Langvarandi útsetning fyrir fjárhættuspilandi áætlun um fyrirbyggjandi ávöxtun getur stuðlað að næmi fyrir amfetamíni hjá rottum (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.

Abstract

Fíkn er talin vera heilasjúkdómur sem orsakast af langvarandi áhrifum lyfja. Sensitization dopamín (DA) kerfa miðlar að hluta til þessa áhrif. Sálfræðileg fjárhættuspil (PG) er talið vera hegðunarfíkn. Þess vegna getur PG stafað af langvarandi áhættu á fjárhættuspil. Að bera kennsl á fjárhættuspilandi framkallað næmingu DA kerfa myndi styðja þessa möguleika. Fjárhættuspilar hvetja DA útgáfu. Einn þáttur í spilakassaleiknum breytir DA svarinu frá fæðingu verðlaunanna til upphafs vísbendinga (spuna hjóla) til verðlauna, í takt við tímabundinn munur á námsreglum. Þannig gegna skilyrt áreiti (CS) lykilhlutverk í DA viðbrögðum við fjárhættuspil. Í prímötum er DA svar við CS sterkast þegar líkur eru á að laun séu 50%. Samkvæmt þessari áætlun lýkur CS verðbólguvæntingu en gefur engar upplýsingar um hvort það muni eiga sér stað við tiltekna rannsókn. Á fjárhættuspilum ætti 50% áætlun að ná hámarks DA útgáfu. Þetta samsvarar náið verðlaunatíðni (46%) á viðskiptasniði. DA losun getur stuðlað að næmi, sérstaklega fyrir amfetamíni. Langvarandi útsetning fyrir CS sem spáir laun 50% af tímanum gæti líkja þessum áhrifum. Við prófuð þessa tilgátu í þremur rannsóknum með rottum. Dýr fengu 15 × 45-mín áhættuskuldbindingar í CS sem spáð verðlaun með líkum á 0, 25, 50, 75 eða 100%. CS var ljós; verðlaunin var 10% súkrósa lausn. Eftir að hafa fengið þjálfun, fengu rottur næmandi meðferð með fimm aðskildum skömmtum (1 mg / kg) af d-amfetamíni. Að lokum fengu þeir 0.5 eða 1 mg / kg amfetamín áskorun fyrir 90-mín. Í öllum þremur rannsóknum sýndu 50% hópurinn meiri virkni en hinir hóparnir til að bregðast við báðum áskorunarskömmtum. Áhrif stærðir voru lítil en samkvæm, eins og endurspeglast af verulegum hópi × staða samtaka (φ = 0.986, p = 0.025). Langvarandi útsetning fyrir fjárhættuspilandi áætlun um fyrirframsækjandi áreiti getur stuðlað að næmi fyrir amfetamíni, líkt og útsetning fyrir amfetamíni sjálft.

Leitarorð: sjúkleg fjárhættuspil, næmi, amfetamín, dópamín, óvissa

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Fíkn hefur verið einkennist sem heilasjúkdómur sem stafar af langvarandi útsetningu fyrir fíkniefnum (Leshner, 1997). Neuróplíkni er talið miðla áhrifum slíkrar útsetningar (Nestler, 2001). Skynjun á heila dópamín (DA) kerfi er mynd af taugaveiklun sem felst í ofvirkni við skilyrt áreiti (CS) fyrir lyf og krabbameinsvaldandi leit (Robinson og Berridge, 2001). Sensitization hefur verið skilgreind í rekstri með aukinni DA losun til að bregðast við CS fyrir laun og með aukinni hreyfingu við lyfjafræðilega DA áskorun (Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000). Þótt næmi sé aðeins ein af mörgum breytingum á heila sem tengjast fíkn (sbr. Robbins og Everitt, 1999; Koob og Le Moal, 2008), hefur verið sýnt fram á breytingar á presynaptískri dópamín losun, til að tákna algengar taugabreytingar sem taka þátt í lyfjaleitandi fíkniefnum (td afturfalli), í þeim lyfjum sem örva hreyfitruflanir (td morfín) eða örvandi áskorun (td amfetamín) , einnig valdið endurupptöku á slökktu aðgerðarsvörun vegna heróíns eða kókaíns sjálfs gjafar, sem er dýrt líkan af bakslagi (Vanderschuren o.fl., 1999). Vísbendingar um að hvatning næmi (aukin verðmæti lyfjameðferðar) er mest áberandi eftir upphafsskammt áfengandi lyfja bendir enn frekar á að næmi getur einnig haft áhrif á upphaf fíkn eins og Vanderschuren og Pierce, 2010).

Vegagerðarsjúkdómur (PG) hefur verið lýst sem hegðunarfíkn og hefur nýlega verið endurflokkað í sömu flokk og efnaskiptasjúkdómar í 5th útgáfu Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Frascella o.fl., 2010; APA, 2013). Þetta felur í sér að PG getur stafað af langvarandi útsetningu fyrir fjárhættuspilandi starfsemi, þessi sameiginlega aðferðir geta miðlað áhrifum fjárhættuspil og lyfjameðferð (Zack og Poulos, 2009; Leeman og Potenza, 2012); og að næmi heilans DA leiðir getur verið ein mikilvægur þáttur í þessu ferli.

Klínískar vísbendingar styðja óbeint þessa möguleika: Með því að nota positron emission tomography (PET), Boileau og samstarfsmenn komust að því að karlkyns PG einstaklingar sýndu marktækt meiri striatal DA losun sem svar við amfetamíni (0.4 mg / kg) en heilbrigðum karlkyns eftirliti (Boileau o.fl., 2013). Heildarmunur á hópnum var verulegur í tengslum- og sótthreinsandi striatum. Í limbic striatum, sem felur í sér kjarnann accumbens, voru hóparnir ekki frábrugðnar. Hins vegar hjá PG einstaklingum losnaði DA losun í limbic striatum beint við alvarleika PG einkenna. Þessar niðurstöður eru í samræmi við næmingu heilans DA ferla í PG, en benda einnig til nokkurra mikilvægra munfa við einstaklinga sem eru háð einstaklingum og með klassískum dýrum líkan af næmi amfetamíns. Ólíkt PG einstaklingum og dýrum sem verða fyrir litlum skömmtum af amfetamíni (sjá Robinson et al., 1982), sýna mönnum með efnaafhendingu stöðugt minnkaða DA losun í örvandi áskorun (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007) og sönnunargögn frá dýrum benda til þess að þetta geti endurspeglað skort á DA-aðgerð á upphafstíma fráhvarfs eftir binge mynstur misnotkun vímuefna (Mateo o.fl., 2005). Í rannsóknum þar sem sýnt er fram á örvandi næmi hjá dýrum er aukin DA losun yfirleitt framin í limbic striatum frekar en dorsal (associative, somatosensory) striatum (Vezina, 2004). Samt sem áður hefur verið sýnt fram á að cue-framkölluð (þ.e. skilyrt) eiturlyf-leit í dýrum sem endurtekið verða fyrir kókaíni hefur tengst aukinni losun DA í dorsal striatum, sem talið er að gefa til kynna venjulegri mynd af áhugasömum hegðun (Ito et al. 2002). Þannig getur heildar hækkun á losun DA í dorsalum svæðum í PG einstaklingum tengst venja sem byggir á (ósveigjanlegri, regluleguðu) verðlaunargreiningu sem felur í sér "framfarir frá ventral til fleiri dorsalraða í striatuminu" (Everitt og Robbins, 2005, bls. 1481), en alvarleg hámarks DA losun í limbic striatum í þessum einstaklingum getur samsvarað nákvæmari hvatamyndun eins og venjulega líkanið er á dýrum. PET niðurstöðurnar geta ekki sýnt fram á hvort DA-ofvirkni væri fyrirliggjandi sjúkdómur þessara PG einstaklinga, afleiðing af áhættumatleysi eða af einhverjum öðrum ferli að öllu leyti. Til að bregðast við þessari spurningu er nauðsynlegt að sýna fram á næmi fyrir næmi með langvinnum áhættumyndun hjá einstaklingum sem eru eðlilegar fyrir útsetningu. Þetta vekur spurningar um hvaða aðgerðir fjárhættuspil er líklegast til að valda næmi.

Skinner benti á að breytileg áætlun um styrkingu væri grundvallaratriði í töfra fjárhættuspilsins (eða að minnsta kosti þrautseigja þess) (Skinner, 1953). Veðmál hegðun í rifa vél leikur er í samræmi við grundvallarreglur tækjabúnaðar, eins og endurspeglast af væntanlegu samhengi milli peninga afborgunar og veðmálsstærð á samfelldum spænum (Tremblay o.fl., 2011). Þannig virðist breytilegt hlutfall virka svara til að veita utanaðkomandi gilt líkan af fjárhættuspilum fjárhættuspil.

Nýlegar rannsóknir á dýrum veita sterkan upphaflegan stuðning við orsakatengda áhættu af váhrifum af völdum áhrifa á næmi. Söngvari og samstarfsmenn skoðuðu áhrif 55 1-h daglegra funda á föstum (FR20) eða breytilegum (VR20) súkamínstyrkingu í aðgerðarmörkum við lyftarann ​​á síðari stökkbreytingum við lágskammta (0.5 mg / kg) amfetamíns hjá heilbrigðum karlkyns ( Sprague Dawley) rottur (Singer et al., 2012). Þeir gerðu ráð fyrir að ef fjárhættuspil leiði til næmingar verða rottur sem verða fyrir breytilegum tímaáætlun, sem líkjast fjárhættuspilum, að sýna meiri svörun við amfetamíni en rottur sem verða fyrir föstum áætlun. Eins og spáð var, sýndi VR20 hópurinn 50% meiri virkni við amfetamín en FR20 hópnum. Hins vegar sýndu hóparnir samsvarandi hreyfingu eftir innspýtingu saltvatns. Þessar niðurstöður staðfesta að langvarandi útsetning fyrir breytilegri styrkingu nægir til að örva ofvirkni við DA áskorun hjá heilbrigðum dýrum sem slembiraðað er í viðkomandi áætlunum.

Fjöldi spurninga stafar af þessari niðurstöðu: Í fyrsta lagi, að hve miklu leyti er skynjað óvissa eða skortur á milli aðgerðarsvörunar og niðurstaðna þess að miðla þessum áhrifum? Í námsskilmálum felur þessi áhrif í sér "viðbrögð við afleiðingum", eða gæti svipuð áhrif sést þar sem engin aðgerðarsvörun er til staðar, þ.e. "örvandi niðurstaða" í Pavlovian-hugmyndafræði (sbr. Bolles, 1972)? Í öðru lagi hefur það hversu mikil tilhneiging er fyrir hendi að það sé ofskynjanir (svörun eða hvati) og niðurstaða þess sem hefur áhrif á það?

Önnur spurningin fjallar um hlutverk óvissu við næmingu. Sem dæmi má nefna að leiki sem eru sannarlega af handahófi, fullkomlega ófyrirsjáanlegar, hafa meiri möguleika á að örva næmingu en leiki þar sem líkurnar á að vinna eru greinilega skilgreindir en ekki handahófi, jafnvel þótt alger verðlaun séu lág? Núverandi rannsóknir fjallað um þessar spurningar.

Tilraunaverkefnið var upplýst með rannsókn á verðbólguvæntingum og DA-taugasvörun í öpum (Fiorillo o.fl., 2003). Dýrin í þeirri rannsókn fengu safaverðlaun (US) undir 0, 25, 50, 75, eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Áætlunin var tilnefnd af 1 af 4 mismunandi CS (táknum). 0% áætlunin hlaut verðlaun eins oft og 100% áætlunin, en sleppt CS. Brotthvarf DA-taugafrumna meðan á bilinu á milli CS-viðburðar og við afhendingu eða sleppingu í Bandaríkjunum var lykilatriði. Rannsóknin komst að því að DA svar aukist sem fall af óvissu um afhendingu fæðingar. Þannig, samkvæmt 100% áætluninni, gerði CS áfram litla virkni, undir 25 og 75% tímaáætluninni, CS vakti í meðallagi og svipaðan virkni og undir 50% áætluninni vakti CS mestu virkni. Í hverju tilviki jókst hleðslan á meðan á CS-US-bilinu stóð, þ.e. eins og væntingurinn nálgaðist umbreytingu.

Þessar niðurstöður benda til þess að DA-starfsemi sé ekki aðeins mismunandi eftir því hvort launin eru ákveðin (Fast hlutfall) eða óviss (Variable Ratio), en einnig breytilegt í öfugt hlutfalli við magn upplýsinga um verðlaunaafhendingu sem CS hefur sent. Í 100% ástandinu, vekur CS stuðningslíkanið og spáir einnig fullkomlega afhendingu sína. Í 25 og 75% skilyrðum CS vekur væntinguna og spáir fyrir fæðubótum þremur af fjórum sinnum. Í 50% skilyrðinu vekur CS væntanlega en gefur engar upplýsingar um verðlaunaafhendingu fyrir utan tækifæri. Byggt á niðurstöðum þeirra, Fiorillo et al. ályktað: "Þessi óvissuþrengja aukning dópamíns gæti stuðlað að verðandi eiginleikum fjárhættuspilar" (bls. 1901).

Áhrif 50% breytilegra umbóta í einni lotu ættu ekki að breytast meðan á mörgum lotum stendur vegna þess að líkurnar á umbun eru enn óútreiknanlegar í hverri rannsókn. Þannig að þegar miðað er við skilyrðin sem hámarka langvarandi virkjun DA taugafrumna yfir endurtekna þætti af fjárhættuspilum ætti 50% áætlunin að skapa langvarandi og sterkustu áhrifin. Þetta er athyglisvert í ljósi þess að langtímahraði umbunar (útborgun> 0) sem sést hefur í þúsundum snúninga á spilakassa var 45.8% (Tremblay o.fl., 2011). Þannig virðist 50% breytileg verðlaun endurspegla nákvæmlega afborgunaráætlunina sem raunveruleg fjárhættuspil tæki.

Í þessari rannsókn voru notaðar sömu skilyrðingaráætlanir og Fiorillo o.fl. í langvarandi útsetningu, hönnun milli hópa með rottum. Dýr fóru í ~ 3 vikur af daglegum skilyrðum, þar sem CS (ljós) var parað við Bandaríkin (lítið magn af súkrósa). Eftir þjálfunarstigið hvíldu dýr fyrir mat á næmingu sem verðtryggt var með hreyfisvörun við amfetamíni. Byggt á bókmenntunum var því spáð að rottur sem yrðu fyrir mismunandi umbunaráætlun væru ekki mismunandi hvað varðar lyfjalausa hreyfihegðun sína en myndu sýna verulega mismunandi stig hreyfingar eftir amfetamín, þar sem 50% hópurinn sýndi meiri hreyfisvörun við lyfinu miðað við hina hópana í skömmtum, mynstur sem búast mætti ​​við ef 50% dýrin hefðu áður orðið fyrir viðbótarskammtum af amfetamíni sjálfu (þ.e. krossnæmi).

Tilraunir 1

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Fjórir hópar (n = 8 / hópur) fullorðnum (300-350 g) Sprague-Dawley rottum (Charles River, St Constant, Quebec, Kanada) voru hýstir í hreinum pólýkarbónatkassa (20 × 43 × 22 cm) undir andstæða 12: 12 ljós dökk hringrás. Þeir fengu ad libitum aðgang að mat og vatni og daglega meðhöndlun hjá tilraunaverkefni fyrir 2 vikur fyrir rannsóknina. Hver hópur var skilyrt samkvæmt einni af fjórum breytilegum umbótum: 0, 25, 50, eða 100%. 75% hópurinn var sleppt í þessari fyrstu rannsókn, eins og Fiorillo et al. (2003) fann samsvarandi eftir CS CS útgáfu samkvæmt 25 og 75% umbunartíma, þannig að bæði aðstæður leiddu til meiri losunar DA en gerði 100% CS-US skilyrði en minna en 50% ástandið.

Tæki

Aðgangur að súkrósa kynningum og CS var gefinn sérstaklega í operant ástand kassa (33 × 31 × 29 cm). Hver kassi var búinn með styrktartímaritinu, sem staðsett er á framhliðinni. Ljós efst í blaðinu þjónaði sem CS. A vélknúinn, segullstýrður fljótandi dælur gæti hækkað í gólf tímaritsins. Atburðir í kassanum voru stjórnað af Med Associates búnaði og hugbúnaði, með því að nota innra forrit sem skrifað var í MED-PC. Locomotor próf var gerð fyrir sig í Plexiglas búrum (27 × 48 × 20 cm). Hver búr var búinn með vöktunarkerfi sem samanstóð af sex ljósmyndir til að greina lárétta hreyfingu.

Málsmeðferð

Þjálfun. Rannsóknin var gerð í samræmi við siðferðilegar leiðbeiningar sem kanadíska ráðið um dýravernd setti fram. Rottur voru fæddur í 90% af líkamsþyngd þeirra meðan á rannsókninni stóð og hýsti fyrir sig. Hver rottur fékk 15 daga súkrósa launþjálfun (10% vatnslausn við 0.06 ml á laun): 5 samfellda daga × 3 vikur, um helgar. Dýr voru haldið á stöðluðu chow fyrir og eftir þjálfunarfasa; Súkrósaáhrif voru takmörkuð við fimmtán ~ 40-mín námskeiðin. Hvert daglegt fundur samanstóð af 15 örvunarprófum (ljós; CS), hvor aðgreindir með millibili frá 120 s. Ljósið var staðsett í efstu blaðinu í tímariti, og hélt áfram á 25 s, með súkrósa afhent á síðustu 5 s. Þegar um er að ræða 0 hóp, var súkrósa dipper alinn upp á hverjum 140 s (fyrir 5 s) en örvandi ljósið var ekki upplýst. Þetta jafngildir bilið á milli kynningar dipper í hópi 0 og hinum hópunum (120 + 25 s). Hvert meðferðartímabil varði ~ 40 mín. Að meðaltali fengu hópur 25 súkrósa einu sinni fyrir hverja fjóra CS kynningar; hópur 50 fékk súkrósa einu sinni fyrir hverja tvær CS kynningar og hópur 100 fékk súkrósa eftir hverja CS kynningu.

Próf. Tveimur vikum eftir síðasta súkrósaaðgang (eða "meðhöndlun") fundur var staðbundin svörun við d-amfetamíni (AMPH, ip) metin. Rottur voru gefin þrjár 2-klst fundur til að búa til locomotor kassa og síðan sex AMPH próf fundur. AMPH prófdagar áttu sér stað við 1-wk tímabil. Á prófunardegi voru rottum gefnir 30-mín. Í hita í kassa og fengu einn skammtur af 0.5 mg / kg AMPH sem fylgt var eftir á vikulegum fundum með fimm skammti af 1.0 mg / kg (einn skammtur á dag) á prófunardögum 1 gegnum 5 . Eftir-AMPH hreyfingu var metin fyrir 90 mín á hverri lotu.

Gögn greiningu nálgun

Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SPSS (v. 16 og v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Strax hegðunarvandamál við CS var metið með tilliti til nefspinnar í blöndunni þar sem súkrósa var gefin út. Meðalfjöldi nefskrúfa á þessu tímabili (5 s á hverri rannsókn) var þá borið saman við meðalfjölda nefskálfa á sama tíma (5 s) að meðaltali þegar CS var fjarverandi. Hópur × Session ANOVAs af nefskoti með CS sem er til staðar og fjarverandi fylgdi kaupin á mismunun sem svaraði spurningunni og óbeinum neikvæðum svörum við mismunandi tímasetningar á meðan á 15 súkrósaþjálfuninni stóð.

Áhrif meðferðar á hreyfitruflunum voru metnar með hópnum × ANOVAs hópnum fyrir lyfjafræðilega þolunarfasa (þrjár fundur), fyrir næmni 0.5 mg / kg AMPH áskorun (einum fundi) og á fimm tíma lotunni 1 mg / kg AMPH næmi, þegar búist var við að hópar væru mismunandi í samræmi við endurtekna skammta af AMPH. Hópur × fundur ANOVAs metur einnig eiturlyf án hreyfiprófs í 30-mín fyrir forsprautunaraðferðarfasa frá hverju AMPH prófi. Áætluð samanburður metur mismuninn á meðalhagkvæmni fyrir hóp 50 vs. hóp 0 (engin væntingastýring) og hópur 100 (engin óvissu stjórna) með því að nota t-prófanir (Howell, 1992), með MS villa og df villa skilmálum fyrir viðkomandi áhrif (þ.e. hópur eða hópur × fundur samskipti) frá ANOVA (Winer, 1971). Fjölhreyfingargreiningardeildir prófa snið breytinga á meðan á fundum stendur.

Til að ákvarða hvort viðbrögð við viðbrögðum við nærveru og fjarveru CS á 15 súkrósaþjálfunartímunum stuðluðu til breytinga á staðbundinni svörun við AMPH eða miðlungsmun á hópnum í AMPH svörun, voru framkvæmdargreiningar á samhverfu (ANCOVAs) framkvæmdar á AMPH locomotor gögn, þar á meðal alls nef pokes (summa fyrir 15 fundur) þegar CS var fjarverandi sem covariate. Verulegur áhrif covariate myndi benda til þess að lyfjalaus nálgunarsvörun stjórnað (áhrif á styrk) áhrif hóps eða fundar. Lækkun á mikilvægi áhrifa hóps eða fundar í viðurvist umtalsverðs covariate myndi benda til þess að nálgunarsvörun miðlaði (grein fyrir) áhrifum hóps eða fundar. Lækkun á mikilvægi hóp- eða setuáhrifa þar sem ekki er um að ræða veruleg samsvörunaráhrif myndi einfaldlega endurspegla tölfræðilegan völd vegna endurúthlutunar df frá villutíma til samstæðunnar og myndi ekki hafa áhrif á túlkun á áhrif hóps eða fundar.

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

CS til staðar. Mynd Mynd1A1A sýnir meðaltal nefskrímsli fyrir hópa 25, 50 og 100 meðan CS var viðstaddur 15 súkrósa meðferðarþættirnar (nefskrúfur voru ekki flokkaðir fyrir hóp 0 sem fengu ekki CS). A 3 Group × 15 fundur ANOVA skilaði verulegum helstu áhrifum Group, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 og fundur, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, ásamt umtalsverðu samspili hóps × funda, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Mynd Mynd1A1A gefur til kynna að aðaláhrif þingsins endurspegla aukningu á nefskoti á fundum í öllum þremur hópunum og aðaláhrif hópsins endurspegla almennt hærri heildarstig í hópi 100 vs hópnum 25 með millistigum í hópi 50. Verulegur hópur × Session samskipti fyrir rúmmetra stefna, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, sýndi hraðri hækkun, dýfa og efnistöku í nefskotum á fundum í hópnum 100, miðað við línuleg aukning á fundum í hópi 50 og minni grunnlínuaukningu á fundum í hópi 25.

Mynd 1 

Meðaltal (SE) nálgunarsvörun (nefskrímsli) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Sprague Dawley rottum (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt hvati var ljós ...

CS fjarverandi. Mynd Mynd1B1B sýnir meðaltal nefskammta fyrir alla fjóra hópa fyrir jafngildan lengd (5 s × 15 rannsóknir) að meðaltali á þeim tíma þegar CS var fjarverandi. A 4 Group × 15 fundur ANOVA skilaði verulegum helstu áhrifum Group, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 og fundur F(14, 392) = 2.84, p <0.001, ásamt umtalsverðu samspili hóps × funda, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Mikilvægt hópur × samskipti í lotum fyrir fjórmenningarstefnuna, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, ásamt engum samskiptum fyrir rúmmetra, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, endurspeglaði „inverted-U“ snið af nefstungum yfir lotum í hópi 0, samanborið við almennt stöðugt prófíl yfir lotum í hinum hópunum.

Venjuleg staðsetning

A 4 Group × 3 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, og engin önnur marktæk áhrif, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Meðal (SE) geislabrot á 2 klst í hreyfiboxunum voru 1681 (123) í lotu 1, 1525 (140) í lotu 2 og 1269 (96) í lotu 3. Fyrirhugaður samanburður fann ekki marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópur 100 á fyrstu eða síðustu venjutímanum, t(84) <1.69, p > 0.05. Þannig að í fjarveru AMPH var endurtekin útsetning fyrir prófkössunum tengd stöðugri lækkun á sjálfsprottinni hreyfivirkni í fjórum hópunum (þ.e. lotuáhrif) og engin mismunarsvörun sem aðgerð við þjálfunaráætlun fyrir súkrósa (engin milliverkun) .

Próf fundur

Áhrif á næmi fyrir næmi 0.5 mg / kg AMPH áskorun.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 4 Group einföld ANOVA af staðbundinni svörun við 30-mín fyrir forsprautunaraðgerðartímabilið skilaði engin marktæk áhrif, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Fyrirhugaður samanburður fann ekki marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Þess vegna greindi mismunur á grunngildi hreyfingarinnar fyrir inndælingu ekki fyrir mismun hópsins á svörun hreyfils við AMPH. Meðaltal (SE) geislabrot fyrir sýnið voru 559 (77).

Eftirsprautun hreyfingarinnar vs. endanlegt lyfjafræðilegan habituation fundur. A 4 hópur × 2 fundur ANOVA bar saman hreyfiviðbrögð hópa á lokaaðgerðartímabilinu og strax eftir fornæmingu 0.5 mg / kg AMPH áskorun. Stig fyrir venjutímann (120 mín.) Voru stigstærðir til að samsvara lengd AMPH prófþingsins (90 mín.) (Hrá aðdráttarskor × 90/120). Greiningin skilaði verulegum megináhrifum þingfundar, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Session-áhrifin endurspegluðu aukningu á meðaltali (SE) geislabrota sem svar við skammtinum, úr 952 (72) í 1859 (151). Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 sem svar við skammtinum, t(56) <1.72, p > 0.10. Staða röð geislabrotsskora (M; SE) í takt við tilgátuna: hópur 50 (2205; 264)> hópur 0 (2025; 203)> hópur 100 (1909; 407)> hópur 25 (1296; 299) .

Áhrif 1 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 4 hópur × 5 fundur ANOVA af staðbundinni svörun á 30-mín fyrir forsprautunaraðferðarfasa á 1 mg / kg AMPH prófunartímar skilaði aðaláhrifum þingsins, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á fyrstu eða síðustu prófatímanum, t(140) <0.84, p > 0.30. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu ekki grein fyrir hópmun á svörun hreyfis við AMPH. Meðaltal (SE) geislabrotsskor fyrir venjuskammta fyrir skammta á lotum 1–5 voru: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Eftirsprautun hreyfingar. Mynd Figure22 sýnir áhrif fimm skammta af 1 mg / kg AMPH (einum í viku) á hreyfitækni í fjórum hópum. A 4 Group × 5 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, léleg megináhrif samstæðunnar, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, og engin marktæk samskipti, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

Mynd 2 

Meðaltal (SE) hreyfigetu (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Til 1 mg / kg d-amfetamíns (ip) á 5 vikulega fundum í hópum Sprague Dawley rottumn = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsett fyrir 15 daglegum aðferðum með súkrósa ...

Áætluð samanburður leiddi í ljós að hópur 50 skorar voru marktækt frábrugðin hópi 0, t(14) = 2.19, p = 0.037 og hópur 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [og var mismunandi frá hópi 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Svona, í hópnum 50, kom fram staðbundin svörun við 1 mg / kg AMPH á áreiðanlegan hátt en hjá hinum þremur hópunum á öllum fimm prófunum. Polynomial stefna greining uppgötvaði veruleg kvaðratíðni yfir fundi, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, og engin önnur marktæk þróun, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Mynd Figure22 sýnir að þessi niðurstaða endurspeglaði "inverted U" mynstur yfir fundi.

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Eftirfylgni ANCOVA af staðbundnum svörun við 1 mg / kg AMPH, með nefskotalyfjum (CS til staðar) sem covariate, í þremur hópunum sem fengu CS, skiluðu af sér megináhrifum hópsins, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, og engin marktæk samanburðaráhrif, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Svöruð nálgunaraðferð sem svaraði meðan á þjálfun stóð skýrði ekki marktækan breytileika á hreyfisvörun við 1 mg / kg AMPH í hópum 25, 50 eða 100.

Eftirfylgni ANCOVA af staðbundnum svörun við 1 mg / kg AMPH, með nefpokar (CS-fjarveru) sem covariate, leiddi til verulegra áhrifa af kovariate, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, verulegur aðaláhrif samstæðunnar, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, lélegur þing × Covariate samskipti, p = 0.080, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Þannig útskýrði ósérhlífin (óágreindur) viðbrögð við þjálfun verulegan breytileika á hreyfisvörun við 1 mg / kg AMPH. Þessi breyting var þó ekki skörun við dreifni sem tengdist hópum vegna þess að innlimun fylgibreytunnar í greiningunni jókst frekar en dró úr þýðingu hópsáhrifanna.

Discussion

Nefskógargögnin meðan CS var til staðar sýndu að hópar fengu sambandið milli CS og súkrósa fæðingu eins og endurspeglast af aukningu á cued svörum yfir æfingar. Sniðin við að svara yfir fundum meðan CS var viðstaddur benti til þess að 100 og 50% CS-US tímasetningar væru jafngildar í leit að nálgun, en 25% áætlunin leiddi til minni hóflegrar leiðréttingar á beinum. Nefskammtalögin á meðan CS var fjarverandi bendir til þess að hópar sem fengu eitthvað af þremur CS-súkrósaþjálfunaráætlunum (hópur 25, 50, 100) lærðu fljótt að draga úr nefskotnum sínum án CS, en dýr í hópi 0 , sem fékk ekki CS, lærði aðeins að lækka nálgun hegðun sína í takmarkaðan mæli eftir mikla þjálfun.

Upplýsingarnar sýna að hópurinn skilaði sér ekki fyrir AMPH og að endurtekin útsetning fyrir prófunarreitunum tengdist lækkandi lyfjafræðilegri hreyfingu. Því er munur á milli hópa og aukinnar svörunar við endurteknum skömmtum af AMPH ekki hægt að rekja til fyrirliggjandi munur á hreyfingarhreyfingum.

Niðurstöður fyrirfram viðnámsáskorunarinnar með 0.5 mg / kg AMPH staðfestu að lyfið auki virkni hreyfingar í samanburði við endanlega lyfjafræðilega meðferðartíma. Í samræmi við tilgátuna raðað 50 hópur hærri en hópar 0 eða 100 (sem og hópur 25) hvað varðar meðalhvarf við skammtinn, þótt meðaltalsgreiningin milli hópa væri ekki marktæk.

Fyrir næmingarloturnar sýndi fyrirhugaður samanburður milli hópa að fyrri útsetning fyrir 50% skilyrtu súkrósuverðlaunum leiddi til verulegrar aukningar á hreyfissvörun við 1.0 mg / kg skammti af amfetamíni miðað við hinar þrjár áætlanirnar. Þessi áhrif komu fram frá fyrsta skammti og breyttust ekki marktækt um endurtekna skammta. Þróunargreiningin benti til tvífasa svörunar (fyrir allt sýnið) við endurteknum AMPH skömmtum, hækkaði upp í þriðja skammt og minnkaði eftir það. Niðurstöður eftirfylgni ANCOVA með nefstöngum (CS fjarverandi) þar sem fylgibreytan staðfesti að mismunur á hreyfisvörum hópa fjögurra við 1 mg / kg AMPH var ekki miðlað af óávísaðri nálgun sem svaraði meðan á súkrósaæfingunum stóð.

Hópáhrifið á næmi er í samræmi við tilgátan okkar. Báðarfasaáhrifin eru ekki í samræmi við væntanlega áframhaldandi aukningu á stökkbreytingum með endurteknum AMPH skammtum. Þetta getur verið tengt skammtabilinu. Til að takast á við þetta mál ætti að nota verklag (aðra daglegra skammta) sem er sýnt fram á til að valda stöðugri aukningu á staðbundinni svörun við 1.0 mg / kg skammta af AMPH (þ.e. hegðunarskynjun). Áhrif næmandi meðferð AMPH á síðari svörun við annarri 0.5 mg / kg áskorun myndi frekar styðja almennt þessa áhrif. Inntaka salta áskorun fyrir AMPH myndi ákvarða hlutverk væntinga eða inndælingar tengdar (td streitu) áhrif á staðbundin svörun við AMPH. Að taka þátt í 75% skilyrtum súkrósahópi myndi hjálpa til við að skýra hlutverk óvissu um verðlaun á móti reward sjaldgæfni á myndefni svara fyrir hópa 50 og hóp 25. Að auki, til að hægt sé að meta (af ANCOVA) framlagi lyfjafræðilegrar nálgunarviðbrögð við hreyfingu undir AMPH (með nefskoti með CS sem er til staðar), voru nefskrúfur einnig flokkaðir fyrir hóp 0 á bilinu þegar CS var til staðar í hinum fjórum hópunum (þ.e. þannig að nefskoti úr öllum fimm hópunum, þ.mt hópur 0 sem fengu ekki CS-gildi, gæti verið innifalinn í greiningunni á samsvörun við CS sem er til staðar sem covariate). Þessar endurbætur voru felldar inn í tilraun 2.

Tilraunir 2

Efni og aðferðir

Aðferðafræði tilraunar 2 var svipað og fyrir tilraun 1 en endurskoðað til að betra áætla áætlun sem fannst að örugglega örva AMPH næmi (Fletcher et al., 2005). Breytingar voru sem hér segir: a) 75% CS-súkrósahópurinn (n = 8) var innifalinn; (b) Á meðan súkrósaþjálfun stóð, fengu rottur (nema hópur 0) 20 CS (ljós) kynningar (öfugt við 15 í tilraun 1); (c) CS kynningar voru hvor aðskilin að meðaltali á milli prófsímabils 90 s; svið: 30-180 s (á móti 120 s í tilraun 1), sem vegfarandi hækkun á þjálfunarprófum til að jafna lengd hvers æfingar við þá tilraun 1; (d) lengd hvers þriggja þriggja funda funda var lækkuð úr 120 til 90 mín til að svara til lengd prófunarstunda; (e) Áskorun á saltvatns (ip, 1 ml / kg) (90 mín) var bætt við (þjálfunardagur eftir að súkrósa 8), til að meta virkni innspýtingar í sjálfu sér (td von, streita); (f) 1 mg / kg næmingarstundir voru haldnir á öðrum virkum dögum (eftir þjálfunardaga 12-21) frekar en vikulega og í tilraun 1; (g) Samhliða 0.5 mg / kg AMPH áskorun (eftir þjálfunardag 9) ásamt 0.5 mg / kg AMPH áskorun eftir næmni, sem var við næmi fyrir næmi, var bætt við (eftir súkrósaþjálfunardag 28) til að prófa almennt næmi áhrif á skammta; (h) nefskrúfur meðan CS var til staðar voru flokkuð fyrir alla hópa (þ.mt hópur 0); (i) nefspokar meðan CS var fjarverandi voru skráðar sérstaklega frá 5-s bilinu strax fyrir upphaf CS til að mæla með ótímabærum viðbrögðum.

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

A 5 hópur × 15 þing × 2 áfanga (CS viðstaddur, CS fjarverandi) ANOVA af nefpokum skilaði marktækum helstu áhrifum hópsins, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, fundur F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 og Phase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, eins og heilbrigður eins og veruleg þriggja vega samskipti, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Pallborð (A, B) á myndinni Figure33 samsæri meðalhópana um hópana fyrir CS núverandi og CS fjarverandi stig. Samanburður á tveimur spjöldum leiðir í ljós að helstu áhrif fasa endurspegluðu fleiri svör við nefstungu þegar CS var til staðar en ekki. Því komu svör við svörum marktækt oftar en ótímabær ósvöruð viðbrögð. Helstu áhrif hóps og setu voru ekki túlkuð á einfaldan hátt vegna samskipta hærri. Þessi síðastnefnda niðurstaða endurspeglaði samleitni skora fyrir hópana fimm á tiltölulega stöðugu lágu stigi yfir lotur þegar CS var fjarverandi (mynd (Figure3B), 3B), samanborið við stig í háum hópi (hópur 75, hópur 100), millistig (hópur 50) og lág (hópur 0, hópur 25) stigum nefskammta sem svaraði á fundum þegar CS var til staðar (Mynd (Mynd3A) .3A). Af neðri röð margfeldisstefnu (línuleg, fjögurra, rúmmetra) var aðeins þrívegis samskipti fyrir línulega stefnuna nálgað mikilvægi, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, sem endurspeglar almennt eintóna aukningu á nefskoti á fundum í hópi 75 og tiltölulega hraðari stöðugleika á háum, millistigum og lítið svar við öðrum hópum þegar CS var til staðar.

Mynd 3 

Meðaltal (SE) nálgunarsvörun (nefskrímsli) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Sprague Dawley rottum (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt hvati var a ...

Venjuleg staðsetning á lokamótum

A 5 hópur × 3 fundur ANOVA af lyfjafræðilegum stökkbreytingum leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Fyrirhugaður samanburður á hópi 50 við hóp 0 og við hóp 100 á fyrstu og síðustu venjutímanum skilaði engum marktækum áhrifum, t's <0.84, p > 0.40. Þess vegna voru meðaltals lyfjalaus svörun við hreyfingum í lykilhópunum ekki frábrugðin fyrir próf. Meðalfjöldi geislabrota (SE) á 90 mín var 2162 (118) í lotu 1, 1470 (116) í lotu 2 og 1250 (98) í lotu 3.

Próf fundur

Sölt. A 5 Group × 2 fundur ANOVA borið saman staðbundna svörun við lokaþátttöku og sótthreinsun. The ANOVA skilaði helstu áhrif þingsins, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Mynd Figure44 samsæri hópurinn þýðir og sýnir að verkun þingsins endurspeglað heildar lækkun á staðbundinni svörun frá endanlegri lyfjafræðilegri meðhöndlun í saltlausninni, sem var ekki mismunandi eftir hópi. Þannig hélst áframhaldandi lækkun á staðbundinni svörun sem sáust á þremur habituations fundum á fjórðu eiturlyf án útsetningar fyrir prófunarboxana.

Mynd 4 

Meðaltal (SE) staðbundin svörun (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Á síðasta 3 lyfjafræðilegum meðferðarþáttum og í síðari lotu eftir innspýtingu saltvatns (ip, 1 ml / kg) í hópum Sprague Dawley rottur (n = 8 / hópur) áður ...

Áhrif 0.5 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 5 hópur × 2 fundur ANOVA fyrir forsprautunartækni (30-mín) á prófunardegi fyrir og eftir næmni 0.5 mg / kg AMPH, leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á fyrstu lotunni, t(70) <1.00, p > 0.30. Hins vegar sýndi hópur 50 (1203; 121) í seinni (eftir næmingu) lotunni mun meira fyrir inndælingu geisla (M; SE) en hópur 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, en var ekki frábrugðin hópi 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu ekki grein fyrir mismun hópsins á svörun við hreyfingu við fyrsta 0.5 mg / kg skammtinum af AMPH en gæti hafa stuðlað að muninum á hópi 50 og hópi 100 í svörun við hreyfingum við seinni 0.5 mg / kg skammtinum af AMPH . Meðaltal (SE) geislabrot fyrir stungu fyrir inndælingu í fyrstu og annarri 0.5 mg / kg AMPH prófunartímanum voru 757 (41) og 974 (59).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 2 fundur ANOVA af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir 5 skammt næmandi meðferð gaf aðaláhrif þingsins, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Mynd Figure55 sýnir meðal stig fyrir hvern hóp og fund.

Mynd 5 

Meðaltal (SE) staðbundin svörun (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Í 0.5 mg / kg d-amfetamíni á sérstökum fundum fyrir og eftir 5-næmi næmandi meðferð d-amfetamíns (1.0 mg / kg; ip á fundi) í hópum Sprague ...

Myndin sýnir að þátttakaáhrifin fylgdu verulega aukningu á heildarmeðaltal (SE) geislabrotum á 90 mín. Frá 0.5 mg / kg skammti 1, 3674 (216) til 0.5 mg / kg skammts 2, 6123 (275). Skorturinn á milliverkunum eða áhrifum hópsins bendir til þess að næmi fyrir AMPH hafi ekki verið áreiðanlegt á milli hópa. Þrátt fyrir skort á verulegum hópatengdum áhrifum í ANOVA sýndu skoðun á myndinni að hópur 50 sýndi mest viðbrögð við bæði fyrsta og öðrum skammti 0.5 mg / kg. Áætluð samanburður á viðbrögðum við fyrsta skammtinn af 0.5 mg / kg sýndi engin marktækur munur á hópnum 50 og 0 hópnum eða hópnum 100, ts(35) <0.48, p > 0.50. Hins vegar, til að bregðast við öðrum 0.5 mg / kg skammti (eftir næmingu), sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfingu en hópur 0, t(35) = 2.00, p <0.05, sem og hópur 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

Í ljósi verulegs hóps munur á fyrirfram inndælingu á annarri 0.5 mg / kg AMPH fundinum sem greint var frá hér að framan, var eftirfylgjandi 5 hópur × 2 fundur ANCOVA af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH, innspýting á annarri lotu. Þessi greining leiddi til verulegra áhrifa af samhverfinu, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, aðaláhrif þingsins F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Mikilvægt er að fyrirhugaður samanburður byggður á MS-villunni og df-villunni frá ANCOVA staðfesti að meðaltals hreyfissvörun við seinni 0.5 mg / kg skammti af AMPH hélst marktækt meiri í hópi 50 en hópur 100, t(34) = 3.09, p <0.01, og hópur 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (einhliða), þegar breytileiki fyrir inndælingu frá lotu 2 var stjórnað. Þannig sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfisvörun eftir næmingu við 0.5 mg / kg AMPH en hópur 100 eða hópur 0 og þessi hópamunur var ekki miðlaður með hreyfingu fyrir inndælingu á prófdagum.

Áhrif 1.0 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. 5 hópur × 5 fundur ANOVA af 30-mín fyrir stungustað fyrir 1 mg / kg AMPH næmni fundur hafði aðaláhrif þingsins, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hreyfingu fyrir inndælingu milli hóps 50 og hóps 0 eða hóps 100 á fyrstu lotunni, t(175) <1.66, p > 0.10. Hins vegar á lokaþinginu sýndi hópur 50 (1167; 140) marktækt fleiri geislabrot (M; SE) en hópur 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, en var ekki frábrugðin hópi 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Þess vegna stuðlaði munur á hreyfingu fyrir inndælingu að munur á hópi 50 og 100 í svörun hreyfis við síðustu 1 mg / kg AMPH skammtinn. Meðaltal (SE) heildargeislabrots fyrir sýnið meðan á inndælingarstigi stóð fyrir lotur 1 til 5 voru: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 5 fundur ANOVA af svörum við 1 mg / kg AMPH skilaði marktækum aðaláhrifum þingsins, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, lélegur hópur × samskipti í lotum, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, og engin aðaláhrif samstæðunnar, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Greining á margliðaþróun leiddi í ljós verulega línulega þróun, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, og rúmmetra stefna, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, yfir lotur 1 til 5. Mynd Figure66 sýnir meðaltal locomotor skorar fyrir hvern hóp og fundi.

Mynd 6 

Meðaltal (SE) hreyfigetu (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Til 1 mg / kg d-amfetamíns (ip) á 5 vikulega fundum í hópum Sprague Dawley rottumn = 8 / hópur) sem áður hefur verið útsett fyrir 15 daglegum aðferðum með súkrósa ...

Myndin sýnir að þátttakaáhrif endurspegla verulegan aukning í heildarmeðaltal (SE) geislahléum fyrir allt sýnið frá fundi 1, 4624 (213) í 5, 5736 (272), sem staðfestir tilkomu næmingar fyrir AMPH. Þverfagleg stefna vísa til hlutfallslegra hámarka á fundum 1, 3 og 5, með dips á fundum 2 og 4, sérstaklega fyrir hópa 0 og 50. Myndin sýnir einnig að þrátt fyrir skort á umtalsverðum samskiptum sýndi hópur 25 smám saman meiri hreyfingarviðbrögð á fundum og var mjög frábrugðin öðrum hópum á fundum 4 og 5 (9 og 22% hærri í sömu röð en næsti hæsti hópur). Áætluð samanburður kom í ljós að hópur 50 skilaði ekki marktækt frá hópum 0 eða 100, t(175) <0.89, p > 0.40 í fyrstu eða síðustu 1 mg / kg AMPH prófuninni.

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Tveir 5 hópar × 2 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir næmi, þ.mt heildar nefskrúfur við súkrósaþjálfun með CS sem er til staðar og með CS sem fjarverandi sem aðskildar covariates, komu ekki í ljós nein marktæk áhrif fyrir annaðhvort covariate, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Þess vegna miðlaði ekki viðbrögð hópsins við svörun við þjálfun ekki við svörun við 0.5 mg / kg AMPH.

Tvær 5 hópar × 5 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 1 mg / kg meðan á næmi með heildar nefskotum (CS til staðar, CS-fjarveru) sem aðskildar samskeyti, skilaði engum verulegum áhrifum af samhverfinu meðan CS var til staðar, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, og léleg megináhrif fylgibreytunnar meðan CS var fjarverandi, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Discussion

Niðurstöður rannsóknarinnar studdu ekki stöðugt þá tilgátu að hópur 50 myndi sýna hærri hreyfingarviðbrögð á fundum samanborið við aðra hópa. 1 mg / kg AMPH gögnin staðfestu tilkomu næmingar við skammtaáætlun aðra daga. Mynsturin yfir hópa sýndi tilhneigingu til meiri næmingar á síðari fundum í hópi 25, án slíkra sönnunargagna fyrir hóp 50. Hins vegar sýndu niðurstöðurnar á 0.5 mg / kg skammtinn stefna fyrir meiri næmi í hópi 50 en á sama tíma staðfesti marktæk heildar aukning á virkni sveppanna yfir hópa í seinni samanborið við fyrsta 0.5 mg / kg AMPH skammtinn. Nuláhrif salta inndælingar staðfestu að væntingar- eða inndælingartengdar streitu stuðluðu ekki að AMPH áhrifunum.

Neikvæða gögnin endurspeglaðu aftur heildar aukning í aðferðum sem svaraðust á meðan á þjálfunarsamkomum var þegar CS var til staðar, án sambærilegrar aukningar þegar CS var fjarverandi. Þess vegna virtust dýrin eignast félagið milli CS og horfur á súkrósaverðlaunum. Samanburður á tíðni nefskrúfa þegar CS var viðstaddur samsvara u.þ.b. tíðni verðlaunaafhendinga samkvæmt viðkomandi tímaáætlun, þar sem hópar 75 og 100 sýndu flest nefskrímsli, hópur 50 sem sýnir millistig á nefskotum og hópum 0 og 25 sýnir færstu nefinn. Þessar niðurstöður benda til þess að CS komi til að stjórna aðferðum sem svara á þann hátt sem er í samræmi við heildar líkur á umbun. Þrátt fyrir íhugun getur ein möguleg skýring á lægri nefskammtahlutfallinu með CS sem er til staðar í hópi 50 í tilraun 2 vs tilraun 1 verið stytting á bilinu milli rannsókna, því lengri reynslutímabil (tilraun 1) virðist hvetja til hvatningar tilhneigingar og þetta tengist aukinni veltu DA í fremri cingulate, prelimbic og infralimbic cortices (Dalley et al., 2002). Þess vegna getur verið að 30% lækkunin á bilinu milli rannsókna í tilraun 2 (og 3) hafi breytt cortical DA stigum og kynnt sértækari (þ.e. með hliðsjón af hlutfallslegri tíðni verðlauna) vs hvatvísi svara í hópi 50 meðan á þjálfunarprófum stendur í tilraun 2 samanborið við tilraun 1.

Skortur á umtalsverðum afbrigði sem tengist nefskoti í CS-ástandi í ANCOVA-vísbendingunum bendir til þess að nálgun sem svaraði meðan á súkrósaþjálfun stóð, miðla ekki áhrifum mismunandi CS-súkrósaáætlana á svörun við AMPH. Líffræðilega marktæk áhrif covariate fyrir CS-fjarverandi ástandið í ANCOVA af staðbundnum svörum við 1 mg / kg AMPH bendir til þess að tilhneigingin til ótímabæra lyfjalausrar svörunar útskýrði nokkrar af breytileika í staðbundnum áhrifum AMPH á næmi.

Saman bendir sönnunin á að áhrif sjúkdómsgreininga gætu verið merktar með 0.5 AMPH en við 1 mg / kg AMPH og að samskiptareglur sem mynda næmingu þar sem engin önnur meðferð er fyrir hendi getur hylja eða gera ofgnótt af áhrifum hugsanlegrar næmni til að stuðla að hegðunarmynstri (þ.e. langvarandi breytur).

Hegðunarheilkenni AMPH er öflug áhrif á rannsóknarstofu. Hins vegar, utan rannsóknarstofu, eykst aðeins minnihluti einstaklinga sem spilast tímabundið til sjúklegra stiga. Þótt áhætta fyrir næmi tengist hættu á fíkn (eða eiturlyfja), sérstaklega fyrir geðdeyfandi lyf (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), margir þættir til viðbótar við næmi áhættu getur predispose einn til fíkn (td Verdejo-Garcia o.fl., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Engu að síður geta eiginleikar þættir sem fela í sér varnarleysi við næmi geta haft áhrif á ástandssögu til að leggja áherslu á áhrif ófyrirsjáanlegrar umbunar (þ.e. 50% CS-US áætlun) á virkni DA kerfisins. Til að kanna þennan möguleika, reyndi 3 að nota sömu aðferð og tilraun 2 en notaði Lewis álag í stað Sprague Dawley stofnrottna.

Sprague Dawley rottur sýna millistig af DA flutningsmönnum, með lægri gildi en Wistar stofn rottum (Zamudio et al., 2005), en hærra stig en Wistar-Kyoto rottur ("þunglyndis" -líkur álag) í kjarnanum accumbens, amygdala, ventral tegmental svæði og substantia nigra (Jiao o.fl., 2003). Þetta snið getur aðeins gert Sprague Dawley rottum aðeins í meðallagi viðkvæm fyrir umhverfis- eða lyfjafræðilegri meðferð á DA-virkni. Hins vegar sýna Lewis rottur lítið magn af DA flutningspróteinum auk D2 og D3 DA viðtaka í kjarna accumbens og dorsal striatum samanborið við aðrar stofnar (td F344) (Flores et al., 1998). Þessi formfræðilegi munur getur stuðlað að mismununarviðbrögðum Lewis rottna við DA meðferð. Lewis rottur sýna einnig ýmis áherslu á svörun við lyfjameðferð tilrauna samanborið við aðra stofna (td F344). Mikilvægast er að Lewis rottur sýna meiri næmi fyrir metamfetamíni, sem einkennist af litlum svörun við upphafsskömmtum en meiri svörun við síðari skömmtum (Camp o.fl., 1994). Lewis rottur sýna einnig meiri locomotor næmi fyrir ýmsum skammta af kókaíni (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Byggt á þessu áhrifarmynstri gerðum við að Lewis rottur myndu gera okkur kleift að rannsaka hvort næmi fyrir næmni mætir áhrif skilunaráætlunar við síðari svörun við AMPH.

Tilraunir 3

Efni og aðferðir

Aðferðafræði var sú sama og í tilraun 2, til viðbótar við notkun Lewis rottna (200-225 g við komu, Charles River, Quebec, Kanada).

Niðurstöður

Nefinn bráðnar meðan á súkrósa stendur

A 5 hópur × 15 þing × 2 áfanga (CS viðstaddur, CS fjarverandi) ANOVA af nefpokum skilaði marktækum helstu áhrifum hópsins, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, fundur, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, og áfangi, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, sem og marktæk þríhliða samspil, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Pallborð (A, B) á myndinni Figure77 samsæri meðalhópa fyrir hópana fyrir CS núverandi og CS fjarverandi stig, hvort um sig. Samanburður á tveimur spjöldum sýnir að helstu áhrif fasa endurspegluðu fleiri heildarviðbrögð í nefinu þegar CS var til staðar en ekki. Þess vegna komu svör við svörum marktækt oftar en svör fyrir fyrir þroska. Helstu áhrif hópsins og þingsins voru ekki túlkuð á einfaldan hátt vegna samskipta hinna æðri. Þríhliða samspilið endurspeglaði samleitni skora fyrir hópana fimm á tiltölulega stöðugu lágu stigi yfir lotur þegar CS var fjarverandi [Panel (B)], samanborið við skólagjöld þegar CS var til staðar í tiltölulega stakur snið fyrir hvern hóp sem samdi stöðu sína á launatíðni: frá hæsta (hópi 100) til lægsta (hópur 25) [Panel (A)]. Aðeins línuleg þróun fyrir samspili var marktæk, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, sem endurspeglar almennt samræmda aukningu á nefskoti á fundum í hópnum 100 þegar CS var til staðar gagnvart tiltölulega ósamræmi myndinni um aukningu á nefskoti yfir fundi í öðrum hópum á þessum áfanga.

Mynd 7 

Meðaltal (SE) nálgunarsvörun (nefspokar) á 15 súkrósaþjálfun í hópum Lewis rottum (n = 8 / hópur) sem verða fyrir súkrósaverðlaun (10% lausn) sem afhent er samkvæmt 0, 25, 50, 75 eða 100% breytilegum tímaáætlunum. Skilyrt örvun var ljós (120 ...

Venjuleg staðsetning á lokamótum

A 5 Group × 3 fundur ANOVA skilaði aðaláhrifum þingsins, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Króklaga mynstur meðaltals (SE) hreyfiskorna kom frá lotu 1, 1076 (74), í gegnum lotu 2, 644 (48), til lotu 3, 762 (59). Fyrirhugaður samanburður á hópi 50 við hóp 0 og með hópi 100 á fyrstu og síðustu venjutímum leiddi í ljós marktækt færri brot á geislum í hópi 50 (M = 911; SE = 109) vs hópur 0 (M = 1103; SE = 176) á habituation fundi 1, t(105) = 2.02, p <0.05, en enginn munur er á hópi 50 og hópi 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, á þessu þingi. Hópur 50 var ekki marktækt frábrugðinn hvorki hópi 0 né hópi 100 á lokatímabilinu. t(105) <0.93, p > 0.30. Þess vegna var meðaltals lyfjalaus svörun við hreyfingum í lykilhópunum ekki stöðug frábrugðin fyrir próf.

Próf fundur

Sölt. A 5 Group × 2 fundur ANOVA af staðbundnum viðbrögðum á endanlegri habituation fundinum og saltþrýsting próf fundur vakti veruleg helstu áhrif þingsins, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Mynd Figure88 sýnir hóp meðal stig fyrir tvær fundir og bendir til þess að þættir áhrif endurspeglað verulega lækkun frá habituation til saltvatns próf. Svona, kvittun á inndælingu í sjálfu sér (td væntingar, streita) náði ekki framhjá hreyfingum.

Mynd 8 

Meðaltal (SE) staðbundin svörun (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Á síðasta 3 lyfjafræðilegum meðferðarþáttum og í síðari lotu eftir innspýtingu saltvatns (ip, 1 ml / kg) í hópum Lewis rottum (n = 8 / hópur) áður ...

Áhrif 0.5 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 5 Group × 2 fundur ANOVA af forsprautunartækni leiddi til verulegra aðaláhrifa þingsins, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Fyrirhugaður samanburður fann engan marktækan mun á hópi 50 og hópi 0 eða hópi 100 á hvorugri prófatímanum, t(70) <0.99, p > 0.30. Þess vegna gerði greinarmunur á hreyfingu fyrir inndælingu ekki grein fyrir mismun hópsins á svörun hreyfis við 0.5 mg / kg AMPH. Meðaltal (SE) geislabrot fyrir stungulyf fyrir fyrstu og aðra (eftir næmingu) 0.5 mg / kg lotur voru 325 (25) og 473 (36).

Eftirsprautun hreyfingar. 5 hópur × 2 fundur ANOVA af staðbundinni svörun við skammta sem fengu 0.5 mg / kg fyrir og eftir langvarandi 1 mg / kg AMPH skiluðu aðaláhrifum þingsins, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Mynd Figure99 skýtur meðaltal staðbundna stig fyrir hverja hóp og setu og sýnir að verkun þingsins endurspeglað aukið heildarviðbrögð við seinni skammtinum af 0.5 mg / kg, í samræmi við næmi. Myndin sýnir einnig að hóparnir gerðu mjög svipaðar á fundi 1 en þessi hópur 50 sýndi fleiri virkni en aðrir hópar á fundi 2. Áætluð samanburður sem svar við fyrstu skammti af 0.5 mg / kg sýndi engin marktækur munur á 50 hópnum og hópnum 0 eða hópnum 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Hins vegar sýndi hópur 50 marktækt meiri hreyfisvörun við seinni 0.5 mg / kg skammtinum en hópur 0, t(35) = 4.32, p <0.001, eða hópur 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

Mynd 9 

Meðaltal (SE) staðbundin svörun (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Í 0.5 mg / kg d-amfetamíni á sérstökum fundum fyrir og eftir 5-næmi næmandi meðferð d-amfetamíns (1.0 mg / kg; ip í hverri lotu) í hópum Lewis rottum ...

Áhrif 1 mg / kg AMPH.

Innrennsli fyrir inndælingu. A 5 hópur × 5 fundur ANOVA af 30-mín fyrirfram inndælingu skorar fyrir næmi fundur hafði aðaláhrif þingsins, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Fyrirhugaður samanburður kom í ljós að geislabrot á áföngum fyrir inndælingu (M; SE) voru marktækt lægri í hópi 50 (395; 62) en í hópi 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, en ekki hópur 0, t(175) <1.83, p > 0.10, á 1 mg / kg AMPH lotu 1. Á síðustu 1 mg / kg AMPH fundinum kom einnig fram í fyrirhuguðum samanburði að hreyfing fyrir inndælingu í hópi 50 (378; 60) var marktækt lægri en í hóp 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, en ekki í hóp 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Þar sem stefna þessara muna á hópum (samanburðarhópur = hópur 50) var andstæða tilgátu mynstursins, þá er ekki hægt að rekja mun á hópum í hreyfingu eftir inndælingu sem er í takt við tilgátuna til munar á upphafsgildi fyrir inndælingu. Meðal (SE) heildargeislabrot á áföngum fyrir inndælingu fyrir lotu 1 til 5 voru: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Eftirsprautun hreyfingar. A 5 Group × 5 fundur ANOVA af svörum við skammta 1 mg / kg skilaði verulegum megináhrifum þingsins, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, og engin önnur marktæk áhrif, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Greining á margliðaþróun leiddi í ljós verulega línulega þróun, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, og rúmmetra stefna, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, síðari niðurstaðan gefur til kynna hlutfallslegt hámark á fundum 3 og 5. Mynd Figure1010 markar þessar skorður og sýnir að þrátt fyrir skort á umtalsverðum milliverkunum í ANOVA sýndu hópur 50 umtalsvert meiri flutning en hinir fjórar hópar til að bregðast við endanlegu 1 mg / kg skammtinum. Til samræmis við það sýndu fyrirhugaðar samanburður marktækt meiri meðalstig á fundi 5 í hópi 50 en í öllum öðrum hópum, t(35) > 3.68, p <0.001.

Mynd 10 

Meðaltal (SE) staðbundin svörun (fjöldi geislahléa í rafeindabúnaði á 90 mín.) Til 1 mg / kg d-amfetamíns (ip) á 5 vikulega fundum í hópum Lewis rottum (n = 8 / hópur) sem áður var útsett fyrir 15 daglegu meðferðar með súkrósaverðlaunum ...

Stjórna fyrir breytingu á nefspoka sem svarar meðan á súkrósaþjálfun stendur

Tveir 5 hópar × 2 fundur ANCOVAs af staðbundinni svörun við 0.5 mg / kg AMPH fyrir og eftir næmi, þ.mt heildar nefskrúfur við súkrósaþjálfun með CS sem er til staðar og með CS sem fjarverandi sem aðskildar covariates, komu ekki í ljós nein marktæk áhrif fyrir annaðhvort covariate, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Tveir 5 hópur × 5 fundur ANCOVA með svörun við hreyfingu við 1 mg / kg AMPH meðan á næmingarlotunum stóð með heildar nefpokum (CS til staðar, CS fjarverandi) sem aðskildar breytibreytur skiluðu engin marktæk áhrif fylgibreytunnar meðan CS var til staðar eða ekki, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Þess vegna var lyfjalaus nálgun sem svaraði ekki grein fyrir mismun hópsins á svörunum við hreyfingum við hvorugan skammtinn af AMPH.

Discussion

Næming hafði áhrif á endurtekna 1.0 mg / kg amfetamín. Gögn um venja og saltvatn staðfesta að þessi áhrif voru ekki vegna mismunar, væntinga eða streitutengdra viðbragða við inndælingunni sem fyrir var. ANCOVA-lyfin með nefstöngum staðfesta að þessi áhrif voru ekki vegna lyfjalausrar aðferðar. Nefpokagögnin gáfu til kynna að hóparnir öðluðust tengsl milli CS og horfur á súkrósa umbun. Stig stig hópa af nefstungu sem svaraði í lok æfingarinnar samsvaraði heildartíðni umbunar samkvæmt mismunandi áætlunum frá hæsta (hópi 100) til lægsta (hópur 0), eins og það gerði í tilraun 2. Tiltölulega lægri heildarmeðaltal nefstigastig í þessari tilraun samanborið við tilraun 1 og 2 getur endurspeglað sértækari nálgun sem bregst við vísbendingum um umbun hjá Lewis rottum (Kosten o.fl., 2007).

Gögn um 0.5 mg / kg skammta sýndu að upphaflega hreyfitruflanir á AMPH í Lewis rottum (mynd (Figure9) 9) var nokkuð bælað samanborið við Sprague Dawley rottur (tilraun 2; Mynd Figure5), 5) en aukningin innan hópsins sem svar við annarri skammtinum í Lewis rottum var töluvert (næstum tvöfalt svar við fyrsta skammti af 0.5 mg / kg) í kjölfar XFUMX-meðferðar AMPH reglunnar. Mestu máli skiptir, hópur 5 sýndi meiri hreyfingu en allir hópar, nema hópur 50, í annarri (þ.e. eftir næmni) 25 mg / kg AMPH skammt og meiri hreyfitruflun en allir aðrir hópar, þ.mt hópur 0.5, til loka 25 mg / kg AMPH skammts (endanlegt næmi) .

Samantektargreining á flokkastöðu yfir tilraunir

Til að ákvarða áreiðanleika hópsins munur á næmi, metin ósamhverf greining á óvissu milli hóps og staða meðaltals hreyfingar á annarri skammti (eftir langvarandi AMPH) 0.5 mg / kg skammt og endanlegur 1.0 mg / kg skammtur AMPH frá 3 tilraunum. Greiningin leiddi til verulegra áhrifa, [var phi] = 0.986, p = 0.025, sem endurspeglar þá staðreynd að hópur 50 raðað fyrst í öllum en einum samanburðanna. Yfirburðarröðun hópsins 50 samanborið við alla aðra hópa til að bregðast við annarri (eftir langvarandi AMPH) 0.5 mg / kg skammt er lýst á myndinni Figure55 (tilraun 2) og mynd Figure99 (tilraun 3). Yfirburðarröðun hópsins 50 miðað við aðra hópa til að bregðast við endanlegu 1.0 mg / kg skammtinum er lýst á myndinni Figure22 (tilraun 1) og mynd Figure1010 (tilraun 3). Eina undantekningin á þessu mynstri var svar við endanlegu 1.0 mg / kg skammtinum í Sprague-Dawley rottum í tilraun 2.

Almenn umræða

Núverandi röð tilrauna prófaði tilgátan að langvarandi útsetning fyrir fjárhættuspilandi áætlun um laun getur næmt heilum DA leiðum eins og langvinn útsetning fyrir fíkniefnum. Sönnun fyrir slíkum áhrifum myndi benda til þess að taugaþol, af sömu tegund, sem hugsað er að stuðla að fíkniefni, er hægt að valda með langvarandi útsetningu fyrir ófyrirsjáanlegum launatíma. Í samræmi við bókmenntir um fíkniefni, staðbundið svörun við 0.5 og 1.0 mg / kg skammta af AMPH-vísitölu DA-kerfisviðbrögðum, með aukinni hreyfingu sem svar við síðari skömmtum sem skilgreina virkni næmni (sbr. Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000).

Á heildina litið eru niðurstöðurnar í samræmi við tilgátan okkar. Hins vegar bendir þeir einnig á umtalsverðum breytileika í tilraunaáhrifum vegna málsmeðferðarþátta. Áhrif skiljunaráætlana voru lítil en í samræmi við hóp 50 sem sýndi meiri svörun en hinir fjórar hópar í báðum skömmtum eftir fimm skammtaáætlunina. Þó að almennt F- gildi fyrir hóp-tengd áhrif í afbrigði greiningar voru oft ekki marktæk, lykill hópur munur var staðfest með pörum fyrirhuguðum samanburðum. Í þessu sambandi ætti að hafa í huga að "Núverandi hugsun er hins vegar sú heildarmunur [fyrir F í ANOVA] er ekki nauðsynlegt. Fyrst af öllu eru tilgáturnar, sem prófuð eru með heildarprófunum og margfeldisprófunarpróf, nokkuð mismunandi, með mjög mismunandi magni. Til dæmis, heildar F dreifir í raun mismun milli hópa yfir fjölda frelsis fyrir hópa. Þetta hefur í för með sér að þynna heildina F í aðstæðum þar sem nokkrir hópar eru jöfn hver öðrum en frábrugðin öðrum meðaltali "(Howell, 1992, bls. 338). Þetta er einmitt það ástand sem beitt var í núverandi tilraunum, þar sem búist var við að hópur 50 væri frábrugðin hópnum 0 og hópnum 100, en enginn munur var á þessum hópum fyrir hóp 25 eða hóp 75.

Nefpokagögnin staðfestu að í hverri tilraun fengu dýrin samtengingu á CS og horfur á súkrósaverðlaunum. Bréfaskipti milli neysluhraða tíðni fyrir mismunandi hópa og heildarfjölda verðlauna samkvæmt viðkomandi þjálfunartíma bendir til þess að meðaltali súkrósaverðlauna leiðsagnarlausrar lausnaraðferðar svari. Þrátt fyrir að skortur á miðgildum áhrifum nefskrímsli á hóp-tengdum staðbundnum svörum við AMPH í ANCOVA-rannsóknunum benti á að sérstakar aðferðir liggi undir báðum hegðununum.

Í sumum tilfellum var áhrif skilunaráætlunar augljós sem svar við fyrsta AMPH skammtinum; Í öðrum tilfellum kom fram aðeins eftir endurtekna skammta. Hópur munur á staðbundinni svörun við fyrstu AMPH skammtinum bendir til þess að útsetning fyrir fjárhættuspilandi launatímarit sé nægilega til þess að örva næmi. Hópur munur á hreyfingu í kjölfar margra AMPH skammta bendir til meira lúmskur áhrif sem gæti verið einkennist sem "næmi", sem aðeins kemur fram þegar það er notað í tengslum við áframhaldandi útsetningu fyrir aðal næmandi lyfinu (þ.e. amfetamíni).

Mismunur á mynstri svara yfir tilraunir benda til þess að lengri bil á milli þjálfunar og upphafs AMPH áskorunar getur hámarkað tækifærið til að greina tilheyrandi næmandi áhrif meðferðarmeðferðarinnar. Þetta bendir til þess að áhrif útsetningar á úthlutaðri verðbólgu geti aukist með tímanum, fyrirbæri sem einnig sést með örvandi næmi (Grimm et al., 2006). Myndefnið við svörun tveggja skammta amfetamíns bendir til þess að skammturinn af 0.5 mg / kg getur verið skilvirkara þegar kemur að því að koma í ljós áhrif sjúkdómsins. Þetta bendir aftur á til þess að ástand áhrif samkvæmt núverandi þjálfun siðareglur eru nokkuð lúmskur og má camouflaged með loft áhrifum undir skammta af AMPH og skilyrði sem mynda de novo næmi.

Í tilraun 3 er tvífasa mynstur viðbrögð við skammta 0.5 mg / kg og framsækin tilkomu yfirburðar í hópi 50 í samræmi við áætlað snið fyrir Lewis rottum sem svar við metamfetamíni (Camp et al., 1994). Þetta gefur stuðning við gildi þessara niðurstaðna og bendir til þess að skarast sé á milli þátta sem miðlungs erfiðleikar við geðsjúkdómaörvun og fjárhættuspil eins og áætlanir um laun.

Yfir tilraunir fórst eftir staðbundna svörun 50 hópsins yfirleitt frá öðrum hópum undir mismunandi skömmtum af amfetamíni og í mismunandi stofnstærðum dýra. Hins vegar er mikil breyting milli hópa og hófleg áhrif á milli hópa áhrif á aðra þætti í DA-kerfisviðbrögðum við amfetamíni eftir að þær hafa áhrif á mismunandi tímaáætlanir með skilyrt súkrósaverðlaun. Þrátt fyrir að svörun D-taugafrumna til að verðlauna merki gæti veitt gróft líkan af fjárhættuspilum (Fiorillo et al., 2003), eins og allar gerðir, er tap upplýsinga fyrir sakir parsimony-þ.e. sýna fram á lykilferli. Sem afleiðing, mynstur áhrif á CS-US aðstæður í upprunalegu Fiorillo et al. Rannsókn er ekki almennt alhæfuð til staðbundinnar svörunar við amfetamíni. Frekari endurbætur á líkaninu eru kallaðir til að fullu fanga þætti fjárhættuspilanna sem hafa áhrif á virkni DA kerfisins.

Samanlagt eru niðurstöður þessara röðra tilrauna veitt bráðabirgðatölur fyrir þeirri forsendu að langvarandi útsetning fyrir fjárhættuspil eins og áætlun um umbun eykur viðbrögð hjartans DA-kerfisins við geðveikulækkandi áskorun. Sem slík, lengja þau niðurstöður Singer et al. (2012) sem sýnt fram á að miðað við fastan tímaáætlun bætir fyrri útsetning fyrir breytilega styrktaráætlun í operant paradigm í kjölfar síðari locomotor viðbrögð við amfetamíni. Nánar tiltekið bendir þessar niðurstöður á óvissu um afhendingu fæðingar sem mikilvægur þáttur sem liggur undir áhrifum breytilega umbunar. Umfang áhrifa í aðgerðarefnisins var verulega meiri en þau áhrif sem finnast í þessari tilraun. Þetta getur endurspeglað meiri langvarandi áhrif á fjárhættuspilandi starfsemi (55 vs 15 daga); Það getur endurspeglað áhrif þess að krefjast aðgerðalausrar svörunar við að fá fram launin (þ.e. hlutverk stofnunarinnar) fremur en óbein útsetning, eins og í þessari rannsókn. Með því að auka þjálfunartímann í þessari hugmyndafræði myndi það hjálpa til við að leysa þessi vandamál.

Gildistími breytilega verðlauna og styrktaráætlana sem líkan af fjárhættuspilum er ekki hægt að taka frá þessum tilraunum. Framundan rannsóknir sem fjalla um áhrif ástands sögu um áhættuþáttarhætti í spilavítum í nagdýr gætu fjallað um þetta mál. Á sama hátt þarf að bregðast við bréfaskipti milli hegðunar næmingarinnar hér og hækkun á DA-svörun við amfetamíni sem nýlega hefur fundist í meinafræðilegum fjárhættuspilum (Boileau o.fl., 2013). Öruskipting gæti tekið á þessari spurningu og spáin byggð á mönnum gögnin væri sú að meiri DA losun í hópnum 50 "gambling phenotype" væri greinilega fram í dorsal (sensorimotor) striatum frekar en ventral (limbic) striatum . Staðfesting á 50% breytu CS + verðlaunaáhrifum í þessum öðrum hugmyndum myndi styðja gagnsemi sína sem góðan tilraunalíkan PG.

Sumar fjárhættuspil hafa greinilega í för með sér tæknileg viðbrögð (td spilakassar), en í öðrum tegundum fjárhættuspils (td happdrætti) er tengingin milli aðgerðanna (að kaupa miðann, þ.e. setja veðmálið), vísbendingar um umbun (þ.e. , happdrættisnúmer) og umbunin sjálf (vinningsnúmerið og peningagreiðsla) er mun dreifðari. Engu að síður getur virkjun DA á CS-US bilinu komið fram. Þetta kann að skýra hvers vegna, þegar tilkynnt er um „vinningsnúmerið“, er athygli hnitmiðuð þegar hver happdrættisbolti fellur í röð til að semja sérstaka röð tölustafa í vinningsnúmerinu. Þrátt fyrir að líkurnar á að tiltekinn tölustafi komi fram séu stærðfræðilega skilgreindir, þá er útkoman fyrir hvern happdrættisbolta tvöfaldur — högg (passar við fjölda leikmannsins) eða ungfrú (passar ekki við fjölda leikmannsins) —og niðurstaðan í hverri tilraun er óþekkt. Slík atburðarás gæti betur einkennt reynslu hóps 50 í þessum tilraunum, þar sem umbun var veitt án fyrirvara en einnig óútreiknanlega og CS gaf aðeins til kynna möguleika á umbun án þess að upplýsa hvort það myndi eiga sér stað í tiltekinni rannsókn. Spilakassar eru sterkari tengdir PG en happdrættismiðar (Cox o.fl., 2000; Bakken et al., 2009), sem gefur til kynna mikilvægu hlutverki í hljóðfæraleikum (og skjólsemi) í gefandi þætti fjárhættuspilar fyrir þessa íbúa (Loba et al., 2001). Engu að síður virðist Pavlovian ferlið sem er líkanið í núverandi tilraunum (CS + óvissu) virðist vera nauðsynlegt ef ekki nægjanlegur þáttur í fjárhættuspilinu.

Ásamt skorti á skýrum tækjakröfur geta ýmsir aðrar hönnunaraðgerðir stuðlað að tiltölulega lítið og breytilegt mynstur tilraunaáhrifa. Hóparnir voru mismunandi í heildarútsetningu súkrósa og óvissu á milli CS og súkrósaverðlauna. Þrátt fyrir að þetta hafi getað stuðlað að breytileika milli hópa er ekki auðvelt að útskýra hvers vegna dýr sem hafa mest súkrósaáhrif (hópur 100) sýndu minni næmi en hópnum 50. Að auki fékk hópur 0 engin hvati fyrir útsetningu súkrósa í hverri rannsókn. Þrátt fyrir að þetta útilokaði væntanlega verðbólguvæntingu, hafði það ekki stjórn á tilvist hvatningar fyrir launafærslu, sem fyrir hendi í öllum öðrum hópum. Til að takast á við þetta mál skulu framtíðarrannsóknir innihalda skilyrði þar sem dýr fá laun á öllum rannsóknum sem fylgja handahófskenndu útsetningu fyrir hlutlausa hvati (þ.e. ef viðvera gefur ekki til kynna möguleika á umbun).

Önnur takmörkun á hönnun er hugsanleg tilkoma viðbótarhegðun sem gæti haft áhrif á þjálfunartíma. Í ljósi óvissu geta dýrum þróað hjátrúahegðun sem ætlað er að auka skynjun og draga úr óvissuþvagaðri DA virkjun (sbr. Harris og fleiri, 2013). Það er því mögulegt að ómeðhöndluðir þættir í tilraunaverkefninu gerðu dýrum kleift að vega upp á móti áhrifum áætlunarinnar. Slík áhrif gætu stuðlað að tiltölulega hóflegri og breytilegri svörun við amfetamíni í hópi 50 í kjölfar CS + súkrósaþjálfunar. Framundan rannsóknir ættu að taka upp sjálfsvarnar hegðun, til viðbótar við nefskot, meðan á æfingum stendur til að prófa þennan möguleika og stjórna því tölfræðilega ætti það að koma fram. Vegna þess að búast má við slíkum hegðun við að draga úr eða draga úr áhrifum óvissu sem valda óeðlilegri tíðni, skal auka hreyfigetu á amfetamíni í hópi 50 þegar það er stjórnað (með aðferðinni eða tölfræðilega). Þess vegna veitir núverandi (ómeðhöndlaða) hönnun íhaldssamur prófun á áhrifum 50% CS + verðlaun á næmi amfetamíns.

Að því er varðar ytri gildi, takmarkar notkun karlkyns rottur einnig algengni niðurstaðna. Skortur á skýrum "refsingar" ástandi er einnig frábrugðið fjárhættuspilum, þar sem stórt peningatap er algengt og er mikilvægt hvatningaráhrif (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh og Khan, 2012). Hæfileiki til að safna verðlaunum er einnig fjarverandi frá núverandi hugmyndafræði og uppsöfnuðu vinningarnar í leikjatölvu leikur hafa reynst að hafa samskipti við DA meðhöndlun hjá mönnum (Tremblay o.fl., 2011; Smart et al., 2013). Á sama hátt er tækifæri fyrir gullpottinn mikilvægur munur á núverandi módel og raunverulegt fjárhættuspil.

Þrátt fyrir þessar takmarkanir benda þessar niðurstöður til þess að 50% breytileg CS + verðlaun geti tekið þátt í DA leiðum sem hafa áhrif á styrkinguna af fjárhættuspilum (Fiorillo o.fl., 2003; Anselme, 2013). Krossskynjun viðbrögð við AMPH í kjölfar þessa fjárhættuspilandi áætlunar er í samræmi við lykilatriði fyrir DA í fjárhættuspilum og geðlyfjaáhrifum (Zack og Poulos, 2009), og nær fyrri rannsóknum á því að hafa áhyggjur af því að hafa gaman af gaman af AMPH í meinafræðilegum fjárhættuspilari (Zack og Poulos, 2004). Núverandi niðurstöður benda einnig óbeint til þess að lítilsháttar skammtar af AMPH, sem ekki valda ofurfrumufræðilegri losun DA, mega betur líkja heilastarfsemi til að bregðast við hléum verðlauna (þ.e. meðan á fjárhættuspilum stendur) en hávaxin áhrif (þ.e. binge-eins) skammtar örvandi lyfja (sjá Vanderschuren og Pierce, 2010). Bein stuðningur við þessa bréfaskipti gæti verið fengin með því að meta DA losun sem svar við 50% breytu CS-US áætlun og mismunandi skammta af AMPH með örvun.

Frá tilraunalegu sjónarmiði virðist núverandi Pavlovian líkanið og fyrri operant líkanið af breytilegum styrkingu bæði skapa fíkniefni sem líkist mannslíkamanum. Sem slík eru þau dýrmæt viðbót við fjárhættuspil í nagdýrum sem líkan af fjárhættuspilum (sem háð ráðstöfun) en hafa hingað til aðeins starfað heilbrigðum dýrum sem jafngildir félagslegum fjárhættuspilum manna. Á grundvelli bókmenntanna geta dýrin sem verða fyrir áhrifum á breytilegan verðlaun verið mjög mismunandi í þessum verkefnum, einkum til að bregðast við DA-ergic lyfjum. Að sameina fíkniefni í rottum með fjárhættuspilum getur heimilað kerfisbundinni þróun lyfja til meðhöndlunar á PG, sem gæti ekki verið fullnægjandi með heilbrigðum dýrum einum. Frekari afrakstur í tilraunahönnun og þjálfun, eins og lýst er hér að framan, ætti að bæta bréfaskipti milli dýra sem eru þjálfaðir í þessari hugmyndafræði og raunverulegir sjúkdómsgreinar.

Frá klínískri félagsfræðilegu sjónarhóli er sú staðreynd að útsetning fyrir 50% breytilegum CS + verðlaun, sem er í nánu samræmi við verðlaunaáætlunina á viðskiptasafni (Tremblay o.fl., 2011), breytir heilanum DA kerfinu á áreiðanlegum og viðvarandi hátt bendir til þess að í sumum tilfellum getur fjárhættuspil, eins og eiturlyf misnotkun, verið "sjúklingur" sem getur valdið fíkn. Hins vegar eru hóflega áhrifastærð og mikla breytileiki til að bregðast við 50% CS + verðlaunum til kynna að tilhneiging fyrir fjárhættuspil eins og verðlaun fyrir fjárhættuspil til að stuðla að fíkn muni einkum ræðst af fyrirliggjandi áhættumynstri leikmannsins. Engu að síður, til að hlífa háum áhættu einstaklingum sem eru fyrir áhrifum hugsanlegrar fjárhættuspilatengdra áhrifa virðist það sanngjarnt að stefnur sem beittir eru til að hindra notkun og draga úr skaða vegna misnotkunarlyfja gætu aukist einnig í fjárhættuspil.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var styrkt af styrkjum frá Náttúruvísinda- og verkfræðideild Kanada til Paul J. Fletcher. Við þökkum einlæglega frú Djurdja Djordjevic til að undirbúa tölurnar.

Meðmæli

  1. Anselme P. (2013). Dópamín, hvatning og þróunarmyndun fjárhættuspilandi hegðunar. Behav. Brain Res. 256, 1-4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Cross Ref]
  2. APA (2013). Greining og tölfræðileg handbók um geðraskanir, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Fjárhættuspil og fjárhættuspil í Noregi 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333-339 10.1111 / J.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Cross Ref]
  4. Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo vísbendingar um meiri losun amfetamíns af völdum dópamíns í meinafræðilegum fjárhættuspilum: Tómatrannsókn með positron-losun með [C] - (+) - PHNO. Mol. Geðlækningar [Epub á undan prenta]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bolles RC (1972). Styrking, væntingar og nám. Psychol. Rev. 79, 394-409 10.1037 / h0033120 [Cross Ref]
  6. Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Áhrif metamfetamíns og kókaíns á hegðun mótorhreyfils og utanfrumu dópamíns í ventralstriatumi Lewis gagnvart Fischer 344 rottum. Brain Res. 668, 180-193 10.1016 / 0006-8993 (94) 90523-1 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Sjúklegt fjárhættuspil: kerfisbundin endurskoðun á lífefnafræðilegum, taugaljósmyndun og taugasálfræðilegum niðurstöðum. Harv. Séra geðlækningar 20, 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Vandamál og líkleg sjúkleg fjárhættuspil: Íhugun frá samfélags könnun. Dós. J. Psychiatry 45, 548-553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Skortur á stjórn á höggum sem tengist tómatískri hækkun serótónvirkrar virkni í upphafsháskammta í rottum. Neuropsychopharmacology 26, 716-728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Taugakerfi styrking fyrir fíkniefni: frá aðgerðum til venja til þvingunar. Nat. Neurosci. 8, 1481-1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Stakur kóðun á líkum á líkum og óvissu með dópamín taugafrumum. Vísindi 299, 1898-1902 10.1126 / vísindi.1077349 [PubMed] [Cross Ref]
  12. Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Einstaklingur munur á tilviljun hvatning til verðlaunanna: Áhrif á kókaínviðnám. Behav. Brain Res. 186, 48-56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Skynjun á amfetamíni, en ekki PCP, dregur úr viðhorfum til að skipta um breytingu: Afturköllun með D1 viðtakaörvum sem sprautað er í miðgildi framhliðsins. Psychopharmacology (Berl.) 183, 190-200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis og Fischer rottur: samanburður á dópamínfærum og viðtökum. Brain Res. 814, 34-40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Hlutdeildarheilleika heilans opna veginn fyrir nonsubstance fíkn: útskorið fíkn á nýjum sameiginlegum? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294-315 10.1111 / J.1749-6632.2009.05420.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Tímabundin sundrun á kókaíns skammtasvörun á súkrósaþrá og hreyfingu. Behav. Pharmacol. 17, 143-149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kostnaður TA (2001). Mismunandi hegðunarviðbrögð við kókaíni tengist virkni mesólimbískra dópamínpróteina í Lewis og Fischer 344 rottum. Synapse 41, 179-190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Tímarit nálgun á merki fyrir mat fer eftir Pavlovian, ekki hljóðfæri, ástand. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Aðferð. 39, 107-116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Howell DC (1992). Tölfræðilegar aðferðir til sálfræði. Boston, MA: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dópamín losun í dorsal striatum meðan á kókaín-leitandi hegðun stendur undir eftirliti með lyfjatengdu cue. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Mismunur á álagi á dreifingu dópamínflutningsaðgerða í rottum heila. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Geðræn vandamál 27, 913-919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Review. Neurobiological kerfi fyrir andstæðingur hvetjandi ferli í fíkn. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113-3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Kostnaður TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer og Lewis rottur stofnar sýna mismunandi áhrif á kókaín í skilyrtum staðsetningum og hegðunarsynstri en ekki í hreyfileikum eða skilyrtri afbrigði bragða. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137-144 [PubMed]
  24. Kostnaður TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Mismunur álagi við viðhald kókaíns sjálfs gjafar og tengsl þeirra við nýjungarviðbrögð. Behav. Neurosci. 121, 380-388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Líkindi og munur á meinafræðilegum fjárhættuspilum og efnaskiptasjúkdómum: áhersla á hvatvísi og áráttu. Psychopharmacology (Berl.) 219, 469-490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  26. Leshner AI (1997). Fíkn er heilasjúkdómur og það skiptir máli. Vísindi 278, 45-47 10.1126 / vísindi.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Leiðbeiningar á eiginleikum stöðluðu tölvuleikjaviðstöðva (VLT) leikja: áhrif á meinafræðilega og ekki sjúklegan fjárhættuspil. J. Gambl. Foli. 17, 297-320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Amfetamínvaldandi dópamín losun: Mjög ósammálaður af kókaín háðum og fyrirsjáanlegt um val á sjálfstætt gjöf kókaíns. Am. J. Psychiatry 164, 622-629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Minni dópamínstöðvarvirkni og ónæmi fyrir kókaíni í kjölfar kókaín binge sjálfs gjafar og sviptingar. Neuropsychopharmacology 30, 1455-1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Nestler EJ (2001). Molecular grundvöllur langvarandi plasticity undirliggjandi fíkn. Nat. Rev. Taugaskoðun. 2, 119-128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Virkni í heiðursviðkvæmum heilaþætti manna er mjög samhengismál. Neuroimage 25, 1302-1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). A hringrás líkan af tjáningu hegðunar næmni fyrir amfetamín líkur geðdeyfandi lyfja. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Fíkniefni: slæmar venjur bæta upp. Náttúran 398, 567-570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Langtíma aðlögun á amfetamínvöldum hvolfsháttum og losun dópamíns úr striatala, framleiddur með einni útsetningu fyrir amfetamíni: kynjamismunur. Brain Res. 253, 231-241 10.1016 / 0006-8993 (82) 90690-4 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Robinson TE, Berridge KC (1993). The tauga grundvelli eiturlyf þrá: hvatning-næmi kenning um fíkn. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Cross Ref]
  36. Robinson TE, Berridge KC (2001). Hvatning og næmi. Fíkn 96, 103-114 10.1046 / J.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  37. Söngvari BF, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Óútreiknanlegur súkarin styrking eykur locomotor að bregðast við amfetamíni. Behav. Brain Res. 226, 340-344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Singh V., Khan A. (2012). Ákvörðun í verðlaun og refsingu afbrigði af iowa fjárhættuspilinu: vísbendingar um "framsýni" eða "ramma"? Framan. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Skinner BF (1953). Vísinda- og mannleg hegðun. New York, NY: Free Press
  40. Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinil eykur verðlaunin í spilakassaleik í litlum og miklum hvatfrumum sjúkdómum. Neuropharmacology 73, 66-74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidol breytir áhættuþáttum fjárhættuspilasafns í sjúkdómsvaldandi leikmönnum og heilbrigðum stjórna. Fíkill. Biol. 16, 467-484 10.1111 / J.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Breytingar á dópamínvirkri og glútamatergískri flutning við framköllun og tjáningu hegðunarvökva: gagnrýni á forklínískum rannsóknum. Psychopharmacology (Berl.) 151, 99-120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensitization ferli í fíkniefni. Curr. Efst. Behav. Neurosci. 3, 179-195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dópamínvirk áhrif sem miðla til lengri tíma tjáningu hreyfitruflunar í kjölfar fyrirfram útsetningar fyrir morfíni eða amfetamíni. Psychopharmacology (Berl.) 143, 244-253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Skyndihjálp sem varnarmerki fyrir efnaskiptavandamál: endurskoðun á niðurstöðum úr rannsóknum á áhættumati, vandamálum sem hafa gaman og rannsóknir á erfðafræðilegum tengslum. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777-810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Vezina P. (2004). Sensitization á miðtaugakerfi taugafrumum viðbrögð og sjálfsgjöf á geðlyfjum örvandi lyfjum. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827-839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Minnkað dópamínvirk áhrif á húð hjá afeitruðum kókaíni háðum einstaklingum. Náttúran 386, 830-833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Fíkniefni í mönnum. Annu. Rev. Pharmacol. Eiturefni. 52, 321-336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Winer B., ritstjóri. (ritstj.). (1971). Tölfræðilegar meginreglur í tilraunaverkefni. New York, NY: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Amfetamín forðast hvatning til fjárhættuspil og fjárhættuspilatengda merkingarnetja í fjárhættuspilara. Neuropsychopharmacology 29, 195-207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Cross Ref]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Samhliða hlutverk dópamíns í meinafræðilegum fjárhættuspilum og fíkniefni. Curr. Lyfjamisnotkun Rev. 2, 11-25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Mismunur á maga dópamínviðtaka og dópamín tengdar hegðun hjá rottum. Brain Res. Bull. 65, 339-347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Cross Ref]