Tjáningarferli fíkniefna: hlutverk ΔFosB (2008)

Athugasemdir: Eric Nestler leggur fram mikið af smáatriðum um DeltaFosB og fíkn. (Fleira hefur síðan verið uppgötvað.) Einfaldlega sagt, DeltaFosB hækkar í umbunarrásinni til að bregðast við langvarandi neyslu misnotkunarlyfja og ákveðinna náttúrulegra umbuna. Þróunartilgangur þess er að láta þig fá það meðan ávinningsinn er góður (matur og kynlíf) - það er, næmi umbunarmiðstöðina. Hins vegar geta ofur eðlilegar útgáfur af náttúrulegum umbunum leitt til ofneyslu og uppsöfnunar DeltaFosB ... og heilabreytinga sem valda meiri löngun og meiri binging. Athyglisvert er að unglingar framleiða miklu meira DeltaFosB en fullorðnir og það er ein ástæðan fyrir því að þeir eru næmari fyrir fíkn.


Fullt nám

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 október 2008 bindi. 363 nr. 1507 3245-3255

+ Höfundur Aðild Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstract

Stjórnun erfðatjáningar er talin líklegur vímuefnafíkn miðað við stöðugleika fráviks í hegðun sem skilgreinir fíkn. Meðal margra umritunarþátta sem vitað er að hafa áhrif á fíkniefnið er einn best einkennandi ΔFosB, sem er framkallað í verðlaunasvæðum heilans með langvarandi útsetningu fyrir nánast öllum misnotkunarlyfjum og miðlar næmum viðbrögðum við útsetningu lyfja. Þar sem ΔFosB er mjög stöðugt prótein, táknar það kerfi þar sem lyf mynda varanlegar breytingar á genþrýstingu löngu eftir að notkun lyfsins hætt. Rannsóknir eru í gangi til að kanna nákvæma sameindakerfin sem ΔFosB stjórnar miða gen og framleiðir hegðunaráhrif. Við nálgumst þessa spurningu með því að nota DNA tjáskiptatækni ásamt greiningu á endurskilgreiningu chromatin-breytingar á eftirbreytingarbreytingum á histónum við lyfjafyrirtæki sem hafa áhrif á lyfja-til að bera kennsl á gen sem eru stjórnað af eiturlyfjum misnotkun með örvun ΔFosB og til að öðlast innsýn inn í nákvæma sameinda kerfi sem taka þátt. Niðurstöður okkar koma á endurskipulagningu chromatins sem mikilvægt eftirlitskerfi sem liggur undir eituráhrifum á hegðunar plasticity og lofar að sýna í grundvallaratriðum nýjan innsýn í hvernig ΔFosB stuðlar að fíkn með því að stjórna tjáningu ákveðinna marka gena í heilaheimildum.

1. Inngangur

Rannsóknin á þræðingarferli fíkniefna byggist á þeirri forsendu að reglugerð um genþéttun sé eitt mikilvæg verkfæri þar sem langvarandi útsetning fyrir misnotkun veldur langvarandi breytingum í heilanum sem liggur undir hegðunarafbrigðunum sem skilgreina fíkniefni (Nestler 2001). Samantekt á þessari tilgátu er að lyfjafræðilegar breytingar á dópamínvirkum og glútamatískum flutningi og í formgerð tiltekinna taugafrumna í heilanum, sem hafa verið tengd við fíkniefni, eru miðlað að hluta til vegna breytinga á genþrýstingi.

Vinna undanfarin 15 ár hefur gefið auknar vísbendingar um hlutverk genatjáningar í fíkniefnaneyslu, þar sem nokkrir umritunarþættir - prótein sem bindast sérstökum svörunarþáttum í hvatahlutum markgena og stjórna tjáningu genanna - hafa verið bendlaðir við fíkniefnaaðgerðir. Áberandi dæmi eru ΔFosB (a Fos fjölskylduprótín), cAMP-svörunarefni-bindandi prótein (CREB), örvandi cAMP snemmaþrýstingur (ICER), virkjunarþátttakaþáttur (ATF), snemma vaxtarpróteinprótín (EGR), kjarna accumbens 1 (NAC1 ), kjarnaþáttur KBB (NFκB) og sykurstera viðtaka (O'Donovan o.fl. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Þessi endurskoðun leggur áherslu á ΔFosB, sem virðist gegna einstakt hlutverki í fíknunarferlinu, sem leið til að sýna tegundir tilraunaaðferða sem hafa verið notaðir til að rannsaka þræðingarferli fíkniefna.

2. Innleiðing ΔFosB í kjarnanum fylgir með misnotkunarefni

ΔFosB er kóðað af fosB geninu (Mynd 1) og deilir sambandi við aðra Fos fjölskylduskiptingarþætti sem innihalda c-Fos, FosB, Fra1 og Fra2 (Morgan & Curran 1995). Þessar Fos fjölskyldu prótein heterodimerize með Jun fjölskyldu prótein (c-júní, JunB eða JunD) til að mynda virk virkan prótein-1 (AP-1) umritun þætti sem bindast AP-1 stöðum (samruna röð: TGAC / GTCA) til staðar í stuðningsmenn tiltekinna gena til að stjórna uppskrift þeirra. Þessar Fos fjölskyldu prótein eru framkölluð hratt og tímabundið í sérstökum heila svæðum eftir bráða gjöf margra fíkniefnaneyslu (Mynd 2; Graybiel o.fl. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Þessar svör eru flestir áberandi í kjarna accumbens og dorsal striatum, sem eru mikilvægir miðlarar á gefandi og staðbundnar aðgerðir lyfja. Öll þessi Fos fjölskyldu prótein eru hins vegar mjög óstöðug og snúa aftur til grunnþéttni innan klukkustunda eftir lyfjagjöf.

Mynd 1

Lífefnafræðilegur grunnur að einstökum stöðugleika ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr u.þ.b. 38 kD) og (b) ΔFosB (237 aa, Mr u.þ.b. 26 kD) eru kóðuð af fosB geninu. ΔFosB er myndað með öðrum splicing og skortir C-enda 101 amínósýrur sem eru til staðar í FosB. Tvær leiðir eru þekktar sem gera ráð fyrir stöðugleika ΔFosB. Í fyrsta lagi skortir ΔFosB tvö degron lén sem eru til staðar í C-enda FosB í fullri lengd (og finnast einnig í öllum öðrum Fos fjölskyldupróteinum). Eitt af þessum degron lénum miðar við FosB fyrir alls staðar nálægð og niðurbrot í frumhverfinu. Hitt degron lénið miðar að FosB niðurbroti með ubiquitin- og proteasome-óháðri aðferð. Í öðru lagi er ΔFosB fosfórýlert með kaseínkínasa 2 (CK2) og líklega af öðrum próteinkínasa (?) Við N-enda þess, sem stöðvar próteinið enn frekar. 

Mynd 2

Áætlun sem sýnir smám saman uppsöfnun ΔFosB móti hraðri og tímabundinni örvun annarra Fos fjölskyldu próteina til að bregðast við fíkniefnum. (a) Sjálfgeislalyfið sýnir mismunun örvunar á Fos fjölskylduprótínum í kjarnanum, með bráðri örvun (1-2 klukkustundum eftir einn útsetningu fyrir kókaíni) samanborið við langvarandi örvun (1 dagur eftir endurtekin kókaínáhrif). (b) (i) Nokkrar öldur Fos fjölskyldupróteina (sem samanstendur af c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD ísóform) og hugsanlega (?) Fra1, Fra2) er framkallað í kjarna accumbens og dorsal striatal neurons með bráðum gjöf a eiturlyf af misnotkun. Einnig er framkallað lífefnafræðilega breytt ísóform af ΔFosB (35-37 kD); Þau eru framkölluð í litlu magni með bráðum lyfjagjafum en halda áfram í heilanum í langan tíma vegna stöðugleika þeirra. (ii) Með endurtekinni (td tvisvar á dag) lyfjagjöf, veldur hver bráð örvun lágt stig af stöðugum ΔFosB ísóformum. Þetta er gefið til kynna með lægri mengi af skarast línum sem gefa til kynna ΔFosB framkölluð af hverju bráðri hvati. Niðurstaðan er smám saman aukning á heildarmagni ΔFosB með endurteknum áreitum meðan á langvarandi meðferð stendur. Þetta er gefið til kynna með því að auka stigið í línunni.

Mjög mismunandi svör sjást eftir langvarandi gjöf fíkniefnaneyslu (Mynd 2). Lífefnafræðilega breyttar ísóformar ΔFosB (Mr 35-37 kD) safnast innan sömu heilaþátta eftir endurtekna lyfjagjöf, en allir aðrir Fos fjölskyldumeðlimir sýna umburðarlyndi (þ.e. minnkuð örvun samanborið við upphafsskammtabreytingar; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi o.fl. 1997). Slík uppsöfnun ΔFosB hefur komið fram fyrir nánast öll fíkniefniborð 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), þótt mismunandi lyf séu öðruvísi í hlutfallslegu stigi framkallaðs sem sést í kjarnanum sem byggist á kjarnanum samanborið við skel og dorsal striatum (Perrotti o.fl. 2008). Að minnsta kosti fyrir sum lyf sem eru misnotuð, virðist örvun ΔFosB sértækur fyrir díhorfín-innihalda undirhóp miðlungs spiny neurons staðsett í þessum heila svæðum (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), þótt meira sé þörf til að koma þessu með vissu. 35-37 kD ísóformin ΔFosB dregur aðallega úr með JunD til að mynda virkan og langvarandi AP-1 flókin innan þessara heila svæðum (Chen et al. 1997; Hiroi o.fl. 1998; Pérez-Otao o.fl. 1998). Lyfjafræðilega örvun á ΔFosB í kjarnanum virðist vera viðbrögð við lyfjafræðilegum eiginleikum lyfsins í sjálfu sér og ekki tengt við inntöku af völdum lyfjagjafar, þar sem dýr sem gefa kókaín sjálfstætt eða taka inn lyfjagjafarlyfja með jöklum sýna jafngilt örvun þessarar umritunarþáttar í þessu heila svæði (Perrotti o.fl. 2008).

Tafla 1

Fíkniefni af völdum misnotkunar sem vitað er að örva ΔFosB í kjarnanum accumbens eftir langvarandi gjöf.

ópíöta
kókaína
amfetamín
metamfetamín
nikótína
etanóla
phencyclidin
kannabisefni

·       Tilkynnt var um innleiðingu fyrir lyf sem gefið var sjálfstæði auk rannsóknarlyfja sem fengu lyfið. Sýnt hefur verið fram á lyfjahvörf ΔFosB hjá bæði rottum og músum, nema eftirfarandi: aðeins mús, kannabínóíð; aðeins rotta, metamfetamín, fencyclidín.

Thann safnast fyrir 35-37 kD ΔFosB ísóformum með langvinnri útsetningu fyrir lyfjum vegna óvenju langan helmingunartíma (Chen et al. 1997; Alibhai o.fl. 2007). Hins vegar eru engar vísbendingar um að splitsing ΔFosB eða stöðugleika mRNA þess sé stjórnað með lyfjagjöf. Vegna stöðugleika þess, þá heldur ΔFosB próteinið í taugafrumum í að minnsta kosti nokkrar vikur eftir að notkun lyfsins hefur stöðvast. Við vitum nú að þessi stöðugleiki stafar af eftirfarandi tveimur þáttum (Mynd 1): (i) fjarvera tveggja degron léna í ΔFosB sem eru til staðar við C-enda FosB í fullri lengd og öll önnur Fos fjölskyldu prótein og miða þeim próteinum við hröð niðurbrot og (ii) fosfórun á ΔFosB við N-enda með kaseínkínasa 2 og hugsanlega önnur próteinkínasa (Ulery et al. 2006; Carle o.fl. 2007). Tstöðugleiki ΔFosB ísóformanna hans gefur til kynna nýjan sameindakerfi sem hægt er að halda áfram með lyfjafræðilega breytingu á genþrýsting þrátt fyrir tiltölulega langan tíma frá því að lyfið er hætt. Þess vegna höfum við lagt til að ΔFosB virkar sem viðvarandi "sameinda rofi" sem hjálpar til við að hefja og halda síðan fíknandi ástandi (Nestler o.fl. 2001; McClung et al. 2004).

3. Hlutverk ΔFosB í kjarnanum fylgir með því að stjórna hegðunarviðbrögðum við misnotkunarefni

Innsýn í hlutverk ΔFosB við fíkniefni hefur að mestu komið frá rannsókn á bitransgenískum músum þar sem ΔFosB getur verið framkallað sértækt innan kjarnafrumna og dorsal striatum fullorðinna dýra (Kelz et al. 1999). Mikilvægt, þessar mýs overexpress ΔFosB valkvætt í Dynorphin-innihaldsefninu, spiny neurons, þar sem lyfin eru talin örva próteinið. Hegðunarprótein af ΔFosB-overexpressing músunum, sem á vissan hátt líkist dýrum eftir langvarandi útsetningu lyfja, er tekin saman í borð 2. Músin sýndu auknar hreyfingar við kókaín eftir bráða og langvarandi gjöf (Kelz et al. 1999). Þeir sýna einnig aukið næmi fyrir launandi áhrifum kókaíns og morfíns í staðbundnar prófanir (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) og sjálfstýringu minni skammta kókaíns en littermates sem ekki yfirfæra ΔFosB (Colby et al. 2003). Eins og er, ýkir ΔFosB yfirþrýstingur í kjarnanum uppbyggingu ópíóíðar líkamlegrar ónæmis og stuðlar að þvagsýrugigtarþoli (opiate analgesic tolerance)Zachariou et al. 2006). Hins vegar eru ΔFosB tjáandi mýs eðlilegar á nokkrum öðrum hegðunarvöldum, þar með talið staðbundinni námi eins og metið er í Morris vatni völundarhúsinu (Kelz et al. 1999).

Afritunaraðferðir fíkniefna: hlutverk ΔFosB

Tafla 2

Hegðunarprótein við ΔFosB örvun í dynorphin + taugafrumum kjarna accumbens og dorsal striatuma.

ÖRVUNPHENOTYPE
kókaínaukin hreyfitruflanir við bráðri gjöf
aukin hreyfitruflun fyrir endurtekinni gjöf
aukin skilyrt staðsetning í lægri skömmtum
aukin kaup á kókaíni sjálfs gjöf við lægri skammta
aukin hvatning hvatning í framsæknu hlutfalli málsmeðferð
morfínaukin skilyrt staðgengill við lægri lyfjaskammta
aukin þroska líkamlegrar ávanabindingar og afturköllunar
minnkað upphafssvörun við verkjalyfjum, aukin þol
áfengiaukin kvíðastillandi svörun
hjól hlaupandiaukið hjól hlaupandi
súkrósaaukin hvatning fyrir súkrósa í smám saman hlutfalli
hár feituraukin kvíðalík viðbrögð við afturköllun fitusnauða mataræði
kynlífaukin kynferðisleg hegðun

·       a Afbrigðin sem lýst er í þessari töflu eru ákvörðuð við örvandi yfirþrýsting á ΔFosB í bitransgenic músum þar sem ΔFosB tjáning er miðuð við dynorphin + taugafrumum kjarna accumbens og dorsal striatum; nokkrum sinnum lægri stigum ΔFosB sést í hippocampus og framan heilaberki. Í mörgum tilfellum hefur svipgerðin verið tengd beint við ΔFosB tjáningu í kjarnanum í sjálfu sér með því að nota veirufræðilega genamiðlun.

Sértæk miðun á ΔFosB yfirþjöppun á kjarnanum, með því að nota veirufræðilega genaflutning, hefur skilað jafngildum gögnum (Zachariou et al. 2006) sem gefur til kynna að þetta tiltekna heila svæði geti gert grein fyrir svipgerðinni sem finnst í bitransgenic músunum, þar sem ΔFosB er einnig gefið upp í dorsal striatum og í minna mæli í ákveðnum öðrum heila svæðum. Þar að auki, miða á enkefalín-innihaldsefnið spiny taugafrumur í kjarna accumbens og dorsal striatum í mismunandi línum af bitransgenic mýs sem ekki sýna flestar þessar hegðunarfleiður, sérstaklega felur dynorphin + kjarna accumbens taugafrumur í þessum fyrirbæri.

Öfugt við yfirþrýsting ΔFosB, hefur yfirþrýsting á stökkbreyttu Jun próteini (ΔcJun eða ΔJunD) - sem virkar sem ríkjandi neikvæð mótmæla AP-1-miðlaðri umritun - með því að nota bitransgenic mýs eða veiru-miðlað genaflutningur framleiðir hið gagnstæða hegðunaráhrif (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tþessar upplýsingar benda til þess að örvun ΔFosB í dynorfín-innihaldandi miðlungs spiny taugafrumum í kjarna accumbens eykur næmi dýrs fyrir kókaíni og öðrum misnotkunarlyfjum og getur verið tákn fyrir tiltölulega langvarandi næmi fyrir lyfjunum.

Áhrif ΔFosB geta lengst vel út frá reglugerðinni um eiturverkun í sjálfu sér til flóknari hegðun sem tengist fíkninni. Mýs, sem yfirþrýsta ΔFosB, vinna erfiðara með sjálfstætt gjöf kókaíns í sjálfstætt prófunarferli, sem bendir til þess að ΔFosB geti næmt dýrum í hvatningaráhrifum kókaíns og þannig leitt til tilhneigingar til að koma aftur eftir að lyf hefur verið hætt (Colby et al. 2003). ΔFosB-overexpressing mýs sýna einnig aukin kvíðastillandi áhrif áfengis (Picetti o.fl. 2001), svipgerð sem hefur verið tengd aukinni áfengisneyslu hjá mönnum. Saman þessa benda þessar fyrstu niðurstöður að ΔFosB, auk þess að auka næmni fyrir misnotkunartilfelli, framleiðir eigindlegar breytingar á hegðun sem stuðla að eiturverkandi hegðun og styðja sjónarmiðið sem fram kemur hér að framan að ΔFosB virkar sem viðvarandi sameindarrofur fyrir hávaðann ástand. Mikilvæg spurning samkvæmt þessari rannsókn er hvort ΔFosB uppsöfnun við lyfjameðferð stuðlar að eiturverkandi hegðun eftir langan afturköllunartíma, jafnvel þótt ΔFosB gildi hafi verið eðlileg (sjá hér að neðan).

4. Innleiðing ΔFosB í kjarnanum fylgir náttúrulegum umbunum

Kjarni accumbens er talið virka venjulega með því að stjórna svörun við náttúrulegum umbunum, svo sem mat, drykk, kynlíf og félagsleg samskipti. Þar af leiðandi er mikil áhugi á hugsanlegu hlutverki heila svæðisins í svokölluðu náttúrulegum fíkniefnum (td meinafræði, fjárhættuspil, æfing osfrv.). Dýra módel af slíkum skilyrðum er takmörkuð; Engu að síður höfum við og aðrir fundið að mikil notkun neyslu á nokkrum tegundum náttúrulegra umbuna leiðir til uppsöfnun á stöðugum 35-37 kD ísóformum ΔFosB í kjarnanum accumbens. Þetta hefur sést eftir mikla hjólhlaupi (Werme o.fl. 2002) sem og eftir langvarandi notkun súkrósa, fituríkra matar eða kynlífs (Teegarden & Bale 2007; Wallace o.fl. 2007; Teegarden et al. í stuttu). Í sumum tilfellum er þessi örvun sértækur fyrir dynorphin + undirhópinn af miðlungs spiny taugafrumum (Werme o.fl. 2002). Rannsóknir á örvandi, bitransgenic músum og veiru-miðluðu genaflutningi hafa sýnt fram á að yfirþrýsting ΔFosB í kjarnanum bætir drifið og neyslu þessara náttúrulegra umbóta, en yfirþrýstingur yfirráðandi neikvæðs Jun prótein stýrir hið gagnstæða áhrifumt (borð 2; Werme o.fl. 2002; Olausson o.fl. 2006; Wallace o.fl. 2007). Þessar niðurstöður benda til þess að ΔFosB í þessum heila svæði næmi dýr ekki aðeins fyrir lyfjameðferð heldur einnig fyrir náttúrulegan ávinning og getur stuðlað að ríkjum náttúrufíkn.

5. Innleiðing ΔFosB í kjarnanum fylgir með langvarandi streitu

Miðað við verulegar vísbendingar um að ΔFosB sé framkallað í kjarnanum sést með langvarandi útsetningu fyrir eiturlyfjum og náttúrulegum ávinningi, var það athyglisvert að fylgjast með að ΔFosB er einnig mjög framkölluð í heila svæðinu eftir nokkrar tegundir af langvarandi streitu, þ.mt aðhaldsþrýstingur, langvarandi óútreiknanlegur streita og félagslegur ósigurPerrotti o.fl. 2004; Vialou et al. 2007). Ólíkt lyfjum og náttúrulegum ávinningi er þessi örvun hins vegar almennt sýnd á þessu heila svæði þar sem það kemur fram áberandi í bæði dynorphin + og enkephalin + undirhópum miðlungs spiny neurons. Snemma vísbendingar benda til þess að þessi örvun ΔFosB geti táknað jákvæð viðbrögð sem bregðast við sem hjálpar einstaklingnum að laga sig að streitu. Þessi tilgáta er studd af forkeppni niðurstöðum að yfirþrýsting á ΔFosB í kjarnanum byggir á, með því að nota örvandi, bitransgenic mýs eða veiru-miðluðu genaflutninga, eru þríþrýstingslækkandi svör við nokkrum hegðunarprófi (td félagslegur ósigur, neyddur syfjapróf) ΔcJun tjáning veldur verkjum sem hafa áhrif á þunglyndi (Vialou et al. 2007). Þar að auki hefur langvarandi gjöf hefðbundinna þunglyndislyfja áhrif á svipaðan streitu og veldur ΔFosB í heila svæðinu. Þó að frekari vinnu sé þörf til að staðfesta þessar niðurstöður myndi slík hlutverk vera í samræmi við athuganirnar sem ΔFosB eykur næmi umbunarrásar heilans og getur þar með hjálpað dýrum að takast á við streitu. Athyglisvert er að þetta fyrirbyggjandi hlutverk fyrir ΔFosB í kjarnanum er svipað og það sem hefur verið sýnt undanfarið fyrir periaqueductal grár þar sem umritunarþátturinn er einnig framkallaður með langvarandi streitu (Berton o.fl. 2007).

6. Miða gen fyrir ΔFosB í kjarna accumbens

Þar sem ΔFosB er umritunarþáttur framleiðir það væntanlega þessa áhugaverða hegðunarprótein í kjarnanum með því að auka eða bæla tjáningu annarra gena. Eins og sýnt er í Mynd 1, ΔFosB er styttur vara fosB genið sem skortir mest af C-enda transactivation lénið sem er til staðar í fullri lengd FosB en heldur dökunar- og DNA-bindandi lénunum. ΔFosB binst við Jun fjölskyldumeðlimum og leiðir dimer binst AP-1 stöðum í DNA. Sumar in vitro rannsóknir benda til þess að vegna þess að ΔFosB skortir mikið af transactivation léninu, virkar það sem neikvæð eftirlitsstofnun AP-1 virkni, en nokkrir aðrir sýna að ΔFosB getur virkjað umritun á AP-1 stöðum (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen o.fl. 1991; Chen et al. 1997).

Með því að nota örvandi, bitransgena músin okkar, sem ofsækja ΔFosB eða ríkjandi neikvæða ΔcJun þess, og greina genþrýsting á Affymetrix-flögum, sýnum við að í kjarnanum accumbens in vivo, ΔFosB virkar fyrst og fremst sem transkriptunarvirkjari, en það virkar sem repressor fyrir minni undirhóp gena (McClung & Nestler 2003). ÉgAð öðru leyti er þessi mismunadrif starfsemi ΔFosB fall af lengd og gráðu ΔFosB tjáningu, með stuttum tíma, lægri stigum sem leiðir til meiri genrepunar og langtíma, hærra stig sem leiðir til meiri genvirkjunar. Þetta er í samræmi við þá staðreynd að skammtíma- og langvarandi ΔFosB tjáningar leiða til gagnstæðra áhrifa á hegðun: Skammtíma ΔFosB tjáning, eins og tjáning ΔcJun, dregur úr kókaínvali, en lengri tíma ΔFosB tjáning eykur kókaínval (McClung & Nestler 2003). Kerfið sem ber ábyrgð á þessari breytingu er nú í rannsókn; Ein nýjan möguleiki, sem er enn íhugandi, er sú að ΔFosB, á hærra stigi, getur myndað homodimers sem virkja AP-1 uppskrift (Jorissen o.fl. 2007).

Nokkrir miðlar af ΔFosB hafa verið staðfestir með því að nota frambjóðandi gen nálgun (borð 3). Eitt frambjóðandi gen er GluR2, alfa-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-ísoxazólprópíonsýra (AMPA) glútamat viðtaka undireiningu (Kelz et al. 1999). ΔFosB overexpression in induceable bitransgenic mice eykur sértækan GluR2 tjáningu í kjarnanum accumbens, án þess að hafa áhrif á nokkrar aðrar AMPA glútamat viðtaka undireiningar greind, en ΔcJun tjáning hindrar getu kókaíns til að stilla GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 fléttur sem innihalda ΔFosB (og líklega JunD) binda saman samstöðu AP-1 stað sem er til staðar í GluR2 stuðningsbúnaðinum. Enn fremur, GluR2 overexpression gegnum veiru-miðlað genaflutningur eykur launandi áhrif kókaíns, líkt og langvarandi ΔFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Þar sem GluR2-innihald AMPA rásir hafa lægri heildarleiðni samanborið við AMPA rásir sem innihalda ekki þessa undireiningu, gæti kókaín- og ΔFosB-miðlað uppreglan á GluR2 í kjarnaklefa reikna að minnsta kosti að hluta til vegna minnkaðra glutamatergískra svöranna sem sjást í Þessir taugafrumur eftir langvarandi lyfjameðferð (Kauer & Malenka 2007; borð 3).

Dæmi um fullgilt markmið fyrir ΔFosB í kjarnanuma.

miðaheila svæði
↑ GluR2minnkað næmi fyrir glútamati
↓ dynorphinbdownregulation af K-ópíóíð viðbrögð lykkju
↑ Cdk5stækkun dendritic ferla
↑ NFκBútvíkkun dendritic ferla; reglugerð um lifrarferli frumna
↓ c-Fossameindabreyting frá skammvinnum Fos fjölskylduprótínum sem örvuð var skyndilega til ΔFosB framkölluð tímabundið

·       a Þótt ΔFosB stýri tjáningu fjölmargra gena í heila (td McClung & Nestler 2003) er í töflunni aðeins talin upp þau gen sem uppfylla að minnsta kosti þrjú af eftirfarandi skilyrðum: (i) aukin (↑) eða minnkuð (↓) tjáning á ΔFosB oftjáningu, (ii) gagnkvæm eða jafngild reglugerð með ΔcJun, ríkjandi neikvæðum hemli á AP-1 miðluðri umritun, (iii) AP-1 fléttur sem innihalda ΔFosB bindast AP-1 stöðum á hvatasvæði gensins, og ( iv) ΔFosB veldur svipuðum áhrifum á virkni erfðavísans in vitro og sést in vivo.

·       b Þrátt fyrir vísbendingar um að ΔFosB bendir á dynorphin genið í lyfjamisnotkunarmyndum (Zachariou et al. 2006), eru aðrar vísbendingar um að það geti virkað genið við mismunandi aðstæður (sjá Cenci 2002).

Tafla 3

Dæmi um fullgilt markmið fyrir ΔFosB í kjarnorkuvopnum.

Annar frambjóðandi markmið gen af ​​ΔFosB í kjarna accumbens er ópíóíð peptíðið, dynorphin. Muna að ΔFosB virðist framkallað af fíkniefnum sérstaklega í frumum sem mynda dynorphin á þessu heila svæði. Fíkniefni af völdum misnotkunar hafa flókin áhrif á tjáningu dynorphins, með aukningu eða minnkun séð eftir því hvaða meðferðarmöguleikar eru notaðar. Dynorphin genið inniheldur AP-1-svipaða síður, sem geta bindt AP-1 flókna ΔFosB-innihaldsefnum. Þar að auki höfum við sýnt fram á að örvun ΔFosB hvetur dynorphin gen tjáningu í kjarnanum accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin er talið virkja κ-ópíóíð viðtaka á VTA dópamín taugafrumum og hindra dópamínvirka flutning og þar með niðurfæra verðlaunakerfi (Shippenberg & Rea 1997). HEnce, ΔFosB kúgun dynorfín tjáningar gæti stuðlað að aukningu umbunarkerfa sem miðlað er af þessum umritunarstuðli. Nú eru bein sönnunargögn sem styðja þátttöku dynorfíngenkúgunar í atferlis svipgerð ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Nýlegar vísbendingar hafa sýnt að ΔFosB ýtir einnig undir c-fos genið sem hjálpar til við að búa til sameindabreytinguna frá örvun nokkurra skammvinnra Fos fjölskyldu próteina eftir bráða útsetningu fyrir lyfjum við aðal uppsöfnun ΔFosB eftir langvarandi útsetningu lyfja-Þá fyrr (Renthal o.fl. í stuttu). Kerfið sem ber ábyrgð á ΔFosB bælingu á c-fos tjáningu er flókið og er fjallað að neðan.

Önnur nálgun sem notuð var til að bera kennsl á miða gena ΔFosB hefur mælt genþrýstingsbreytingar sem eiga sér stað við örvandi yfirþrýsting á ΔFosB (eða ΔcJun) í kjarnanum, með því að nota DNA tjáskiptakerfi, eins og lýst er hér að framan. Þessi nálgun hefur leitt til þess að auðkenna margar genir sem eru upp- eða niðurreglur með ΔFosB tjáningu á þessu heila svæði (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gen sem virðast framkölluð í gegnum aðgerðir ΔFosB sem umritunarvirkjunar eru sýklínháð kínasi-5 (Cdk5) og meðvirkandi þáttur þess P35 (Bibb o.fl. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 er einnig framkallað af langvarandi kókaíni í kjarnanum, sem hefur áhrif á ΔcJun tjáningu, og ΔFosB binst við og virkjar Cdk5 genið gegnum AP-1 stað í verkfræðingnum (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 er mikilvægt markmið ΔFosB þar sem tjáningin hefur verið tengd beint við breytingar á fosfórunarástandi fjölmargra synaptískra próteina þ.mt undirhópa af glútamat viðtaka (Bibb o.fl. 2001), auk aukningar á dendritic hryggþéttni (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), í kjarnanum, sem tengist langvarandi kókaín gjöf (Robinson & Kolb 2004). Nýlega hefur reglugerðin um Cdk5 virkni í kjarnanum verið tengd beint við breytingar á hegðunaráhrifum kókaíns (Taylor o.fl. 2007).

Annar ΔFosB markmið sem er skilgreint með því að nota örverur er NFκB. Þessi uppskriftarþáttur er framkallaður í kjarnanum sem fylgir með ΔFosB overexpression og langvarandi kókaíni, áhrif sem er læst af ΔcJun tjáningu (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Nýlegar vísbendingar hafa bent til þess að framköllun NFκB gæti einnig stuðlað að getu kókaíns til að framkalla dendritic spines í taugafrumum nucleus accumbens (Russo o.fl. 2007). Að auki hefur NFKB verið fólgin í sumum taugavandrænum áhrifum metamfetamíns í strikasvæðum (Asanuma & Cadet 1998). Athugunin á að NFκB er markhópur fyrir ΔFosB leggur áherslu á flókið kerfi sem ΔFosB miðlar áhrifum kókaíns á genþéttingu. Þannig má búast við að ΔFosB auk þess sem genin eru stjórnað með ΔFosB beint með AP-1 stöðum á genafræðunum, ættu að stjórna mörgum viðbótar genum með breyttri tjáningu NFκB og væntanlega önnur transkriptunarreglurpróteins.

DNA tjáskiptareglurnar veita ríkan lista yfir margar viðbótargenir sem geta beint eða óbeint verið valin af ΔFosB. Meðal þessara gena eru viðbótar taugaboðefnisviðtökur, prótein sem taka þátt í for- og eftirsynaptískum aðgerðum, margar gerðir jónaleiðtoga og innanfrumu skilunarpróteina, svo og prótein sem stjórna frumuveirulyfjum og frumuvöxtum (neuronal cytoskeleton)McClung & Nestler 2003). Nauðsynlegt er að vinna frekari rannsóknir til að staðfesta hvert af þessum fjölmörgu próteinum sem unnin markmið um kókaín sem vinna með ΔFosB og til að koma á nákvæmu hlutverkinu sem hvert prótein gegnir til að miðla flóknum tauga- og hegðunarþáttum kókaíns aðgerða. Að lokum, auðvitað, mun það vera mikilvægt að fara út fyrir greiningu einstakra marka gena við reglugerð hópa gena þar sem samræmd reglugerð er líklega nauðsynleg til að miðla fíkninu.

7. Innleiðing ΔFosB í öðrum heila svæðum

Umræðan hingað til hefur einbeitt sér eingöngu við kjarnann. Þó að þetta sé lykilhlutverk fyrir heilaávöxtun og mikilvægt fyrir fíkniefni aðgerða kókaíns og annarra fíkniefnaneyslu, eru mörg önnur heila svæði einnig mikilvæg í þróun og viðhaldi fíkniefna. Mikilvæg spurning er þá hvort ΔFosB sem starfar í öðrum heila svæðum utan kjarna accumbens getur einnig haft áhrif á fíkniefni. ÉgNdeed, það er nú vaxandi vísbendingar um að örvandi og ópíóíðlyf af misnotkun valdi ΔFosB í nokkrum heila svæðum sem felast í fjölbreyttum þáttum addiction (Nye et al. 1995; Perrotti o.fl. 2005, 2008; McDaid o.fl. 2006a,b; Liu o.fl. 2007).

Í nýlegri rannsókn hefur kerfisbundið samanburður á ΔFosB framköllun á þessum mismunandi heila svæðum yfir fjórum mismunandi fíkniefnum: kókaín; morfín; kannabínóíð; og etanól (borð 4; Perrotti o.fl. 2008). Allir fjórir lyfin örva uppskriftartíðuna í mismiklum mæli í kjarnanum accumbens og dorsal striatum auk prefrontal heilaberki, amygdala, hippocampus, rúmkjarna á flugstöðinni í Stria og interstitial kjarnanum á baklimum útlimsins í fremri kommissúrunni. Kókaín og etanól eitt sér örva ΔFosB í hliðarseptum, öll lyf, nema kannabínóíð, örva ΔFosB í periaqueductal grárinni og kókaíni er einstakt við að örva ΔFosB í ergma frumum í amma-amínósmjörsýru (GABA) í bakhluta ventral tegmental svæðisins (Perrotti et al. 2005, 2008). Að auki hefur morfín verið sýnt fram á að örva ΔFosB í ventral pallidum (McDaid o.fl. 2006a). Í hverju þessara svæða er það 35-37 kD ísóformið af FosB sem safnast við langvarandi lyfjagjöf og haldist í tiltölulega langan tíma meðan á afturköllun stendur.

Tafla 4

Samanburður á svæðum heila sem sýna ΔFosB örvun eftir langvarandi útsetningu fyrir dæmigerðum fíkniefnum misnotkuna.

 kókaínmorfínetanólkannabisefni
kjarna accumbens    
 algerlega++++
 skel++++
Dorsal striatum++++
ventral pallidumbnd+ndnd
prefrontal heilaberkic++++
hliðarseptum+-+-
miðgildi septum----
BNST++++
IPAC++++
hippocampus    
 tanngírus++-+
 CA1++++
 CA3++++
amygdala    
 basolateral++++
 Mið++++
 miðlungs++++
periaqueductal grár+++-
ventral tegmental svæði+---
substantia nigra----

·       a Taflan sýnir ekki hlutfallslegt magn ΔFosB framkalla með mismunandi lyfjum. Sjá Perrotti o.fl. (2008) fyrir þessar upplýsingar.

·       b Áhrif kókaín, etanól og kannabínóíða á ΔFosB örvun í ventral pallidum hefur ekki enn verið rannsökuð, en slík framköllun hefur komið fram viðbrögð við metamfetamíni (McDaid o.fl., 2006b).

·       c ΔFosB örvun er að finna í nokkrum undirhópum prefrontal heilaberki, þ.mt infralimbic (medial prefrontal) og sporbrautarbark.

Mikil markmið fyrir rannsóknir í framtíðinni er að framkvæma rannsóknir sem eru hliðstæðar þeim sem lýst er hér að framan fyrir kjarnann, til að afmarka tauga- og hegðunarfleiður sem miðlað er af ΔFosB fyrir hvert af þessum heila svæðum. Þetta táknar gríðarlegt fyrirtæki, en það er mikilvægt að skilja alþjóðlegt áhrif ΔFosB á fíknunarferlinu.

Við höfum nýlega tekið verulegt skref í þessu sambandi með því að nota veiru-miðlað genaflutninga til að einkenna aðgerðir ΔFosB í undirhópi prefrontal heilaberki, nefnilega sporbrautarbark. Þetta svæði hefur verið mjög beitt í fíkn, einkum í því að stuðla að hvatvísi og þráhyggju sem einkennir fíknKalivas & Volkow 2005). Athyglisvert er að ólíkt kjarnanum accumbens þar sem sjálfstætt og kókókókaín veldur sambærilegum stigum ΔFosB eins og fram kemur fyrr, Við komumst að því að kókaín sjálfs gjöf veldur nokkrum sinnum aukinni örvun ΔFosB í sporbrautarbarki, sem bendir til þess að þessi svörun gæti tengst mikilvægum þáttum lyfjagjafar (Winstanley o.fl. 2007). Síðan notuðum við prófanir á nagdýrum af athygli og ákvarðanatöku (td fimm vali raðtíma viðbrögð og tafarprófanir) til að ákvarða hvort ΔFosB innan sporbrautarbarksins stuðlar að breytingum á lyfjum sem valda eiturverkunum. Við komumst að því að langvarandi kókaín meðferð veldur þol gegn vitsmunalegum skertum af völdum bráðrar kókaíns. Veiru-miðlað yfirþynning á ΔFosB á þessu svæði líkja eftir áhrifum langvarandi kókaíni, en yfirþrýstingur á ríkjandi neikvæða mótlyfið, ΔJunD, kemur í veg fyrir þessa hegðunaraðlögun. Rannsóknir á DNA-tjáningu örvarannsókna bentu á nokkrar hugsanlegar sameindaraðferðir sem liggja að baki þessari hegðunarbreytingu, þ.mt kókaín- og ΔFosB-miðlað aukning á umritun á metabotrophic glutamate viðtakanum mGluR5 og GABAA viðtaka og efni P (Winstanley o.fl. 2007). Áhrif þessara og margra annarra hugsanlegra ΔFosB marka krefjast frekari rannsókna.

Þessar niðurstöður benda til þess að ΔFosB hjálpar til við að miðla þol gegn vitsmunum sem hafa áhrif á kókaín. Notendur sem upplifa umburðarlyndi gegn skaðlegum áhrifum kókaíns eru líklegri til að verða háð kókaíni, en þeir sem finna lyfið meira truflandi í vinnunni eða í skólanum eru líklegri til að verða háður (Shaffer & Eber 2002). Tolerance við vitræna röskun sem stafar af bráðri kókaíni hjá einstaklingum sem eru með kókaín-reynslu geta því auðveldað viðhaldi fíkn. Þannig getur ΔFosB örvun í sporbrautskortinum stuðlað að fíkniefni, svipað aðgerðum sínum í kjarnanum, þar sem ΔFosB stuðlar að fíkn með því að auka hvatandi og hvatandi áhrif áhrif lyfsins.

8. Epigenetic kerfi ΔFosB aðgerð

Þangað til nýlega hafa allar rannsóknir á uppskriftarstjórnun í heila reitt sig á mælingar á jafnvægis mRNA stigum. Til dæmis hefur leitin að ΔFosB markgenum falið í sér að bera kennsl á mRNA's upp- eða niðurstýrt við ΔFosB eða ΔcJun yfirtjáningu, eins og fyrr segir. Þetta greiningarstig hefur verið mjög gagnlegt við að bera kennsl á væntanleg markmið fyrir ΔFosB; þó, það er í eðli sínu takmarkað við að veita innsýn í undirliggjandi kerfi sem eiga í hlut. Frekar hafa allar rannsóknir á aðferðum byggst á in vitro mælingum eins og ΔFosB bindingu við hvetjandi röð gens í hlaupaskiptagreiningum eða ΔFosB stýringu á hvatavirkni gens í frumurækt. Þetta er ófullnægjandi vegna þess að aðferðir við eftirlit með umritun sýna stórkostlegar afbrigði frá frumutegund til frumugerðar og skilja það nánast algjörlega óþekkt hvernig lyf misnotkunar, eða ΔFosB, stjórnar sérstökum genum þess í heilanum in vivo.

Rannsóknir á þvagræsilyfjum gera það í fyrsta skipti mögulegt að ýta umslaginu einu skrefi lengra og beina strax um ritunarreglur í heila dýra sem starfa (Tsankova o.fl. 2007). Sögulega talar hugtakið epigenetics um aðferðir þar sem frumueiginleikar geta verið erfðir án breytinga á DNA röð. Við notum hugtakið í meginatriðum til að fela í sér "skipulagsaðlögun litningarsvæða til þess að skrá, merki eða halda áfram að breyta breyttum ríkjum" (Fugl 2007). Þannig vitum við núna að virkni genanna er stjórnað með samgildum breytingum (td asetýleringu, metýleringu) á histónum í nágrenni genanna og nýliðun fjölbreyttra tegunda meðvirkja eða þjöppunarþrýstings. Krómín ónæmisútfelling (ChIP) prófanir gera það mögulegt að nýta sér þessa vaxandi þekkingu á litningalíffræði til að ákvarða virkjunarástand erfða í tilteknu heilasvæði dýra sem eru meðhöndluð með misnotkunarlyfi.

Dæmi um hvernig rannsóknir á krómatínreglum geta hjálpað okkur að skilja nákvæma sameindaaðferðir aðgerða kókaíns og ΔFosB eru gefnar upp í Mynd 3. Eins og fram kemur hér að framan, ΔFosB getur virkað sem annaðhvort transkriptunarvirkja eða repressor, eftir því sem viðmiðunarmiðið varðar. Til að öðlast innsýn í þessar aðgerðir, greindum við chromatín ástandið af tveimur dæmigerðum genmörkum fyrir ΔFosB, cdk5 sem er framkallað af ΔFosB og c-fos sem er undirbælt í kjarnanum. Rannsóknir á ónæmisafköstum krómatíns sýndu að kókaín virkjar CDk5 genið á þessu heila svæði með eftirfarandi cascade: ΔFosB binst CDk5 geninu og rekur síðan histón acetýltransferasa (HAT, sem acetýlat nærliggjandi histónar) og SWI-SNF þættir; báðar aðgerðir stuðla að erfðabreyttu uppskriftinni (Kumar et al. 2005; Levine o.fl. 2005). Langvinn kókaín aukið enn frekar histón asetýlering með fosfórun og hömlun á histón deacetylasa (HDAC; sem venjulega deacetylat og undirbýr gen; Renthal o.fl. 2007). Hins vegar nýtir kókaín c-fos genið: þegar ΔFosB binst þessu geni nýtir það HDAC og hugsanlega histón metýltransferasa (HMT, sem metýlat nærliggjandi histónar) og hamlar þar með c-fos transkriptun (Mynd 3; Renthal o.fl. í stuttu). Megin spurning er: hvað ákvarðar hvort ΔFosB virkjar eða bælir gen þegar það binst hvatamanni þess erfða?

Mynd 3

Epigenetic kerfi ΔFosB aðgerð. Myndin sýnir mjög mismunandi afleiðingar þegar ΔFosB binst við geni sem það virkjar (td cdk5) á móti repressum (td c-fos). (a) Á cdk5 verkefninu, rekur ΔFosB HAT og SWI-SNF þætti sem stuðla að genvirkjun. Það eru einnig vísbendingar um útilokun HDACs (sjá texta). (b) Hins vegar rekur ΔFosB við HDAC1 við c-fos promotorina og kannski HMT sem bæla gen tjáningu. A, P og M sýna histón asetýlering, fosfórýlering og metýlation, í sömu röð.

Þessar snemma rannsóknir á einkennum eiturlyfjafíknanna eru spennandi vegna þess að þeir lofa að sýna í grundvallaratriðum nýjar upplýsingar um sameindaaðferðir þar sem eiturlyf af misnotkun stjórnar genatjáningu í kjarnanum og öðrum heila svæðum. Að sameina DNA tjáningarskyni með svokölluðu ChIP á flísagreiningum (þar sem breytingar á krónunni uppbyggingu eða bindiefni bindingar geta verið greindar með erfðabreyttum víðum) mun leiða til þess að auðkenna lyf og ΔFosB miða gen með miklu meiri þreytu og heilleika. Að auki eru þvagfærasýkingar sérstaklega aðlaðandi frambjóðendur til að miðla mjög langvarandi fyrirbæri sem miða að fíkniefni. Þannig mynda eiturlyf- og ΔFosB-breyting á breytingum á históni og tengdum breytingum á breytingum á epigenetum hugsanlegum aðferðum þar sem þrýstingsbreytingar geta haldið áfram löngu eftir að útsetning fyrir lyfjum hættir og jafnvel eftir að ΔFosB niðurbrotnar að eðlilegu magni.

9. Ályktanir

Mynstrið fyrir örvun ΔFosB í kjarnanum við langvarandi útsetningu fyrir náttúrulegum umbun, streitu eða misnotkun lyfs vekur áhugaverða tilgátu varðandi eðlilega virkni próteinsins á þessu heila svæði. Eins og lýst er í Mynd 2, það er áberandi stig ΔFosB í kjarna við eðlilega aðstæður. Þetta er einstakt fyrir striatal svæði þar sem ΔFosB er nánast ógreinanlegt annars staðar í heila við upphafsgildi. Við setjum fram þá tilgátu að magn ΔFosB í kjarna accumbens tákni upplestur á útsetningu einstaklings fyrir tilfinningalegum áreitum, bæði jákvæðum og neikvæðum, samþættum yfir tiltölulega langan tíma miðað við tímabundna eiginleika próteinsins. Mismunur að hluta á frumusértækni ΔFosB örvunar með umbunandi móti andhverfu áreiti er illa skilinn og frekari vinnu er þörf til að skýra virkni afleiðinga þessara aðgreina. Við gerum tilgátu enn frekar um að þar sem hærra stig tilfinningalegrar örvunar framkallar meira ΔFosB í kjarna við taugafrumur, breytist virkni taugafrumanna þannig að þær verði næmari fyrir gefandi áreiti. Á þennan hátt myndi örvun ΔFosB stuðla að umbunartengdu (þ.e. tilfinningalegu) minni með afleitum verkefnum í kjarnanum. Undir venjulegum kringumstæðum væri framköllun í meðallagi stigs ΔFosB með gefandi eða andstæðu áreiti aðlögunarhæf með því að auka aðlögun dýra að umhverfisáskorunum. Hins vegar gæti óhófleg örvun ΔFosB sem sést við sjúklegar aðstæður (td langvarandi útsetning fyrir misnotkunarlyfi) leitt til ofnæmis á hringrás kjarnans og endanlega stuðlað að sjúklegri hegðun (td þvingunarlyfjaleit og -taka) tengd eiturlyfjafíkn. ΔFosB örvun á öðrum heila svæðum myndi væntanlega stuðla að aðskildum þáttum í háðu ástandi, eins og bent hefur verið á með nýlegum niðurstöðum um ΔFosB aðgerð í sporbaugaberki.

Ef þessi tilgáta er rétt, vekur það áhugaverðan möguleika að stig ΔFosB í kjarna accumbens eða kannski önnur heilasvæði gætu verið notuð sem lífmerki til að meta stöðu virkjunar umbunarrásar einstaklings, svo og að hve miklu leyti einstaklingur er „háður“, bæði meðan á fíkninni stendur og smám saman dvínar við lengri fráhvarf eða meðferð. Sýnt hefur verið fram á notkun ΔFosB sem merki um ástand fíknar í dýramódelum. Ungt dýr sýna miklu meiri innleiðingu ΔFosB samanborið við eldri dýr, í samræmi við meiri varnarleysi þeirra fyrir fíkn (Ehrlich o.fl. 2002). Að auki dregur úr umbunandi áhrifum nikótíns með GABAB viðtaka jákvætt allóterínskammturinn tengist blokkun nikótínframleiðslu ΔFosB í kjarnaaccumbens (Mombereau o.fl. 2007). Þrátt fyrir mjög íhugandi er hugsanlegt að hægt sé að nota lítið sameind, PET bindill, með mikla sækni fyrir ΔFosB, til að greina ávanabindandi sjúkdóma og fylgjast með framvindu meðan á meðferð stendur.

Að lokum tákna ΔFosB sjálft eða eitthvað af fjölmörgum genum sem það stýrir - auðkennd með DNA tjáningarflokkum eða flís í flísgreiningum - hugsanleg markmið fyrir þróun í grundvallaratriðum nýjar meðferðir við eiturlyfjafíkn. Við teljum að það sé brýnt að leita lengra en hefðbundin lyfjamarkmið (td taugaboðefnaviðtaka og flutningsaðila) eftir hugsanlegum lyfjum vegna fíknar. Erfðamengitengd uppskriftarkort sem eru fær um háþróaða tækni nútímans veita vænlegan uppsprettu slíkra nýrra markmiða í viðleitni okkar til að meðhöndla betur og að lokum lækna ávanabindandi kvilla.

Acknowledgments

Upplýsingagjöf. Höfundurinn skýrir enga hagsmunaárekstra við að undirbúa þessa umfjöllun.

Neðanmálsgreinar

· Eitt framlag af 17 í umræðufundarútgáfu „Taugalíffræði fíknar: ný sjónarmið“.

· © 2008 The Royal Society

Meðmæli

1.   

1. Alibhai IN,

2. Grænt TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 reglugerð um fosB og ΔfosB mRNA tjáningu: in vivo og in vitro rannsóknir. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb af vísindum

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Innleiðing NFKB í kjarnanum fylgir með langvarandi kókaín gjöf. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb af vísindum

3.   

1. Asanuma M,

2. Stýrimaður JL

1998 Metamfetamín örvaður aukning á NFKB DNA bindandi virkni af stíbrum er dregið úr í mótefnum úr superoxíð dismutasa transgeni. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. o.fl.

2007 Innleiðing ΔFosB í periaqueductal grár með streitu stuðlar að virkum viðbrögðum. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb af vísindum

5.   

1. Bibb JA,

2. o.fl.

2001 Áhrif langvinnrar útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum próteininu Cdk5. Náttúran. 410, 376-380. gera: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Fugl A

2007 skynjun á epigenetics. Náttúran. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Fjarvera varðveitt C-terminal degron lén stuðlar að einstökum stöðugleika ΔFosB. Evr. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb af vísindum

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Margir andlit CREB. Stefna Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineVefvísindi

9.   

1. Cenci MA

2002 Umritunarþættir sem taka þátt í sjúkdómsmyndun hreyfitruflunar vegna l-DOPA í rottumódeli af Parkinsonsveiki. Amínósýrur. 23, 105–109.

CrossRefMedlineVefvísindi

10.

1. Chen JS,

2. Nei HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Vona að BT,

7. Nestler EJ

1995 reglugerð um ΔFosB og FosB-eins og prótein með krabbameinsvaldandi krampa (ECS) og kókaínmeðferð. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstract

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Vona að BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Langvarandi frumeindir: Stöðugar afbrigði af ΔFosB framkallað í heila með langvinnum meðferðum. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Útdráttur / FREE Full Text

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Innleiðing á sýklínháðri kínasa 5 í hippocampus með langvarandi rafkrabbameini: hlutverk ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Útdráttur / FREE Full Text

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation af CCAAT-enhancer bindandi prótein beta í ΔFosB transgenic mýs og með rafkrabbameini. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb af vísindum

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Sjálf DW

2003 ΔFosB eykur hvata fyrir kókaín. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Útdráttur / FREE Full Text

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. o.fl.

2003 Glýserónviðtaka sem hugsanlegt markmið til að draga úr kókaíns misnotkun. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Útdráttur / FREE Full Text

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Báðir afurðir fosB gensins, FosB og stutt form þess, FosB / SF, eru transkriptunarvirkja í fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Útdráttur / FREE Full Text

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescent mýs sýna aukna ΔFosB uppreglu sem svar við kókaíni og amfetamíni. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Útdráttur / FREE Full Text

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 amfetamín og kókaín örva lyfja-sértæka virkjun c-fos gensins í striosome-matrix hólfum og limbic undirdeildir af striatum. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Útdráttur / FREE Full Text

19.

1. Grænt TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Innleiðing á ICER-tjáningu í kjarnanum sem fylgir streitu eða amfetamíni eykur hegðunarvandamál við tilfinningalega áreiti. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Útdráttur / FREE Full Text

20.

1. Grænt TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Innleiðing virkjunarþrifaþátta (ATFs) ATF2, ATF3 og ATF4 í kjarnanum accumbens og reglugerð þeirra um tilfinningalega hegðun. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Útdráttur / FREE Full Text

21.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Þér H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB stökkbreyttar mýs: tap á langvarandi kókaínframleiðslu Fos-tengdra próteina og aukið næmi fyrir geðhreyfingum og gefandi áhrifum kókaíns. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Þér H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Helstu hlutverk fosB-gensins í sameindar-, frumu- og hegðunaraðgerðum rafkrabbameins. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Útdráttur / FREE Full Text

23.

1. Vona B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 reglugerð um IEG tjáningu og AP-1 bindingu með langvarandi kókaíni í rottum kjarnanum accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Útdráttur / FREE Full Text

24.

1. Vona að BT,

2. Nei HE,

3. Kelz MB,

4. Sjálf DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Innleiðing á langvarandi AP-1 flóknu sem samanstendur af breyttum Fos-eins próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb af vísindum

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerization og DNA bindandi eiginleikar uppskriftarþáttarins ΔFosB. Lífefnafræði. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb af vísindum

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 The tauga grundvöllur fíkn: sjúkdómsvald hvatning og val. Am. J. Geðdeildarfræði. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Útdráttur / FREE Full Text

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptic plasticity og fíkn. Nat. Rev. Taugaskoðun. 8, 844-858. gera: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb af vísindum

28.

1. Kelz MB,

2. o.fl.

1999 Tjáning á uppritunarþáttinum ΔFosB í heilanum stýrir næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 401, 272-276. gera: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. o.fl.

2005 Chromatin remodeling er lykilatriði undirliggjandi kókaínvaldandi plasticity í striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb af vísindum

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kókaín af völdum tindar hryggmyndunar í D1 og D2 dópamínviðtaka sem innihalda miðlungs spiny taugafrumur í nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Útdráttur / FREE Full Text

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-bindandi prótein stýrir svörun við kókaíni með asetýlerandi histónum við fosB kynningarefnið í músarstratum. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu höfuðstöðvar,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection of M (5) muscarinic receptor antisense oligonucleotide into VTA hamlar FosB tjáningu í NAc og hippocampus heróínnæmra rottna. Neurosci. Naut. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 er POZ / BTB prótein í heila sem getur komið í veg fyrir næmingu af völdum kókaíns hjá rottum. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Útdráttur / FREE Full Text

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun með CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: sameindarofi til aðlögunar til langs tíma í heila. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Breytingar á uppsöfnum og brjóstholi pCREB og ΔFosB hjá morfínnæmum rottum: fylgni við viðtaka-framkallaðar rafgreiningaraðgerðir í vöðvaþarmi. Neuropsychopharmology. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineVefvísindi

37.

1. McDaid J,

2. Graham þingmaður,

3. Napier TC

Ofnæmi af völdum metamfetamíns breytir pCREB og osFosB á mismunandi hátt í útlimum hringrás spendýraheilans. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Útdráttur / FREE Full Text

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB viðtaka-jákvæð mótun af völdum hömlunar á gefandi eiginleikum nikótíns er tengd minnkun á kjarna accumbens accFosB uppsöfnun. J. Pharmacol. Útg. Meðferð. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Breytingar á netstigi í framköllun af völdum Fos – Jun próteina í striatum við langvarandi kókaínmeðferð og fráhvarf. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb af vísindum

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Strax-snemma gen: tíu ár. Þróun Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb af vísindum

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 dópamínviðtakar móta ΔFosB örvun í rottuþráði eftir gjöf morfíns með hléum. J. Pharmacol. Útg. Meðferð. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 A náttúrulega stytt form FosB sem hindrar Fos / Jun umritunarvirkni. Hólf. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb af vísindum

43.

1. Nestler EJ

2001 Sameindagrundvöllur langvarandi mýkt undirliggjandi fíknar. Nat. Séra Neurosci. 2, 119 – 128. gera: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb af vísindum

44.

1. Nestler EJ,

2. Gulrót M,

3. Sjálf DW

2001 ΔFosB: viðvarandi sameindarofi fyrir fíkn. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Útbreiðsla kókaíns af völdum dendritic hryggs í kjarnaumbúma er háð virkni sýklínháðs kinase-5. Taugavísindi. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb af vísindum

46.

1. Nei HE,

2. Nestler EJ

1996 Innleiðsla langvarandi Fras (Fos-skyldra mótefnavaka) í rottum heila með langvarandi gjöf morfíns. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstract

47.

1. Nye H,

2. Vona að BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Lyfjafræðilegar rannsóknir á reglugerð með kókaíni á langvinnri Fra (Fos tengd mótefnavaka) örvun í striatum og nucleus accumbens. J. Pharmacol. Útg. Meðferð. 275, 1671 – 1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 EGR fjölskyldan umritunarreglulegra þátta: framfarir við tengi sameinda og taugavísinda kerfisins. Þróun Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb af vísindum

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 Δ FosB í nucleus accumbens stýrir matarstyrkri stjórntækni og hvatningu. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Útdráttur / FREE Full Text

50.

1. Peakman M.-C,

2. o.fl.

2003 Örindanleg, heila svæðisbundin tjáning á ríkjandi neikvæðum stökkbrigði c-Jun hjá erfðabreyttum músum dregur úr næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb af vísindum

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-parkinsonismi fylgir viðvarandi tjáning á Δ-FosB-líku próteini í dópamínvirkum leiðum. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Gulrót M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Innleiðsla ΔFosB á umbunartengdum heila svæðum eftir langvarandi streitu. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. o.fl.

2005 Δ FosB safnast upp í GABAergic frumuþýðingu í aftari hala á ventral tegmental svæðinu eftir geðörvandi meðferð. Evr. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb af vísindum

54.

1. Perrotti LI,

2. o.fl.

2008 Greinilegt mynstur ΔFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb af vísindum

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanóláhrif í ΔFosB erfðabreyttum músum. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Algeng tauga undirlag fyrir ávanabindandi eiginleika nikótíns og kókaíns. Vísindi. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Útdráttur / FREE Full Text

57.

1. Renthal W,

2. o.fl.

2007 Histone deacetylase 5 stýrir epigenetically hegðunaraðlögun að langvarandi tilfinningalegu áreiti. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb af vísindum

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Í prentun. ΔFosB miðlar epigenetískri ofnæmingu á c-fos geninu eftir langvarandi amfetamín. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Skipulagsmýkt í tengslum við váhrif á misnotkun lyfja. Neuropharmology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ o.fl. 2007 NFκB merki stýrir hegðun og frumuplasti af kókaíni. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Tímabundin framvinda einkenna kókaínfíknar í bandarísku þjóðsöfnunarkönnuninni. Fíkn. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb af vísindum

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Næming á hegðunaráhrifum kókaíns: mótun með dynorfini og kappa-ópíóíðviðtakaörvum. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb af vísindum

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Hömlun á Cdk5 í kjarnaaðlögunum eykur hreyfingu hreyfingar og hvetur hvatningaráhrif kókaíns. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Útdráttur / FREE Full Text

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Fækkun á mataræði veldur aukinni tilfinningasemi og hættu á bakslagi í mataræði. Biol. Geðlækningar. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb af vísindum

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Í prentun. Breytingar á ΔFosB miðlun á dópamínmerkjum eru eðlilegar með girnilegri fituríkri fæðu. Biol. Geðrækt.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetic reglugerð í geðsjúkdómum. Nat. Séra Neurosci. 8, 355 – 367. gera: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb af vísindum

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Reglugerð um ΔFosB stöðugleika með fosfórýleringu. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Útdráttur / FREE Full Text

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Hlutverk ΔFosB í kjarnanum sem fylgir langvarandi félagslegum ósigri. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Áhrif ΔFosB í kjarna accumbens um náttúrulega umbunarhegðun. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB stjórnar hjólalokum. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Útdráttur / FREE Full Text

71.

1. Winstanley CA,

2. o.fl.

2007 Δ FosB örvun í heilaberki utan sporbrautar miðlar umburðarlyndi gagnvart vitsmunalegum af völdum kókaíns. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Jen J,

2. Viska RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Öðruvísi klofið form af FosB er neikvæð eftirlit með virkjun og umbreytingu transkriptunar með Fos próteinum. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Útdráttur / FREE Full Text

73.

1. Ungur ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kókaín framkallar c-fos ónæmisviðbragðs prótein með dópamínvirkum D1 viðtökum. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Útdráttur / FREE Full Text

74.

1. Zachariou V,

2. o.fl.

2006 Nauðsynlegt hlutverk fyrir ΔFosB í kjarnanum sem samanstendur af í morfínvirkni. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb af vísindum

·       CiteULike

·       Fylgja

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       twitter

Hvað er þetta?

Greinar sem vitna í þessa grein

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD meiða,

o og SC Ekker

Zebrafish til rannsóknar á líffræðilegum áhrifum nikótín Nikótín tóbaks í maí 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o og JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents in Stress-Induced Reinstatement: Hlutverk cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Desember 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o V. Vialou,

o I. Völundarhús,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o og EJ Nestler

Sermisviðbragðsþáttur stuðlar að seiglu við langvarandi félagslega streitu með innleiðingu {Delta} FosBJ. Neurosci. Október 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o og PV Piazza

Umskipti yfir í fíkn eru tengd við viðvarandi skerðingu í synaptic plasticityScience Júní 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o og Z. Wang

Nucleus accumbens dópamín miðlar skerðingu á amfetamíni á félagslegri tengingu í einlitum nagdýrum tegundum. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin janúar 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o I. Völundarhús,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. vélvirki,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o og EJ Nestler

Nauðsynleg hlutverk histónmetýltransferasa G9a í kókaíns af völdum plasticityScience janúar 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Völundarhús,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA grænn,

o B. Robison,

o A. Minni,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o og EJ Nestler

Kjarnorkuþáttur {kappa} B merkjagjöf reglugerir taugafræðileg formgerð og kókaínlaun J. Neurosci. Mars 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o og P. Greengard

Metýlfenidat-framkallað tindamyndun á hrygg og {Delta} FosB tjáningu í nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Febrúar 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o og ND Volkow

Meðhöndlun fíkniefnamisnotkunar og fíknar í réttarkerfi sakamála: Bæta lýðheilsu og öryggiJAMA janúar 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Flórens,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA grænn,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o og CA Bolanos-Guzman

Áhrif {Delta} FosB í Nucleus Accumbens á náttúrulega umbunatengda hegðunJ. Neurosci. Október 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Full Text

o   Fullur texti (PDF)