Dópamínsmótefni Áhættumat sem virka grundvallarskynjun-leitandi eiginleika (2013)

J Neurosci. 2013 ágúst 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstract

Leitað að tilfinningatilraunum, skilgreind sem þörf fyrir fjölbreyttar, flóknar og ákafar tilfinningar, táknar tiltölulega vanþróaðan heiðniakstur í rannsóknum á taugavísindum hjá mönnum. Það tengist aukinni áhættu fyrir margvíslega hegðun þar á meðal vímuefnaneyslu, fjárhættuspil og áhættusama kynferðislega iðkun. Einstakur munur á sjálfum tilkynntri tilfinningarleit hefur verið tengdur við dópamínvirkni í heila, sérstaklega hjá D2-eins viðtökum, en hingað til eru engar orsakatilvik fyrir hendi um hlutverk dópamíns í tilfinningarleitandi hegðun hjá mönnum.. Hér könnuðum við áhrif sértæku D2 / D3 agonist cabergoline á frammistöðu líklegs áhættusamt valverkefnis hjá heilbrigðum mönnum með því að nota viðkvæma hönnun sem var stjórnað með lyfleysu.

Cabergoline hafði marktæk áhrif á það hvernig þátttakendur sameinuðu mismunandi skýr merki varðandi líkur og tap þegar þeir velja á milli svarmöguleika í tengslum við óvissar niðurstöður. Mikilvægt er að þessi áhrif voru mjög háð stigatilfinningu í upphafi tilfinninga. Á heildina litið jók cabergoline næmni að eigin vali fyrir upplýsingum um líkurnar á sigri; meðan minnkað er mismunun í samræmi við umfang hugsanlegs taps í tengslum við mismunandi valkosti. Tmestu áhrif lyfsins sáust hjá þátttakendum með lægri skynjun sem leitaði að tilfinningum. Þessar niðurstöður gefa vísbendingar um að hægt sé að meðhöndla beinan hátt með dópamínvirku lyfi með áhættuhegðun hjá mönnum en að árangur slíkrar meðferðar veltur á grunngildum á tilfinningaleitandi tilfinningut. Þetta undirstrikar mikilvægi þess að huga að einstökum mismun þegar rannsakað er meðferð á áhættusömri ákvarðanatöku og getur haft þýðingu fyrir þróun lyfjameðferðar vegna kvilla sem fela í sér óhóflega áhættutöku hjá mönnum, svo sem meinafræðilegum fjárhættuspilum.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Áhugavert eyður eru á milli staðla frásagnar um ákvarðanatöku og hversdags mannleg hegðun (Kahneman og Tversky, 1984). Til dæmis, hvað hvetur fólk til að fara í köfun á himni, borða sterkan mat eða biðja klukkustundum saman í rússíbanaferð sem stendur í nokkrar mínútur? Lykilhugtak í rannsóknum á persónuleika hefur verið tilvist eiginleiki sem snýr að hedonic drif til að leita ákafra „skynjana“ og þola möguleika á andstæðum árangri (áhættu) vegna slíkra skynjunarreynslu (Zuckerman, 1974).

Stuðningur við hugmyndina um einn eiginleikann sem snýr að hvatningu til ákafa reynslunnar í skynskyni er fenginn við athugun á sambreytni sígarettu, áfengis og koffínneyslu; eiturlyfjanotkun; og áhættusöm kynhegðun bæði hjá fullorðnum og unglingum (Carmody o.fl., 1985; Gillespie o.fl., 2012; King et al., 2012). Sönnunargögn fyrir samhliða breytingu á áhættuþoli eru gefin af tengslum milli hárra sjálfra tilkynntra skynsókna (SS) og aukins tíðni hugsanlega skaðlegrar neyslu efna, óhóflegrar fjárhættuspilar og annarrar vanhæfingarhegðunar (Coventry og Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Einstakur munur á tilfinningarleit hefur verið tengdur við heila dópamínvirkni (DA), sérstaklega við D2-líkar (D2 / D3 / D4) viðtaka. Hjá mönnum er eiginleiki SS tengdur erfðabreytileika á D2 og D4 viðtaka loci (Ratsma o.fl., 2001; Hamidovic o.fl., 2009; Derringer o.fl., 2010) og D2 / 3 viðtaka „fóstur“, eins og áætlað er með 11C-raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Í nagdýrum hefur verið sýnt fram á að öflugur skurðaðili sem svarar fyrir skilyrðislausa umbun er næmur fyrir bæði geðrofslyfinu (D1 – D5 viðtakablokki) og amfetamíni (Olsen og Winder, 2009; Shin o.fl., 2010). Hins vegar eru engar orsakatilvik hjá mönnum eins og er fyrir hlutverk DA í að breyta hegðun sem hlutverk SS eiginleika.

Í þessari rannsókn notuðum við cabergoline - lyf sem hefur bæði meiri sækni og meiri hlutfallslega sérstöðu fyrir D2-eins viðtaka en lyf sem notuð voru í fyrri rannsóknum (Kvernmo o.fl., 2006) - til að lengja áður ófullnægjandi niðurstöður um lyfjafræðilega meðferð áhættutökuhegðunar D2 örva (Hamidovic o.fl., 2008; Riba o.fl., 2008). Mikilvægt er að við tókum einnig tillit til möguleikans á breytileika í lyfjaáhrifum með sjálfum tilkynntum eiginleikum SS.

Byggt á vísindalegum myndrannsóknum frá sjúklingahópum sem gengust undir langvarandi dópamínörva meðferð (Abler o.fl., 2009), spáðum við því að cabergoline myndi auka áhrif upplýsinga um líkur á umbun, en hugsanlega einnig draga úr áhrifum hugsanlegra neikvæðra afleiðinga, við áhættusamt eða óviss val. Þrátt fyrir að fyrri rannsóknir hafi greint frá meiri svörun við DAergic örvandi lyfjum hjá háum SS (HSS) sjálfboðaliðum, hefur einnig verið gefið til kynna að lægri tilfinningaleitendur gætu haft tiltölulega hærra stigs stigatal DA kerfi (Gjedde et al., 2010; sjá einnig umfjöllun), sem myndi spá fyrir um meiri svörun hjá sérstökum örvum hjá einstaklingum með lágt SS (LSS). Við fundum að cabergoline hafði veruleg áhrif á valnæmi fyrir upplýsingum um líkur og hugsanlegt tap, og að gagnrýnin væri að umfang þessara áhrifa væri mjög háð grunnlínamismun á sjálfum tilkynntum SS.

Efni og aðferðir

Þátttakendur.

Þátttakendur voru 20 heilbrigðir karlar (meðalaldur, 26.7 ár; SD, 5.67 ár). Útilokunarviðmið voru öll helstu veikindi, núverandi eða sögulegt atvik geðrænna veikinda og / eða lyfjanotkun á afþreyingu við fleiri en eitt skipti síðastliðna 6 mánuði. Allar einstaklingar gáfu upplýst skriflegt samþykki og rannsóknin var samþykkt af siðanefnd University College í London.

Hönnun.

Rannsóknin var framkvæmd samkvæmt tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu innan einstaklinga. Á fyrsta fundinum voru þátttakendur sýndir vegna frábendinga lyfja, gáfu upplýst samþykki og kynntust áhættusömu ákvörðunarreglunni. Þátttakendur luku einnig Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) og UPPS (brýnt; (skortur á) forvígslu; (skortur á) þrautseigju; tilfinningaleit) ráðstöfunum til sjálfskýrslugerðar (Patton o.fl., 1995; Whiteside og Lynam, 2001), mælikvarði á vinnsluminnisgetu (áfram tölustafur samkvæmt Wechsler fullorðinsgreiningarkvarða-III; sálfræðistofnunin, 1997), og staðlaður ómunnlegur mælikvarði á andlega færni (12 liða Raven Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 ). Í annarri og þriðju (prófunar) lotunni komu þátttakendur á morgnana og fengu töflu sem innihélt 20 mg af domperidoni (lyf gegn blóði, og 20 mínútum síðar fylgdu annað hvort 1.5 mg af cabergoline eða lyfleysu (lyf og lyfleysutöflur voru ekki aðgreindar ). Þessi skammtur var valinn til að vera stærri en gefinn var í fyrri rannsókn þar sem ósamræmis áhrif á hegðun kom fram (1.25 mg; Frank og O'Reilly, 2006), ásamt domperidon grímu til að draga úr hugsanlegum líkamlegum aukaverkunum.

Til að leyfa plasmaþéttni lyfsins að ná hámarksþéttni hófust próf 2 klst. Eftir inntöku annarrar töflunnar (Andreotti o.fl., 1995). Á hverri prófþáttu lauk þátttakendum sjónrænum hliðstæðum mælikvarða á skapi, áhrifum, líkamlegum aukaverkunum og þekkingu á meðferð lyfsins / lyfleysu. Samanburður á lyfja- og lyfleysu var í jafnvægi milli einstaklinga, með lágmarksútskolunartímabilinu 2 vikur milli prufutímanna tveggja.

Áhættusöm ákvarðanataka.

Áhættusöm ákvarðanataka var reynd með því að nota líklegt val verkefni sem lýst var áður af Rogers og samstarfsmönnum (Rogers o.fl., 2003; Murphy o.fl., 2008). Stuttlega, í hverri rannsókn þurftu einstaklingar að velja á milli tveggja leikja sem samtímis voru kynntir. Hver fjárhættuspil var sýnd sjónrænt með súluriti, hæðin gaf til kynna hlutfallslegar líkur á að vinna ákveðinn fjölda stiga. Stærð hugsanlegs ávinnings var tilgreind með grænum lit fyrir ofan hvert súlurit, með umfangi mögulegs taps sem tilgreind er undir rauðu.

Í hverri rannsókn samanstóð einn fjárhættuspil alltaf af 50: 50 líkur á að vinna eða missa 10 stig („stjórna“ fjárhættuspilið, væntanlegt gildi 0). The val ("tilrauna") fjárhættuspil var mismunandi í (1) líkur á að vinna (0.6 eða 0.4), (2) umfang mögulegs ávinnings (30 eða 70 stig), og (3) umfang mögulegs taps (30 eða 70 stig) .

Þessir fjárhættuspilareiginleikar voru fullkomlega krossaðir og skiluðu átta prufutegundum. Sjónræn viðbrögð (vinna / tapa) voru gefin eftir að hvert val var gert og endurskoðað hlaupandi samtals stiga var kynnt fyrir næstu rannsókn.

Þátttakendur kláruðu fjórar blokkir af 20 rannsóknum og fengu fyrirmæli um að hæsta heildarstig sem þeim tókst að ná yrði breytt í pens og greitt í lok verkefnisins sem peningabónus. Tímasetningar (svar) voru einnig skráðar.

Val á gagnagreiningum.

Gögn voru greind sem hlutfallslegt val á „tilrauna“ fjárhættuspilinu sem fall af líkum á sigri, stærð hugsanlegs ávinnings og stærð mögulegs taps. Nánar tiltekið voru hlutfallsleg valgögn færð inn í endurteknar mælingar á ANOVA með þáttum lyfja innan einstaklinga, líkur á að vinna, stærð væntanlegs ávinnings og stærð væntanlegs taps. Meðferðarröð var innifalin sem þáttur milli einstaklinga í líkaninu. Svipuð greining var gerð á gögnum um svarstíma. Valkostir voru einnig metnir með tilliti til væntanlegrar verðmætis og „áhættustigs“ valinna fjárhættuspila, en hið síðarnefnda var skilgreint sem SD fyrir mögulegar niðurstöður hvers valins fjárhættuspil. Allar greiningar á einföldum áhrifum voru gerðar með parvísum samanburði með því að nota Bonferroni aðlögunina fyrir marga samanburð. Gögn frá einum einstaklingi voru skemmd og því útilokuð frá greiningunni.

Niðurstöður

Hlutfallsleg valgögn

Engin marktæk aðaláhrif lyfjapöntunar, eða samspil milli þátta lyfja og lyfjapöntunar, fundust (bæði p > 0.09). Til að hámarka afl var lyfjapöntun því hent frá líkaninu fyrir síðari greiningar. Almennt völdu þátttakendur „tilraunakenndu“ fjárhættuspil verulega oftar þegar líkur á sigri voru miklar samanborið við lágar (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Þetta mynstur ákvarðanatöku var verulega ýkt undir cabergoline miðað við lyfleysu (lyf * líkur á að vinna; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Þátttakendur völdu einnig „tilrauna“ fjárhættuspil verulega oftar þegar búist var við að hagnaður væri mikill en þegar búist var við að hagnaður væri lítill (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Hins vegar voru engar sterkar vísbendingar um að þetta valmynstur væri mismunandi undir cabergoline (lyf * stærð hugsanlegs ávinnings, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Að lokum, sjálfboðaliðar völdu „tilrauna“ fjárhættuspil verulega sjaldnar þegar áætlað tap hans var stórt en þegar búist var við tapi þess lítils (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Þetta ákvarðanatökumynstur var verulega dregið úr undir cabergoline (lyf * stærð mögulegs taps, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Sjá yfirlit yfir þessi áhrif Mynd 1.

Mynd 1.  

Hlutfallslegt val á „tilrauna“ fjárhættuspilinu samkvæmt fjárhættuspilareiginleikum, undir lyfleysu og cabergoline. **p <0.001, *p <0.05.

Engin áhrif voru af cabergoline á heildarhlutfall val á „tilrauna“ fjárhættuspilinu (p = 0.480) og engar marktækar milliverkanir við hærri röð sem innihalda lyfjaþáttinn (allt p > 0.2).

Samspil við mismunandi mismun

UPPS SS undirrit var í verulegum samskiptum við bæði áhrif lyfja á valhegðun [lyf * líkur á að vinna (pwin) * SS stig, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; lyf * tap * SS stig, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; til samanburðar var aldur, áætlaður greindarvísitala, vinnuminnisgeta og alls sjálfstætt tilkynnt hvatvísi p > 0.3].

Reyndar virðast milliverkanir við þátta pwin og stærð áætlaðs taps aðallega vera drifnar af einstaklingum með lægri SS stig (Fig. 2A). Einföld áhrifagreining leiddi í ljós að þegar skilgreind voru LSS og HSS hópar með miðgildi skiptingar á SS stigum, völdu LSSs fleiri „tilrauna“ fjárhættuspil þegar pwin var hátt (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) og færri þegar pwin var lágt (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) á lyf miðað við lyfleysu. Aftur á móti var HSS hópurinn ekki munur á vali þeirra á lágum eða háum pwin valkosti milli lyfja og lyfleysu (p > 0.2).

Mynd 2.  

A, Áhrif kabergólíns á valhegðun einstaklinga, skipt í HSS og LSS hópa með miðgildingu UPPS SS undirskora. Aðeins fyrir LSS einstaklinga var mótun valhegðunar verulega ýkt í samræmi við upplýsingar um ...

LSS-ingar sýndu einnig óverulegan stefna í að velja færri fjárhættuspil þegar mögulegt tap var lítið (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) og fleiri fjárhættuspil þegar hugsanlegt tap var stórt (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig. 2A), á cabergoline samanborið við lyfleysu. Hvorugt þessara áhrifa nálgaðist þýðingu í HSS hópnum (p > 0.2). HSS og LSS hóparnir skildu ekki markvert hvað varðar önnur sjálfskýrð hvatvísi stig, aldur, tölustig eða áætlaða greindarvísitölu (öll p > 0.3).

Til að magngreina þessi áhrif á einstök stig voru tvær vísitölur umfang lyfjaáhrifa á val reiknað fyrir hvert einstakling (mismunur á stærð áhrifa breytinga á líkum á að vinna, eða umfang mögulegs taps, á hlutfallslegu vali á tilrauninni) fjárhættuspil milli lyfja og lyfleysu). SS stig reyndist vera verulegur spá fyrir báðar þessar vísitölur (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; línuleg aðhvarfsgreining), en ekki áætlaða greindarvísitölu, tölustafa, eða annað sjálfstætt tilkynnt hvatvísi (allt p > 0.1). Í báðum tilvikum höfðu þátttakendur með lægri stig til skynjunar meiri áhrif á hegðun sína af kabergólíni (Fig. 2B). Vísitölurnar tvær tengdust ekki marktækt (p = 0.117).

Umhugsunartímar

Engin marktæk áhrif voru um líkur á sigri, stærð mögulegs ávinnings eða stærð hugsanlegs taps á umhugsunartíma þátttakenda (allir F <1), og engin marktæk áhrif kabergólíns á tímasvar viðbragða (p = 0.204). Engin marktæk áhrif voru á milliverkanir lyfja, fjárhættuspil eiginleika og SS stig á umhugsunartímum (allt p > 0.3).

Reiknað með gildi og áhættu

Væntanlegt fjárhættuspil var marktækt línulega tengt hlutfallslegu vali bæði hjá lyfleysu og cabergoline (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; aðhvarfsstuðlar eru ekki marktækt frábrugðnir, p = 0.924). Fjárhættuspil með áhættuspilum (SD) tengdust ekki marktækt hlutfallslegu vali undir hvorugu lyfjaástandi (p > 0.5). Engin marktæk áhrif lyfsins voru á meðalgildi sem búist var við (p = 0.582) eða meðaláhættanleiki valinna fjárhættuspilara (p = 0.376). Einnig voru engar marktækar milliverkanir lyfja- og SS-stigs við þessar ráðstafanir (p > 0.2).

Einstakur munur á grunnlínu

Þegar gögn frá lyfleysu voru tekin ein saman voru engin marktæk samskipti milli SS stigs og áhrifa fjárhættuspilareigna (pwin, stærð væntanlegs hagnaðar og taps) á valinu (allt p > 0.1). Það voru heldur engin marktæk tengsl milli neinna stakra valkosta (þ.e. meðaltals valins áhættu á fjárhættuspil, meðaltals valins fjárhættuspils og gildra stiga unnið) og SS stigs (allt p > 0.1). Hins vegar var marktæk neikvæð fylgni milli SS stigs og meðaltals umhugsunartíma um lyfleysu (r = -0.479, p = 0.038; Fig. 3A), sem var ekki áberandi undir cabergoline (p > 0.5). Ítrekaðar mælingar á ANOVA yfir meðaltal umhugsunartíma með þátttakendur SS-hópsins milli einstaklinga leiddu í ljós að lágir SS einstaklingar sýndu þróun í átt að marktækt hægari svörun aðeins við lyfleysu (lyf * samspil SS hóps, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig. 3B).

Mynd 3.  

A, Meðaltal valkosningartímabils fyrir lyfleysu er neikvætt í samhengi við UPPS SS stig (r = -0.479, p = 0.038). B, LSS einstaklingar sýndu hægari val umfjöllunartíma en HSS einstaklingar aðeins á lyfleysu. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Huglæg áhrif

Á óleiðréttum þröskuld voru þátttakendur verulega rólegri (p = 0.033) og syfjuð (p = 0.017), og tilkynnti líka aðeins meiri höfuðverk (p = 0.020), á cabergoline miðað við lyfleysu. Breyting á einhverjum af þessum ráðstöfunum tengdist þó ekki marktækt hvoru sem er af vísitölum fyrir áhrif lyfsins eða SS-stig (sjálfstætt tilkynnt) p > 0.4), sem bendir til þess að þetta hafi hvorki stuðlað að megináhrifum kergólíns né mismunandi mun á áhrifum kergólíns. Engin marktæk áhrif lyfsins fundust á aðrar hugsanlegar líkamlegar aukaverkanir (p > 0.25), skap eða áhrif á vog (p > 0.16; 26 mælingar samtals) og þekking á lyfjameðferð / lyfleysu reyndist ekki vera munur á milli prófatíma (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Discussion

In þessari rannsókn fundum við marktæk áhrif staks skammts af D2 / D3 örva cabergolíni á ákvarðanatöku við aðstæður óvissu eða áhættu, sem skiptir öllu máli af grunnlínamismun á eigin skýrslu SS eiginleika. Á heildina litið voru áhrif cabergoline að ýkja mótun á valhegðun í samræmi við skýr merki um líkurnar á að vinna og samtímis að draga úr mótun að vali í samræmi við upplýsingar um stærð mögulegs taps (Fig. 1). Mikilvægt er að umfang lyfjaáhrifa var verulega stjórnað með grunngildi UPPS SS stigs (Fig. 2) - sem stóð fyrir umtalsverðu hlutfalli af breytileika í umfangi beggja áhrifa kergergólíns á áhættusama ákvarðanatöku (∼23 – 34%). Í báðum tilvikum sýndu einstaklingar sem greindu frá lægra magni af eiginleikum SS sterkari áhrif cabergoline á valhegðun þeirra.

Sönnunargögn bæði úr rannsóknum á mönnum og dýrum hafa áhrif á breytileika í D2R-miðluðu taugaboði í einstökum mismun á SS hegðun (Ratsma o.fl., 2001; Blanchard o.fl., 2009; Hamidovic o.fl., 2009; Gjedde et al., 2010). Fyrri tilraunir til að vinna beinlínis að áhættusömu vali bæði hjá dýrum og mönnum sem nota D2ergic lyf hafa skilað ósamkvæmum árangri (Hamidovic o.fl., 2008; Riba o.fl., 2008; St. Onge og Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Að hluta til má þetta rekja til mismunandi skilgreiningar á áhættu (td breytileiki í hugsanlegri umbunastærð samanborið við líkur á andúð) eða vegna skammtaháðra áhrifa á verkun lyfsins.

Tilvist bæði Presynaptic og postsynaptic D2 viðtaka þýðir að viðbót lyfja getur hugsanlega haft andstæð áhrif á dópamínvirka smit (Usiello o.fl., 2000). Þó að forstilltar D2 sjálfvirkar viðtaka stjórni neikvæðum fasískum DA svörum, stjórna postsynaptic D2Rs tonic DA merki sem felst í framsetningu áhættu (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz o.fl., 2003; Schultz, 2010). Þetta leiðir til erfiðleika við að túlka lyfjaáhrif, sérstaklega í litlum skömmtum þar sem aðeins er hægt að örva örvandi viðtaka með meiri sækni. Við reyndum að tryggja örvun á postsynaptískum D2R með því að nota hásækni D2 / D3 agonist cabergoline (Kvernmo o.fl., 2006), í hærri skammti en í fyrri rannsókn þar sem ósamræmd áhrif lyfsins sáust (Frank og O'Reilly, 2006). Domperidon grímun var notuð til að lágmarka hugsanlega afmarkaða aukaverkanir, svo sem ógleði, og í heild voru einstaklingar ekki meðvitaðir um meðferð lyfsins / lyfleysu. Við fundum einnig engar vísbendingar um aukin neikvæð áhrif á lyfið, sem áður hefur verið tekið sem vísbending um aðallega forstillingarlyfja (td Hamidovic o.fl., 2008).

Niðurstaða okkar um meiri áhrif cabergoline í LSS gæti virst nokkuð á óvart miðað við fyrri skýrslur um að HSS sýni aukin lífeðlisfræðileg og huglæg svörun við dópamínvirkum örvandi lyfjum, svo sem amfetamíni (Kelly et al., 2006; Stoops o.fl., 2007), og að SS-stig samsvarar jákvætt við losun DA af völdum amfetamíns í striatum (Riccardi et al., 2006). Gjedde og samstarfsmenn hafa hins vegar nýlega haldið því fram á grundvelli PET sönnunargagna að LSS hafi bæði lægri D2 / D3 viðtakaþéttleika og lægri innræn DA stig en hliðstæða HSS þeirra, þannig að „öðlast“ DA kerfið (hvarfgirni gagnvart dópamíni) í striatum er öfugt tengt SS stigum (Gjedde et al., 2010). Þannig geta þátttakendur LSS haft mikinn DA gróða. Því væri búist við að beinir D2 örvar, eins og þeir voru notaðir í rannsókninni, hafi meiri áhrif hjá þessum einstaklingum.

Til stuðnings þessari tilgátu eru nokkrar vísbendingar um að LSS séu með lægri innræn DA stig en HSS. LSS sýna hærri blóðflagnismagn af monoamine oxidasa (DA catabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco o.fl., 1999), og LSS staða hefur verið tengd tiltölulega minni virkni dopa decarboxylase (DDC; takmarkandi takmarkað ensím fyrir DA myndun) í striatum; með báðum tilbrigðum í DDC genið sjálft (Derringer o.fl., 2010) og Taq1a fjölbreytileikanum (Ratsma o.fl., 2001; Laakso o.fl., 2005; Eisenberg o.fl., 2007). Hins vegar eru engar vísbendingar um aukinn „ávinning“ (til dæmis með ofnæmisviðtaka) í DA taugaboði hjá LSS einstaklingum sem afleiðing af þessu.

Rannsókn okkar hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi er cabergoline ekki alveg sérstakt í D2R skyldleika sínum. Það hefur einnig takmarkaða virkni örva við 5-HT2A, 5-HT2B, og D1 viðtaka (Kvernmo o.fl., 2006). Þess vegna er ekki mögulegt að vera alveg viss um það fyrirkomulag sem liggur að baki hegðunaráhrifum þess. Í öðru lagi, þrátt fyrir að við fundum engar vísbendingar sem styðja áhrif grunnmunamyndunar eða aukinnar D2 örvunar á „áhættu“ vali hvað varðar dreifni í mögulegum niðurstöðum, var þessi samanburður líklega undirstrikaður á fjórum stigum, svo að þessi niðurstaða ætti ekki að vera eins óyggjandi . Framtíðartilraunir sem nota meira svið fjárhættuspiláhættu gætu kannað þetta frekar. Að auki, miðað við sýnishorn okkar af 20 einstaklingum, gæti rannsóknin ekki verið knúin best og niðurstöður hennar myndu njóta góðs af endurtekningu í framtíðinni.

Þrátt fyrir skýra klíníska þýðingu er lyfjafræðileg meðferð ákvarðanatöku í hættu tiltölulega vankönnuð bæði hjá mönnum og dýrum (Winstanley, 2011). Í þessari rannsókn leggjum við fram í fyrsta skipti að vitneskja okkar bendir til þess að grunnlínamunur á SS-eiginleikum hafi áhrif á það hvernig lyfjafræðileg meðferð breytir áhættuhegðun. Þessar niðurstöður leggja áherslu á mikilvægi þess að huga að einstökum mismun, svo sem SS, þegar verið er að rannsaka áhættusamar ákvarðanatöku og geta haft þýðingu fyrir þróun lyfjameðferðar vegna kvilla sem fela í sér óhóflega áhættutöku, svo sem meinafræðilegt fjárhættuspil.

Neðanmálsgreinar

Þessi vinna var studd af Wellcome Trust og læknarannsóknarráði Bretlands.

Höfundarnir lýsa ekki neinum samkeppnislegum hagsmunum.

Meðmæli

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Í hættu á meinafræðilegum fjárhættuspilum: myndgreining á taugagreiðsluvinnslu undir langvinnum dópamínörvum. Heila. 2009; 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / heili / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Lyfjahvörf, lyfhrif og þol cabergoline, prólaktínlækkandi lyfs, eftir gjöf aukinna skammta til inntöku (0.5, 1.0 og 1.5 milligrömm) hjá heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. HR / LR líkanið: frekari vísbendingar sem dýralíkan til að leita að tilfinningu. Neurosci Biobehav séra 2009; 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Samhliða notkun sígarettna, áfengis og kaffis hjá heilbrigðum körlum og konum í samfélaginu. Heilsusál. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Lítil virkni mónóamínoxíðasa virkni hjá nautgripafólk sem leitast eftir skynjun. CNS Spectr. 1999; 4: 21 – 24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Tilfinningaleit, spilafíkn og spilafíkn. Fíkn. 1993; 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Að spá fyrir um tilfinningu frá dópamíngenum. A frambjóðandi-kerfi nálgun. Psychol Sci. 2010; 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Tímabil fæðinga og dópamínviðtaka genasambönd við hvatvísi, tilfinningaleit og æxlun. PLoS Einn. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endófenótýpur af vímuefnafíkn: hvatvís og persónuleikaeinkenni sem leita að tilfinningum. Líffræðileg geðlækningar. 2010; 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Stakur erfðaskrá um líkur á umbun og óvissu dópamín taugafrumna. Vísindi. 2003; 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / vísindi.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Vélfræðileg frásögn af striatal dópamín virkni í vitund manna: sálfræðilegar rannsóknir á kabergólíni og halóperidóli. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Tvískiptur af handahófi hefur áhrif á vaxtarlíkön til að greina áhættu í tengslum við upphaf áfengis og kannabis, upphafsmeðaltal notkun og breytingar á eiturlyfjaneyslu í úrtaki fullorðinna karlkyns tvíbura. Fíkniefna áfengi háð. 2012; 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Andhverf-U-laga fylgni milli framboðs dópamínviðtaka í striatum og skynjunarleit. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Náð AA. Phasic á móti tonic dopamine losun og mótun svörun dópamínkerfisins: Tilgáta um etiologic geðklofa. Taugavísindi. 1991; 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Áhrif lítils eða miðlungsmikils bráðs skammts af pramipexóli á hvatvísi og vitsmuna hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Mat á erfðabreytileika í dópamínviðtaka D2 í tengslum við hegðunarhömlun og hvatvísi / tilfinningu leitandi: könnunarrannsókn með d-amfetamíni hjá heilbrigðum þátttakendum. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Val, gildi og rammar. Er Psychol. 1984; 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Einstakur munur á varnarleysi við vímuefnavanda: d-amfetamín og tilfinningaleitandi. Psychopharmaology (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Samhliða kynhegðun og efnisnotkun á vaxandi fullorðinsárum: sönnunargögn fyrir samtök ríkja og eiginleika. Fíkn. 2012; 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Endurskoðun á viðtakabindandi og lyfjahvörfum dópamínörva. Clin Ther. 2006; 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. A1 samsætan í D2 dópamínviðtaka geninu tengist aukinni virkni striatal L-amínósýru decarboxylasa hjá heilbrigðum einstaklingum. Pharmacogenet Genomics. 2005; 15: 387 – 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Hlutverk serótóníns í óeðlilegu áhættusömu vali: áhrif tryptófan viðbótar á „íhugunaráhrif“ hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709 – 1719. [PubMed]
  • Olsen CM, framkvæmdastjóri Winder. Leitandi að skynjun rekstrar tekur svipuð tauga undirlag og skurðaðgerð á lyfjum sem notuð eru í C57 músum. Neuropsychopharmology. 2009; 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Þáttaruppbygging Barratt hvatvísi. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W. P3 atburðatengdur möguleiki, dópamín D2 viðtaki A1 samsætu og tilfinningarleit hjá fullorðnum börnum alkóhólista. Áfengissýki. 2001; 25: 960 – 967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dópamínörvandi eykur áhættutöku en ógnar launatengdum heilavirkni. PLoS Einn. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Kynjamismunur á tilfærslu amfetamíns af völdum [18F] fallypride á stríðsvæðum og utan geðsvæðis : PET rannsókn. Am J geðlækningar. 2006; 163: 1639 – 1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Endurskoðun á hegðunar- og líffræðilegum fylgni skynjun. J Res Pers. 2004; 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Brotthvarf tryptófans breytir ákvarðanatöku heilbrigðra sjálfboðaliða með breyttri vinnslu á umbunarmyndum. Neuropsychopharmology. 2003; 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Forstillingaraðgerðir á dópamínvirku taugaboðefni. J Neurochem. 2003; 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamine gefur merki um verðmæti og áhættu: grunngögn og nýleg gögn. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamín gjöf í ventral striatum auðveldar hegðunarviðskipti með óskilyrt sjónmerki hjá rottum. PLOS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dópamínvirka mótun áhættusömra ákvarðanatöku. J Neurosci. 2011; 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Dópamínvirka mótun ákvarðanatöku sem byggir á áhættu. Neuropsychopharmology. 2009; 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Styrking, viðfangsefni, árangur og hjartaáhrif d-amfetamíns: áhrif á stöðu tilfinningar sem leita eftir tilfinningum. Fíkill Behav. 2007; 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Einkennandi aðgerðir tveggja isoforma Dopamine D2 viðtaka. Náttúran. 2000; 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Fimm þáttum líkanið og hvatvísi: að nota mannvirki til að skilja hvatvísi. Pers Indiv mismunandi. 2001; 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Notagildi rottulíkana um hvatvísi við að þróa lyfjameðferð við höggstjórnunarröskunum. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Tilfinningin sem leitar að hvötum. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79 – 148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Tilfinningarleit, geðhæð og mónóamín. Taugasálfræði. 1985; 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]