Langvarandi útsetning fyrir fjárhættuspilandi áætlun um fyrirbyggjandi ávöxtun getur stuðlað að næmi fyrir amfetamíni hjá rottum (2014)

Martin Zack^1*, Robert E. Featherstone², Sarah Mathewson³ og Paul J. Fletcher³

• ¹Rannsóknarstofa í geðlækningum, geðvísindadeild, miðstöð fíknar og geðheilsu, Toronto, ON, Kanada
• ²Translational Neuroscience Program, Department of Psychiatry, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
• ³Lífeðlisfræðideild, taugavísindadeild, Center for Fíkn og geðheilbrigði, Toronto, ON, Kanada

Fíkn er talin vera heilasjúkdómur sem orsakast af langvarandi váhrifum á lyfjum. Næming dópamínkerfa í heila miðlar þessi áhrif að hluta. Meinafræðileg fjárhættuspil (PG) er talin vera hegðunarfíkn. Þess vegna getur PG stafað af langvarandi útsetningu fyrir fjárhættuspilum. Að bera kennsl á ofnæmingu DA-kerfa á fjárhættuspilum myndi styðja þennan möguleika. Verðlaun fyrir fjárhættuspil vekja útgáfu DA. Einn þáttur af spilakassaleik færir DA viðbrögð frá afhendingu umbóta til upphafs vísbendinga (snúningshjóla) til umbóta, í samræmi við tímabundin meginreglur um nám munar. Þannig gegna skilyrt áreiti (CS) lykilhlutverk í svörum DA við fjárhættuspilum. Hjá prímötum er DA svörun við CS sterkust þegar líkur á umbun eru 50%. Samkvæmt þessari áætlun framkallar CS væntingar um umbun en veitir engar upplýsingar um hvort það muni eiga sér stað í tiltekinni rannsókn. Meðan á fjárhættuspilum stendur ætti 50% áætlun að fá hámarks DA losun. Þetta passar náið saman umbunartíðni (46%) á spilavél í atvinnuskyni. Losun DA getur stuðlað að næmi, sérstaklega fyrir amfetamíni. Langvarandi váhrif á CS sem spáir umbun 50% tímans gæti hermt eftir þessum áhrifum. Við prófuðum þessa tilgátu í þremur rannsóknum með rottum. Dýr fengu 15 × 45 mín. Útsetningu fyrir CS sem spáði umbun með líkum á 0, 25, 50, 75 eða 100%. CS var létt; umbunin var 10% súkrósa lausn. Eftir æfingu fengu rottur næmar meðferðaráætlanir um fimm aðskilda skammta (1 mg / kg) af d-amfetamíni. Að síðustu fengu þeir 0.5 eða 1 mg / kg amfetamín áskorun áður en 90 mín. Hreyfingarpróf var gerð. Í öllum þremur rannsóknum sýndi 50% hópurinn meiri virkni en hinir hóparnir sem svar við báðum áskorunarskömmtum. Áhrifastærðir voru hóflegar en stöðugar, eins og endurspeglast í marktækum hóp × röðunaraðild (ϕ = 0.986 p = 0.025). Langvarandi váhrif á fjárhættuspil eins og áætlun um umbun fyrirspár fyrir umbun getur stuðlað að næmi fyrir amfetamíni eins og útsetning fyrir sjálfu amfetamíni.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Fíkn hefur verið einkennd sem heilasjúkdómur sem orsakast af langvarandi váhrifum af misnotkun lyfja (Leshner, 1997). Talið er að taugastarfsemi miðli áhrifum slíkrar váhrifa (Nestler, 2001). Næming á dópamínkerfi í heila (DA) er form taugaplasticity sem felst í ofvirkni gagnvart skilyrtu áreiti (CS) fyrir lyf og áráttu lyfja sem leita eftir (Robinson og Berridge, 2001). Næming hefur verið skilgreind með rekstri með aukinni losun DA til að bregðast við CS til verðlauna og með aukinni hreyfingu við lyfjafræðilegri DA-áskorun (Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000). Þó að næming sé aðeins ein af mörgum heilabreytingum sem tengjast fíkn (sbr.) Robbins og Everitt, 1999; Koob og Le Moal, 2008), breytingum á forstillingu dópamíns hefur verið stungið upp sem táknar algengar taugaaðlöganir sem taka þátt í fíkn sem byggir á fíkniefnaleit (td bakslag), að því leyti að lyf sem örva næmingu fyrir hreyfingu fyrir ópíati (td morfíni) eða örvandi áreynslu (td amfetamíni) , valda einnig endurupptöku slökktar svör við óperum vegna sjálfsstjórnunar á heróíni eða kókaíni - dýralíkan af bakslagi (Vanderschuren o.fl., 1999). Vísbendingar um að hvatningarofnæmi (aukið gildi lyfjagjafar) séu mest áberandi eftir fyrstu útsetningu fyrir ávanabindandi lyfjum benda ennfremur til þess að næming geti einnig átt þátt í á fyrstu stigum fíknar (Vanderschuren og Pierce, 2010).

Meinafræðilegum fjárhættuspilum (PG) hefur verið lýst sem hegðunarfíkn og nýlega flokkuð í sama flokk og fíkn í fíkn í 5th útgáfu af greiningar- og tölfræðilegri handbók um geðraskanir (Frascella o.fl., 2010; APA, 2013). Þetta felur í sér að PG getur stafað af langvarandi váhrifum af líkum fjárhættuspilum, að algengir aðferðir geta miðlað áhrifum fjárhættuspils og váhrifa á lyfjum (Zack og Poulos, 2009; Leeman og Potenza, 2012); og að næmi heilans DA leiðir getur verið ein mikilvægur þáttur í þessu ferli.

Klínískar sannanir styðja óbeint þennan möguleika: Notkun positron emission tomography (PET) Boileau og samstarfsmenn komust að því að karlkyns PG einstaklingar sýndu marktækt meiri DA frjósemi sem svar við amfetamíni (0.4 mg / kg) en heilbrigðir karlkyns samanburðaraðgerðir (Boileau o.fl., 2013). Heildarhópamunur var marktækur í samtenginu og sómatensensíum striatum. Í limbíska striatum, sem felur í sér kjarna accumbens, voru hóparnir ekki frábrugðnir. Hjá einstaklingum með PG tengdist hins vegar losun DA í limbic striatum beint við alvarleika einkenna PG. Þessar niðurstöður eru í samræmi við næmingu á DA-brautum í PG, en benda einnig til nokkurra mikilvægra muna á einstaklingum sem eru háðir mönnum og með klassíska dýramódelinu fyrir næmi amfetamíns. Ólíkt einstaklingum með PG og dýr sem verða fyrir litlum skömmtum af amfetamíni (sbr. Robinson o.fl., 1982), menn með efnafíkn sýna stöðugt minni DA losun vegna örvandi áskorunar (Volkow et al., 1997; Martinez o.fl., 2007), og vísbendingar frá dýrum benda til þess að þetta gæti endurspeglað skort á virkni DA á fyrstu stigum bindindis í kjölfar ögrumyndunar á misnotkun vímuefna (Mateo et al., 2005). Í rannsóknum þar sem sýnt er fram á næmi fyrir örvandi áhrifum hjá dýrum, er venjulega bætt aukin losun á DA í limbíska striatum en ekki í bakinu (samtvinnandi, somatosensory) striatum (Vezina, 2004). Samt sem áður hefur verið leitað að bendingum (þ.e. skilyrtum) lyfjaleit hjá dýrum sem ítrekað eru útsett fyrir kókaíni við aukna losun DA í riddarastríðinu, sem er talin benda til þess að venjulegra form hvata sé til hegðunar (Ito o.fl., 2002). Þannig getur heildarhækkun á losun DA á baklægum svæðum hjá PG einstaklingum tengst vanabundnum (ósveigjanlegum, venjubundnum) umbunum þar sem leitast er við „framvindu frá miðlægum til fleiri hrossasvæða í stríði“ (Everitt og Robbins, 2005, bls. 1481), en alvarleg hámarks DA losun í limbic striatum í þessum einstaklingum getur samsvarað nákvæmari hvatamyndun eins og venjulega líkanið er á dýrum. PET niðurstöðurnar geta ekki sýnt fram á hvort DA-ofvirkni væri fyrirliggjandi sjúkdómur þessara PG einstaklinga, afleiðing af áhættumatleysi eða af einhverjum öðrum ferli að öllu leyti. Til að bregðast við þessari spurningu er nauðsynlegt að sýna fram á næmi fyrir næmi með langvinnum áhættumyndun hjá einstaklingum sem eru eðlilegar fyrir útsetningu. Þetta vekur spurningar um hvaða aðgerðir fjárhættuspil er líklegast til að valda næmi.

Skinner benti á að breytileg styrktaráætlun væri grundvallaratriði í töfra fjárhættuspilsins (eða að minnsta kosti þrautseigja þess) (Skinner, 1953). Veðmálshegðun í spilakassaleik samræmist vel grundvallarreglum tækjabúnaðar, sem endurspeglast í væntanlegri fylgni milli peningalegs uppborgunar og veðmálastærðar á röð snúninga (Tremblay et al., 2011). Þannig virðist breytilegt hlutfall virka svara til að veita utanaðkomandi gilt líkan af fjárhættuspilum fjárhættuspil.

Nýlegar rannsóknir á dýrum veita sterkan upphaflegan stuðning við orsakaráhrif váhrifa á fjárhættuspil á næmingu. Söngvari og samstarfsmenn skoðuðu áhrif 55 1 – h daglegra funda af föstum (FR20) eða breytilegum (VR20) styrkingu sakkaríns í starfandi lyftipressu-hugmyndafræði við síðari svörun við hreyfingu við lágum skammti (0.5 mg / kg) amfetamíns hjá heilbrigðum karlmanni ( Sprague Dawley) rottur (Singer o.fl., 2012). Þeir gerðu ráð fyrir að ef fjárhættuspil leiði til næmingar verða rottur sem verða fyrir breytilegum tímaáætlun, sem líkjast fjárhættuspilum, að sýna meiri svörun við amfetamíni en rottur sem verða fyrir föstum áætlun. Eins og spáð var, sýndi VR20 hópurinn 50% meiri virkni við amfetamín en FR20 hópnum. Hins vegar sýndu hóparnir samsvarandi hreyfingu eftir innspýtingu saltvatns. Þessar niðurstöður staðfesta að langvarandi útsetning fyrir breytilegri styrkingu nægir til að örva ofvirkni við DA áskorun hjá heilbrigðum dýrum sem slembiraðað er í viðkomandi áætlunum.

Nokkrar spurningar vakna af þessari niðurstöðu: Í fyrsta lagi, að hve miklu leyti miðlar skynsamleg viðbrögð - eða skortur á henni - milli viðbragðsaðgerða og niðurstöðu hennar þessum áhrifum? Í námsskilmálum, fela í sér þessi áhrif „væntingar um svörun-útkomu“, eða gætu svipuð áhrif komið fram í fjarveru viðbragðsaðila, þ.e. „örvunar-útkomu“ í pavlovskri hugmyndafræði (sbr. Bolles, 1972)? Í öðru lagi hefur það hversu mikil tilhneiging er fyrir hendi að það sé ofskynjanir (svörun eða hvati) og niðurstaða þess sem hefur áhrif á það?

Önnur spurningin fjallar um hlutverk óvissu við næmingu. Sem dæmi má nefna að leiki sem eru sannarlega af handahófi, fullkomlega ófyrirsjáanlegar, hafa meiri möguleika á að örva næmingu en leiki þar sem líkurnar á að vinna eru greinilega skilgreindir en ekki handahófi, jafnvel þótt alger verðlaun séu lág? Núverandi rannsóknir fjallað um þessar spurningar.

Tilraunahönnunin var gerð grein fyrir sæðisrannsókn á verðbólguvæntingum og svörun DA taugafrumna hjá öpum (Fiorillo et al., 2003). Dýrin í þeirri rannsókn fengu safaverðlaun (US) undir 0, 25, 50, 75, eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Áætlunin var tilnefnd af 1 af 4 mismunandi CS (táknum). 0% áætlunin hlaut verðlaun eins oft og 100% áætlunin, en sleppt CS. Brotthvarf DA-taugafrumna meðan á bilinu á milli CS-viðburðar og við afhendingu eða sleppingu í Bandaríkjunum var lykilatriði. Rannsóknin komst að því að DA svar aukist sem fall af óvissu um afhendingu fæðingar. Þannig, samkvæmt 100% áætluninni, gerði CS áfram litla virkni, undir 25 og 75% tímaáætluninni, CS vakti í meðallagi og svipaðan virkni og undir 50% áætluninni vakti CS mestu virkni. Í hverju tilviki jókst hleðslan á meðan á CS-US-bilinu stóð, þ.e. eins og væntingurinn nálgaðist umbreytingu.

Þessar niðurstöður benda til þess að DA-starfsemi sé ekki aðeins mismunandi eftir því hvort launin eru ákveðin (Fast hlutfall) eða óviss (Variable Ratio), en einnig breytilegt í öfugt hlutfalli við magn upplýsinga um verðlaunaafhendingu sem CS hefur sent. Í 100% ástandinu, vekur CS stuðningslíkanið og spáir einnig fullkomlega afhendingu sína. Í 25 og 75% skilyrðum CS vekur væntinguna og spáir fyrir fæðubótum þremur af fjórum sinnum. Í 50% skilyrðinu vekur CS væntanlega en gefur engar upplýsingar um verðlaunaafhendingu fyrir utan tækifæri. Byggt á niðurstöðum þeirra, Fiorillo et al. ályktað: "Þessi óvissuþrengja aukning dópamíns gæti stuðlað að verðandi eiginleikum fjárhættuspilar" (bls. 1901).

Áhrif 50% breytilegra umbóta í einni lotu ættu ekki að breytast meðan á mörgum lotum stendur vegna þess að líkurnar á umbun eru áfram óútreiknanlegar í hverri rannsókn. Þannig að þegar miðað er við aðstæður sem myndu hámarka langvarandi virkjun DA taugafrumna yfir endurtekna þætti um fjárhættuspil ætti 50% áætlunin að skapa langvarandi og öflugustu áhrifin. Þetta er athyglisvert í ljósi þess að verðlaunin (endurgreiðsla> 0) til lengri tíma litið yfir þúsund snúninga í spilakassa var 45.8% (Tremblay et al., 2011). Þannig virðist 50% breytileg verðlaun endurspegla nákvæmlega afborgunaráætlunina sem raunveruleg fjárhættuspil tæki.

Í þessari rannsókn voru notaðar sömu skilyrðingaráætlanir og Fiorillo o.fl. í langvarandi útsetningu, hönnun milli hópa með rottum. Dýr fóru í ~ 3 vikur af daglegum skilyrðum, þar sem CS (ljós) var parað við Bandaríkin (lítið magn af súkrósa). Eftir þjálfunarstigið hvíldu dýr fyrir mat á næmingu sem verðtryggt var með hreyfisvörun við amfetamíni. Byggt á bókmenntunum var því spáð að rottur sem yrðu fyrir mismunandi umbunaráætlun væru ekki mismunandi hvað varðar lyfjalausa hreyfihegðun sína en myndu sýna verulega mismunandi stig hreyfingar eftir amfetamín, þar sem 50% hópurinn sýndi meiri hreyfisvörun við lyfinu miðað við hina hópana í skömmtum, mynstur sem búast mætti ​​við ef 50% dýrin hefðu áður orðið fyrir viðbótarskammtum af amfetamíni sjálfu (þ.e. krossnæmi).

Tilraunir 1

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Fjórir hópar (n = 8 / hópur) fullorðnum (300-350 g) Sprague-Dawley rottum (Charles River, St Constant, Quebec, Kanada) voru hýstir í hreinum pólýkarbónatkassa (20 × 43 × 22 cm) undir andstæða 12: 12 ljós dökk hringrás. Þeir fengu ad libitum aðgang að mat og vatni og daglega meðhöndlun tilraunaaðila í 2 vikur fyrir rannsóknina. Hver hópur var skilyrt undir einni af fjórum breytilegum umbunartímum: 0, 25, 50 eða 100%. 75% hópnum var sleppt í þessari fyrstu rannsókn, sem Fiorillo o.fl. (2003) fundu samsvarandi útgáfu DA eftir DA samkvæmt 25 og 75% umbunartímabilum, þannig að bæði skilyrðin leiddu til meiri DA losunar en 100% CS-US ástand, en minna en 50% skilyrðið.

Tæki

Aðgangur að súkrósa kynningum og CS var gefinn sérstaklega í operant ástand kassa (33 × 31 × 29 cm). Hver kassi var búinn með styrktartímaritinu, sem staðsett er á framhliðinni. Ljós efst í blaðinu þjónaði sem CS. A vélknúinn, segullstýrður fljótandi dælur gæti hækkað í gólf tímaritsins. Atburðir í kassanum voru stjórnað af Med Associates búnaði og hugbúnaði, með því að nota innra forrit sem skrifað var í MED-PC. Locomotor próf var gerð fyrir sig í Plexiglas búrum (27 × 48 × 20 cm). Hver búr var búinn með vöktunarkerfi sem samanstóð af sex ljósmyndir til að greina lárétta hreyfingu.

Málsmeðferð

Þjálfun. Rannsóknin var gerð í samræmi við siðferðilegar leiðbeiningar sem kanadíska ráðið um dýravernd setti fram. Rottur voru fæddur í 90% af líkamsþyngd þeirra meðan á rannsókninni stóð og hýsti fyrir sig. Hver rottur fékk 15 daga súkrósa launþjálfun (10% vatnslausn við 0.06 ml á laun): 5 samfellda daga × 3 vikur, um helgar. Dýr voru haldið á stöðluðu chow fyrir og eftir þjálfunarfasa; Súkrósaáhrif voru takmörkuð við fimmtán ~ 40-mín námskeiðin. Hvert daglegt fundur samanstóð af 15 örvunarprófum (ljós; CS), hvor aðgreindir með millibili frá 120 s. Ljósið var staðsett í efstu blaðinu í tímariti, og hélt áfram á 25 s, með súkrósa afhent á síðustu 5 s. Þegar um er að ræða 0 hóp, var súkrósa dipper alinn upp á hverjum 140 s (fyrir 5 s) en örvandi ljósið var ekki upplýst. Þetta jafngildir bilið á milli kynningar dipper í hópi 0 og hinum hópunum (120 + 25 s). Hvert meðferðartímabil varði ~ 40 mín. Að meðaltali fengu hópur 25 súkrósa einu sinni fyrir hverja fjóra CS kynningar; hópur 50 fékk súkrósa einu sinni fyrir hverja tvær CS kynningar og hópur 100 fékk súkrósa eftir hverja CS kynningu.

Próf. Tveimur vikum eftir síðasta súkrósaaðgang (eða "meðhöndlun") fundur var staðbundin svörun við d-amfetamíni (AMPH, ip) metin. Rottur voru gefin þrjár 2-klst fundur til að búa til locomotor kassa og síðan sex AMPH próf fundur. AMPH prófdagar áttu sér stað við 1-wk tímabil. Á prófunardegi voru rottum gefnir 30-mín. Í hita í kassa og fengu einn skammtur af 0.5 mg / kg AMPH sem fylgt var eftir á vikulegum fundum með fimm skammti af 1.0 mg / kg (einn skammtur á dag) á prófunardögum 1 gegnum 5 . Eftir-AMPH hreyfingu var metin fyrir 90 mín á hverri lotu.

Gögn greiningu nálgun

Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SPSS (v. 16 og v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Strax hegðunarvandamál við CS var metið með tilliti til nefspinnar í blöndunni þar sem súkrósa var gefin út. Meðalfjöldi nefskrúfa á þessu tímabili (5 s á hverri rannsókn) var þá borið saman við meðalfjölda nefskálfa á sama tíma (5 s) að meðaltali þegar CS var fjarverandi. Hópur × Session ANOVAs af nefskoti með CS sem er til staðar og fjarverandi fylgdi kaupin á mismunun sem svaraði spurningunni og óbeinum neikvæðum svörum við mismunandi tímasetningar á meðan á 15 súkrósaþjálfuninni stóð.

Áhrif meðferðar á hreyfitruflunum voru metnar með hópnum × ANOVAs hópnum fyrir lyfjafræðilega þolunarfasa (þrjár fundur), fyrir næmni 0.5 mg / kg AMPH áskorun (einum fundi) og á fimm tíma lotunni 1 mg / kg AMPH næmi, þegar búist var við að hópar væru mismunandi í samræmi við endurtekna skammta af AMPH. Hópur × fundur ANOVAs metur einnig eiturlyf án hreyfiprófs í 30-mín fyrir forsprautunaraðferðarfasa frá hverju AMPH prófi. Áætluð samanburður metur mismuninn á meðalhagkvæmni fyrir hóp 50 vs. hóp 0 (engin væntingastýring) og hópur 100 (engin óvissu stjórna) með því að nota tprófanir (Howell, 1992), með því að nota MS villuna og villur skilmála df fyrir viðeigandi áhrif (þ.e. samspil hóps eða hóps × fundur) frá ANOVA (Víngerðarmaður, 1971). Fjölhreyfingargreiningardeildir prófa snið breytinga á meðan á fundum stendur.

Til að ákvarða hvort viðbrögð við viðbrögðum við nærveru og fjarveru CS á 15 súkrósaþjálfunartímunum stuðluðu til breytinga á staðbundinni svörun við AMPH eða miðlungsmun á hópnum í AMPH svörun, voru framkvæmdargreiningar á samhverfu (ANCOVAs) framkvæmdar á AMPH locomotor gögn, þar á meðal alls nef pokes (summa fyrir 15 fundur) þegar CS var fjarverandi sem covariate. Verulegur áhrif covariate myndi benda til þess að lyfjalaus nálgunarsvörun stjórnað (áhrif á styrk) áhrif hóps eða fundar. Lækkun á mikilvægi áhrifa hóps eða fundar í viðurvist umtalsverðs covariate myndi benda til þess að nálgunarsvörun miðlaði (grein fyrir) áhrifum hóps eða fundar. Lækkun á mikilvægi hóp- eða setuáhrifa þar sem ekki er um að ræða veruleg samsvörunaráhrif myndi einfaldlega endurspegla tölfræðilegan völd vegna endurúthlutunar df frá villutíma til samstæðunnar og myndi ekki hafa áhrif á túlkun á áhrif hóps eða fundar.

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

CS til staðar. Mynd 1A sýnir meðaltal nefskrímsli fyrir hópa 25, 50 og 100 meðan CS var viðstaddur 15 súkrósa meðferðarþættirnar (nefskrúfur voru ekki flokkaðir fyrir hóp 0 sem fengu ekki CS). A 3 Group × 15 fundur ANOVA skilaði verulegum helstu áhrifum Group, F_{(2, 21)} = 5.63, p = 0.011 og fundur, F_{(14, 294)} = 14.00, p <0.001, ásamt umtalsverðu samspili hóps × funda, F_{(28, 294)} = 2.93, p <0.001. Mynd 1A gefur til kynna að aðaláhrif þingsins endurspegla aukningu á nefskoti á fundum í öllum þremur hópunum og aðaláhrif hópsins endurspegla almennt hærri heildarstig í hópi 100 vs hópnum 25 með millistigum í hópi 50. Verulegur hópur × Session samskipti fyrir rúmmetra stefna, F_{(2, 21)} = 4.42, p = 0.030, sýndi hraðri hækkun, dýfa og efnistöku í nefskotum á fundum í hópnum 100, miðað við línuleg aukning á fundum í hópi 50 og minni grunnlínuaukningu á fundum í hópi 25.

 

Mynd 1. Meðaltal (SE) nálgunarviðbrögð (nefstokkar) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Sprague Dawley rottna (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. (A) Skorar þegar CS var til staðar (5 s × 15 rannsóknir). (B) Skorar þegar CS var fjarverandi (meðaltal fyrir 5 × 15 sekúndur meðan ljós var slökkt).

CS fjarverandi. Mynd 1B sýnir meðaltal nefskammta fyrir alla fjóra hópa fyrir jafngildan lengd (5 s × 15 rannsóknir) að meðaltali á þeim tíma þegar CS var fjarverandi. A 4 Group × 15 fundur ANOVA skilaði verulegum helstu áhrifum Group, F_{(3, 28)} = 7.06, p = 0.001 og fundur F_{(14, 392)} = 2.84, p <0.001, ásamt umtalsverðu samspili hóps × funda, F_{(42, 392)} = 3.93, p <0.001. Mikilvægt hópur × samskipti í lotum fyrir fjórmenningarstefnuna, F_{(3, 28)} = 3.91, p = 0.019, ásamt engum samskiptum fyrir rúmmetra, F_{(3, 28)} <0.93, p > 0.44, endurspeglaði „inverted-U“ snið af nefstungum yfir lotum í hópi 0, samanborið við almennt stöðugt prófíl yfir lotum í hinum hópunum.

Venjuleg staðsetning

A 4 Group × 3 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F_{(2, 56)} = 5.67, p = 0.006, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(3, 28)} <1.60, p > 0.21. Meðal (SE) geislabrot á 2 klst í hreyfiboxunum voru 1681 (123) í lotu 1, 1525 (140) í lotu 2 og 1269 (96) í lotu 3. Fyrirhugaður samanburður fann ekki marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópur 100 á fyrstu eða síðustu venjutímanum, t₍₈₄₎ <1.69, p > 0.05. Þannig að í fjarveru AMPH var endurtekin útsetning fyrir prófkössunum tengd stöðugri lækkun á sjálfsprottinni hreyfivirkni í fjórum hópunum (þ.e. lotuáhrif) og engin mismunarsvörun sem aðgerð við þjálfunaráætlun fyrir súkrósa (engin milliverkun) .

Próf fundur

Áhrif á næmi fyrir næmi 0.5 mg / kg AMPH áskorun.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 4 Group einföld ANOVA af staðbundinni svörun við 30-mín fyrir forsprautunaraðgerðartímabilið skilaði engin marktæk áhrif, F_{(3, 28)} <1.05, p > 0.38. Fyrirhugaður samanburður fann ekki marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100, t₍₃₂₎ <0.87, p > 0.40. Þess vegna greindi mismunur á grunngildi hreyfingarinnar fyrir inndælingu ekki fyrir mismun hópsins á svörun hreyfils við AMPH. Meðaltal (SE) geislabrot fyrir sýnið voru 559 (77).

Eftirsprautun hreyfingarinnar vs. endanlegt lyfjafræðilegan habituation fundur. A 4 hópur × 2 fundur ANOVA bar saman hreyfiviðbrögð hópa á lokaaðgerðartímabilinu og strax eftir fornæmingu 0.5 mg / kg AMPH áskorun. Stig fyrir venjutímann (120 mín.) Voru stigstærðir til að samsvara lengd AMPH prófþingsins (90 mín.) (Hrá aðdráttarskor × 90/120). Greiningin skilaði verulegum megináhrifum þingfundar, F_{(1, 28)} = 34.16, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(3, 28)} <2.26, p > 0.10. Session-áhrifin endurspegluðu aukningu á meðaltali (SE) geislabrota sem svar við skammtinum, úr 952 (72) í 1859 (151). Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 sem svar við skammtinum, t₍₅₆₎ <1.72, p > 0.10. Staða röð geislabrotsskora (M; SE) í takt við tilgátuna: hópur 50 (2205; 264)> hópur 0 (2025; 203)> hópur 100 (1909; 407)> hópur 25 (1296; 299) .

Áhrif 1 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 4 hópur × 5 fundur ANOVA af staðbundinni svörun á 30-mín fyrir forsprautunaraðferðarfasa á 1 mg / kg AMPH prófunartímar skilaði aðaláhrifum þingsins, F_{(4, 112)} = 43.64, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(3, 28)} <0.97, p > 0.42. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á fyrstu eða síðustu prófatímanum, t₍₁₄₀₎ <0.84, p > 0.30. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu ekki grein fyrir hópmun á svörun hreyfis við AMPH. Meðaltal (SE) geislabrotsskor fyrir venjuskammta fyrir skammta á lotum 1–5 voru: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Eftirsprautun hreyfingar. Mynd 2 sýnir áhrif fimm skammta af 1 mg / kg AMPH (einum í viku) á hreyfitækni í fjórum hópum. A 4 Group × 5 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F_{(4, 112)} = 8.21, p <0.001, léleg megináhrif samstæðunnar, F_{(2, 45)} = 3.28, p = 0.085, og engin marktæk samskipti, F_{(12, 122)} <0.77, p > 0.68.

 

Mynd 2. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrota í rafrænum fylking á 90 mín.) Við 1 mg / kg d-amfetamíni (ip) á 5 vikulegum fundum í hópum Sprague Dawley rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 dagskammtunarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. *p <0.05 fyrir meðalmun milli hóps 50 og hóps 0 sem og hóps 100, byggt á fyrirhuguðum samanburði.

Áætluð samanburður leiddi í ljós að hópur 50 skorar voru marktækt frábrugðin hópi 0, t₍₁₄₎ = 2.19, p = 0.037 og hópur 100, t₍₁₄₎ = 2.36, p = 0.025 [og var mismunandi frá hópi 25, t₍₁₄₎ = 2.03, p = 0.051]. Svona, í hópnum 50, kom fram staðbundin svörun við 1 mg / kg AMPH á áreiðanlegan hátt en hjá hinum þremur hópunum á öllum fimm prófunum. Polynomial stefna greining uppgötvaði veruleg kvaðratíðni yfir fundi, F_{(1, 28)} = 32.47, p <0.0001, og engin önnur marktæk þróun, F_{(1, 28)} <1.78, p > 0.19. Mynd 2 sýnir að þessi niðurstaða endurspeglaði "inverted U" mynstur yfir fundi.

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Eftirfylgni ANCOVA af staðbundnum svörun við 1 mg / kg AMPH, með nefskotalyfjum (CS til staðar) sem covariate, í þremur hópunum sem fengu CS, skiluðu af sér megináhrifum hópsins, F_{(2, 20)} = 3.07, p = 0.069, og engin marktæk samanburðaráhrif, F_{(4, 80)} <0.05, p > 0.85. Svöruð nálgunaraðferð sem svaraði meðan á þjálfun stóð skýrði ekki marktækan breytileika á hreyfisvörun við 1 mg / kg AMPH í hópum 25, 50 eða 100.

Eftirfylgni ANCOVA af staðbundnum svörun við 1 mg / kg AMPH, með nefpokar (CS-fjarveru) sem covariate, leiddi til verulegra áhrifa af kovariate, F_{(1, 27)} = 6.17, p = 0.020, verulegur aðaláhrif samstæðunnar, F_{(3, 27)} = 4.13, p = 0.016, lélegur þing × Covariate samskipti, p = 0.080, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 108)} <1.48, p > 0.21. Þannig útskýrði ósérhlífin (óágreindur) viðbrögð við þjálfun verulegan breytileika á hreyfisvörun við 1 mg / kg AMPH. Þessi breyting var þó ekki skörun við dreifni sem tengdist hópum vegna þess að innlimun fylgibreytunnar í greiningunni jókst frekar en dró úr þýðingu hópsáhrifanna.

Discussion

Nefskógargögnin meðan CS var til staðar sýndu að hópar fengu sambandið milli CS og súkrósa fæðingu eins og endurspeglast af aukningu á cued svörum yfir æfingar. Sniðin við að svara yfir fundum meðan CS var viðstaddur benti til þess að 100 og 50% CS-US tímasetningar væru jafngildar í leit að nálgun, en 25% áætlunin leiddi til minni hóflegrar leiðréttingar á beinum. Nefskammtalögin á meðan CS var fjarverandi bendir til þess að hópar sem fengu eitthvað af þremur CS-súkrósaþjálfunaráætlunum (hópur 25, 50, 100) lærðu fljótt að draga úr nefskotnum sínum án CS, en dýr í hópi 0 , sem fékk ekki CS, lærði aðeins að lækka nálgun hegðun sína í takmarkaðan mæli eftir mikla þjálfun.

Upplýsingarnar sýna að hópurinn skilaði sér ekki fyrir AMPH og að endurtekin útsetning fyrir prófunarreitunum tengdist lækkandi lyfjafræðilegri hreyfingu. Því er munur á milli hópa og aukinnar svörunar við endurteknum skömmtum af AMPH ekki hægt að rekja til fyrirliggjandi munur á hreyfingarhreyfingum.

Niðurstöður fyrirfram viðnámsáskorunarinnar með 0.5 mg / kg AMPH staðfestu að lyfið auki virkni hreyfingar í samanburði við endanlega lyfjafræðilega meðferðartíma. Í samræmi við tilgátuna raðað 50 hópur hærri en hópar 0 eða 100 (sem og hópur 25) hvað varðar meðalhvarf við skammtinn, þótt meðaltalsgreiningin milli hópa væri ekki marktæk.

Fyrir næmingarloturnar sýndi fyrirhugaður samanburður milli hópa að fyrri útsetning fyrir 50% skilyrtu súkrósuverðlaunum leiddi til verulegrar aukningar á hreyfissvörun við 1.0 mg / kg skammti af amfetamíni miðað við hinar þrjár áætlanirnar. Þessi áhrif komu fram frá fyrsta skammti og breyttust ekki marktækt um endurtekna skammta. Þróunargreiningin benti til tvífasa svörunar (fyrir allt sýnið) við endurteknum AMPH skömmtum, hækkaði upp í þriðja skammt og minnkaði eftir það. Niðurstöður eftirfylgni ANCOVA með nefstöngum (CS fjarverandi) þar sem fylgibreytan staðfesti að mismunur á hreyfisvörum hópa fjögurra við 1 mg / kg AMPH var ekki miðlað af óávísaðri nálgun sem svaraði meðan á súkrósaæfingunum stóð.

Hópáhrifið á næmi er í samræmi við tilgátan okkar. Báðarfasaáhrifin eru ekki í samræmi við væntanlega áframhaldandi aukningu á stökkbreytingum með endurteknum AMPH skammtum. Þetta getur verið tengt skammtabilinu. Til að takast á við þetta mál ætti að nota verklag (aðra daglegra skammta) sem er sýnt fram á til að valda stöðugri aukningu á staðbundinni svörun við 1.0 mg / kg skammta af AMPH (þ.e. hegðunarskynjun). Áhrif næmandi meðferð AMPH á síðari svörun við annarri 0.5 mg / kg áskorun myndi frekar styðja almennt þessa áhrif. Inntaka salta áskorun fyrir AMPH myndi ákvarða hlutverk væntinga eða inndælingar tengdar (td streitu) áhrif á staðbundin svörun við AMPH. Að taka þátt í 75% skilyrtum súkrósahópi myndi hjálpa til við að skýra hlutverk óvissu um verðlaun á móti reward sjaldgæfni á myndefni svara fyrir hópa 50 og hóp 25. Að auki, til að hægt sé að meta (af ANCOVA) framlagi lyfjafræðilegrar nálgunarviðbrögð við hreyfingu undir AMPH (með nefskoti með CS sem er til staðar), voru nefskrúfur einnig flokkaðir fyrir hóp 0 á bilinu þegar CS var til staðar í hinum fjórum hópunum (þ.e. þannig að nefskoti úr öllum fimm hópunum, þ.mt hópur 0 sem fengu ekki CS-gildi, gæti verið innifalinn í greiningunni á samsvörun við CS sem er til staðar sem covariate). Þessar endurbætur voru felldar inn í tilraun 2.

Tilraunir 2

Efni og aðferðir

Aðferðafræði tilraunar 2 var svipuð og í tilraun 1 en endurskoðuð til að samræma betur áætlun sem fannst áreiðanleg örva AMPH næmingu (Fletcher o.fl., 2005). Breytingar voru sem hér segir: a) 75% CS-súkrósahópurinn (n = 8) var innifalinn; (b) Á meðan súkrósaþjálfun stóð, fengu rottur (nema hópur 0) 20 CS (ljós) kynningar (öfugt við 15 í tilraun 1); (c) CS kynningar voru hvor aðskilin að meðaltali á milli prófsímabils 90 s; svið: 30-180 s (á móti 120 s í tilraun 1), sem vegfarandi hækkun á þjálfunarprófum til að jafna lengd hvers æfingar við þá tilraun 1; (d) lengd hvers þriggja þriggja funda funda var lækkuð úr 120 til 90 mín til að svara til lengd prófunarstunda; (e) Áskorun á saltvatns (ip, 1 ml / kg) (90 mín) var bætt við (þjálfunardagur eftir að súkrósa 8), til að meta virkni innspýtingar í sjálfu sér (td von, streita); (f) 1 mg / kg næmingarstundir voru haldnir á öðrum virkum dögum (eftir þjálfunardaga 12-21) frekar en vikulega og í tilraun 1; (g) Samhliða 0.5 mg / kg AMPH áskorun (eftir þjálfunardag 9) ásamt 0.5 mg / kg AMPH áskorun eftir næmni, sem var við næmi fyrir næmi, var bætt við (eftir súkrósaþjálfunardag 28) til að prófa almennt næmi áhrif á skammta; (h) nefskrúfur meðan CS var til staðar voru flokkuð fyrir alla hópa (þ.mt hópur 0); (i) nefspokar meðan CS var fjarverandi voru skráðar sérstaklega frá 5-s bilinu strax fyrir upphaf CS til að mæla með ótímabærum viðbrögðum.

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

A 5 hópur × 15 þing × 2 áfanga (CS viðstaddur, CS fjarverandi) ANOVA af nefpokum skilaði marktækum helstu áhrifum hópsins, F_{(4, 19)} = 2.89, p = 0.050, fundur F_{(14, 266)} = 2.28, p = 0.006 og Phase, F_{(1, 19)} = 14.72, p = 0.001, eins og heilbrigður eins og veruleg þriggja vega samskipti, F_{(56, 266)} = 1.38, p = 0.050. Pallborð (A, B) á myndinni 3 samsæri meðalhópana um hópana fyrir CS núverandi og CS fjarverandi stig. Samanburður á tveimur spjöldum leiðir í ljós að helstu áhrif fasa endurspegluðu fleiri svör við nefstungu þegar CS var til staðar en ekki. Því komu svör við svörum marktækt oftar en ótímabær ósvöruð viðbrögð. Helstu áhrif hóps og setu voru ekki túlkuð á einfaldan hátt vegna samskipta hærri. Þessi síðastnefnda niðurstaða endurspeglaði samleitni skora fyrir hópana fimm á tiltölulega stöðugu lágu stigi yfir lotur þegar CS var fjarverandi (mynd 3B), samanborið við stig í háum hópi (hópur 75, hópur 100), millistig (hópur 50) og lág (hópur 0, hópur 25) stigum nefskammta sem svaraði á fundum þegar CS var til staðar (Mynd 3A). Af neðri röð margfeldisstefnu (línuleg, fjögurra, rúmmetra) var aðeins þrívegis samskipti fyrir línulega stefnuna nálgað mikilvægi, F_{(4, 19)} = 2.32, p = 0.094, sem endurspeglar almennt eintóna aukningu á nefskoti á fundum í hópi 75 og tiltölulega hraðari stöðugleika á háum, millistigum og lítið svar við öðrum hópum þegar CS var til staðar.

 

Mynd 3. Meðaltal (SE) nálgunarviðbrögð (nefstokkar) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Sprague Dawley rottna (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. (A) Skorar þegar CS var til staðar (5 s × 20 rannsóknir). (B) Skorar þegar CS var fjarverandi (meðaltal fyrir 5 × 20 sekúndur meðan ljós var slökkt).

Venjuleg staðsetning á lokamótum

A 5 hópur × 3 fundur ANOVA af lyfjafræðilegum stökkbreytingum leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F_{(2, 70)} = 60.01, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <0.70, p > 0.60. Fyrirhugaður samanburður á hópi 50 við hóp 0 og við hóp 100 á fyrstu og síðustu venjutímanum skilaði engum marktækum áhrifum, t's <0.84, p > 0.40. Þess vegna voru meðaltals lyfjalaus svörun við hreyfingum í lykilhópunum ekki frábrugðin fyrir próf. Meðalfjöldi geislabrota (SE) á 90 mín var 2162 (118) í lotu 1, 1470 (116) í lotu 2 og 1250 (98) í lotu 3.

Próf fundur

Sölt. A 5 Group × 2 fundur ANOVA borið saman staðbundna svörun við lokaþátttöku og sótthreinsun. The ANOVA skilaði helstu áhrif þingsins, F_{(1, 35)} = 62.46, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <0.65, p > 0.64. Mynd 4 samsæri hópurinn þýðir og sýnir að verkun þingsins endurspeglað heildar lækkun á staðbundinni svörun frá endanlegri lyfjafræðilegri meðhöndlun í saltlausninni, sem var ekki mismunandi eftir hópi. Þannig hélst áframhaldandi lækkun á staðbundinni svörun sem sáust á þremur habituations fundum á fjórðu eiturlyf án útsetningar fyrir prófunarboxana.

 

Mynd 4. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrots í rafrænu fylki á 90 mín.) Á síðustu 3 lyfjalausri aðsetur og á síðari lotu eftir saltlausn (ip, 1 ml / kg) í hópum Sprague Dawley rottur (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti.

Áhrif 0.5 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 5 hópur × 2 fundur ANOVA fyrir forsprautunartækni (30-mín) á prófunardegi fyrir og eftir næmni 0.5 mg / kg AMPH, leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F_{(1, 35)} = 13.39, p = 0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <1.79, p > 0.15. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á fyrstu lotunni, t₍₇₀₎ <1.00, p > 0.30. Hins vegar sýndi hópur 50 (1203; 121) í seinni (eftir næmingu) lotunni mun meira fyrir inndælingu geisla (M; SE) en hópur 100 (756; 103), t₍₇₀₎ = 5.11, p <0.001, en var ekki frábrugðin hópi 0 (1126; 211), t₍₇₎ <0.88, p > 0.40. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu ekki grein fyrir mismun hópsins á svörun við hreyfingu við fyrsta 0.5 mg / kg skammtinum af AMPH en gæti hafa stuðlað að muninum á hópi 50 og hópi 100 í svörun við hreyfingum við seinni 0.5 mg / kg skammtinum af AMPH . Meðaltal (SE) geislabrot fyrir stungu fyrir inndælingu í fyrstu og annarri 0.5 mg / kg AMPH prófunartímanum voru 757 (41) og 974 (59).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 2 fundur ANOVA af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir 5 skammt næmandi meðferð gaf aðaláhrif þingsins, F_{(1, 35)} = 76.05, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <1.10, p > 0.37. Mynd 5 sýnir meðal stig fyrir hvern hóp og fund.

 

Mynd 5. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrots á rafrænu fylki á 90 mín.) Við 0.5 mg / kg d-amfetamíni á aðskildum fundum fyrir og eftir 5-fundur næmri meðferðaráætlun fyrir d-amfetamín (1.0 mg / kg; ip á lotu) í hópum Sprague Dawley rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. *p <0.05 fyrir meðalmun milli hóps 50 og hóps 0 sem og hóps 100, byggt á fyrirhuguðum samanburði.

Myndin sýnir að þátttakaáhrifin fylgdu verulega aukningu á heildarmeðaltal (SE) geislabrotum á 90 mín. Frá 0.5 mg / kg skammti 1, 3674 (216) til 0.5 mg / kg skammts 2, 6123 (275). Skorturinn á milliverkunum eða áhrifum hópsins bendir til þess að næmi fyrir AMPH hafi ekki verið áreiðanlegt á milli hópa. Þrátt fyrir skort á verulegum hópatengdum áhrifum í ANOVA sýndu skoðun á myndinni að hópur 50 sýndi mest viðbrögð við bæði fyrsta og öðrum skammti 0.5 mg / kg. Áætluð samanburður á viðbrögðum við fyrsta skammtinn af 0.5 mg / kg sýndi engin marktækur munur á hópnum 50 og 0 hópnum eða hópnum 100, ts₍₃₅₎ <0.48, p > 0.50. Hins vegar, til að bregðast við öðrum 0.5 mg / kg skammti (eftir næmingu), sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfingu en hópur 0, t₍₃₅₎ = 2.00, p <0.05, sem og hópur 100, t₍₃₅₎ = 3.29, p <0.01.

Í ljósi verulegs hóps munur á fyrirfram inndælingu á annarri 0.5 mg / kg AMPH fundinum sem greint var frá hér að framan, var eftirfylgjandi 5 hópur × 2 fundur ANCOVA af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH, innspýting á annarri lotu. Þessi greining leiddi til verulegra áhrifa af samhverfinu, F_{(1, 34)} = 8.65, p = 0.006, aðaláhrif þingsins F_{(1, 34)} = 10.83, p = 0.002, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 34)} <0.85, p > 0.50. Mikilvægt er að fyrirhugaður samanburður byggður á MS-villunni og df-villunni frá ANCOVA staðfesti að meðaltals hreyfissvörun við seinni 0.5 mg / kg skammti af AMPH hélst marktækt meiri í hópi 50 en hópur 100, t₍₃₄₎ = 3.09, p <0.01, og hópur 0, t₍₃₄₎ = 1.88, p <0.05 (einhliða), þegar breytileiki fyrir inndælingu frá lotu 2 var stjórnað. Þannig sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfisvörun eftir næmingu við 0.5 mg / kg AMPH en hópur 100 eða hópur 0 og þessi hópamunur var ekki miðlaður með hreyfingu fyrir inndælingu á prófdagum.

Áhrif 1.0 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 5 hópur × 5 fundur ANOVA af 30-mín fyrir stungustað fyrir 1 mg / kg AMPH næmni fundur hafði aðaláhrif þingsins, F_{(4, 140)} = 16.70, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <0.94, p > 0.45. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hreyfingu fyrir inndælingu milli hóps 50 og hóps 0 eða hóps 100 á fyrstu lotunni, t₍₁₇₅₎ <1.66, p > 0.10. Hins vegar á lokaþinginu sýndi hópur 50 (1167; 140) marktækt fleiri geislabrot (M; SE) en hópur 100 (1000; 99), t₍₁₇₅₎ = 2.35, p <0.05, en var ekki frábrugðin hópi 0 (1085, 120), t₍₁₇₅₎ <1.16, p > 0.20. Þess vegna stuðlaði munur á hreyfingu fyrir inndælingu að munur á hópi 50 og 100 í svörun hreyfis við síðustu 1 mg / kg AMPH skammtinn. Meðaltal (SE) heildargeislabrots fyrir sýnið meðan á inndælingarstigi stóð fyrir lotur 1 til 5 voru: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 5 fundur ANOVA af svörum við 1 mg / kg AMPH skilaði marktækum aðaláhrifum þingsins, F_{(4, 140)} = 6.72, p <0.001, lélegur hópur × samskipti í lotum, F_{(16, 140)} = 1.57, p = 0.085, og engin aðaláhrif samstæðunnar, F_{(4, 35)} <0.44, p > 0.77. Greining á margliðaþróun leiddi í ljós verulega línulega þróun, F_{(1, 35)} = 9.19, p = 0.005, og rúmmetra stefna, F_{(1, 35)} = 21.63, p <0.001, yfir lotur 1 til 5. Mynd 6 sýnir meðaltal locomotor skorar fyrir hvern hóp og fundi.

 

Mynd 6. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrota í rafrænum fylking á 90 mín.) Við 1 mg / kg d-amfetamíni (ip) á 5 vikulegum fundum í hópum Sprague Dawley rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti.

Myndin sýnir að þátttakaáhrif endurspegla verulegan aukning í heildarmeðaltal (SE) geislahléum fyrir allt sýnið frá fundi 1, 4624 (213) í 5, 5736 (272), sem staðfestir tilkomu næmingar fyrir AMPH. Þverfagleg stefna vísa til hlutfallslegra hámarka á fundum 1, 3 og 5, með dips á fundum 2 og 4, sérstaklega fyrir hópa 0 og 50. Myndin sýnir einnig að þrátt fyrir skort á umtalsverðum samskiptum sýndi hópur 25 smám saman meiri hreyfingarviðbrögð á fundum og var mjög frábrugðin öðrum hópum á fundum 4 og 5 (9 og 22% hærri í sömu röð en næsti hæsti hópur). Áætluð samanburður kom í ljós að hópur 50 skilaði ekki marktækt frá hópum 0 eða 100, t₍₁₇₅₎ <0.89, p > 0.40 í fyrstu eða síðustu 1 mg / kg AMPH prófuninni.

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Tveir 5 hópar × 2 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir næmi, þ.mt heildar nefskrúfur við súkrósaþjálfun með CS sem er til staðar og með CS sem fjarverandi sem aðskildar covariates, komu ekki í ljós nein marktæk áhrif fyrir annaðhvort covariate, F_{(1, 18)} <1.03, p > 0.31. Þess vegna miðlaði ekki viðbrögð hópsins við svörun við þjálfun ekki við svörun við 0.5 mg / kg AMPH.

Tvær 5 hópar × 5 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 1 mg / kg meðan á næmi með heildar nefskotum (CS til staðar, CS-fjarveru) sem aðskildar samskeyti, skilaði engum verulegum áhrifum af samhverfinu meðan CS var til staðar, F_{(4, 104)} <1.04, p > 0.38, og léleg megináhrif fylgibreytunnar meðan CS var fjarverandi, F_{(1, 18)} = 3.32, p = 0.085.

Discussion

Niðurstöður rannsóknarinnar studdu ekki stöðugt þá tilgátu að hópur 50 myndi sýna hærri hreyfingarviðbrögð á fundum samanborið við aðra hópa. 1 mg / kg AMPH gögnin staðfestu tilkomu næmingar við skammtaáætlun aðra daga. Mynsturin yfir hópa sýndi tilhneigingu til meiri næmingar á síðari fundum í hópi 25, án slíkra sönnunargagna fyrir hóp 50. Hins vegar sýndu niðurstöðurnar á 0.5 mg / kg skammtinn stefna fyrir meiri næmi í hópi 50 en á sama tíma staðfesti marktæk heildar aukning á virkni sveppanna yfir hópa í seinni samanborið við fyrsta 0.5 mg / kg AMPH skammtinn. Nuláhrif salta inndælingar staðfestu að væntingar- eða inndælingartengdar streitu stuðluðu ekki að AMPH áhrifunum.

Gögnin í nefinu leiddu aftur í ljós aukna heildaraðferð sem svaraði meðan á æfingum stóð þegar CS var til staðar, án samsvarandi aukningar þegar CS var fjarverandi. Þess vegna virtust dýrin öðlast tengsl milli CS og möguleika á súkrósa umbun. Hópamismunur á tíðni nefkýla þegar CS var til staðar samsvaraði nokkurn veginn tíðni verðlaunagjafar samkvæmt viðkomandi tímaáætlun, með hópa 75 og 100 sem sýndu mest nefkökur, hópur 50 sem sýnir millitölu nefkýla og hópa 0 og 25 sem sýnir minnstu nefkýla. Þessar niðurstöður benda til þess að CS kom til að stjórna nálgun sem svaraði á þann hátt sem samræmdist líkum á umbun. Þótt íhugandi sé, ein möguleg skýring á neðri nefhraðahraða með CS sem er til staðar í hópi 50 í tilraun 2 samanborið við tilraun 1, getur verið stytting á millirannsóknarbilinu þar sem lengri hlé milli rannsókna (tilraun 1) virðast hvetja til hvatvísar tilhneigingu og þetta tengist aukinni veltu DA í fremri cingulate, prelimbic og infralimbic cortices (Dalley o.fl., 2002). Þess vegna getur verið að 30% lækkunin á bilinu milli rannsókna í tilraun 2 (og 3) hafi breytt cortical DA stigum og kynnt sértækari (þ.e. með hliðsjón af hlutfallslegri tíðni verðlauna) vs hvatvísi svara í hópi 50 meðan á þjálfunarprófum stendur í tilraun 2 samanborið við tilraun 1.

Skortur á umtalsverðum afbrigði sem tengist nefskoti í CS-ástandi í ANCOVA-vísbendingunum bendir til þess að nálgun sem svaraði meðan á súkrósaþjálfun stóð, miðla ekki áhrifum mismunandi CS-súkrósaáætlana á svörun við AMPH. Líffræðilega marktæk áhrif covariate fyrir CS-fjarverandi ástandið í ANCOVA af staðbundnum svörum við 1 mg / kg AMPH bendir til þess að tilhneigingin til ótímabæra lyfjalausrar svörunar útskýrði nokkrar af breytileika í staðbundnum áhrifum AMPH á næmi.

Saman bendir sönnunin á að áhrif sjúkdómsgreininga gætu verið merktar með 0.5 AMPH en við 1 mg / kg AMPH og að samskiptareglur sem mynda næmingu þar sem engin önnur meðferð er fyrir hendi getur hylja eða gera ofgnótt af áhrifum hugsanlegrar næmni til að stuðla að hegðunarmynstri (þ.e. langvarandi breytur).

Hegðunarnæmi fyrir AMPH er öflug áhrif á rannsóknarstofunni. Fyrir utan rannsóknarstofuna stigmagnast aðeins minni hluti einstaklinga sem stunda fjárhættuspil tímabundið. Þrátt fyrir að hætta á næmingu tengist áhættu fyrir fíkn (eða lyfjaleit), sérstaklega fyrir geðörvandi lyf (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), margir þættir fyrir utan næmingaráhættu geta haft tilhneigingu til fíknar (t.d. Verdejo-Garcia o.fl., 2008; Conversano o.fl., 2012; Volkow et al., 2012). Engu að síður geta eiginleikar þættir sem fela í sér varnarleysi við næmi geta haft áhrif á ástandssögu til að leggja áherslu á áhrif ófyrirsjáanlegrar umbunar (þ.e. 50% CS-US áætlun) á virkni DA kerfisins. Til að kanna þennan möguleika, reyndi 3 að nota sömu aðferð og tilraun 2 en notaði Lewis álag í stað Sprague Dawley stofnrottna.

Sprague Dawley rottur sýna millistig DA flutningsmanna, með lægri stig en Wistar stofnrottur (Zamudio o.fl., 2005), en hærra stig en Wistar-Kyoto rottur („þunglyndis“ -líkur stofn) í kjarna accumbens, amygdala, ventral tegmental area og substantia nigra (Jiao o.fl., 2003). Þessi snið getur valdið því að Sprague Dawley rottur eru aðeins miðlungs viðkvæmar fyrir umhverfislegum eða lyfjafræðilegum meðferðum við DA virkni. Aftur á móti sýna Lewis rottur lítið magn af DA flutningafyrirtækjum sem og D2 og D3 DA viðtaka í kjarna accumbens og ryggisstrimlum samanborið við aðra stofna (td F344) (Flores o.fl., 1998). Þessi formfræðilegi munur getur stuðlað að mismununarviðbrögðum Lewis rottna við DA meðferð. Lewis rottur sýna einnig ýmis áherslu á svörun við lyfjameðferð tilrauna samanborið við aðra stofna (td F344). Mikilvægast er að Lewis rottur sýna meiri næmi fyrir metamfetamíni, sem einkennist af lítilli svörun við upphafsskömmtum en meiri svörun við síðari skömmtum (Camp o.fl., 1994). Lewis rottur sýna einnig aukna hreyfingu fyrir hreyfingu fyrir ýmsum skömmtum af kókaíni (Kostnaður o.fl., 1994; Haile et al., 2001). Byggt á þessu áhrifarmynstri gerðum við að Lewis rottur myndu gera okkur kleift að rannsaka hvort næmi fyrir næmni mætir áhrif skilunaráætlunar við síðari svörun við AMPH.

Tilraunir 3

Efni og aðferðir

Aðferðafræði var sú sama og í tilraun 2, til viðbótar við notkun Lewis rottna (200-225 g við komu, Charles River, Quebec, Kanada).

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

A 5 hópur × 15 þing × 2 áfanga (CS viðstaddur, CS fjarverandi) ANOVA af nefpokum skilaði marktækum helstu áhrifum hópsins, F_{(4, 34)} = 6.12, p = 0.001, fundur, F_{(14, 476)} = 3.42, p <0.001, og áfangi, F_{(1, 34)} = 20.83, p <0.001, sem og marktæk þríhliða samspil, F_{(56, 476)} = 1.56, p = 0.008. Pallborð (A, B) á myndinni 7 samsæri meðalhópa fyrir hópana fyrir CS núverandi og CS fjarverandi stig, hvort um sig. Samanburður á tveimur spjöldum sýnir að helstu áhrif fasa endurspegluðu fleiri heildarviðbrögð í nefinu þegar CS var til staðar en ekki. Þess vegna komu svör við svörum marktækt oftar en svör fyrir fyrir þroska. Helstu áhrif hópsins og þingsins voru ekki túlkuð á einfaldan hátt vegna samskipta hinna æðri. Þríhliða samspilið endurspeglaði samleitni skora fyrir hópana fimm á tiltölulega stöðugu lágu stigi yfir lotur þegar CS var fjarverandi [Panel (B)], samanborið við skólagjöld þegar CS var til staðar í tiltölulega stakur snið fyrir hvern hóp sem samdi stöðu sína á launatíðni: frá hæsta (hópi 100) til lægsta (hópur 25) [Panel (A)]. Aðeins línuleg þróun fyrir samspili var marktæk, F_{(4, 34)} = 4.03, p = 0.009, sem endurspeglar almennt samræmda aukningu á nefskoti á fundum í hópnum 100 þegar CS var til staðar gagnvart tiltölulega ósamræmi myndinni um aukningu á nefskoti yfir fundi í öðrum hópum á þessum áfanga.

 

Mynd 7. Meðaltal (SE) nálgunarviðbrögð (nefdósir) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Lewis rottna (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. (A) Skorar þegar CS var til staðar (5 s × 20 rannsóknir). (B) Skorar þegar CS var fjarverandi (meðaltal fyrir 5 × 20 sekúndur meðan ljós var slökkt).

Venjuleg staðsetning á lokamótum

A 5 Group × 3 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F_{(2, 70)} = 23.07, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(8, 70)} <1.47, p > 0.18. Króklaga mynstur meðaltals (SE) hreyfiskorna kom frá lotu 1, 1076 (74), í gegnum lotu 2, 644 (48), til lotu 3, 762 (59). Fyrirhugaður samanburður á hópi 50 við hóp 0 og með hópi 100 á fyrstu og síðustu venjutímum leiddi í ljós marktækt færri brot á geislum í hópi 50 (M = 911; SE = 109) vs hópur 0 (M = 1103; SE = 176) á habituation fundi 1, t₍₁₀₅₎ = 2.02, p <0.05, en enginn munur er á hópi 50 og hópi 100 (M = 1066; SE = 150), t₍₁₀₅₎ <1.20, p > 0.20, á þessu þingi. Hópur 50 var ekki marktækt frábrugðinn hvorki hópi 0 né hópi 100 á lokatímabilinu. t₍₁₀₅₎ <0.93, p > 0.30. Þess vegna var meðaltals lyfjalaus svörun við hreyfingum í lykilhópunum ekki stöðug frábrugðin fyrir próf.

Próf fundur

Sölt. A 5 Group × 2 fundur ANOVA af staðbundnum viðbrögðum á endanlegri habituation fundinum og saltþrýsting próf fundur vakti veruleg helstu áhrif þingsins, F_{(1, 35)} = 50.12, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Mynd 8 sýnir hóp meðal stig fyrir tvær fundir og bendir til þess að þættir áhrif endurspeglað verulega lækkun frá habituation til saltvatns próf. Svona, kvittun á inndælingu í sjálfu sér (td væntingar, streita) náði ekki framhjá hreyfingum.

 

Mynd 8. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrots í rafrænu fylki á 90 mín.) Á síðustu 3 lyfjalausri aðseturstundum og á síðari lotu eftir saltvatnsinnspýtingu (ip, 1 ml / kg) í hópum Lewis rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti.

Áhrif 0.5 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 5 Group × 2 fundur ANOVA af forsprautunartækni leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F_{(1, 35)} = 15.04, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <1.19, p > 0.33. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á hvorugri prófatímanum, t₍₇₀₎ <0.99, p > 0.30. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu fyrir inndælingu ekki grein fyrir mismun hópsins á svörun hreyfis við 0.5 mg / kg AMPH. Meðaltal (SE) geislabrot fyrir stungulyf fyrir fyrstu og aðra (eftir næmingu) 0.5 mg / kg lotur voru 325 (25) og 473 (36).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 2 fundur ANOVA af staðbundinni svörun við skammta sem fengu 0.5 mg / kg fyrir og eftir langvarandi 1 mg / kg AMPH skiluðu aðaláhrifum þingsins, F_{(1, 34)} = 87.44, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 34)} <0.94, p > 0.45. Mynd 9 skýtur meðaltal staðbundna stig fyrir hverja hóp og setu og sýnir að verkun þingsins endurspeglað aukið heildarviðbrögð við seinni skammtinum af 0.5 mg / kg, í samræmi við næmi. Myndin sýnir einnig að hóparnir gerðu mjög svipaðar á fundi 1 en þessi hópur 50 sýndi fleiri virkni en aðrir hópar á fundi 2. Áætluð samanburður sem svar við fyrstu skammti af 0.5 mg / kg sýndi engin marktækur munur á 50 hópnum og hópnum 0 eða hópnum 100, t₍₃₅₎ <1.28, p > 0.20. Hins vegar sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfisvörun við seinni 0.5 mg / kg skammtinum en hópur 0, t₍₃₅₎ = 4.32, p <0.001, eða hópur 100, t₍₃₅₎ = 2.24, p <0.05.

 

Mynd 9. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrots á rafrænu fylki á 90 mín.) Við 0.5 mg / kg d-amfetamíni á aðskildum fundum fyrir og eftir 5-fundur næmri meðferðaráætlun fyrir d-amfetamín (1.0 mg / kg; ip á lotu) í hópum Lewis rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. *p <0.05 fyrir meðalmun milli hóps 50 og hóps 0 sem og hóps 100, byggt á fyrirhuguðum samanburði.

Áhrif 1 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 5 hópur × 5 fundur ANOVA af 30-mín fyrirfram inndælingu skorar fyrir næmi fundur hafði aðaláhrif þingsins, F_{(4, 140)} = 4.10, p = 0.004, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} = 1.25, p > 0.31. Fyrirhugaður samanburður kom í ljós að geislabrot á áföngum fyrir inndælingu (M; SE) voru marktækt lægri í hópi 50 (395; 62) en í hópi 100 (508; 62), t₍₁₇₅₎ = 2.58, p <0.01, en ekki hópur 0, t₍₁₇₅₎ <1.83, p > 0.10, á 1 mg / kg AMPH lotu 1. Á síðustu 1 mg / kg AMPH fundinum kom einnig fram í fyrirhuguðum samanburði að hreyfing fyrir inndælingu í hópi 50 (378; 60) var marktækt lægri en í hóp 100 (650; 75 ), t₍₁₇₅₎ = 6.17, p <0.001, en ekki í hóp 0, t₍₁₇₅₎ <1.84, p > 0.10. Þar sem stefna þessara muna á hópum (samanburðarhópur = hópur 50) var andstæða tilgátu mynstursins, þá er ekki hægt að rekja mun á hópum í hreyfingu eftir inndælingu sem er í takt við tilgátuna til munar á upphafsgildi fyrir inndælingu. Meðal (SE) heildargeislabrot á áföngum fyrir inndælingu fyrir lotu 1 til 5 voru: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Eftirsprautun hreyfingar. A 5 Group × 5 fundur ANOVA af svörum við skammta 1 mg / kg skilaði verulegum megináhrifum þingsins, F_{(4, 140)} = 6.15, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Greining á margliðaþróun leiddi í ljós verulega línulega þróun, F_{(1, 35)} = 9.34, p = 0.004, og rúmmetra stefna, F_{(1, 35)} = 5.08, p = 0.031, síðari niðurstaðan gefur til kynna hlutfallslegt hámark á fundum 3 og 5. Mynd 10 markar þessar skorður og sýnir að þrátt fyrir skort á umtalsverðum milliverkunum í ANOVA sýndu hópur 50 umtalsvert meiri flutning en hinir fjórar hópar til að bregðast við endanlegu 1 mg / kg skammtinum. Til samræmis við það sýndu fyrirhugaðar samanburður marktækt meiri meðalstig á fundi 5 í hópi 50 en í öllum öðrum hópum, t₍₃₅₎ > 3.68, p <0.001.

 

Mynd 10. Meðal (SE) hreyfingarvörun (fjöldi geislabrota í rafrænum fylking á 90 mín.) Við 1 mg / kg d-amfetamín (ip) á 5 vikulegum lotum í hópum Lewis rottna (n = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsettur fyrir 15 daglegum meðferðarlotum með súkrósa umbun (10% lausn) afhent samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlun. Skilyrt áreiti var létt (120 s). Hópur 0 fékk jafnmörg umbun og hópur 100 í fjarveru skilyrt áreiti. *p <0.05 fyrir meðalmun milli hóps 50 og hóps 0 sem og hóps 100, byggt á fyrirhuguðum samanburði.

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Tveir 5 hópar × 2 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir næmi, þ.mt heildar nefskrúfur við súkrósaþjálfun með CS sem er til staðar og með CS sem fjarverandi sem aðskildar covariates, komu ekki í ljós nein marktæk áhrif fyrir annaðhvort covariate, F_{(1, 32)} <0.44 p > 0.51. Tveir 5 hópur × 5 fundur ANCOVA með svörun við hreyfingu við 1 mg / kg AMPH meðan á næmingarlotunum stóð með heildar nefpokum (CS til staðar, CS fjarverandi) sem aðskildar breytibreytur skiluðu engin marktæk áhrif fylgibreytunnar meðan CS var til staðar eða ekki, F_{(1, 33)} <0.14, p > 0.71. Þess vegna var lyfjalaus nálgun sem svaraði ekki grein fyrir mismun hópsins á svörunum við hreyfingum við hvorugan skammtinn af AMPH.

Discussion

Næming hafði áhrif á endurtekna 1.0 mg / kg amfetamín. Gögn um venja og saltvatn staðfesta að þessi áhrif voru ekki vegna mismunar, væntinga eða streitutengdra viðbragða við inndælingunni sem fyrir var. ANCOVA-lyfin með nefstöngum staðfesta að þessi áhrif voru ekki vegna lyfjalausrar aðferðar. Nefpokagögnin gáfu til kynna að hóparnir öðluðust tengsl milli CS og horfur á súkrósa umbun. Stig stig hópa um nefstungur sem svaraði í lok æfingarinnar samsvaraði heildartíðni umbunar samkvæmt mismunandi áætlunum frá hæsta (hópi 100) til lægsta (hópur 0), eins og það gerði í tilraun 2. Hlutfallslega lægri heildarmeðaltal nefstig í þessari tilraun samanborið við tilraunir 1 og 2 geta endurspeglað sértækari nálgun sem bregst við vísbendingum um umbun hjá Lewis rottum (Kostnaður o.fl., 2007).

Gögn um 0.5 mg / kg skammta sýndu að upphaflega hreyfitruflanir á AMPH í Lewis rottum (mynd 9) var nokkuð bælað samanborið við Sprague Dawley rottur (tilraun 2; Mynd 5) en aukningin innan hópsins sem svar við annarri skammtinum í Lewis rottum var töluvert (næstum tvöfalt svar við fyrsta skammti af 0.5 mg / kg) í kjölfar XFUMX-meðferðar AMPH reglunnar. Mestu máli skiptir, hópur 5 sýndi meiri hreyfingu en allir hópar, nema hópur 50, í annarri (þ.e. eftir næmni) 25 mg / kg AMPH skammt og meiri hreyfitruflun en allir aðrir hópar, þ.mt hópur 0.5, til loka 25 mg / kg AMPH skammts (endanlegt næmi) .

Samantektargreining á flokkastöðu yfir tilraunir

Til að ákvarða áreiðanleika mismunandi hóps á næmingu var mat á greiningartilraunum ekki flokkuð með viðbragðsstöðu milli hóps og stigs meðalviðbragðs viðbragða við öðrum (eftir langvarandi AMPH) 0.5 mg / kg skammti og loka 1.0 mg / kg skammti af AMPH úr 3 tilraununum. Greiningin skilaði verulegum áhrifum, φ = 0.986, p = 0.025, sem endurspeglar þá staðreynd að hópur 50 raðað fyrst í öllum en einum samanburðanna. Yfirburðarröðun hópsins 50 samanborið við alla aðra hópa til að bregðast við annarri (eftir langvarandi AMPH) 0.5 mg / kg skammt er lýst á myndinni 5 (tilraun 2) og mynd 9 (tilraun 3). Yfirburðarröðun hópsins 50 miðað við aðra hópa til að bregðast við endanlegu 1.0 mg / kg skammtinum er lýst á myndinni 2 (tilraun 1) og mynd 10 (tilraun 3). Eina undantekningin á þessu mynstri var svar við endanlegu 1.0 mg / kg skammtinum í Sprague-Dawley rottum í tilraun 2.

Almenn umræða

Núverandi röð tilrauna prófaði þá tilgátu að langvarandi váhrif á fjárhættuspil eins og umbun, geti næmt DA-brautir heila eins og langvarandi váhrif á misnotkun lyfja. Sönnunargögn fyrir slíkum áhrifum benda til þess að taugaplastík, af sömu tegund og talið stuðla að eiturlyfjafíkn, geti orðið til vegna langvarandi útsetningar fyrir ófyrirsjáanlegum umbótaáætlunum. Í samræmi við fræðirit um fíkn var eiturverkunarsvörun við 0.5 og 1.0 mg / kg skömmtum af AMPH verðtryggð DA kerfisviðbragð, með meiri hreyfingu til að bregðast við síðari skömmtum sem skilgreina rekstur næmni (sbr. Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000).

Á heildina litið eru niðurstöðurnar í samræmi við tilgátan okkar. Hins vegar bendir þeir einnig á umtalsverðum breytileika í tilraunaáhrifum vegna málsmeðferðarþátta. Áhrif skiljunaráætlana voru lítil en í samræmi við hóp 50 sem sýndi meiri svörun en hinir fjórar hópar í báðum skömmtum eftir fimm skammtaáætlunina. Þó að almennt F- gildi fyrir hóp-tengd áhrif í afbrigði greiningar voru oft ekki marktæk, lykill hópur munur var staðfest með pörum fyrirhuguðum samanburðum. Í þessu sambandi ætti að hafa í huga að "Núverandi hugsun er hins vegar sú heildarmunur [fyrir F í ANOVA] er ekki nauðsynlegt. Fyrst af öllu eru tilgáturnar, sem prófuð eru með heildarprófunum og margfeldisprófunarpróf, nokkuð mismunandi, með mjög mismunandi magni. Til dæmis, heildar F dreifir í raun mismun milli hópa yfir fjölda frelsis fyrir hópa. Þetta hefur í för með sér að þynna heildina F í þeim aðstæðum þar sem nokkrir hópar þýðir jafnir hvor öðrum en frábrugðnir öðrum meðaltölum “(Howell, 1992, bls. 338). Þetta er einmitt það ástand sem beitt var í núverandi tilraunum, þar sem búist var við að hópur 50 væri frábrugðin hópnum 0 og hópnum 100, en enginn munur var á þessum hópum fyrir hóp 25 eða hóp 75.

Nefpokagögnin staðfestu að í hverri tilraun fengu dýrin samtengingu á CS og horfur á súkrósaverðlaunum. Bréfaskipti milli neysluhraða tíðni fyrir mismunandi hópa og heildarfjölda verðlauna samkvæmt viðkomandi þjálfunartíma bendir til þess að meðaltali súkrósaverðlauna leiðsagnarlausrar lausnaraðferðar svari. Þrátt fyrir að skortur á miðgildum áhrifum nefskrímsli á hóp-tengdum staðbundnum svörum við AMPH í ANCOVA-rannsóknunum benti á að sérstakar aðferðir liggi undir báðum hegðununum.

Í sumum tilfellum var áhrif skilunaráætlunar augljós sem svar við fyrsta AMPH skammtinum; Í öðrum tilfellum kom fram aðeins eftir endurtekna skammta. Hópur munur á staðbundinni svörun við fyrstu AMPH skammtinum bendir til þess að útsetning fyrir fjárhættuspilandi launatímarit sé nægilega til þess að örva næmi. Hópur munur á hreyfingu í kjölfar margra AMPH skammta bendir til meira lúmskur áhrif sem gæti verið einkennist sem "næmi", sem aðeins kemur fram þegar það er notað í tengslum við áframhaldandi útsetningu fyrir aðal næmandi lyfinu (þ.e. amfetamíni).

Mismunur á svörunarmynstri milli tilrauna bendir til þess að lengra tímabil milli þjálfunar og upphafs AMPH áskorunar geti hámarkað tækifærið til að greina eðlislæga næmandi áhrif skilyrðingarmeðferðarinnar. Þetta bendir síðan til þess að áhrif skilyrt umbun útsetningu geti ræktað með tímanum, fyrirbæri sem einnig sést með örvandi næmi (Grimm o.fl., 2006). Myndefnið við svörun tveggja skammta amfetamíns bendir til þess að skammturinn af 0.5 mg / kg getur verið skilvirkara þegar kemur að því að koma í ljós áhrif sjúkdómsins. Þetta bendir aftur á til þess að ástand áhrif samkvæmt núverandi þjálfun siðareglur eru nokkuð lúmskur og má camouflaged með loft áhrifum undir skammta af AMPH og skilyrði sem mynda de novo næmi.

Í tilraun 3 er tvífasamynstrið við svörun við 0.5 mg / kg skömmtum og smám saman tilkoma yfirburða í hópi 50 í samræmi við væntanlegan prófíl fyrir Lewis rottur sem svar við metamfetamíni (Camp o.fl., 1994). Þetta gefur stuðning við gildi þessara niðurstaðna og bendir til þess að skarast sé á milli þátta sem miðlungs erfiðleikar við geðsjúkdómaörvun og fjárhættuspil eins og áætlanir um laun.

Í tilraunum var staðbundinn svörun eftir hóp næmni í hópnum 50 yfirleitt meiri en hjá hinum hópunum undir mismunandi skömmtum af amfetamíni og í mismunandi stofnum. Hins vegar bendir mikill breytileiki innan hópsins og hófleg áhrif milli hópa á hlutverk annarra þátta í viðbragðskerfi DA gagnvart amfetamíni eftir útsetningu fyrir mismunandi tímasetningum með skilyrðum súkrósa umbun. Þrátt fyrir að svör DA taugafrumna við að umbuna merkjum gætu veitt gróft líkan af fjárhættuspilum (Fiorillo et al., 2003), eins og allar gerðir, er tap upplýsinga fyrir sakir parsimony-þ.e. sýna fram á lykilferli. Sem afleiðing, mynstur áhrif á CS-US aðstæður í upprunalegu Fiorillo et al. Rannsókn er ekki almennt alhæfuð til staðbundinnar svörunar við amfetamíni. Frekari endurbætur á líkaninu eru kallaðir til að fullu fanga þætti fjárhættuspilanna sem hafa áhrif á virkni DA kerfisins.

Samanlagt veita niðurstöður þessarar tilraunaflokks til bráðabirgða stuðning við þá tilgátu að langvarandi váhrif á fjárhættuspil eins og tímabundin umbun eykur viðbrögð DA-kerfisins í heila gagnvart geðörvandi áskorun. Sem slíkur auka þeir niðurstöður Singer o.fl. (2012) sem sýndu fram á að miðað við fasta áætlun eykur fyrri útsetning fyrir breytilegri styrkingaráætlun í rekstraraðgerðum síðari svörun hreyfingar við amfetamíni. Nánar tiltekið benda núverandi niðurstöður á óvissu um verðlaun afhendingu sem mikilvæga þáttinn sem liggur að baki áhrifum breytilegs umbunar. Umfang áhrifa í rekstrarhagkerfinu var verulega meiri en áhrifin sem fundust í tilraunum þessari. Þetta gæti endurspeglað meiri langvarandi váhrif á fjárhættuspil eins og 55 vs. 15 dagar; það kann að endurspegla áhrifin af því að krefjast aðgerða svara til að fá umbunina (þ.e. hlutverk fyrir umboðsskrifstofu) frekar en óbeina útsetningu, eins og í þessari rannsókn. Að auka tímalengd þjálfunar í núverandi hugmyndafræði myndi hjálpa til við að leysa þessar spurningar.

Ekki er hægt að nálgast gildi breytilegra umbóta og styrkingaráætlana sem líkan af fjárhættuspilum úr þessum tilraunum. Framtíðarrannsóknir sem kanna áhrif skilyrðissögu á hegðun sem tekin er á áhættu í verkefnum við nagdýrabylgjur gætu tekið á þessu máli. Að sama skapi þarf að bíða frekari rannsóknar á samsvörun milli hegðunarofnæmis sem fannst hér og hækkaðs DA-viðbragða við amfetamíni sem nýlega fannst hjá sjúklegum fjárhættuspilurum (Boileau o.fl., 2013). Öruskipting gæti tekið á þessari spurningu og spáin byggð á mönnum gögnin væri sú að meiri DA losun í hópnum 50 "gambling phenotype" væri greinilega fram í dorsal (sensorimotor) striatum frekar en ventral (limbic) striatum . Staðfesting á 50% breytu CS + verðlaunaáhrifum í þessum öðrum hugmyndum myndi styðja gagnsemi sína sem góðan tilraunalíkan PG.

Sumar fjárhættuspil hafa greinilega í för með sér tæknileg viðbrögð (td spilakassar), en í öðrum tegundum fjárhættuspils (td happdrætti) er tengingin milli aðgerðanna (að kaupa miðann, þ.e. setja veðmálið), vísbendingar um umbun (þ.e. , happdrættisnúmer) og umbunin sjálf (vinningsnúmerið og peningagreiðsla) er mun dreifðari. Engu að síður getur virkjun DA á CS-US bilinu komið fram. Þetta kann að skýra hvers vegna, þegar tilkynnt er um „vinningsnúmerið“, er athygli hnitmiðuð þegar hver happdrættisbolti fellur í röð til að semja sérstaka röð tölustafa í vinningsnúmerinu. Þrátt fyrir að líkurnar á að tiltekinn tölustafi komi fram séu stærðfræðilega skilgreindir, þá er útkoman fyrir hvern happdrættisbolta tvöfaldur — högg (passar við fjölda leikmannsins) eða ungfrú (passar ekki við fjölda leikmannsins) —og niðurstaðan í hverri tilraun er óþekkt. Slík atburðarás gæti betur einkennt reynslu hóps 50 í þessum tilraunum, þar sem umbun var veitt án fyrirvara en einnig óútreiknanlega og CS gaf aðeins til kynna möguleika á umbun án þess að upplýsa hvort það myndi eiga sér stað í tiltekinni rannsókn. Spilakassar eru sterkari tengdir PG en happdrættismiðar (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), sem gefur til kynna mikilvægt hlutverk fyrir áhrifaþætti (og strax) í gefandi þáttum fjárhættuspils fyrir þennan íbúa (Loba o.fl., 2001). Engu að síður virðist Pavlovian ferlið sem er líkanið í núverandi tilraunum (CS + óvissu) virðist vera nauðsynlegt ef ekki nægjanlegur þáttur í fjárhættuspilinu.

Ásamt skorti á skýrum tækjakröfur geta ýmsir aðrar hönnunaraðgerðir stuðlað að tiltölulega lítið og breytilegt mynstur tilraunaáhrifa. Hóparnir voru mismunandi í heildarútsetningu súkrósa og óvissu á milli CS og súkrósaverðlauna. Þrátt fyrir að þetta hafi getað stuðlað að breytileika milli hópa er ekki auðvelt að útskýra hvers vegna dýr sem hafa mest súkrósaáhrif (hópur 100) sýndu minni næmi en hópnum 50. Að auki fékk hópur 0 engin hvati fyrir útsetningu súkrósa í hverri rannsókn. Þrátt fyrir að þetta útilokaði væntanlega verðbólguvæntingu, hafði það ekki stjórn á tilvist hvatningar fyrir launafærslu, sem fyrir hendi í öllum öðrum hópum. Til að takast á við þetta mál skulu framtíðarrannsóknir innihalda skilyrði þar sem dýr fá laun á öllum rannsóknum sem fylgja handahófskenndu útsetningu fyrir hlutlausa hvati (þ.e. ef viðvera gefur ekki til kynna möguleika á umbun).

Önnur takmörkun hönnunar er hugsanleg tilkoma viðbótarhegðunar sem getur haft áhrif á áhrif þjálfunaráætlunarinnar. Í ljósi óvissu geta dýr þróað hjátrúarfulla hegðun sem er hönnuð til að auka skynja stjórn og draga úr óvissu af völdum DA virkjun (sbr. Harris et al., 2013). Það er því mögulegt að ómeðhöndluðir þættir í tilraunaverkefninu gerðu dýrum kleift að vega upp á móti áhrifum áætlunarinnar. Slík áhrif gætu stuðlað að tiltölulega hóflegri og breytilegri svörun við amfetamíni í hópi 50 í kjölfar CS + súkrósaþjálfunar. Framundan rannsóknir ættu að taka upp sjálfsvarnar hegðun, til viðbótar við nefskot, meðan á æfingum stendur til að prófa þennan möguleika og stjórna því tölfræðilega ætti það að koma fram. Vegna þess að búast má við slíkum hegðun við að draga úr eða draga úr áhrifum óvissu sem valda óeðlilegri tíðni, skal auka hreyfigetu á amfetamíni í hópi 50 þegar það er stjórnað (með aðferðinni eða tölfræðilega). Þess vegna veitir núverandi (ómeðhöndlaða) hönnun íhaldssamur prófun á áhrifum 50% CS + verðlaun á næmi amfetamíns.

Hvað varðar ytri gildi takmarkar notkun karlrottna einnig alhæfni niðurstaðna. Skortur á skýru „refsingarástandi“ er einnig frábrugðið fjárhættuspilum þar sem stórt fjárhagslegt tap er algengt og hefur mikil hvatningaráhrif (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh og Khan, 2012). Hæfni til að safna umbun er ekki til staðar frá núverandi hugmyndafræði og uppsafnaðir vinningar í spilakassaleik hafa reynst hafa samskipti við DA-meðferð hjá mönnum (Tremblay et al., 2011; Smart o.fl., 2013). Á sama hátt er tækifæri fyrir gullpottinn mikilvægur munur á núverandi módel og raunverulegt fjárhættuspil.

Þrátt fyrir þessar takmarkanir benda núverandi niðurstöður til þess að 50% breytileg CS + umbun geti ráðið DA leiðum sem hafa í för með sér styrkandi áhrif fjárhættuspils (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Krossnæmni viðbragða við AMPH í kjölfar þessarar áætlunarlíku fjárhættuspil er í samræmi við lykilhlutverk DA fyrir spilafíkn og áhrif lyfja á geðörvandi áhrif (Zack og Poulos, 2009) og nær til fyrri rannsókna á krossfrumun hvata til að stunda fjárhættuspil hjá AMPH hjá sjúklegum fjárhættuspilurum (Zack og Poulos, 2004). Núverandi niðurstöður benda einnig óbeint til þess að hóflegir skammtar af AMPH, sem valda ekki of-lífeðlisfræðilegri DA losun, gætu betur mótað heilastarfsemi sem svar við hléum merkjum (þ.e. við fjárhættuspil) en útsetning fyrir mikilli (þ.e. binge-like) skammtar örvandi lyfja (sbr. Vanderschuren og Pierce, 2010). Bein stuðningur við þessa bréfaskipti gæti verið fengin með því að meta DA losun sem svar við 50% breytu CS-US áætlun og mismunandi skammta af AMPH með örvun.

Frá tilraunalegu sjónarmiði virðist núverandi Pavlovian líkanið og fyrri operant líkanið af breytilegum styrkingu bæði skapa fíkniefni sem líkist mannslíkamanum. Sem slík eru þau dýrmæt viðbót við fjárhættuspil í nagdýrum sem líkan af fjárhættuspilum (sem háð ráðstöfun) en hafa hingað til aðeins starfað heilbrigðum dýrum sem jafngildir félagslegum fjárhættuspilum manna. Á grundvelli bókmenntanna geta dýrin sem verða fyrir áhrifum á breytilegan verðlaun verið mjög mismunandi í þessum verkefnum, einkum til að bregðast við DA-ergic lyfjum. Að sameina fíkniefni í rottum með fjárhættuspilum getur heimilað kerfisbundinni þróun lyfja til meðhöndlunar á PG, sem gæti ekki verið fullnægjandi með heilbrigðum dýrum einum. Frekari afrakstur í tilraunahönnun og þjálfun, eins og lýst er hér að framan, ætti að bæta bréfaskipti milli dýra sem eru þjálfaðir í þessari hugmyndafræði og raunverulegir sjúkdómsgreinar.

Út frá klínísk-félagsfræðilegu sjónarmiði er uppgötvunin að útsetning fyrir 50% breytilegri CS + umbun, sem er í nánu samræmi við verðlaunaáætlunina í atvinnuspilara (Tremblay et al., 2011), breytir heilanum DA kerfinu á áreiðanlegum og viðvarandi hátt bendir til þess að í sumum tilfellum getur fjárhættuspil, eins og eiturlyf misnotkun, verið "sjúklingur" sem getur valdið fíkn. Hins vegar eru hóflega áhrifastærð og mikla breytileiki til að bregðast við 50% CS + verðlaunum til kynna að tilhneiging fyrir fjárhættuspil eins og verðlaun fyrir fjárhættuspil til að stuðla að fíkn muni einkum ræðst af fyrirliggjandi áhættumynstri leikmannsins. Engu að síður, til að hlífa háum áhættu einstaklingum sem eru fyrir áhrifum hugsanlegrar fjárhættuspilatengdra áhrifa virðist það sanngjarnt að stefnur sem beittir eru til að hindra notkun og draga úr skaða vegna misnotkunarlyfja gætu aukist einnig í fjárhættuspil.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var styrkt af styrkjum frá Náttúruvísinda- og verkfræðideild Kanada til Paul J. Fletcher. Við þökkum einlæglega frú Djurdja Djordjevic til að undirbúa tölurnar.

Meðmæli

Breytt af:

Bryan F. Singer, University of Michigan, Bandaríkjunum

Yfirfarið af:

Louk Vanderschuren, Háskólanum í Utrecht, Hollandi
Ruud Van Den Bos, Radboud háskólanum í Nijmegen, Hollandi
Patrick Anselme, Háskólinn í Liège, Belgíu