunni (Swiss Webster) fengin frá Taconic, meðan erfðabreyttu línur þeirra voru fengnar frá GENSAT og MMRRC. Að lokum hefur annar hópur sýnt eðlileg viðbrögð við kókaín hreyfingu í D₂-GFP hemizygotes (Kim og fleiri, 2011). Þannig verður að framkvæma rannsóknir í framtíðinni sem nota rétta stjórnun og réttar arfgerðir til að einkenna fullkomlega hinar ýmsu frumugerðarsértæku erfðabreyttu línur.

Glútamat og GABA merki í D₁ á móti D₂ MSN

Miðlungs spiny taugafrumur fá glutamatergic inntak frá mörgum heila svæðum þar á meðal forstilla heilaberki, amygdala og hippocampus, og GABAergic inntak frá staðbundnum interneurons og ef til vill tryggingar aðföngum frá öðrum MSN. Nettó örvandi og hamlandi stjórnun MSNs er eflaust lykilatriði við að stjórna eiturlyfjafíkninni og nú eru vaxandi fræðirit um flóknar leiðir sem misnotkun lyfja breyta glutamatergic taugaboðefnum sérstaklega í NAC (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier og Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell og Sjálf, 2008; Bachtell o.fl., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Þó svo að talið sé að MSN fyrst og fremst séu til í hindruðu niðurríki við grunnaðstæður með glutamat akstursvirkni beggja frumategunda, eru enn takmarkaðar upplýsingar varðandi sérstaka reglugerð sem gerist í D₁ á móti D₂ MSN.

Δ FosB ofþjáning í D₁+ MSN (sjá nánari upplýsingar hér að neðan) eykur gefandi áhrif kókaíns og eykur magn Ca²⁺-Minnkandi glútamatsviðtakaeining, GluR2, í NAc. Ennfremur, veirumiðuð genaflutning GluR2 til NAc eykur á svipaðan hátt gefandi áhrif kókaíns (Kelz et al., 1999). Hins vegar er ekki vitað hvort örvun GluR2 sést sem svar við ΔFosB ofþjáningu í D₁+ MSNs eru einnig sértæk fyrir þessar taugafrumur, og veiruofsjáning GluR2 er ekki frumugerðarsértæk, þess vegna getum við ekki ályktað um beinar ályktanir um virkni GluR2 í þessum tveimur MSN lyfjum í umbun lyfsins. Heusner og Palmiter (2005) metið hlutverk NMDA glutamatergic leiðni í kókaínhegðun með því að tjá NR1 undireining, sem inniheldur stökkbreytingu í svitahola sem dregur úr kalsíumflæði, sértækt í D₁+ MSNs. Þessi hópur sýndi að skortur á leiðni NMDA í D₁+ MSN koma í veg fyrir kókaín-framkallað CPP og kókaín-næmingu á hreyfingum, og undirstrikar nauðsyn þess að NMDA merki í D₁+ MSN fyrir gefandi og næmandi áhrif kókaíns (Heusner og Palmiter, 2005). Ennfremur kom nýlega í ljós að slá út NR1 undireininguna í D₁+ MSNs dregur úr næmi amfetamíns og þessari svipgerð var bjargað með því að láta NR1 undireininguna fylgja aftur til D₁+ MSN sérstaklega í NAc (Beutler o.fl., 2011). Að lokum, knockdown á mGluR5 undireiningunni, með RNA truflunum, í D₁+ MSN hefur engin áhrif á upphaflega gefandi eiginleika kókaíns en dregur úr endurvígslu kókaíns sem leitt er af vísbendingum (Novak o.fl., 2010). Þó þessi gögn sýna sannfærandi hlutverk fyrir glutamatergic merki í D₁+ MSNs, framtíðarvinna er nauðsynleg til að rannsaka glutamatergic kerfi í D₂+ MSNs. Framtíðarrannsóknir ættu einnig að meta hvernig mótun þessara glútamatviðtakaeininga í MSN undirtegundunum tveimur hefur áhrif á skipulagsbreytingar sem hafa sést í NAc eftir misnotkun lyfja (Dietz o.fl., 2009; Russo o.fl., 2010), einkum breytingar á dendritic sem komu fram eftir útsetningu fyrir kókaíni að sjálfsögðu í D₁+ MSNs (Lee et al., 2006; Kim og fleiri, 2011) sem getur tengst aukningu á litlum örvandi örvunarstraumum sem sjást í D₁+ MSNs (Kim og fleiri, 2011). Athyglisvert er að ΔFosB örvun í D₁+ MSN hefur verið í beinu samhengi við slíka aðlögun að botnlanga eftir langvarandi kókaín (Maze et al., 2010).

Öfugt við glútamat skortir rannsóknir á GABA virkni í MSN tveimur í fíknarlíkönum, sem kemur á óvart þegar bæði etanól og bensódíazepín auka áhrif GABA og MSN tvö eru þétt GABAergic aðföng eins og fram kemur hér að ofan. Einnig eru talsverðar vísbendingar sem benda til aukinnar hömlunar í NAC að minnsta kosti eftir langvarandi útsetningu fyrir kókaíni (White et al., 1995; People et al., 1998; Zhang o.fl., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier og Malenka, 2002). Heiman o.fl. (2008) framkvæmdi erfðafræðilega skimun með miklum afköstum í MSN tveimur eftir langvarandi útsetningu fyrir kókaíni og athyglisvert að breyttasta líffræðilega ferli í D₁+ MSN var GABA merki. Sérstaklega var öflug uppbygging GABA_A viðtakaeiningum Gabra1 og Gabra4 auk GABA_B viðtakareiningareiningin Gabrb3 og þessi hópur komst að því að langvarandi kókaín eykur tíðni litla amplitude GABAergic mini hamlandi postsynaptískra strauma (mIPSCs) í D₁+ MSNs (Heiman o.fl., 2008). Aftur á móti sýndi annar hópur nýlega að langvarandi kókaín leiði til andstæðrar svörunar með minni tíðni og amplitude mIPSC í D1 + MSN (Kim og fleiri, 2011). Hins vegar sýndi síðarnefndi hópurinn minnkaða himnuflæði í D₁+ MSN eftir langvarandi kókaín, sem gæti verið endurspeglun á auknum GABA tón og er í samræmi við mat sviðsins á aukinni hömlun í NAc eftir útsetningu fyrir langvarandi kókaíni. Ennfremur gæti slíkur munur á hópunum tveimur einfaldlega verið vegna tímasetningar á útsetningu fyrir kókaíni og afturköllun. Almennt er þörf á að rannsaka glutamatergic og GABAergic virkni í MSN tveimur lyfjum sem svörun við misnotkun lyfja og svæðið er nú búið þeim úrræðum sem gera slíka frumugerðarsértæka rannsókn mögulega.

Önnur merki viðtaka í D₁ á móti D₂ MSN undirtegundir

MSN tvö eru auðgað á mismunandi hátt í öðrum G-próteinbundnum viðtaka auk dópamínviðtaka. D₁+ MSN tjá hærra magn af asetýlkólín muskarínviðtakanum 4 (M₄; Bernard o.fl., 1992; Ince o.fl., 1997) og D₂+ MSN eru auðguð í báðum adenósínviðtakanum 2A (A_2A; Schiffmann o.fl., 1991; Schiffmann og Vanderhaeghen, 1993) og G-prótein-tengdur viðtaki 6 (Gpr6; Lobo o.fl., 2007; gensat.org). M₄ er tengt við G_{ég / o}, sem myndi framleiða öfugt svar, samanborið við D₁ viðtaka, í D₁+ MSN með því að hindra virkni cAMP / PKA. Reyndar, D₁+ MSN sérhæfð M₄ rothögg sýndi aukna hegðun næmni fyrir kókaíni og amfetamíni (Jeon o.fl., 2010). Ennfremur sýndu nýlegar rannsóknir með hönnuð viðtaka sem eingöngu voru virkjaðar með tilbúið lyf (DREADDs) að virkjun DREADD Gi / o-tengdra manna M₄ viðtaka (hM₄D) í D₁+ MSN minnkuðu hegðun næmi fyrir amfetamíni, með öfug svörun sést í D₂+ MSNs (Ferguson o.fl., 2011). Slík gögn leiða í ljós andstæðan hlutverk M₄ viðtaka í D₁+ MSN í eiturlyf misnotkun. Eins og þar sem hM₄D viðtaka hamlar virkilega þessum MSN, gögnin veita innsýn í áhrif breyttrar virkni þessara tveggja MSN við misnotkun fíkniefna, sem nánar verður fjallað um hér að neðan.

Báðir A_2A og Gpr6 eru jákvæðir tengdir G_s/G_olf prótein, sem hefur áhrif á hlutverk þeirra í mótvægis við D₂-móttaka í D₂+ MSNs. Reyndar, örvun A_2A Sýnt hefur verið fram á að viðtakar draga bæði úr þróun og tjáningu á kókaínnæmi (Filip o.fl., 2006), skerða upphaf sjálfsstjórnunar kókaíns (Knapp o.fl., 2001), og mótmæla endurupptöku kókaíns sem leitað er til af kókaíni, D₂-viðtaka örvunar eða vísbendingar um kókaínskilyrði (Bachtell og Sjálf, 2009). Eins og Gpr6 er einnig auðgað í D₂+ MSNs (Lobo o.fl., 2007), ætti að meta hlutverk þess í hegðunaraðgerðum striatum. Hingað til hefur verið sýnt fram á að það hefur áhrif á hljóðfæri í námi (Lobo o.fl., 2007) en hlutverk þess í líkanum vegna vímuefnavanda er ennþá óþekkt.

Kannabínóíðviðtakinn 1 (CB1) er tjáður alls staðar á miðtaugakerfinu (Mackie, 2008) þess vegna er erfitt að greina nákvæmt hlutverk tiltekinna heila svæða og frumugerða við að miðla Δ9-tetrahýdrókannabínól (THC) fíkn. Nýlega var eyðing CB1 frá D₁+ MSN-lyf reyndust hafa lítil áhrif á hegðunarviðbrögð við THC, þar með talin afbrigðileg áhrif í THC-framkallaðri hypolocomotion, ofkælingu og verkjastillingu (Monory o.fl., 2007). Það væri fróðlegt að meta kannabínóíðviðtaka í D₂+ MSN þar sem þessi MSN tjá langvarandi þunglyndi sem miðlað er af endókannabínóíðum (eCB-LTD), sem krefst dópamíns D₂-virkjun viðtaka (Kreitzer og Malenka, 2007).

Sykurstera viðtakinn, Nr3c1, er einnig í stórum dráttum tjáður í miðtaugakerfinu og jaðar. Streita af völdum sykurstera af völdum sykurstera getur aukið illkynja hegðun þar á meðal eiturlyfjafíkn (Frank et al., 2011). Sérstaklega að trufla merki sykurstera í D₁+ MSN með því að eyða Nr3c1 drógu úr hvatanum sem þessar mýs sýna til að gefa kókaíni sjálf og það er í samræmi við fyrri gögn þar sem Nr3c1 var eytt úr öllum heilanum (Ambroggi o.fl., 2009). Þessi gögn eru í samræmi við aðrar niðurstöður sem lýst er í þessari endurskoðun og sýna aðalhlutverk D₁+ MSN við að miðla mörgum af áhrifum vímuefna.

Að lokum trufluðum við nýlega merki BDNF í MSN-tækjunum tveimur með því að eyða TrkB-viðtakanum sértækt frá hverri MSN-undirgerð. Við fylgjumst með gagnstæðum áhrifum á hegðun kókaíns sem framkölluð var: hreyfivirkni af völdum kókaíns framkölluð og örvun CPP kókaíns var aukin eftir að TrkB var eytt úr D₁+ MSN, en dregið úr eftir eyðingu frá D₂+ MSNs (Lobo o.fl., 2010). Athyglisvert er að eyða TrkB frá D₂+ MSNs líkja eftir áhrifum algerrar eyðingar TrkB frá NAc sem og truflun á merki BDNF frá VTA (Horger o.fl., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi o.fl., 2008; Crooks o.fl., 2010). Þessar niðurstöður sýna þannig í fyrsta skipti aðalhlutverk merkjasiglingu í D₂+ MSN við að miðla áhrifum misnotkunarlyfja. Ráðandi hlutverk D₂+ MSN við miðlun á áhrifum BDNF á hegðun kókaíns koma ekki á óvart þegar bæði TrkB mRNA og prótein eru auðgað í D₂+ MSNs (Lobo o.fl., 2010; Baydyuk o.fl., 2011). Aðferðarbreytingarnar sem komu fram hjá þessum músum fylgdu aukinni taugafrumuvirkni í D₂+ MSNs við sértækt rothögg TrkB. Þessar niðurstöður urðu til þess að við notuðum optogenetic tækni til að velja MSN virkni í kókaínlaun (sjá hér að neðan).

Uppskriftarþættir í D₁ á móti D₂ MSN

Sannfærandi sannanir fyrir öflugri hlutverki D₁+ MSN í misnotkun fíkniefna koma frá bókmenntum sem meta framköllun á innanfrumu merkjasameindum. Eins og fram kemur hér að framan örva bráðir skammtar af geðörvandi lyfjum IEG tjáningu, þar með talið c-Fos, Zif268 (Egr1) og FosB aðallega í D₁+ MSN í NAc og dStr (Robertson o.fl., 1991; Young et al., 1991; Berretta o.fl., 1992; Cenci o.fl., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez o.fl., 2008). Þessi örvun krefst virkjunar D₁ viðtaka, og frumugerð IEG örvunarinnar sem svar við bráðu kókaíni var nýlega staðfest með því að nota D₁-GFP og D₂-GFP fréttamús mýs (Bertran-Gonzalez o.fl., 2008). Athyglisvert er að staðfesting á framköllun kókaíns á c-Fos aðallega í D₁-GFP um allt striatum með litlum örvun í D₂-GFP MSN aðeins í dStr var staðfest með samhengisháðri hugmyndafræði (músum var sprautað í skáldsöguumhverfi utan heimabúrsins). Ennfremur fyrri rannsókn þar sem notast var við á staðnum blendingur hjá músum sýndi einnig örvun á c-Fos í D₁+ og D₂+ MSN í dStr, en í þessari rannsókn sýna dæmigerðar súlurit meiri fjöldi D₁+ c-Fos jákvæðir taugafrumur (Ferguson o.fl., 2006). Athyglisvert er að þessi rannsókn sýnir verulega aukna c-Fos örvun hjá D₂+ MSN í dStr eftir tap á ERK1, sem samsvarar niðurstöðum okkar um aukna c-Fos örvun í D₂+ MSN sérstaklega í NAc skelinni eftir truflun á merki BDNF sem vitað er að eflir ERK virkni (Lobo o.fl., 2010). Hins vegar komu fram andstæð hegðunarviðbrögð við kókaíni í hverri rannsókn sem gæti endurspeglað örvun c-Fos í D₂+ MSN í dStr vs NAc skel. Að lokum fyrri bókmenntir sem nota á staðnum blendingur / ónæmisheilbrigðafræði hjá rottum hefur sýnt að bráð geðörvandi lyf geta örvað c-Fos jafnt í báðum MSN-lyfjum þegar lyfið er gefið í nýjum umhverfi (Badiani o.fl., 1999; Uslaner o.fl., 2001a,b; Ferguson og Robinson, 2004) og greint er frá því að langvarandi gjöf amfetamíns valdi sértækum c-Fos í D₂+ MSNs (Mattson o.fl., 2007). Þessar mismunandi niðurstöður gætu verið endurspeglun á tilraunaaðferðum sem notaðar voru (á staðnum blendingur á móti GFP fréttamúsum) eða jafnvel vegna dýrategundanna sem notaðar voru sem síðarnefnda tilraunirnar notuðu rottur.

Nýlega prófuðu vísindamenn erfðabreyttar kókaínsamhengi, c-Fos virkjaða taugafrumur í rottum með ónæmismerktri flúrljómunarvirkjuðri frumusöðun (FACS) og sýndu að c-Fos + taugafrumurnar eru auðgaðar í D₁+ MSN gen, pródynorfín (Pdyn), en hefur lægra magn D₂ og A_2A, báðir D₂+ MSN gen (Guez-Barber o.fl., 2011), sem bendir til þess að c-Fos + virkjuðu taugafrumurnar samanstandi fyrst og fremst af D₁+ MSNs. Ennfremur sýndi þessi hópur áður að c-Fos sem tjá MSN eru mikilvægir fyrir þessa samhengisháða næmingu þar sem brottnám þessara taugafrumna afnæmir þessa hegðunar svipgerð (Koya o.fl., 2009). Þrátt fyrir að fyrri gögn sýndu að kókaín samhengisháð örvun c-Fos á sér stað í báðum D₁+ og D₂+ MSN hjá rottum, nýlegri niðurstöður samsvara niðurstöðum þar sem eyðingu c-Fos er valið úr D₁+ MSN ónýtir hreyfingu fyrir kókaíni af völdum hreyfingar í músum (Zhang o.fl., 2006). Ennfremur fann þessi hópur að eyðingu á c-Fos í D₁+ MSN ónæmir breytinga á tindrænu hryggnum sem venjulega eru framkölluð af kókaíni í NAc, sem bendir til þess að c-Fos hafi hlutverk í að miðla þessum breytingum á synaptic plasticity. Að lokum sá hópurinn enga breytingu á örvun kókaíns CPP, en fann að tap á c-Fos í D₁+ MSN hindruðu útrýmingu CPP kókaíns. Slík gögn sýna myndarlegt hlutverk fyrir framkalla c-Fos í D₁+ MSN, þó er ekki hægt að útiloka að mismunandi áhrif á hegðunarstig séu miðluð af einhverjum af nokkrum öðrum limbískum heilasvæðum sem tjá D₁ viðtaka.

Önnur IEG sem hefur verið mikið rannsökuð í MSN undirtegundunum tveimur er FosB. Bráð útsetning fyrir kókaíni örvar FosB í D₁+ MSNs (Berretta o.fl., 1992), meðan langvarandi útsetning örvar ΔFosB, stöðugan afurð FosB gensins sem myndast með annarri skerningu (Hope et al., 1994; Nestler o.fl., 2001; Nestler, 2008), í D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Svipaðar niðurstöður hafa sést með mörgum öðrum misnotkun lyfja sem og með náttúrulegum umbun eins og mat, kynlífi og hjólahlaupi. Til dæmis langvarandi hjólhlaup, sem eru náttúruleg umbun (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), örvar ΔFosB í D₁+ MSN en ekki D₂+ MSNs (Werme o.fl., 2002). Til að öðlast hagnýta innsýn í hlutverk ΔFosB í MSN tveimur, myndaði hópurinn okkar NSE-tTa línur, kallaðar 11A og 11B, sem beina tjáningu transgena á annað hvort D₁+ eða D₂+ MSN, hvort um sig (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme o.fl., 2002). Línur 11A mýs krossaðar með Tet-Op ΔFosB línunni sýna aukin viðbrögð við gefandi og hreyfingaráhrifum kókaíns (Kelz et al., 1999), sem er í samræmi við ΔFosB örvun í D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Ennfremur sýna þessar sömu mýs aukið morfínlaun (metið með CPP) auk minnkaðs morfín verkjalyfja og aukins morfínþols, en 11B Tet-Op ΔFosB mýs sýna enga breytingu á morfínlaun. Yfirtjáning á ríkjandi neikvæðum mótlyfi af osFosB hefur áhrif gagnstætt þeim sem sést með ΔFosB, þó að þetta músamódel geri ekki greinarmun á D₁ á móti D₂ MSNs (Peakman et al., 2003). Saman styðja þessi gögn enn frekar hlutverk ΔFosB örvunar í D₁+ MSN sem mikilvægur sameindaspilari í gefandi eiginleikum misnotkunarlyfja (Zachariou et al., 2006). Þetta fyrirbæri kemur einnig fram í annarri umbunahegðun, einkum hjólhlaupi: 11A Tet-Op ΔFosB mýs sýna aukna hjólhegðun, en 11B Tet-Op ΔFosB mýs sýna dró úr hjólhlaupi (Werme o.fl., 2002). Niðurstaða þess að ΔFosB örvun í D₁ MSN stuðlar að umbun er í samræmi við nýlegar niðurstöður um að slík frumugerð sértæk örvun stuðli einnig að viðnámsviðbrögðum við langvarandi streitu (Vialou et al., 2010). Að lokum, langvarandi kókaín örvun ΔFosB í D₁+ Sýnt var fram á að MSN fylgdu öflugri langvarandi aukningu á þéttleika hryggs hryggs (Lee et al., 2006) og nýlega var sýnt fram á að FosB í NAc var bæði nauðsynlegt og nægilegt til að miðla auknum þéttleika tindrænna hryggs á þessu heila svæði (Maze et al., 2010). Slík gögn styðja hlutverk FΔB í D₁+ MSN við að miðla gefandi þáttum misnotkunarlyfja og náttúrulegra umbóta sem og meðfylgjandi skipulagsbreytingar. Gögnin benda einnig til að örvun ΔFosB í D₂+ MSN færir neikvæðar afleiðingar fyrir áreynsluefni. Þar sem ΔFosB örvun í D₂+ MSN sjást sem svar við langvarandi streitu og geðrofslyfjum (Hiroi og Graybiel, 1996; Perrotti o.fl., 2004), er þörf á frekari rannsóknum á síðarnefndu aðgerðunum.

Aðrar sameindir til inntöku í D í D₁ á móti D₂ MSN

Ein merkjasameind sem hefur verið vel rannsökuð í MSN tveimur í tengslum við misnotkun lyfja er prótein kínasa, ERK (utanfrumu merkjatengd kinase). Bráð eða langvinn útsetning fyrir kókaíni veldur fosfórýleruðu ERK (pERK), virku formi próteinsins, í NAc og dStr í D₁+ MSN með D₁-GFP og D₂-GFP BAC erfðabreyttra fréttamúsa (Bertran-Gonzalez o.fl., 2008) og þetta svar er miðlað í gegnum D₁ viðtaka (Valjent o.fl., 2000; Lu et al., 2006). Þessi hópur sýndi einnig að pMSK-1 (fosfó-MAP og streituvirk kinase-1) og histón H3, bæði markmið um PERK merki, eru öflug framkallað í pERK sem inniheldur D₁+ MSN eftir bráða útsetningu fyrir kókaíni og aukist lítillega eftir langvarandi kókaín (Bertran-Gonzalez o.fl., 2008). pERK er einnig framkallað er svörun við langvarandi morfíni, einkum er pERK framkallað öflugur í D₁+ MSN og framkallað með hóflegum hætti í D₂+ MSN í NAc skelinni eftir fráhvarf til að bregðast við samhengissértækri tengingu við morfín (Borgkvist o.fl., 2008). Enn á eftir að ákvarða nákvæmlega hlutverk PERK í eiturlyfjafíkn. Sýnt hefur verið fram á að lyfjafræðileg meðhöndlun með ERK-hemlum lækkar kókaínlaun, en þó hefur áhrif á ERK1 aukið kókaínlaun, sem bendir til þess að ERK-hemlar hafi helst áhrif á ERK2. Nýlega sýndum við að optogenetic örvun D₁+ MSN í NAc, sem eykur gefandi svör dýra við kókaíni, dregur úr bæði pERK1 og pERK2. Framtíðarrannsóknir sem vinna með ERK tjáningu á frumuslagsskilgreindan hátt eru nauðsynlegar til að takast að fullu á hagnýtur hlutverk ERK merkja í MSN tveimur í fíkniefnamisnotkun.

DARPP-32 er önnur merkjasameind sem hefur verið rannsökuð mikið til að bregðast við misnotkun lyfja. Það er vel þekkt að bráð geðörvandi lyf leiða til PKA fosfórýleringu DARPP-32 við þreónín 34 (T34), sem veldur því að það verður öflugur hemill á próteinsfosfatasa 1 (PP-1), sem stjórnar fosfórýlunarástandi margra áhrifapróteina, þ.m.t. uppskriftarþættir, jónóviðtaka og jónagöng (Greengard o.fl., 1999). Þar til nýlega var óljóst hvaða MSN undirtegund miðlar þessari lífefnafræðilegu breytingu. Greengard o.fl. (1999) framleitt BAC erfðabreytt músalíkön sem gera kleift að meta DARPP-32 fosfórýleringu í D₁+ eða D₂+ MSN með því að tjá merktar útgáfur af DARPP-32 með D₁ eða D₂ BAC sem gera kleift að fá ónæmisfrestun DARPP-32 frá hverri MSN undirtegund. Þessar rannsóknir sýndu að bráð kókaínmeðferð eykur T34 fosfórýleringu í D₁+ MSN og framkallar fosfórýleringu af treoníni 75 (T75) með Cdk5, sem hindrar PKA merki, sértækt í D₂+ MSNs (Bateup o.fl., 2008). Að lokum sýndi þessi hópur að eyðingu DARPP-32 úr hverri MSN undirtegund með D₁-Cre og D₂-Cre BAC erfðabreyttar mýs hafa í för með sér gagnstæða stjórnun á hreyfivirkni af völdum kókaíns (Bateup o.fl., 2010). Tap af DARPP-32 frá D₁+ MSN minnkuðu hreyfingaráhrif kókaíns, sem líkir eftir fyrri gögnum sem meta heildar DARPP-32 rothögg (Fienberg et al., 1998), en tap DARPP-32 frá D₂+ MSN bættu svörun við hreyfingu kókaíns. Slík gögn veita raunverulegar vísbendingar um mismunandi hlutverk DARPP-32 í MSN-tækjunum tveimur til að bregðast við misnotkun lyfja og sýna mikilvægi frumugerðarsértækra aðferða til að skilja að fullu framlag þessara tveggja taugafrumna í eiturlyfjafíkn.

Skipt um virkni D₁ eða D₂ MSN

Beint mótun virkni MSN undirtegundanna tveggja hefur nýlega veitt ný innsýn í sameinda- og virknihlutverk D₁ og D₂ MSN í fíkn. Við notuðum optogenetic verkfæri ásamt skilyrt (þ.e. Cre-háð) adeno-tengdum veiru (AAV) vektor sem tjáði bláu ljósvirkjaða katjónrásina, channelrhodopsin-2 (ChR2). Við sprautuðum vektorinum, eða stjórntækinu, í NAc of D₁-Cre eða D₂-Cre BAC erfðabreyttar mýs og örvuðu síðan sprautaða svæðið með bláu ljósi til að virkja D valvirkt₁+ vs. D₂+ MSN í tengslum við CPP kókaíns. Við fundum að virkjun D₁+ MSN styrkir örvun kókaíns CPP en virkjun D₂+ MSN hindrar þessa örvun (Lobo o.fl., 2010). Eins og áður hefur komið fram, fylgjumst við með sömu hegðunaráhrifum þegar TrkB var eytt að eigin vali úr þessum MSN undirtegundum: aukin CPP kókaín og hreyfingar hreyfingar eftir að TrkB var eytt úr D₁+ MSNs, og minnkað kókaín CPP og hreyfi hreyfingar eftir að TrkB var eytt úr D₂+ MSNs. Líkleg algeng aðgerð TrkB knockout og optogenetic örvun hjá D₂+ MSNs er aukin virkni þeirra þar sem eyðing TrkB úr þessum frumum eykur rafmagnsgetu þeirra. Eins og áður sagði fundum við einnig fyrir öflugri lækkun pERK eftir að TrkB var eytt úr D₁+ MSNs. pERK er þekkt downstream markmið BDNF merkja, þess vegna eru sameiginleg hegðunaráhrif sem fram komu eftir að TrkB var eytt úr D₁+ MSN og frá optogenetic virkjun þessara frumna gætu stafað af samleitandi áhrifum á PERK virkni. Samt sem áður þarf framtíðarstörf til að ákvarða nákvæman, sameiginlegan sameindargrundvöll sem stjórna hegðunaráhrifum sem sjást eftir truflun á merki BDNF og optogenetic stjórnun þessara tveggja taugategunda.

Aðrir hópar hafa notað mismunandi verkfæri til að breyta virkni MSN tveggja í eiturlyf misnotkun líkan. Hikida o.fl. (2010) notuðu AAV vektorar til að tjá tetrasýklín-bælandi umritunarstuðul (tTa) með því að nota efnið P (a D₁+ MSN gen) eða enkephalin (a D₂+ MSN gen) verkefnisstjórar. Þessum vektorum var sprautað inn í NAc músanna, þar sem stífkrampatoxín létt keðja (TN) - bakteríutoxín sem klýfur synaptíska blöðru-tengda próteinið, VAMP2 - var stjórnað af tetrasýklínviðbragða þættinum, til að aflétta val á synaptískri sendingu í hverju lagi MSN undirtegund. Í samræmi við optogenetic nálgun okkar, þessi gögn sýndu hlutverk D₁+ MSN virkni til að efla CPP kókaíns sem og hreyfikvilla af völdum kókaíns, þar sem aflétta flutningskerfi í D₁+ MSN minnkuðu bæði hegðunaráhrifin. Öfugt við optogenetic rannsóknirnar fundu höfundar engar breytingar á kókaín CPP eftir að aflétta synaptic smit í D₂+ MSN, en tóku eftir minni hreyfingu vegna hreyfingar af völdum kókaíns sem svörun við fyrstu tveimur kókaín útsetningunum. Athyglisvert er að þessi hópur sýndi að óvirkjun D₂+ MSNs spiluðu djúpstæðara hlutverk við að miðla andstyggilegri hegðun.

Eins og fram hefur komið, Ferguson et al. (2011) notaði herpes simplex vírusa (HSV) vigra til að tjá verkfræðilega GPCR (G_{ég / o}-tengd mannlegur múskarín M₄ hönnunarviðtaka sem eingöngu er virkjaður af hönnuðum lyfjum, hM₄D) sem er virkjað af annars lyfjafræðilega óvirkum bindli með því að nota enkephalin og dynorphin stuðla að vali á þögn D₁+ eða D₂+ MSN í dStr. Höfundarnir sýndu að tímabundið trufla D₂+ MSN virkni í dStr auðveldaði amfetamínnæmi, en minnkaði spennu D₁+ MSN skertu viðvarandi ofnæmi af völdum amfetamíns. Að lokum að afnema D₂+ MSN í NAc á fullorðnum aldri sem nota eiturefna við geðhreyfingu eykur gefandi áhrif amfetamíns (Durieux o.fl., 2009). Slík gögn eru í samræmi við optogenetic niðurstöður okkar og hafa í för með sér andstæð hlutverk D₁+ vs. D₂+ MSN í eiturlyfjafíkn, með D₁+ MSN stuðla að bæði umbun og næmum svörum við geðörvandi lyfjum og D₂+ MSNs dempa þessa hegðun.

Framtíðarleiðbeiningar

Svæðið hefur náð gífurlegum framförum í átt að skilningi á vali hlutverks D₁+ og D₂+ MSN undirtegundir í NAc og dStr til að miðla áhrifum misnotkunarlyfja. Sérstaklega hafa nýlega þróuð tæki sem gera kleift að nota þessa frumutegundir sértækt hlutverk í að afla meirihluta þessara upplýsinga. Hver eru næstu skref? Þar sem undirliggjandi sameindaaðlögun í eiturlyfjafíklum er ekki kyrrstæð, heldur mjög kraftmikil, skiptir öllu máli að þróa hæfileikann til að vinna vali á merkjasameindir sem hafa áhuga á D₁+ vs. D₂+ MSNs á tímabundinn nákvæman hátt. DREADDs og optogenetic verkfæri geta hjálpað til við að vinna á þessum tíma. Gefa má DREADD bindla á mismunandi tímanámskeiðum í atferlishegðunaraðferðum til að samsama sértækt hlutverk merkjasviðtakanna í MSN tveimur lyfjum í lyfjalíkönum. Sérstaklega eru optogenetic verkfæri afar öflug leið til að stjórna tímabundið ekki aðeins taugafrumum heldur G-prótein-tengdum viðtaka merki með OptoXR (Airan o.fl., 2009), glutamatergic merkjasending (Volgraf o.fl., 2006; Numano o.fl., 2009), GABAvirkar merkjasendingar og jafnvel ákveðnar innanfrumu merkjasameindir (Wu et al., 2009; Hahn og Kuhlman, 2010). Á endanum gæti verið mögulegt að útvíkka þessa getu til optogenetic stjórnunar á umritunarvirkni. Sömuleiðis gera optogenetic verkfæri það mögulegt í fyrsta skipti að kanna áhrif sértækra aðföng til striatum og að ákvarða hvort slík aðföng hafa áhrif á sértækan hátt á D₁+ vs. D₂+ MSNs (Higley og Sabatini, 2010). Hæfni til að stjórna slíkum merkja- og sameindaeiginleikum með mikilli tímabundinni upplausn gerir kleift að stíga stór skref í átt að víðtækari skilningi á MSN undirtegundunum tveimur, og öðrum frumugerðum í NAc og dStr, til að miðla tímaferli og mismunandi stigum lyfsins fíkn.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Meðmæli