Threonine 149 Fosfórýlering eykur ΔFosB Transkriptunarvirkni til að stjórna svörunarheilbrigði við kókain (2014)

Stöðugar breytingar á tjáningu taugafruma hafa verið rannsakaðar sem milligöngumenn í ávanabundnum ríkjum. Sérstaklega áhugavert er umritunarstuðullinn osFosB, stytt og stöðug FosB genafurð, sem tjáning í nucleus accumbens (NAc), lykillaunasvæði, er af völdum langvarandi útsetningar fyrir nánast öllum misnotkandi lyfjum og stjórnar sálmótískum og gefandi áhrifum þeirra.

Fosfórun við Ser (27) stuðlar að stöðugleika og uppsöfnun ΔFosB eftir endurtekna útsetningu fyrir lyfjum og onýleg vinna sýnir fram á að prótein kinase CaMKIIα fosfórýlöt atesFosB við Ser (27) og stjórnar stöðugleika þess in vivo.

Hér þekkjum við tvo staði til viðbótar á osFosB sem eru fosfórýleraðir in vitro með CaMKIIα, Thr (149) og Thr (180), og sýna fram á reglur sínar in vivo með langvarandi kókaíni. Við sýnum að fosfómímetísk stökkbreyting á Thr (149) (T149D) eykur verulega AP-1 umritunarvirkni meðan stökkbreyting alanín hefur ekki áhrif á umritunarvirkni samanborið við villigerð (WT) ΔFosB.

Notkun in vivo veirumiðluð genaflutning á ΔFosB-T149D eða ΔFosB-T149A in mús NAc, við ákvörðuðum að ofsjá ΔFosB-T149D í NAc leiðir til meiri hreyfingarvirkni til að bregðast við lágmarksskammti af kókaíni en WT ΔFosB, meðan of tjáning á ΔFosB-T149A framkallar ekki skynhreyfingarofnæmi fyrir langvarandi lágskammta kókaíni sem sést eftir ofþrýsting á WT ΔFosB og hættir við næmni sem sést hjá samanburðardýrum við stærri kókaínskammta.

Við sýnum ennfremur að stökkbreyting á Thr (149) hefur ekki áhrif á stöðugleika ΔFosB sem er of tjáð í NAc músar, sem bendir til þess að hegðunaráhrif þessara stökkbreytinga séu drifin áfram af breyttum eiginleikum þeirra.

Höfundarréttur © 2014 höfundarnir 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.