Dopamin Agonists Draga úr viðkvæmni næmi beinagrindarbotnsins: Trigger fyrir sjúkratryggingu í Parkinsonssjúkdómum? (2009)

Neuropsychopharmacology. Höfundur handrit; fáanleg í PMC 2010 Dec 1.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 og Antonio P Strafella1,2,3, *

Lokaútgáfa útgáfu útgefanda þessarar greinar er fáanleg á Neuropsychopharmacology
Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.
 

Abstract

Nefbótaheilbrigðiseinkenni sjúklegrar fjárhættuspilar eru ekki vel skilin. Innsýn gæti verið náð með skilningi lyfjafræðilegra áhrifa á launakerfið hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki (PD). Meðferð með dópamínörvum (DAs) hefur verið tengd sjúkdómlegri fjárhættuspil hjá sjúklingum með PD. Hins vegar er ekki vitað hvernig DA er þátt í þróun þessa fíkniefna. Við prófuð ályktunina að tónn örvun dópamínsviðtaka desensitizes sérstaklega dópamínvirka umbunarkerfið með því að koma í veg fyrir minnkun á dópamínvirkum flutningi sem kemur fram með neikvæðum viðbrögðum. Með því að nota hagnýtur segulómun, lærðum við PD sjúklinga á þremur fundum líklegra umbunarverkefna í handahófi: lyfjameðferð, eftir meðferð með levodopa (LD) og eftir samsvarandi skammt af DA (pramipexól). Fyrir hverja prufu var reiknað verðmæti verðlauna fyrir úthlutun reiknuð með því að nota niðurstöðu, hlut og líkur. Pramipexól breytti sérstaklega virkni barksterahringsins (OFC) á tvenns konar hátt sem voru bæði tengd aukinni áhættuþátt í utanverki. Framkallaðar virkjanir voru yfirleitt hærri hjá pramipexóli samanborið við LD eða lyfleysu. Að auki minnkaði aðeins pramipexól verulega samanburðarrannsókn á réttarhaldi með verðbólguhorfum. Frekari greining leiddi til þess að þetta stafaði aðallega af skertri afvirkjun í rannsóknum með neikvæðum villum í spá verðlauna. Við leggjum til að DAs koma í veg fyrir hlé á flutningi dópamíns og dregur þannig úr neikvæðum styrkingaráhrifum sem tapa. Niðurstöður okkar vekja athygli á því hvort sjúkleg fjárhættuspil getur að hluta til stafað af skerðingu getu OFC til að leiðbeina hegðun þegar hún stendur frammi fyrir neikvæðum afleiðingum.

Leitarorð: fMRI, truflunarörðugleikar, dópamínörvandi, verðlaun, fíkn, styrking

INNGANGUR

Fjárhættuspil - skaðlaust tímatími fyrir fólk - getur orðið ávanabindandi og skaðlegt hegðun í meinafræðilegum fjárhættuspilum (PG). Líkur á fíkniefni, hefur PG eiginleika umburðarlyndis, afturköllunar eða áhyggjur () og er oft nefnt "hegðunarfíkn" (). Þótt PG, svipað fíkniefni, hefur verið tengt breytingum á dópamínvirka umbunarkerfi, gildi framsetninga og endurgreiðsluvinnslu (; ; ), eru taugabreytingar á PG enn illa skilin. Á leiðaráætluninni til að skilja PG, getur skýrari þakklæti fyrir lyfjafræðileg áhrif á launakerfið hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki (PD) mikilvægur kennileiti. Tap af dopamínvirkum flutningi á húð í PD er tengd við meðaltal áhættuþáttarhætti; ). Hins vegar hefur upphaf dópamínbótarmeðferðar verið tengd við þróun PG (; ). Þrátt fyrir að til staðar sé ekki nægjanlegur langvarandi gögn til að benda til sérstakrar meðferðaraðferðar (til athugunar sjá ), hafa nýlegar rannsóknir bent á að hætta á að fá PG aukist sérstaklega þegar það er notað við dópamínörvandi lyfjum (DAs) samanborið við meðferð án dáleiðslu (; ; ). Þversögnin hefur ekki verið sýnt fram á skammtaáhrif hjá sjúklingahópum, en í einstökum sjúklingum með PG getur skammtahámark verið augljóst (;). Þrátt fyrir að orsökin hafi ekki enn verið ákvörðuð, gerum við ráð fyrir að, til að þróa PG, samsetta lyfjafræðilega kveikja samskipti við eigin einkenni einstaklingsins. Þessi rannsókn leggur áherslu á hugsanlega almenna lyfjafræðilega afleiðingu með því að rannsaka DA-ekið frávik í launameðferð hjá sjúklingum með PD.

Í reikningsskildum umbótavinnslu felur launavísitakan (RPE) mismuninn á milli væntanlegra og raunverulega fenginna verðlauna (). Dópamín losun mesolimbic taugafrumna endurspeglar RPE gildi ótrúlega vel. Jákvæðar villur í spádrögun (þ.e. "betri en búist er við") eru fluttar með phasic springa af dópamíntaugafrumumyndun (; ). Hins vegar leitt til neikvæðra villna í spádrætti (þ.e. "verri en búist er við") að fasa hlé á dópamíntaugafrumumyndun (; ). Eins og DAs, í mótsögn við levodopa (LD), örva tópínviðtaka tópískt, leggjum við til að DAs geti komið í veg fyrir hlé á dópamínflutningi og þar með dregið úr neikvæðum styrkingaráhrifum sem tapa. Þó að þessi taugabreytingaráhrif gætu aukið hættuna á að fá PG, þá er ekki hægt að finna bein gögn um þetta samband.

Hér lærðum við PD sjúklinga án dópamínuppbótarmeðferðar (OFF), eftir LD, og ​​eftir meðferð með DA meðan þau gerðu leik með "rúllettu" við virkan segulómun (fMRI). Með því að nota svipaðar aðgerðir tóku fyrri fMRI rannsóknir til móts við virkni í dópamínvirka umbunarkerfinu með því að nota RPE gildi sem regressor (; ). Við höfðum áhuga á (i) meina hreyfingarbreytingu í kjölfar athugasemda og (ii) samanburðarrannsókn í tengslum við RPE-gildi sem vísbending um staðbundna launameðferð. Til að forðast hegðunaráhrif á fMRI, metum við áhættumataðferðar án nettengingar.

Á grundvelli þeirrar forsendu að DAs komi í veg fyrir minnkað dópamínvirka flutning með neikvæðum RPE gildi, spáðu fyrir því að í mótsögn við OFF og LD myndi DAs tiltölulega auka meðalvirkni sem veldur afturvirkni og vanvirða launakerfið gagnvart RPE. Við tilgátum frekar að launavottun væri tengd aukinni áhættuhegðun í offline verkefni.

EFNI OG AÐFERÐIR

Þátttakendur

Átta karlkyns hægrihönd sjúklingar (aldur, meðal ± SD: 56 ± 9 ára) með upphafsskammti PD (sjúkdómstími, meðalgildi ± SD: 4 ± 3 ára) voru skráðir í rannsókninni. Anti-Parkinsonian lyf þeirra voru samsett af LD (dagskammtur, meðalgildi ± SD: 594 ± 290 mg) og pramipexól (dagsskammtur, meðal ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Við völdum sjúklinga án þess að hafa sögu um augnþrýstingsvandamál (þ.mt þunglyndi, vitglöp eða truflun á hvati). Beck þunglyndi Inventory II (meðal ± SD: 7 ± 5), Montreal vitneskju (meta ± SD: 27 ± 2) og Barratt Impulsivity Scale-11 (meðal ± SD: 71 ± 10) voru notaðir til að meta leynilega þunglyndi, vitsmunalegt skert og einstaklingsbundin hvatvísi, í sömu röð. Öll efni veittu skriflega upplýst samþykki til að taka þátt. Rannsóknin var samþykkt af Rannsóknasiðanefnd Háskólaheilbrigðisneta í Toronto.

Sjúklingar voru rannsakaðir í þremur fundum á mismunandi kvöldum (1-3 vikur í sundur). Dopamínuppbótarmeðferð var haldið í að minnsta kosti 12 klst fyrir hverja lotu. Í samanburðarröð voru sjúklingar rannsakaðir af lyfinu (OFF) eftir inntöku LD (100mg LD + 25mg benserazíð) eða samsvarandi skammt af DA (1mg pramipexól) (Mynd 1a). Sjúklingar voru í áhættuhópi 37 ± 7 mín eftir lyfjagjöf, 21 ± 5 mín. Síðar, mótorhluti Sameining PD Rating Scale var metin af taugasérfræðingi sem sérhæfir sig í hreyfingarröskun og 13 ± 2 mín. Síðar, líklega fjárhagslega umbunin Verkefni var framkvæmt á atburðatengdum fMRI.

Mynd 1 

Study hönnun. (a) Eftir að meðferð með Parkinsons-meðferð var eytt á einni nóttu, voru sjúklingar með Parkinsonsveiki (PD) rannsökuð í handahófi: lyfjalosun (OFF) eftir meðferð með levodopa (LD) og eftir samsvarandi skammt af pramipexóli ...

Áhættustörf

The Balloon Analog Risk-Taking verkefni er fræðileg reynsla á einstökum áhættustýringu hegðun þar sem þátttakendur geta unnið eða tapað peningum (). Þátttakendur dæla upp blöðru sem birtist á skjánum með því að smella á tölvu mús. Fyrir hverja dælu eykst borðið á skjánum með 5 sentum. Eftir ófyrirsjáanlegan fjölda dælna getur blöðru sprungið, sem leiðir til tjóns á peningunum sem safnast er fyrir í borðið. Þátttakendur sem losa meira dælur (meðalstilla dælur) voru talin líklegri til að taka áhættu (). Við prófuð áhrif lyfja í greiningu á afbrigði (ANOVA) með STATISTICA fyrir Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistic Reward Task

Þetta tölvutæku verkefni líkist rúlletta leik (Mynd 1b). Eftir að hafa farið um kringum kyrrstöðu rúllettuhjól, lækkaði boltinn og stoppaði í 1 16 lituðum vasa (4 af hvoru: gult, rautt, blátt, grænt). Þátttakandinn þurfti að giska á litinn á vasanum sem boltinn myndi stoppa með því að velja einn af fjórum valkostum: Í helmingi rannsókna þurfti hann að velja á milli fjóra einvíxandi lita (aðlaðandi líkur, 0.25); í hinum helmingnum þurfti hann að velja á milli fjóra þrívíða af aðlaðandi litum (aðlaðandi líkur, 0.75). Hluturinn í tiltekinni rannsókn var annað hvort 1 eða 5 kanadískur dollar. Tölvuforritið framleiddi gervigreindar röð þessara prófunarflokka (þremur mismunandi forprogramma raðir voru notaðar í handahófi röð). Eina prufuákvörðun þátttakandans var kostur á að velja. Ef boltinn stoppaði í vasa máluð í einum af þeim aðlaðandi litum, var hluturinn unnið. Annars var það glatað. Til að útiloka breytileika vegna möguleika var röðin að vinna og tapa einnig fyrirfram áætlað og innifalinn í handritinu fyrir þann fundi (forritið gerði boltann að hætta í tiltekinni vasa). Upphafsstaða var $ 20. Fyrsta ramma prufa kynnti hlutinn (annaðhvort $ 1 mynt eða $ 5 reikningur) og möguleikarnir fyrir 2 s (Mynd 1b, efst). Ákvörðunin yrði gerð innan eftirfarandi 3 s (tilgreind með niðurtalningarslá). Ef enginn hnappur var ýtt á þann tíma valið forritið handahófi einn valkost. Forritið hætti ef það gerðist þrisvar í röð. Annað ramma réttarhalda var með rúllettuhjólinu (Mynd 1b, 2nd frá toppi). Á meðan kúlan var að hlaupa um (8 s) var stikan sýnd í miðju hjólsins; Valin kostur og jafnvægi voru birtar fyrir neðan hjólið og 0.5 s eftir að boltinn var stöðvaður, niðurstaðan birtist (3 s) í miðju hjólsins (algebruleg skilti og magn, grænt blek til að vinna, rautt blek til að tapa) og jafnvægið breytt í samræmi við það (Tölur 1b, 3rd frá toppi). Endanlegt jafnvægi var greitt í reiðufé.

Sjúklingar spiluðu leikinn (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) meðan fMRI var með hlífðargleraugu og benti á ákvarðanir með því að ýta á takka á svörum sem eru settar undir hverja hendi (kassar og hlífðargleraugu, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Með fyrirfram ákveðnum röð af 280 rannsóknum fór $ jafnvægið aldrei undir 0 og endanlegt jafnvægi var $ 8, $ 10, eða $ 12 (mótvægis á fundum). Til að forðast þreytu skiptum við leikinn í níu hlaupum, hvert varanlegt 9 mín. Alertness var metið með því að taka upp svörunartíma og svörun við svörun.

RPE Model

Í fMRI rannsóknum á launavinnslu hefur RPE gildi verið notaður til að móta fMRI gögn (; ), miðað við línulegt samband milli RPE gildi og staðbundins blóðsykursgildis háð (BOLD) merki í launahópum heilans. Með því að nota verkefni með föstum, skýrum líkum og húfi, getum við tjáð verðlaun verðlaunanna sem reikningsvörður hlutdeildar og líkur á að vinna. RPE gildið táknar mismuninn milli niðurstöðuverðs og verðlauna fyrir verðlaun (niðurstaða gildi-verðlaun fyrirspár gildi = niðurstaða gildi- (hlutur × líkur á að vinna)) (Mynd 1c).

fMRI skönnun og gögn greiningar

Með því að nota 3 T GE MRI skanna voru ekkó planar T2 * -þyngdar myndir með BOLD mótsögn keypt á hverjum 2.23 s í níu keyrslum með 245 bindi. Sýnishornið var hannað til að ná yfir framan heila, striatum og miðbrautina. Bindi innihéldu 30 skörul sneiðar (3 mm, ekkert bil), í plani raddir voru 2mm × 2 mm. Myndir voru unnar og greindar með SPM5 hugbúnaði (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Fyrstu tvær skannar hverrar hlaupar voru fargaðir til að leyfa stöðugri segulsviðun. Eftirstöðvar myndirnar voru endurstilltir í fyrsta myndina og staðbundin eðlileg í venjulegu sniðmát (MNI 305). Eðlilegu myndirnar voru geimskipaðir með Gauss kjarna 8mm í hálfhámarki í fullri breidd til að draga úr millibili mismunar í líffærafræði og gera kleift að beita Gauss-handahófi sviði kenningunni.

Fyrstu stigsgreiningarnar voru gerðar sérstaklega fyrir hvern einstakling og hvert lyfja ástand byggt á almennu línulegu líkani (). Staðbundin hlutfallsleg BOLD-merki breyting var gerð með því að nota sérstakar regressors fyrir upphafin (bundin við hemodynamic svörun) af hverju eftirfarandi atriða: kynning á hlut og valkosti; hnappur stutt; byrjun á boltanum; útkoma. Sem viðbótar dálki í hönnunarmiðlinum voru meðalgildi leiðréttar RPE gildi kynntar sem sérstakur regressor til að útskýra BOLD-merki breytingu meðan á niðurstöðum stendur. Einföld skýringarmyndir (fyrir hvert efni, lyfjatölur og fundur) fyrir línuleg birtuskilyrði sem endurspegla BOLD-breytur með látlausum afleiðingum (einn á viðburðarreglumanni) og fylgni við þessa breytingu með RPE gildi (ein á RPE regressor) slegið inn sérstakar endurteknar aðgerðir ANOVAs með efnisþættirnir '(8 stig) og' lyfjameðferð '(3 stig, OFF, LD, DA) til að framkvæma samstillingu á staðbundnum BOLD-merki breytingum. Við töldu tölfræðilega þröskuld afp<0.05 (eftir rangar uppgötvunartíðni leiðréttingar) sem marktækar ().

Ennfremur skoðuðum við hugsanlega hegðunarvanda áhrifanna sem sjást í ofangreindum greiningum. Sérstaklega viljum við sjá hvort fyrirbyggjandi DA áhrifin tengist aukinni áhættustýringu í áhættumatinu. Í þessu skyni kynnti við einstaklingsskora í áhættumatatöflunni sem var utan segulmagnaðir (meðaltalsstilla dælur) sem samsvörun við virkjun í báðum ANOVAs (ein samanburður við greiningu, samskipti við þáttinn "lyfjameðferð").

NIÐURSTÖÐUR

Mótoratriði og hegðun

Eins og búist var við, batnaði mótoratriði af Sameinað PD Rating Scale bæði með LD (19.6 ± 7.9) og DA (21.5 ± 9.2) samanborið við OFF (27.5 ± 9.9) (parað tprófanir: DA vs. AF p<0.01; LD vs. AF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Lyf hefur ekki áhrif á ráðstafanir viðvörunar í fMRI verkefni. Svarstími (meðal ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) og svörun viðbrögð (meðal ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) var ekki á milli skilyrða (svörunartímar: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; svörun viðbrögð: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Lyfjameðferð hafði einnig ekki marktæk áhrif á áhættumatatölur í áhættumatatækinu Balloon hliðstæðum áhættu (2, 21) = 0.2, p= 0.98; meðal meðalstilla dælur ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Viðbrögð-örvað virkjun

Kynning á niðurstöðum í sjálfu sér framkallað breytingar á BOLD merki í nokkrum netum. Aukning kom fram í tvíhliða sjón-mótor neti (sjónskortur: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; heilahimnubólga: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate mótor svæði: tindar: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; Ventral premotor heilaberki: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Minnkanir fundust í fremri heilablóðfalli í kyninu corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) og miðgildi framhliða heilaberki (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Þegar litið var á áhrif lyfja var marktæk áhrif á bólgueinkennisbreytingar sem komu fram við endurkomu aðeins að finna í vinstra hornhimnu (OFC) vinstra meginTafla 1). Tprófanir sýndu að meðaltal BOLD merki eftir að niðurstöður voru hærri í DA ástand en í LD eða OFF ástandi (Tafla 1). Í samsvörunargreiningu styrkti DA ástandin jákvæð fylgni milli meðaltals fjölda leiðréttra dælna og látlausrar afleiðingar af völdum BOLD-merki breytinga á vinstri hliðar OFCTafla 1).

Tafla 1 

Áhrif pramipexóls (DA) á afturvirkri örvun

Reward Processing

Sterk jákvæð fylgni við RPE gildi fyrir prufuprófanir var að finna á sviðum helstu markhópa mesólimbískra dópamínvirkra kerfa (Mynd 2a og b; Tafla 2). Í stungulyfsstöðu minnkaði bæði dópamínvirka lyfið (LD / DA) jafnt og þétt á staðbundinni launameðferð samanborið við OFF (Mynd 3a og b; Tafla 2). Í OFC, þó aðeins DAs verulega minnkað staðbundin verðlaun vinnslu (Mynd 3c og d; Tafla 2). Samsvörunargreiningin með ótengdum áhættumatskönnunum sýndi að DA-ástandið styrkir verulega neikvæð fylgni milli meðaltals fjölda stilla dælna og staðbundinnar umbreytingarvinnslu í vinstri hliðum OFC (vinstra megin)Tafla 2).

Mynd 2 

Reward vinnsla án lyfja (OFF). (a) Dæmi um tengslin milli meðaltals BOLD svörunar við niðurstöðu og ávinningsprófunarpróf (RPE) gildi í ventral striatum einstaklingsins. (b) Hópur greining: sterk jákvæð fylgni ...
Mynd 3 

Áhrif dópamínvirkra lyfja á launameðferð. (a) Mismununarmörk og 90% öryggisbil endurtekningar með tilraunaverkefnisprófi (RPE) í gáttatriðumx= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, án dópamínvirkra ...
Tafla 2 

Áhrif dópamínvirkra lyfja á launameðferð

Að taka bæði niðurstöður úr OFC samanlagt aukið meðaltalsviðbrögð eftir viðbrögð og afnema fylgni við RPE gildi-það má álykta að umfang DA-tengda aukningar á OFC virkjun velti á RPE gildi. Í rannsóknum með neikvæðum RPE gildum getur DAs aukið OFC virkjun í meira mæli en í rannsóknum með jákvæðum RPE gildi. Til að staðfesta þessa hugsun, könnuðum við frekar meinafræðilega svörun í tengslum við RPE gildi á categorical hátt. Hins vegar, þar sem hnit mesta munurinn í báðum samanburðunum var ekki alveg skarast (niðurstaðan af völdum virkjun: z= -18; launavinnsla: z= -3), unnum við meðalgildi úr 10mm kúlu, miðju á milli tveggja hámarka (x= -24, y= 42, z= -10). Í samanburði við OFF, eyddi DA sérstaklega sporbrautarvirkjun í rannsóknum með neikvæðum RPE gildi (Mynd 4).

Mynd 4 

Meðaltal BOLD-merki breyting á vinstri hliðar sporbrautarbroti (10mm kúlu miðju á x= -24,y= 42, z= -10) í tengslum við verðlaun verðlauna án lyfja (OFF) og eftir pramipexól (DA). Í samanburði við OFF, DA sérstaklega ...

Umræða

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru að tópísk dópamínvirk örvun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi minnkaði sérstaklega launavinnslu í hliðarþykktinni með tiltölulega aukinni virkni meðan neikvæðar villur voru á spádómum. Til okkar vitneskju er þetta fyrsta vísbendingin um að DAs geti dregið úr neikvæðri styrkingu í endurskoðuðri námi með því að koma í veg fyrir phasic lækkun synaptic virkni sem kemur fram með neikvæðum villum fyrirspá spá. Þessi niðurstaða var greinilega eiturlyfssérfræðileg, þar sem ekki var fylgt eftir LD gjöf - sem í stað er talið auka pulsatile örvun dópamínvirkra viðtaka. Þessi hugmynd er í samræmi við sérstaklega aukin hætta á því að þróa PG hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með PD (; ; ).

Athugun okkar er í samræmi við núverandi fræðilegu líkön og empirical gögn af dópamín háð háð styrking námi (, ; ). Ómeðhöndluð PD sjúklingar sýndu skert endurtekið nám í ýmsum verkefnum (; ; ). Þó að sumar niðurstöður benda til þess að ómeðhöndlaðir sjúklingar geti verið sérstaklega skertir við að læra af jákvæðum viðbrögðum (; ), empirical vísbendingar um skaðleg áhrif dópamín skipti meðferð í neikvæð endurgjöf læra virðist samkvæmari (; ). Samkvæmt computational líkaninu, sem Frank og samstarfsmenn lagði fram, hafa phasic springur af dópamíni eftir óvæntar umbætur jákvæð styrkandi áhrif með því að örva D1 viðtaka (). Hins vegar leiða til óvæntra refsinga eða áfallinna verðlauna til neikvæðrar styrkingar með skammvinnri lækkun á D2-merkjabúnaði. Viðvarandi tónskemmtun dópamínsviðtaka - eins og með DA lyfjameðferð - gæti því aukið D1 miðlað áhrif (td jákvæð styrking). Á hinn bóginn gæti það komið í veg fyrir hlé á D2-merkingu og þar af leiðandi skert neikvæð viðbrögð við námi. Niðurstöður okkar benda til meiri áhrifa síðarnefnda, sem vel má skýra af D2 / D3 sértækni pramipexóls (). Reyndar var niðurstaða örvuð virkjun í OFC hærri hjá DA og aukningin virtist meiri fyrir óvæntu tap en fyrir óvæntar ávinningar og þar með minnkandi fylgni við RPE gildi. Hins vegar er sú staðreynd að hugmyndin okkar er öðruvísi en sá sem er notaður í fræðasviðinu Frank og samstarfsmenn, sem er mikilvægur áhersla (, ). Þar að auki er önnur fræðileg umfjöllun sú að tónn örvun preynaptic autoreceptors getur dregið úr fylgni við RPE gildi með því að bæla upp á hleðslu dopamínvirkra taugafrumna í miðhimnu.

Niðurstöður okkar benda til hlutfallslegs varðveislu launameðferðar hjá ómeðhöndluðum PD sjúklingum, en LD og DA bæði minnka launameðferð í ventral striatum og OFC. Þetta staðfestir þá skoðun að með dópamínuppbótarmeðferð gæti endurreisn dópamínmagns í móthluta striatumsins (dorsal putamen) einnig komið fyrir með skaðlegum ofskömmtun af vitsmunalegum (dorso-medial caudate) og limbic (ventral striatum, kjarna accumbens) hlutar (; ; ).

Gæti taugaverkun fyrir niðurstöðuna haft áhrif á taugafrumuvinnslu á RPE gildi í mismunandi lyfjameðferðum? Hjá ungum heilbrigðum einstaklingum myndi maður örugglega búast við sambandi við slímhúðarstarfsemi á meðan á eftirvæntingu stendur og verðlaun fyrir verðlaun. Það skal þó tekið fram að þessi áhrif eru miklu lúmlegri en tengslin við RPE). Við fyrstu greiningu á gögnum okkar gátum við ekki fundið slíkt samband í einhverju lyfjafræðilegu ástandi (OFF, LD, DA). Reyndar gæti maður ekki gert ráð fyrir að þetta samband sé haldið í PD. Nýleg rannsókn á taugakrabbameini í PD sjúklingum eftir að lyfjameðferð var hætt, öldruðum og ungum heilbrigðum samanburði sýndi að þó að RPE vinnsla virðist tiltölulega varðveitt, sýna PD sjúklingar og öldruðir stjórnanir verulega skert verðbólguspá). Í ljósi lúmskur eðlis þessa samskipta hjá ungu þátttakendum er hlutfallslegt tjón á þessu sambandi hjá öldruðum og PD sjúklingum og skortur á slíku sambandi í rannsókninni okkar gert ráð fyrir að skaðleg áhrif geta aðeins verið óveruleg magn.

Þessi rannsókn kann einnig að hafa mikilvægar afleiðingar fyrir meinafræðilega gamblers án PD. komist að þeirri niðurstöðu að munurinn á aðgerðinni í slagæðum eftir að hafa verið jákvæð vsneikvæð fjárhagsleg viðbrögð voru minnkuð hjá meinafræðilegum fjárhættuspilum miðað við heilbrigða stjórn. Eins og höfundar bentu á, er enn að lýsa því yfir, hversu mikið þessi niðurstaða stafar af ósviknu viðbrögðum við hagnað eða frá auknum svörum við tapi. Niðurstöður okkar vekja athygli á því hvort PG gæti tengst skertri getu OFC til að leiðbeina hegðun þegar hún stendur frammi fyrir neikvæðum afleiðingum.

Eins og fram kemur í innganginum eru tvær meginástæður til að bera saman niðurstöður okkar við þá sem eru í fíkniefnum. Í fyrsta lagi eru núverandi greiningarmörk PG og fíkniefni skarast (). Í öðru lagi hafa nokkrar nýlegar hagnýtar hugsanlegar rannsóknir á fíkniefnum bent á mikilvægu hlutverki mesólimbískra dópamínvirkra ferða (; ; ). Í fíkninum virðist gildi sem rekja má til ákveðinna atburða eða vísbendinga breytist (; ; ). Það eru verulegar sannanir fyrir því að OFC miðlar huglægum verðmæti og er óaðskiljanlegur þáttur í aðlögunarlausu ákvarðanatöku (; ;; ; ). Reyndar staðfesti nýlega virkjunarrannsókn hjá kókaínsnotendum þátttöku hliðar ofc í ófullnægjandi viðurkenningu á viðmiðunargildi (). Stjórnun einstaklinga sem metin eru hátt vinnur meira en lágt vinnur, en yfir helmingur kókaínsfíkla einstaklinga sem metnar eru allir vinna jafnt. Þessi niðurstaða var verulega tengd við háan ómótaða virkjun á peningum í hliðar OFC. Niðurstöður okkar benda til þess að DAs hjá sjúklingum með PD skifti hliðarofstjórnunarkerfinu í átt að mikilli ómótaðir virkjanir eftir fjárhagslegan ábendingu sem er svipað og hjá þeim sem gerast hjá kókaínifíklum.

Þrátt fyrir að DA-miðluð áhrif á hliðarþrýstingslækkunaraðgerð tengdust hlutfallslegum breytingum á áhættuþáttum í offline-verkinu, hafði pramipexól gjöf engin mælanleg bein áhrif á hegðun og endurspeglað fyrri niðurstöður hjá ungum heilbrigðum sjálfboðaliðum (). Með öðrum orðum, neuronal áhrif DAs mega ekki vera nógu sterkt til að breyta hegðun í hverjum einstaklingi í raun. En hvað gerist, ef þessi lyfjafræðilega virkni hefur áhrif á einstaka varnarleysi? Minni framboð á striatal D2 viðtaka er einkenni sem hefur verið tengt fíkniefni (fíkniefni)). Athyglisvert er að við höfum nýlega uppgötvað að minni aðgengi að D2 viðtaka með striatali skilur einnig PD sjúklinga með PG frá PD sjúklingum án PG (PG)). Maður getur ímyndað sér að hjá einstaklingum með skerta D2 viðtakaþéttleika gæti truflun á DAs með D2-miðlað neikvætt endurtekið nám aukist. Hins vegar getur maður ekki útilokað að einstaklingur varnarleysi til að þróa hegðunartilfinninguna stafar einnig af taugakerfinu sem ekki tengjast mesólimbískum dópamíni. Þar sem utanaðkomandi verkefni voru ekki til staðar (þ.e. frjálst sveiflukennd heilavirkni) sýndu PD sjúklingar, sem upplifðu mikla PG einkenni við rannsóknarstund, aukin heilaþrýsting í dopamínvirkum mesólbímískum mannvirkjum, en einnig í insula, hippocampus og amygdala). Nauðsynlegt er að fá fleiri rannsóknir á þessu sviði til að greina eiginleika sem spá fyrir um varnarleysi frá óeðlilegum taugahreyfingum sem geta þróast þegar PG samþykkir sem hegðun.

Í stuttu máli gefum við nokkrar vísbendingar um að tónn örvun dopamínviðtaka á framanverðu getur haft áhrif á lífeðlisfræðilega (sérstaklega neikvæða) styrkingarhæfileika með því að koma í veg fyrir minnkun á cortical synaptic virkni sem kemur fram með neikvæðum viðbrögðum. Niðurstöður okkar vekja upp spurninguna hvort PG getur að hluta til stafað af skerðingu getu OFC til að leiðbeina hegðun þegar frammi er fyrir neikvæðum afleiðingum.

Hins vegar eru nokkrir takmarkanir á námi okkar sem geta skorað á niðurstöðu okkar. Í fyrsta lagi, að því gefnu að niðurstöðurnar í rannsókninni séu almennar lyfjafræðilegar aðgerðir, gæti það ekki verið eini kveikjan fyrir PG hjá viðkvæmum sjúklingum með PD. Í öðru lagi, með fMRI, mældum við breytingu á súrefnismælingu í blóði. Þó að þetta geti þjónað sem vísitölu synaptic virkni, rannsakar þetta rannsókn ekki beint dópamínviðtaka framan við beint (td með því að nota dópamínviðtaka með geislalyfjum) og því getum við ekki dregið neina sérstaka niðurstöðu á taugaboðefnum sem taka þátt. Í þriðja lagi rannsökuðum við árangur sjálfstætt endurgjald vinnsla. Þrátt fyrir að við getum óbeint tengt niðurstöður með ónákvæmum áhættumatatölum, safnaðum við ekki lengur bein sönnunargögn um hegðunarvanda mikilvægi DA-framkallaðs truflunar á OFC af völdum ofskorts. Frekari takmarkanir eru tiltölulega lítil sýnishorn og hætta á hringlaga sambandi við hugsanlega óháð ráðstafanir (). Framtækar rannsóknir kunna að geta beinlínis ljóst hlutverk framhaldsfræðilegrar dópamínvirkrar flutnings í neikvæðu endurteknu námi og að meta lyfjafræðilega truflun á DAs eða sértækum skortum hjá sjúklingum með sjúkdóma.

Acknowledgments

Við þökkum starfsfólk læknisfræðilegra hugmyndafræðideildar (sérstaklega Adrian Crawley) og hreyfingarstöðvar (sérstaklega Rosalind Chuang, MD og Thomas Steeves, MD) í Toronto Western Hospital til aðstoðar við að framkvæma rannsóknina. Þessi vinna var að hluta styrkt af styrk frá kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna (MOP-64423 til APS) og Safra Foundation. APS er studd af kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna Nýtt rannsóknarverðlaunaverkefni.

Neðanmálsgreinar

 

LÝSING:

Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

 

Meðmæli

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Taugalíffræðileg sönnun fyrir hedonic allostasis í tengslum við vaxandi notkun kókaíns. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Tölfræði yfir heila dópamín taugafrumu toppa lestir í vakandi prímata. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Hagnýtur myndgreining á taugaviðbrögðum við væntingum og reynslu af peningalegum hagnaði og tapi. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Hagnýtar frávik sem liggja til grundvallar meinafræðilegum fjárhættuspilum í Parkinsonsveiki. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Kælir R. Dopaminergic mótun á vitsmunalegum áhrifum á L-DOPA meðferð við Parkinsonsveiki. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Viðsnúningsnám í Parkinsonsveiki er háð lyfjastöðu og útkomugildi. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Aukin eða skert vitræn virkni í Parkinsonsveiki sem fall af dópamínvirkum lyfjum og verkefnakröfum. Heilabörkur. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Sjúklegt fjárhættuspil tengt dópamín örva meðferð við Parkinsonsveiki. Taugalækningar. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Mismunandi svörunarmynstur í striatum og orbitofrontal cortex við fjárhagsleg umbun hjá mönnum: parametrísk hagnýt segulómun rannsókn. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Haltu hestunum þínum: hvatvísi, örvun djúps heila og lyf við parkinsonisma. Vísindi. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Með gulrót eða með priki: vitræn styrkingarnám í parkinsonisma. Vísindi. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Einkennandi framkallað blóðaflfræði með fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Stjórnun truflana á höggstjórn í Parkinsonsveiki. Curr Treat Valkostir Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-framkölluð kókaínþrá: taugakerfissértækni fyrir fíkniefnaneytendur og eiturlyfjaáreiti. Er J geðlækningar. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Þröskuldur tölfræðilegra korta í hagnýtri taugamyndun með fölskum uppgötvunarhlutfalli. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Málsnæmi fyrir halla í peningum er tengt virkjun framhliða til umbunar hjá ofbeldismönnum á kókaíni. Fíkniefnaneysla er háð. 2007; 87: 233-240. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Kúka framkölluð bæling á sakkarínneyslu: líkan af gengisfellingu á náttúrulegum umbun. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Áhrif lágra til miðlungs bráðra skammta af pramipexóli á hvatvísi og vitund hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Áhrif umbunar um væntingar á hegðunartengda taugafrumu í primate striatum. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Aðgreining umbun á eftirvæntingu og niðurstöðu með atburðartengdri fMRI. Taugaflutning. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI sýn á heilastarfsemi meðan á peninga hvatningu stendur. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Hringagreining í taugavísindum kerfa: hættan við tvöföld dýfingu. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Mat á atferlismælikvarða á áhættutöku: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Tímamismunarlíkön og umbunartengt nám í heila manna. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Yfirferð. Taugalíffræði sjúklegrar fjárhættuspils og eiturlyfjafíknar: yfirlit og nýjar niðurstöður. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klínískir eiginleikar í tengslum við truflun á höggstjórnun við Parkinsonsveiki. Taugalækningar. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Tilviksstýringarrannsókn á sígarettu, áfengi og kaffi neyslu á undan Parkinsonsveiki. Taugafaraldsfræði. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Meinafræðilegt fjárhættuspil tengist minni virkjun mesolimbic verðlaunakerfisins. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Öldrun og Parkinsonsveiki á fyrstu stigum hafa áhrif á aðskiljanleg taugakerfi mesolimbic umbununarvinnslu. Heilinn. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Að verða formlegur með dópamíni og umbun. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Sjúkleg spilahegðun: tilkoma í framhaldi af meðferð við Parkinsonsveiki með dópamínvirkum lyfjum. Þunglyndi kvíða. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Meðferðargeta gegn Parkinson tengist tengslum við dópamín D2 (háa) viðtaka. Synapse. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Framlag Cortico-striatal til endurgjöfarnáms: samleit gögn frá taugamyndun og taugasálfræði. Heilinn. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Aukin losun dópamíns í leggöngum í leggöngum hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki með sjúklega fjárhættuspil: [11C] PET rannsókn á racloprid Heilinn. 2009; 132: 1376–1385. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Styrkingarnám: Inngangur. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Líkur á námi og viðsnúningsskorti hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki eða skemmdir í framan eða stundarlaufi: hugsanleg skaðleg áhrif dópamínvirkra lyfja. Taugasálfræði. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Nýjung að leita að og forðast skaða við Parkinsonsveiki: áhrif ósamhverfrar dópamínskorts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Hlutfallsleg umbunarkjör í frumkvikhimnuhimnuberki. Náttúra. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Að ákvarða taugaviðmið markmiðstýrðs náms í heila mannsins. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Fíkniheilinn, skoðaður í ljósi myndrannsókna: heilabrautir og meðferðaraðferðir. Taugalyfjafræði 2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Að mynda hlutverk dópamíns í lyfjamisnotkun og fíkn. Taugalyfjafræði. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Minni svörun dópamínvirkrar svörunar við afeitruðum kókaínháðum einstaklingum. Náttúra. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Væntanlegur algengi sjúklegrar fjárhættuspilar og lyfjatengsla við Parkinsonsveiki. Taugalækningar. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dópamínviðbrögð eru í samræmi við grunnforsendur formlegrar kenningakennslu. Náttúra. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. fyrir DOMINION rannsóknarsamstæðuna. Dæmigerð meðferð og áhrifaþrýstingur í Diesease Parkinsons: Niðurstaðan í niðurstöðum rannsókna á þvermálum yfir 3,000 sjúklingum. 12th International Congress of sjúkdóma og hreyfingar í Parkinson; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Próf-endurprófun einkenni Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Aðskiljanleg kerfi til að spá í hagnað og tapi og spávillum í heila mannsins. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]