Dópamín, tími og hvatvísi hjá mönnum (2010)

J Neurosci. 2010 júní 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Höfundar upplýsingar

Abstract

Skert nýrnastarfsemi af völdum dópamíns er fólgin í að miðla hvatvísi yfir ýmsum hegðun og áföllum, þar með talið fíkn, þvingunarhættir, athyglisbrestur / ofvirkni og dopamín truflunarsjúkdómur. Þar sem núverandi kenningar um dópamínvirkni eru hápunktur aðferða sem byggjast á fræðilegri fræðslu eða hegðunarhegðun, bjóða þeir ekki nægjanlega grein um sjúklegan ofnæmi fyrir tímabundinni tafa sem er afgerandi hegðunarþáttur í þessum sjúkdómum. Hér veitum við vísbendingar um að hlutverk dópamíns við að hafa samband við tímasetningu framtíðarverðlauna og huglægs verðmæti þeirra getur brútt þessa skýringarmynd. Með því að nota intertemporal val verkefni sýnum við að lyfjafræðilega aukin dópamínvirkni eykur hvatvísi með því að auka minnkandi áhrif þess að auka töf á verðgildi (tímabundin afsláttur) og samsvarandi taugahlutfall þess í striatum. Þetta leiðir til óhóflegs afsláttar á tímabundnu fjarlægu, miðað við fyrr, verðlaun. Þannig sýna niðurstöður okkar skáldsögu, þar sem dópamín hefur áhrif á ákvarðanatöku manna sem getur tekið tillit til hegðunarvandamála í tengslum við ofvirkan dópamínkerfi.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Einkennandi tjón á sjálfsstjórn og hvatvísi sem tengist afbrigðilegu dópamínvirkni er sýnt fram á með kvillum eins og fíkn, athyglisbresti / ofvirkni röskun (ADHD) og dópamín truflunarsjúkdómi (dopamin dysregulation syndrome)Winstanley o.fl., 2006; Dagher og Robbins, 2009; O'Sullivan o.fl., 2009). Í því síðarnefnda gerir dópamínuppbótarmeðferð við meðferð við Parkinsonsveiki (PD) það að verkum að sumir sjúklingar hafa tilhneigingu til áráttuhegðunar, sem birtist sem umfram fjárhættuspil, innkaup, át og önnur skammsýn hegðun. Hins vegar er hin breiða svipgerð hvatvísi sem einkennir þessa hegðun hylur margbreytileika mismunandi ákvarðanatökuferla sem hægt er að aðgreina taugalíffræðilega og lyfjafræðilega (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley o.fl., 2004a, 2006; Dalley o.fl., 2008). Þetta felur í sér skort á hömlun á vélknúnum viðbrögðum, yfirvigt á ávinningi miðað við tap, ekki að hægja á móti ákvörðunarstuðningi og tilhneigingu til að velja smærri fyrr en meiri verðlaun.

Í meginatriðum geta sumir af áðurnefndum hallarekstri tengst dópamínvirkum áhrifum með því að staðfesta hlutverk dópamíns í verðlaunanámi (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher og Robbins, 2009). Hins vegar tímabundið (eða valið) hvatvísi - valið fyrir smærri fyrr en meiri verðlaun, vegna mikillar afsláttar á framtíðarávinningi (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal o.fl., 2004) Er miklu erfiðara að gera grein fyrir hvað varðar nám, þótt það sé enn mikilvægur þáttur í hugsanlegum dopamínvirkum hvatfrumum. Reyndar benda rannsóknarprófanir á milliverkunum að fíklar og undirhópur ADHD sjúklinga virðast hafa óeðlilega háan tímabundna afsláttartíðni, frekar frekar en áður fyrrSagvolden og Sergeant, 1998; Bickel og Marsch, 2001; Solanto o.fl., 2001; Winstanley o.fl., 2006; Bickel o.fl., 2007). Þetta er spurningin um hvort dópamín hefur sérstakt hlutverk í því að reikna hvernig tímabundin nálægð verðlauna tengist huglægu gildi þess (þ.e. hlutfall tímabundinnar afsláttar), óháð því sem hún hefur lagt fram til að umbuna náminu.

Til að kanna hvort dópamín breyti tímabundnu erfðaskráminni, fengum við dópamínframleiðandann l-dopa, dópamínviðtaka haloperidol og lyfleysu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem framkvæma tíðni valverk. Verkefnið krafðist þess að einstaklingar myndu gera raunverulegt val á milli mismunandi magn af peningum, boðin yfir breytilegan tíma, að mestu þar sem valið er á milli smærri fyrr en meiri peningahæfiseinkunn. Slíkar ákvarðanir eru vel einkennist af líkönum sem innihalda bæði tímabundnar afleiðingar tíma og afvöxtunarkröfu aukinnar umbunarmagns (minnkandi lélegur gagnsemi) (Pine et al., 2009). Samkvæmt því er afsláttargagnsemi eða huglægt gildi seinkaðs verðlauna ákvarðað af framleiðslu afsláttarstuðuls (tala milli núlls og eins) og gagnsemi verðlaunanna. Ef dópamín mótar val einstaklingsins í þessu verkefni gæti það endurspeglað breytingu á annað hvort afsláttarhlutfalli eða íhvolfi / kúptu gagnsemi (sjá Efni og aðferðir) - aðgreining sem við gátum rannsakað hér bæði á hegðunarstigi og taugalífeðlisfræðilegu stigi með því að nota hagnýtur segulómun (fMRI). Að auki metum við hvort dópamín hafi haft einhver áhrif á hraða hægagangs sem stafar af ákvörðunarárekstri (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) til að greina heim allan frá stöku áhrifum á hvatvísi.

Efni og aðferðir

Við notuðum fMRI meðan einstaklingar kusu á milli tveggja serially kynntra valkosta af mismunandi stærðargráðu (frá £ 1 til £ 150) og töf (frá 1 viku til 1 árs) (Fig. 1). Hver einstaklingur sinnti verkefninu við þrjú aðskilin tækifæri (tengd lyfjaskilyrðunum þremur). Þessar ákvarðanir voru oft minni - fyrr á móti stærri - seinna valkostir. Eitt af vali einstaklinganna var valið af handahófi í lok tilraunarinnar (í hverri tilraunatíma) og greitt fyrir raunverulegt (þ.e. á tilgreindum framtíðardegi) með millifærslu. Við notuðum val einstaklinga til að meta umfang afsláttar bæði fyrir stærð og tíma. Við lögðum mat á líkan sem sameinaði notagildi (umbreytir stærðargráðu í notagildi) og staðlaðri afsláttarafsláttaraðgerð. Í einföldu máli er aðgerð fyrir afsláttargagnsemi (huglægt gildi) seinkaðrar umbunar (V) er jöfn D × U þar sem D er afsláttur þáttur milli 0 og 1 og U er undiscounted gagnsemi. D er yfirleitt yfirheyrandi virkni seinkunarinnar á laununum og felur í sér afsláttarferlið (K), sem ákvarðar hversu hratt einn devalues ​​framtíðarverðlaun. U er (venjulega) íhvolfur virka magns verðlauna og fer eftir einstökum breytu (r) sem ákvarðar íhvolðið / samveituna af virkni eða hraða minnkandi lélegur gagnsemi fyrir hagnað og þar af leiðandi augnablik gildi stærri miðað við minni laun. Því meiri K or r, því meira sem einstaklingur er líklegt að velja fyrr valkostinn og því meira impulsive er einstaklingur (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Í samræmi við gagnsemi kenningar, val er ákvarðað af meginreglunni um hámarksmagn gagnsemi þar sem valkosturinn með mesta afsláttartækinu er valinn.

Mynd 1 

Verkefni hönnun. Þátttakendur fengu sett 220 tíðni tveggja manna valkosta, að mestu leyti á milli verðlauna fyrir minni og fyrr og síðar, sem var mismunandi í magni frá £ 1- £ 150 með tengdum töfum á 1-52 vikum. Athugaðu ...

Þátttakendur

Fjórtán hægri hönd, heilbrigðir sjálfboðaliðar voru með í tilrauninni (6 karlmenn, 8 konur, meðalaldur, 21; svið, 18-30). Einstaklingar voru fyrirfram metnir til að útiloka þá sem hafa áður haft sögu um taugasjúkdóma eða geðsjúkdóma. Öll efni fengu upplýst samþykki og rannsóknin var samþykkt af háskóla London siðanefnd. Eitt efni fór úr rannsókninni eftir fyrsta fundinn og var ekki með í niðurstöðum. Annar luku ekki endanlega (lyfleysu) fundinum í skannanum, en hegðunargögn þeirra frá öllum fundum og hugsanlegum gögnum frá tveimur fundum voru með í niðurstöðum.

Málsmeðferð og verkefni lýsingu

Hvert efni var prófað í þremur aðskildum tilefni. Við komu við hvert tilefni voru einstaklingar gefnir leiðbeiningarblað til að lesa út frá því hvernig lyfjablöndurnar yrðu framkvæmdar. Þeir luku síðan sjónrænum hliðstæðum mælikvarða (Bond og hleðslutæki, 1974) sem mældu huglægar aðstæður eins og viðvörun og fengu síðan umslag sem innihélt tvær pillur sem voru annað hvort 1.5 mg af haloperidoli eða lyfleysu. Einn og hálftíma eftir að fyrstu töflurnar voru teknar voru einstaklingar fengnir annan umslag sem innihélt tvær pillur sem voru annaðhvort Madopar (innihalda 150 mg af l-dopa) eða lyfleysu. Töfluborðstöflurnar (C-vítamín eða fjölvítamín) voru ógreinanleg frá lyfjunum. Að öllu jöfnu fengu hvert einasta skammtur af Madopar á einni lotu, einn skammtur af haloperidóli á annan og á einum lotu voru báðir töflur settar í lyfleysu. Röð hvers lyfs ástands í tengslum við prófunartímann var gegn jafnvægi milli einstaklinga og var óþekkt fyrir tilraunaverkefnið til að ná tvíblindri hönnun. Prófun byrjaði 30 mín eftir inntöku seinni töflunnar. Tímasetningin miðar að því að ná hámarksplasmaþéttni lyfsins um það bil hálfa leið gegnum prófunina. Eftir prófun, lokið einstaklingum annar (eins) sjónræn hliðstæða mælikvarða. Engar tvær prófanir áttu sér stað innan 1 viku hverrar annarrar.

Hegðunarverkefnið var að mestu leyti eins og lýst er með Pine et al. (2009). Hver prufa samanstóð af vali á milli minni-fyrr verðlaun og meiri seinna laun. Valið var kynnt í röð, í þremur stigum (Fig. 1). Fyrstu tvö stigin voru kynning á upplýsingum um hverja valkost, þ.e. umfang verðlauna í pundum og seinkun á kvittun sinni á mánuði og vikum. Eftir að valkostirnir voru kynntar, bað þriðja skjárinn að velja á milli valkosta 1 (valkosturinn sem er fyrst kynntur) eða valkosturinn 2 með hnappaboxi með hægri hendi. Tími 3 s fylgdi hverja þriggja fasa. Valið var aðeins hægt að gera meðan á 3 er að ræða eftir kynningu á valskjánum. Þegar val var valið var valið valkostur hápunktur í bláu. Ef það var nægjanlegur tími, þá gæti þetta efni breyst. Það var dapurlegt tafar 1-4 s í kjölfar valfasa, eftir því sem fram fór af festa krossi fyrir 1 s.

Tilraunin samanstóð af samtals 200 rannsóknum. Valkostur 1 var minni-fyrrverandi verðlaun í 50% af rannsóknum. Að auki fylgir við frekari 20 "grípa" prófanir, þar sem einn af valkostunum var bæði meiri í gildi og tiltæk fyrr en hinn. Þessar veiðarannsóknir áttu sér stað um það bil hvert tíunda áratug og gerðu okkur kleift að ganga úr skugga um hversu vel viðfangsefnin voru að einbeita sér að verkefninu, að því gefnu að staðurinn væri að kjósa stærri-fyrr verðlaun í þessum valkostum. Hvert efni var gefið sömu fjölda val á hverri prófunartíma (þ.e. hvert sjúkdómsástand), að undanskildum fyrstu tveim einstaklingum sem fengu annað val á fyrstu prófunarstaðnum. Valmöguleikarnir voru búnar til með því að nota handahófskenndar stærðir frá £ 1 til £ 150 í einingum af £ 1 og tafir allt frá 1 viku til 1 ár í einingar í einum vikum (en framleitt sem fjöldi mánaða og vikna), aftur með handahófi dreifing. Þessi handahófi eðli gildanna hjálpaði við orthogonalizing magnitude og seinkun. Til að skapa val á milli minni og fyrr og síðar verðlaun, kynnti við þvingunin að valkosturinn með meiri magn ætti að seinka meira en minni og öfugt fyrir aflaprófanirnar. Þátttakendur voru úthlutað einum af tveimur valskiptum eftir því sem svarið var í æfingarprófunum í fyrsta sinn. Þetta var gert til að passa við framlag til val á hvatvísi efnisins.

Greiðsla var gerð með lotukerfi til að velja eina rannsókn frá hverri prófun. Til að leggja vistfræðilega gildi, notuðum við greiðslukerfi sem tryggði að öll val yrðu gerð á raunsæan hátt með raunhæfar afleiðingar. Mikilvægt fyrir þessa hönnun var handahófi úrval af einum af þeim valkostum sem gerðar voru meðan á tilrauninni stendur, með raunverulegum greiðslu kostnaðar sem valið er fyrir það val. Þetta var náð með millifærslu sem gerður var á þeim tíma sem tengist og samanstendur af upphæð valinnar kostnaðar. Greiðslumiðlun var framkvæmd með því að nota handvirkt happdrætti eftir lok allra prófana. Lottóið innihélt 220 númeruð kúlur, hver fyrir sig er einn rannsókn frá verkefninu. Boltinn sem valinn var svaraði til verðlaunanna fyrir þann prófþing. Stærð og seinkun á valkostinum sem viðfangsefnið valdi í völdu rannsókninni var ákvörðuð og veitt með millifærslu. Þannig var greiðslan, sem tekið var á móti, ákvarðað með samsetningu af happdrættinum og þeim valkostum sem þau gerðu - meðferð sem tryggði einstaklingum meðhöndlaðir öll val sem raunveruleg. Greiðslumiðlunin var hönnuð þannig að að meðaltali fengu hvert efni á móti £ 75 á fundi. Engin önnur greiðsla var veitt til þátttöku í tilrauninni.

Áður en greinar voru teknar inn í skannann sýndu þeir happdrætti vélina og gaf út skýringu á því hvernig millifærslan myndi koma til framkvæmda til að fullvissa þá um að greiðslu- og valkerfið væri ósvikið. Eftir stutt próf í sex rannsóknum voru þau tekin inn í skannann þar sem þeir gerðu tvær fundir af 110 rannsóknum hver og varir samtals ~ 50 mín.

Myndvinnsluaðferð

Hagnýtar myndir voru gerðar með því að nota 3-tesla Siemens Allegra höfuðrita MRI skannann til að afla stigs echo T2 * -weighted echo-planar myndir (EPI) með súrefnisþéttni (BOLD) Við notuðum röð sem hönnuð var til að fínstilla hagnýtur næmi í sporbrautaskiptunni (Deichmann et al., 2003). Þetta samanstóð af kúluðum kaupum í skörpum stefnumörkun við 30 ° að framhliðarlínu ACef-línunnar, auk þess sem beitt var púls með lengd 1 ms og amplitude of -2 mT / m í sneiðvalinu átt. Röðin virkaði 36 axial sneiðar af 3 mm þykkt og 3 mm í planlausri upplausn sem á að fá með endurtekningartíma (TR) 2.34 s. Þátttakendur voru settir í létt höfuðstoð innan skanna til að takmarka höfuðflæði meðan á kaupunum stóð. Hagnýtar hugsanlegar upplýsingar voru fengnar í tveimur aðskildum 610 bindi fundum. Einnig var keypt T1-vegið uppbyggingarmynd og sviðakort fyrir hvert efni eftir prófunarstundirnar.

Hegðunargreining

Til að ná fram heildarmælingu á hvatvísi ákváðum við fjölda fyrrnefnda valkosta sem valin voru úr 220 rannsóknum, undir hverju lyfjaformi, fyrir hvert efni. Prófanir þar sem ekki var svarað var útilokað frá þessari upphæð í öllum þremur lyfjatölum. Til dæmis, ef eitt efni svaraði ekki í tímanum fyrir rannsóknarnúmer 35 í lyfleysu, var þessi rannsókn útilokaður frá tölu í öðrum tveimur skilyrðum fyrir viðkomandi efni. Þetta tryggði að samanburðurin var gerður á grundvelli rannsókna fyrir hverja prófun (þar sem sömu fjölbreytni rannsókna var gefinn í hverri prófun) og hvaða áhrif lyfja á þessum mælikvarða var ekki í tengslum við fjölda valja sem gerðar voru í hverju ástandi. Endurtekin ráðstafanir ANOVA voru notaðar til að leita að einhverri munur á þessari heildarmælingu yfir eiturverkunum.

Mat á mati

Við innleiðum reglurnar um softmax ákvarðanir til að úthluta líkum (PO1 fyrir valmöguleika 1) til hvers kostnaðar við valið, gefinn kostur valkostsins (VO1 fyrir valkostur 1) þar sem

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi táknar verðmæti valréttar (þ.e. seinkað laun) samkvæmt tilteknu fyrirmynd um valmöguleika (sjá hér að neðan). The β færibreytur táknar stigstigleika hegðunar viðfangsefnisins (þ.e. næmi fyrir gildi hvers valkosts).

Við notuðum afsláttarmiða gagnsemi líkan af valmöguleika, sem við tilkynntum áður (Pine et al., 2009) sem að passa vel við val einstaklingsins í þessu verkefni. Þetta líkan segir að afsláttartækið (V) af umbun af stærðargráðu (M) og með töf (d) má gefa upp sem hér segir:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

þar sem

D=11+Kd

og

U=1-e(-rM)r.

D má líta á sem afsláttarþáttur-seinkunarþátta þátturinn (á milli 0 og 1) þar sem gagnsemi er afsláttur á venjulegu yfirborði tísku (Mazur, 1987). The afsláttur hlutfall breytu K magnar tilhneigingu einstaklings til að afslátta framtíðina þannig að einstaklingur með háa K hnignar fljótt verðlaun þegar þau verða fjarlægari. U er undiscounted gagnsemi og er stjórnað af stærð hvers valkosts og r, ókeypis breytur sem snerta bendingu sambandsins. Því hærra sem gildi r, því meira íhvolfur gagnsemi virka, og hvar r er neikvæð, gagnsemi virknin er kúpt. Því meiri r (yfir núlli), því meiri sem hlutfall af minnkandi lélegur gagnsemi og meiri hvatvísi er sá einstaklingur sem er valinn. Athugaðu að samkvæmt hefðbundnum gerðum af verðmætaskiptum á milli tíma, sem ekki taka tillit til afsláttar á stærðargráðu (Mazur, 1987), hvatvísi, skilgreindur með tilhneigingu til að velja minni-fyrr valkost, er eingöngu fall af K og svo má búast við að tveir samræmist fullkomlega. Þess vegna, K er oft talin mælikvarði á þessa eiginleika. Hins vegar hefur einnig verið sýnt fram á að afsláttur á stærðargráðu hefur ákvarðað val niðurstöðu hjá dýrum og mönnum (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), kjósa við að jafna hvatvísi við valhegðun þar sem tímabundinn afsláttur hlutfall er ekki fullkomlega í samhengi við þennan lykilatriði.

Til að reikna út hámarks líkur breytur fyrir hverja líkan og mælikvarða á hæfi, var hámarks líkindamat notað. Hvert breytu (þ.mt β) var leyft að breytast frjálslega. Fyrir hvert efni var líkurnar reiknað út fyrir hverja 220 valkostinn sem valinn var úr 220 valunum (þ.mt grunneiginleikum) með því að nota softmax formúlunni og framkvæmd með hagræðingaraðgerðum í Matlab (MathWorks). Log-líkurnar voru reiknaðar með því að nota líkurnar á þeim valkosti sem valinn var í rannsókninni t (PO(t)) frá Eq. 1 þannig að

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

A endurteknar aðgerðir ANOVA var notaður til að prófa fyrir hvaða mismun á vöxtumarkröfu (K) og gagnsemi hola (r) yfir eiturlyf.

Að því er varðar myndatöku- og viðbrögðstímagreiningarnar var frekar metið þar sem öll valin frá hverju efni í hverju ástandi voru flokkuð saman (eins og þau voru gerð af einu myndefni) og módeluð sem táknfræðilegt efni til að meta kanonical breytu gildi (með því að nota málsmeðferð hér að framan, mat á mati). Þetta var gert til að draga úr hávaða í tengslum við mátun á einfalda stigi. Að auki vildi við ekki byggja upp hegðunarvald í regression líkönum við greiningu á fMRI gögnin, þar sem við leitum sjálfstæðra vísbendinga um hegðunarvanda okkar.

Myndatökugreining

Myndgreining var gerð með SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Fyrir hverja lotu voru fyrstu fimm myndirnar fargaðar til að reikna fyrir T1 jafnvægisáhrifum. Eftirstöðvar myndirnar voru endurstilltar í sjötta bindi (til að leiðrétta fyrir hreyfingar höfuðsins), óskert með því að nota reitarmyndir, staðbundin eðlileg í Montreal heilnæmissjúkdómastofnuninni (MNI) og sniðgað með þriggja vídda Gauss kjarna 8 mm fullur- breidd á hálf hámarki (FWHM) (og resampled, sem leiðir til 3 × 3 × 3 mm voxels). Lágtíðni artifacts voru fjarlægð með því að nota 1 / 128 Hz háspennu síu og tímabundin autocorrelation í fMRI tímaröðunum var leiðrétt með því að forvitna með því að nota AR (1) ferli.

Einföld skuggakort voru búin til með því að nota parametric mótun í samhengi við almennt línulegt líkan. Við gerðum greiningu og skoðuð afbrigði í svæðisbundinni BOLD viðbrögð sem rekja má til mismunandi regressors af áhuga: U, Dog V fyrir alla valkosti yfir öll eiturlyf. Þetta gerði okkur kleift að greina svæði sem felst í mati og samþættingu mismunandi þætti í gildi (í lyfleysuástandi) og að leita að einhverjum munum á þessum virkjunum yfir eiturlyf.

U, Dog V fyrir hvern valkost (tveir á réttarhöld) voru reiknuð með því að nota skýringarmyndar breytur (K og r) í tengslum við afsláttarmiða okkar gagnsemi líkan og bundin við Canonical Hemodynamic Svörun (HRF) við upphaf hvers valkostar. Allar byrjanir voru módelldar sem stafvirkni og allar regressors í sama líkani voru orthogonalized (í fyrirmælum sem fram koma hér að framan) áður en greiningin var gerð af SPM5. Til að leiðrétta fyrir hreyfiflokkum voru sex breytingarmyndir breytilegir sem regressors sem ekki höfðu áhuga á hverri greiningu. Í viðbótargreiningu fjarlægðum við öll hugsanleg tengsl við umhvarfshluta regressors í fMRI greiningunni okkar með því að innleiða aðra regression líkan en nú fjarlægja skautunarskrefið. Hér voru regressors leyft að keppa um afbrigði þannig að í þessum íhaldssama líkani voru allir samnýttir afbrigði íhlutir fjarlægðar, sem sýndu aðeins einstaka hluti af U, Dog V. Undir þessu líkani sáum við aftur sömu muninn á D og V yfir eiturlyf skilyrði og engin munur á U, þó að umfang mismunandi hafi minnkað.

Á annarri stigi (hópgreining) voru svæði sem sýndu marktæka mótun af hverjum regressors sem tilgreindar voru á fyrsta stigi greind með handahófi greiningu á β myndir frá einni skjámyndinni. Við tókum við breytinguna á hvatvísi (munur á fjölda fyrr sem valið var) sem samsvörun þegar fram kemur skýringin sem tengist mismun á l-dopa og lyfleysu. Við tilkynnum niðurstöður fyrir svæði þar sem hámarks voxel stigi t gildi samsvarar p <0.005 (óleiðrétt), með þyrpingu að lágmarki fimm. Hnit voru umbreytt úr MNI fylki í stereótaxískt fylki af Talairach og Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Uppbyggingar T1 myndirnar voru skráðir á meðalhagnýtar EPI myndir fyrir hvert efni og eðlileg með því að nota breyturnar sem fengnar voru úr EPI myndunum. Líffærafræðileg staðsetning var gerð með því að leggja yfir t kort á eðlilegri uppbyggingu mynda að meðaltali á milli einstaklinga og með vísan til líffærafræðinnar Mai o.fl. (2003).

Ákvörðunartímabil

Til að kanna áhrif ákvarðanaátaka (valsvandi) við ákvörðunartíma, reiknuðum við mælikvarða á erfiðleikum fyrir hvert 220 val með því að reikna út mismuninn í afsláttar gagnsemi (ΔV) af tveimur valkostum. Þessi mælikvarði var reiknaður með því að nota afsláttarmiða gagnsemi líkansins og kanonical breytu áætlanir (af sömu ástæðu voru þeir notaðir í fMRI greiningar). Línuleg afturhvarf var síðan gerð til að móta tengslin milli ákvörðunarartíma fyrir hverja val og erfiðleikastigið. Breytuáætlunin (βs) voru síðan notaðar sem samantektarskýrsla og annar stigsgreining var gerð með einu sýni t próf samanburður á βs gegn núlli. Þetta var gerð sérstaklega fyrir hópinn í hverju lyfjaformi. Til að prófa fyrir hvaða munur á sambandinu milli átaka og seinkunar yfir eiturlyfjameðferð, notuðum við pöruð sýni t prófanir.

Niðurstöður

Við greindum fyrst áhrif lyfjamisnotkunar á hegðun með því að íhuga hlutfallið minni-fyrr í samanburði við stærri seinna valkosti sem valið var, af alls 220 vali, gerðar í hverju ástandi. Þessar upplýsingar leiddu í ljós marktæka aukningu á fjölda fyrr valkosta sem valin voru í l-dopa ástandi miðað við lyfleysu ástandið (meðal 136 vs 110, p = 0.013) (Tafla 1, Fig. 2). Strikingly, þetta mynstur var fram í öllum greinum þar sem þessi samanburður gæti verið gerður. Enginn marktækur munur var á notkun haloperidols og lyfleysu við þessa ráðstöfun. Athugaðu að verkefnið samanstóð af sömu valflokki í hverju ástandi.

Mynd 2 

Hegðunarvald og samanburðaráætlanir við lyfleysu og l-dopa aðstæður. a, Efniviður sem gerðar voru nákvæmlega sama sett af (220) vali undir öllum þremur meðferðaraðstæðum en völdu oft minni-fyrr en stærri seinna ...
Tafla 1 

Samantekt á hegðunarvanda

Við notuðum næst hámarks líkindamat til að finna bestu mátunarmörkin (K og r) fyrir afsláttarmiða gagnsemi líkansins, fyrir hvert efni í hverju ástandi, til að ákvarða hvort tiltekin áhrif á annaðhvort þessara færibreytna miðluðu aukinni hækkun á hegðunarvandamálum. Með því að bera saman áætlaða breytur sem stýra ávöxtunarkröfu og gagnsemi meðhöndlunar á skilyrðum, var ákveðin áhrif l-dopa á afslætti, án áhrifa á hollustuhætti gagnsTafla 1, Fig. 2og viðbótartafla 1, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni). Svona, undir l-dopa, var hærri afsláttartíðni miðað við lyfleysu (p = 0.01), sem leiðir til meiri gengisþróunar framtíðarverðlauna. Til dæmis, með því að nota hópprófun á breytilegum færibreytum til að taka saman afsláttaraðgerð fyrir hvert lyfjaform, má sjá að undir lyfleysu þurfti töf á ~ 35 vikum fyrir £ 150 verðlaun að hafa nútíð (huglæg) gildi £ 100, hins vegar undir l-dopa, var sama gengislækkunin gerð með seinkun á aðeins 15 vikum (Fig. 2). Canonical breytu áætlanir sem notuð eru við myndgreiningu voru 0.0293 fyrir K og 0.0019 fyrir r (öll gildi af K greint er reiknað út frá einingum vikna).

Í samræmi við Pine et al. (2009), breytur mat fyrir hvert efni (yfir skilyrði) voru meiri en núll, sem sýnir bæði veruleg áhrif tímabundinna afsláttar (p <0.001) og ólínulegt (íhvolf) augnabliks gagnsemi (p <0.05). Athugaðu að ólíkt hefðbundnum fyrirmyndum tímabundins val (Mazur, 1987), þar sem valárangur er eingöngu fallur af K, líkanið sem notað er hér þýðir að fjöldi fyrrverandi valkosta sem valið er veltur einnig á r breytu (sjá efni og aðferðir) (Pine et al., 2009) og þess vegna K er í sjálfu sér ekki hreinn mælikvarði á val hvatvísi. Ennfremur veltur nákvæmni áætlaðra breytna bæði á liðleysis og samræmi í svörum einstaklinga. Til dæmis voru áætlaðar breytur í lyfleysuprófun hjá einstaklingi 13 óeðlilegar miðað við restina af gögnum (viðbótartafla 1, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni), sem gefur til kynna þetta efni gæti hafa gert ósamræmi við val á þessum fundi. Þegar samanburður er á milli málefna, athugaðu að fjöldi fyrrnefnda ákvarðana er einnig háður því vali sem er valið (eitt af tveimur).

Að auki skoðuðum við hvort hægja á ákvörðunarleysi væri augljós, þar sem val varð sífellt erfiðara afleiðing af aukinni nálægð í valmöguleikum - og hvort einhver munur væri á hópnum á þessum mælikvarða. Við gerðum afturhvarf til að meta sambandið milli ákvörðunar seinkunar og erfiðleika hvers vals sem mælt er með mismuninum í afsláttar gagnsemi (ΔV) milli tveggja valmöguleika, reiknuð með því að nota áætlaða breytu. Í lyfleysu (p <0.001), l-dopa (p <0.001) og halóperidól (p <0.001) skilyrði, töf á ákvörðun einstaklinga jókst sem ΔV fékk minni, það er, eins og munurinn á huglægu gildi milli valkostanna varð minni. Hins vegar var engin heildarmunur fram í þessari mælikvarða yfir eiturlyf. Þetta bendir til þess að ólíkt valárangri hafi dópamín meðferð ekki haft áhrif á þann tíma sem gefinn var til að vega ákvörðun eða getu til að "halda hestunum þínum" og staðfesta tillöguna að hvatvísi sé ekki eininga byggingu (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley o.fl., 2004a; Dalley o.fl., 2008). Þessi athugun er í samræmi við fyrri niðurstöðu að stöðu dópamínlyfja í PD var ekki í tengslum við breytingu á ákvörðunartíma í öðru vali verkefni (Frank et al., 2007).

Möguleg áhrif voru greind með því að bera saman breytingar á þremur þáttum sem auðkenndar eru af Bond og hleðslutæki (1974), þ.e. viðvörun, ánægju og ró, miðað við breytingu á stigum sem komu fram í lyfleysuástandi. Mismunur fundust í haloperidol samanborið við lyfleysu, þar sem einstaklingar voru minna viðvarandi undir haloperidoli (p <0.05).

Til að ákvarða hvernig aukin hvatvísi undir l-dopa var fulltrúa á tauga stigi beittum við þrjá (orthogonalized) parametric regressors, U, Dog V, í tengslum við framsetningu hvers valkosts, eins og fyrirskipað er af líkani okkar, fyrir heila myndgögn. Aðhvarfsmennirnir voru búnir til fyrir hvert einstakling, í hverju ástandi, með því að nota kanónískt færibreytugildi sem áætlað var úr vali allra einstaklinga yfir allar lotur, í prófun á núlltilgátunni að heilastarfsemi er ekki mismunandi milli skilyrða.

Í forkeppni greiningu skoðuðum við fylgni fyrir þessum þremur regressors í lyfleysu ástandinu til að endurtaka fyrri niðurstöður (Pine et al., 2009). Niðurstöður okkar (viðbótar niðurstöður, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni) voru í samræmi við þær sem sýndar voru áður í því D, Uog V allt óháð fylgni við virkni í kjarna kjarna (meðal annarra svæða). Þetta styður staðbundið, samþætt útsýni yfir valmöguleika þar sem undirhlutir af gildi eru óhjákvæmilega kóðaðar og síðan sameinaðir til að leggja fram heildarmagn sem notað er til að leiðbeina vali.

Mikilvægar fMRI greiningarnar voru lögð áhersla á lykilatriði í hegðunarmöguleika við l-dopa samanborið við lyfleysu. Við samanburð á taugavirkni fyrir U, Dog V, var marktækur munur fyrir báða D og V, niðurstaða sem passar við hegðunarvandann. Sérstaklega sáum við aukna virkni á svæðum sem varða afsláttarþáttinn D undir l-dopa miðað við lyfleysuFig. 3a og viðbótar niðurstöður, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni) og engin áhrif haloperidóls (það er afturábaksstuðull í lyfleysu og haloperidól ástandi var ekki marktækur munur). Þessi svæði innihéldu striatum, insula, subgenual cingulate og hliðar sporöskjulaga cortices. Þessar niðurstöður sýna að einkennandi lækkun á virkni þessara svæða sem verðlaun verða seinkuð (eða hækka þegar þau verða tímabundin nær) (McClure et al., 2004; Tanaka o.fl., 2004; Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (sjá einnig viðbótar niðurstöður fyrir lyfleysu, fáanleg hjá www.jneurosci.org as viðbótar efni) er meira áberandi í l-dopa miðað við lyfleysu, þannig að það samræmist hegðunarniðurstöðum, þar sem l-dopa hefur aukið val fyrir fyrr verðlauna með því að hækka ávöxtunarkröfu og þannig færðu betri verðlaun meira aðlaðandi miðað við síðari verðlaun. Þar að auki, eins og það var engin marktækur munur á áætlaðri r breytu yfir þessum rannsóknum, sáum við ekki marktækan mun á U virkni milli l-dopa og lyfleysu, sem bendir til þess að l-dopa hafi ekki áhrif á kóðun á umbunartækni.

Mynd 3 

Mismunur á taugaverkun á milli l-dopa og lyfleysuaðstæðna sem svar við huglægu gildi og afsláttarþáttinum (tölfræðilegir rammagreinar og breytur). a, Svæði sem var í tengslum við afsláttarþáttinn (D) (þ.e. verðlauna nálægð) ...

Fyrri rannsóknir (Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), eins og heilbrigður eins og greining á lyfleysuhópnum einum, felur í sér brotthvarfshluta, meðal annars í kóðun á afsláttarmiða gagnsemi (V). Þegar bera saman svæði sem tengjast við V, minnkaði virkni í bláæðasegareki, insula og hliðar, óæðri framhliðarsvæðum, í l-dopa samanborið við lyfleysuFig. 3b og viðbótar niðurstöður, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni). Þessi niðurstaða gefur til kynna að fyrir léni af tilteknu magni og seinkun var minni virkni á svæðum sem kóðun huglægs gildi (afsláttur gagnsemi) valdið af l-dopa. Þessi lækkun var í tengslum við aukinn tímabundna afslátt og leiddi til aukinnar val á minni-fyrr (hvatvísi) valkosti í þessu ástandi miðað við lyfleysu.

Vegna þess að fMRI gögnin notuðu sömu eitt par af Canonical breytur (yfir öll skilyrði, prófa núlltilgátuna sem þau eru öll þau sömu), samræmast þessar niðurstöður við hegðunarvandann þar sem aukning á ávöxtunarkröfu undir l-dopa leiðir til lækkunar á D, sem leiðir til samsvarandi lækkunar á V og þess vegna aukið hlutfallslegt val fyrir fyrrverandi verðlaun. Athugaðu að ef dopamín dulkóða dregið úr gagnsemi, myndi einn spá fyrir um gagnstæða niðurstöðu, með meiri virkni í l-dopa ástandi.

Skoðun á hegðunarprófunum (Tafla 1, Fig. 2) leiddi í ljós að aukning á hvatvísi eftir l-dopa var lýst í meira mæli hjá sumum einstaklingum en í öðrum. Á þessum grundvelli gerðum við samanburðargreiningu á fyrri mótsögnum með því að reikna út munaskorun fjölda fyrr valkosta sem valin voru í lyfleysu og l-dopa rannsóknum. Stærri þessi mælikvarði, því meiri hækkun á hvatvísi (afsláttarhlutfall) af völdum l-dopa. Með því að endurspegla þetta magn sem samstæðu í andstæðajafnvægi D í l-dopa minus lyfleysuFig. 3a), fannst við veruleg fylgni við virkni í amygdala (tvíhliða) (Fig. 4). Vegna þess að munurinn á valskorum á milli einstaklinga kann að hafa verið að hluta til fyrir áhrifum af því að einstaklingar voru úthlutað einu af tveimur mögulegum valbúnaði og til að auka orku (að geta tekið til fleiri einstaklinga), endurtekum við þessa greiningu, í þetta sinn með því að nota munur á áætlaðri K gildi úr lyfleysu og l-dopa rannsóknum. Niðurstaðan af þessari greiningu (sjá viðbótar niðurstöður, Í boði á www.jneurosci.org as viðbótar efni) sýndi aftur sterka jákvæða fylgni milli amygdala virkni og aukningartölu í K frá lyfleysu til l-dopa rannsókna. Þessar niðurstöður benda til þess að einstaklingsbundið næmi fyrir hvatvísi undir áhrifum l-dopa sé breytt með því hversu mikla amygdala viðbrögð við tímabundinni nálægð verðlauna.

Mynd 4 

Intersubject breytileiki í hækkun á hvatvísi eftir l-dopa. a, Hagskýrslugreinaflokkur sem sýnir svæði þar sem heildar næmi fyrir afsláttarþáttinum (í l-dopa að frádregnum lyfleysu) og sem fylgir með hve miklu leyti ...

Discussion

Núverandi kenningar um dópamín áherslu á hlutverk sitt í því að læra að læra, þar sem dópamín er talið miðla fyrirspávillum sem notuð eru til að uppfæra gildi ríkja og aðgerða sem leyfa spá og stjórna, í sömu röð, við ákvarðanatöku. Þessar gerðir hafa verið notaðar til að sýna hvernig óeðlileg dópamínvinnsla gæti leitt til hvatvísi og ávanabindandi hegðun, á grundvelli reynslu (þ.e. með því að læra) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher og Robbins, 2009). Hér var greinilega einkennilegur þáttur í hvatvísi byggður á tengsl tímasetningar verðlauna og gagnsemi þeirra, óháð endurgjöf og námi. Í intertemporal vali verða ákvarðanir að velja á milli verðlauna af mismunandi stærð og seinkun. Þetta er gert með því að afsláttja verðmæti framtíðar magns gagnsemi (í samræmi við töf þeirra) til að bera saman núverandi gildi þeirra. Innan þessa ramma gæti dópamín hugsanlega aukið hvatvísi á tveimur mismunandi vegu (Pine et al., 2009), eins og hér segir: vegna aukinnar tíðni minnkandi lélegrar gagnsemi fyrir hagnað (sem myndi draga úr huglægu augnabliki gildi stærri magns miðað við minni stærðargráðu) eða með því að auka tímabundna afslátt á framtíðarávinningi. Niðurstöður okkar benda til þess að dópamín hafi áhrif á afsláttarhlutfallið án þess að hafa veruleg áhrif á gagnsemi. Þar að auki voru þessar hegðunarrannsóknir sjálfstætt studdar af fMRI gögnunum þar sem lykilmunurinn sem leiddi til l-dopa var einföldun tauga svörunar á svæðum sem tengdust afsláttar á verðlaunum og þar af leiðandi heildarmynduð gildi þeirra, en engin áhrif voru fyrir raunverulegt gagnsemi verðlauna. Í stuttu máli gefur þessi rannsókn til kynna að dópamín stýrir hvernig tímasetning verðlauna er felld inn í byggingu endanlegs verðmæti þess. Þetta bendir til nýrrar verkunar þar sem dópamín stýrir mannavali og samsvarandi eiginleika eins og hvatvísi.

Niðurstöður okkar benda til þess að hvatvísi sé ekki einföld bygging og að ólíkar tegundir af hvatvísi geta verið sundurgreindar lyfjafræðilega og taugafræðilegaEvenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley o.fl., 2004a; Dalley o.fl., 2008). Áhrif dópamíns voru aðeins áberandi í hvatvísi, eins og mælt var með valárangri / val en hafði ekki áhrif á umræðu - "haldið hrossunum" (þ.e.Frank et al., 2007) -Það gerist þegar valmöguleikar eru metin velBotvinick, 2007; Pochon et al., 2008) tengist einnig spegilmyndun eða undirbúningi impulsiveness (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Engin rannsókn á mönnum hefur enn sýnt fram á tilhneigingu dópamíns til að auka tímabundinn hvatvísi. Fyrri meðferð dópamíns hjá nagdýrum hefur sýnt fram á ósamræmi í vali á tímum, þar sem sumir sýna að efling dópamíns leiðir til lækkunar á hvatvísu vali eða að dópamíndrægni leiðir til aukningar (Richards o.fl., 1999; Cardinal o.fl., 2000; Wade o.fl., 2000; Isles o.fl., 2003; Winstanley o.fl., 2003; van Gaalen o.fl., 2006; Bizot o.fl., 2007; Floresco et al., 2008), en aðrir sýna hið gagnstæða, skammtaháð áhrif eða engin áhrif (Logue o.fl., 1992; Charrier og Thiébot, 1996; Evenden og Ryan, 1996; Richards o.fl., 1999; Cardinal o.fl., 2000; Isles o.fl., 2003; Helms o.fl., 2006; Bizot o.fl., 2007; Floresco et al., 2008). Nokkrir þættir geta stuðlað að þessum misræmi, þ.e. hvort meðferðin hefst í prelearning eða postlearning, hvort cue sé til staðar við töf, presynaptic vs postsynaptic áhrif lyfsins, hugmyndin sem notuð er, lyfið sem notað er / viðtaka miðað, þátttöku serótóníns , og sérstaklega lyfjaskammtinn. Rannsóknir á milliverkunum hafa leitt til aukinnar sjálfsstjórnar (de Wit et al., 2002) eða engin áhrif (Acheson og de Wit, 2008; Hamidovic o.fl., 2008) þegar auka dópamínvirkni. Flestar þessara rannsókna eru flóknar vegna notkunar þeirra á einlyfjameðandi örvandi efni, svo sem amfetamíni eða metýlfenidati, sem oft er talið draga úr hvatvísi. Þessar rannsóknir gætu komið í veg fyrir samhliða losun serótóníns (Kuczenski og Segal, 1997), sem einnig er fólgin í mótun á milli tíðnisviðs. Sérstaklega hefur verið sýnt fram á að aukin serótónínvirkni getur dregið úr hvatvísi í milliverkunum eða öfugt (Wogar et al., 1993; Richards og Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini o.fl., 2000) og að eyðileggingu serótónvirkra taugafrumna getur lokað áhrifum amfetamíns (Winstanley o.fl., 2003). Ennfremur er talið að á grundvelli víðtækra vísbendinga muni miðlungs skammtar af amfetamíni draga úr dópamíntaugaboðum með presynaptískum áhrifum, sem geta útskýrt skammtaháð áhrif þess í mörgum fyrri rannsóknum og meðferðaráhrifum (í meðallagi skömmtum) í hæfilega hyperdopamínvirk ADHD (Seeman og Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto o.fl., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa hefur ekki áður verið notað til að hafa áhrif á hvatvís val og býður ef til vill meira sannfærandi og bein sönnun fyrir hlutverki dópamíns. Þrátt fyrir að l-dopa geti leitt til aukningar á noradrenalíni og nákvæmur verkunarháttur þess er ekki skilinn er noradrenalín ekki talið leika stórt hlutverk við stjórnun tímatímavals (van Gaalen o.fl., 2006). Auk þess er hugsanlegt að l-dopa gæti valdið huglægum áhrifum sem ekki voru teknar upp með huglægum vogum sem notuð eru hér.

Bilun okkar til að finna samsvarandi skerðingu á hvatvísi miðað við lyfleysu við gjöf hins afleita dópamínvirka mótlyfja halóperidóls endurspeglar líklega fjölda þátta. Þetta felur í sér ósértæk og víðtæk lyfjafræðileg áhrif eða skammta halóperidóls - sumar rannsóknir benda til þess að halóperidól geti með þversögn aukið dópamín í litlum skömmtum vegna forsynaptískra áhrifa á D2 sjálfvirka viðtakannFrank og O'Reilly, 2006). Að auki geta huglæg áhrif af völdum lyfsins, þ.mt lækkun á viðvörun, haft í för með sér gögnin. Frekari rannsóknir ættu að nota nákvæmari dópamínviðtaka til að meta hvort lækkun á dópamínvirkni getur dregið úr hvatvísi hjá mönnum.

Dópamín er vitað að hafa áhrifandi áhrif á frumkvæðislega hegðun eins og nálgun og fullnægingu (Parkinson o.fl., 2002). Slík áhrif eru í samræmi við víðtæka hlutverk í uppbyggingu hvatningarmöguleika (Berridge, 2007; Robinson og Berridge, 2008) og erfiðara að reikna með hvað varðar nám, í sjálfu sér. Miðlun óskilyrtrar og skilyrtrar svörunar við dópamíni tengist hugmyndinni um púlovískar hvatir, þar sem svör sem tengjast aðalfrumugerðunum mynda einföld, þróunarfræðilega tilgreind aðgerðarmörk sem starfar við hliðina og stundum í samkeppni við aðrar eftirlitsaðgerðir, byggð og markmiðsstýrð aðgerð (Dayan o.fl., 2006; Seymour o.fl., 2009). Mikilvægt er að þessi "Pavlovian gildi og aðgerðir" eru einkennilega háð staðbundnum og tímabundnum nálægð við verðlaun og veita þannig eina mögulega aðferð þar sem dópamín gæti stjórnað augljósri tíðni tímabundinnar afsláttar. Ef slíkt ferli felur í sér dopamínvaldið hvatvísi í þessu verkefni, þá bendir það til þess að þetta meðfædda (Pavlovian) svörunarkerfið starfar í miklu breiðari samhengi en nú er vel þegið, þar sem umbunin í þessu verkefni eru efri verðlaun sem eiga sér stað að minnsta kosti 1 vika. Þessi skýring stendur í mótsögn við hugmyndina um sértæka dópamínvirka aukningu á kerfi (byggð á limum sviðum) sem aðeins gildi skammtímaverðlaun (McClure et al., 2004). Slík einvíga-kerfisreikningur væri erfitt að samræma við fyrri rannsóknir (Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), sem benda til þess að limbísk svæði virði verðlaun við allar tafir.

Slík reikningur vekur mikilvægar spurningar varðandi mýddarháða næmi fyrir dopamínvöldum hvatvísi sem við komum fram í gögnum okkar. Hér, amygdala virkni til að bregðast við D samhliða því hve hegðunin varð meira hvatandi eftir l-dopa. Í Pavlovian-instrumental transfer (PIT), fyrirbæri háð tengsl milli amygdala og striatum (Cardinal o.fl., 2002; Seymour og Dolan, 2008) og vitað er að tjáningin sé dregin af dópamíni (Dickinson o.fl., 2000; Lex og Hauber, 2008), appetitive Pavlovian gildi auka svara fyrir verðlaun. Einkum er einstaklingur næmi fyrir þessum áhrifum í sambandi við amygdala virkni (Talmi et al., 2008), sem bendir til þess að amygdala geti mótað að hve miklu leyti aðal skilyrt og óskilyrt verðgildi gildi hafa áhrif á hljóðfæri (venja og markmið). Ef þetta er örugglega, þá spáir það fyrir því að samhliða og óháður kynning á verðlaunamiðlum meðan á milliverkunum stendur gæti það aukið tímabundið hvatvísi í gegnum amygdala háð kerfi. Við athugum vísbendingar um að basolateral amygdala skemmdir auka völdum hvatvísi í nagdýrum (Winstanley o.fl., 2004b), athugun á móti því sem við myndum búast við miðað við núverandi gögn. Hins vegar hefur verið greint frá því að amygdala virkni fylgist með umfang tímabundinnar afsláttar í fMRI rannsókninni (Hoffman et al., 2008). Þessar tölur mynda grundvöll fyrir framtíðarrannsóknir sem geta kerfisbundið prófað þessar mismunandi spár hjá mönnum.

Að lokum tala þessar niðurstöður við víðtækari klíníska samhengi og gefa út skýringu á því hvers vegna aukning á hvatvísi og áhættusömum hegðun sést í dópamín dysregulusheilkenni, fíkn og ADHD, sem öll tengjast háum dopamínvirkum orsökum af völdum streatal dópamínflóða eða næmi (Solanto, 1998, 2002; Seeman og Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson og Berridge, 2008; Dagher og Robbins, 2009; O'Sullivan o.fl., 2009). Til stuðnings þessari ritgerð, Voon o.fl. (2009) komist að því að dópamín lyfjameðferð hjá PD sjúklingum með höggstjórnartruflanir tengdist aukinni tíðni tímabundinnar afsláttar. Að lokum sýna niðurstöðurnar sem hér eru sýndar getu dópamíns til að auka hvatvísi hjá mönnum og bjóða upp á nýja innsýn í hlutverk þess við að móta hvatvísi í sambandi við tímabundinn afslátt. Þessar niðurstöður benda til þess að menn geti verið næmir fyrir tímabundnum tímabilum með aukinni hvatvísi þegar þættir sem auka dópamínvirkni, svo sem skynjunargæði umbunar, eru til staðar við ákvarðanatöku.

Viðbótarefni

suppl upplýsingar

Acknowledgments

Þessi vinna var fjármögnuð af Wellcome Trust Program Grant til RJD, og ​​AP var studd af Medical Research Council nemendum. Við þökkum K. Friston, J. Roiser og V. Curran fyrir hjálp við skipulagningu og greiningar og fyrir innsæi umræður.

Meðmæli

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion bætir athygli en hefur ekki áhrif á hvatningu hjá heilbrigðum ungum fullorðnum. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Sérstök verðlaun: Hegðunarfræðileg kenning um hvatvísi og hvatningu. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Umræðan um hlutverk dópamíns í umbun: mál fyrir hvatningu. Sálheilsufræði. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Með hliðsjón af hegðunarhagfræðilegum skilningi á lyfjaástæðum: seinkunarferli. Fíkn. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Hegðunar- og taugafræði fíkniefnaneyslu: samkeppnishæf taugakerfi og tímabundin afsláttarferli. Lyf Alkóhól Afhending. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylfenidat dregur úr hvatvísi í ungum Wistar rottum en ekki hjá fullorðnum Wistar, SHR og WKY rottum. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, hleðslutæki MH. Notkun hliðstæða vog í einkunn huglægum tilfinningum. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Átök eftirlit og ákvarðanatöku: að samræma tvö sjónarmið um framhleypa virkni. Cogn Áhrif Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Cardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Áhrif d-amfetamíns, klórdíazepoxíðs, alfa-flúpenthixols og hegðunaraðgerða við val á merki og ósönnuð seinkun styrkinga hjá rottum. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Tilfinning og hvatning: hlutverk amygdala, ventral striatum og prefrontal heilaberki. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbic barkstera og seinkað styrking. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Áhrif geðlyfja á rottum bregðast við í aðgerðargrunni sem felur í sér val á milli seinkaðra styrkinga. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Hugleiðsla um endurspeglun í núverandi og fyrrverandi notanda. Biol geðdeildarfræði. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Persónuleiki, fíkn, dópamín: innsýn í Parkinsonsveiki. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehavioral aðferðir við hvatvísi: Fronto-striatal kerfi og hagnýtur tauga-efnafræði. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Misbehavior á gildi og aga vilja. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimized EPI fyrir fMRI rannsóknir á sporbrautarbarkinu. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Bráð gjöf d-amfetamíns dregur úr hvatvísi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian og instrumental learning undir dópamínörvum. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Afbrigði af hvatvísi. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Lyfjafræði hvatvísi hegðunar hjá rottum: Áhrif lyfja á valsvörun með mismunandi töfum á styrkingu. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dópamínvirka og glútamatgískar reglur um áreynslu- og seinkun ákvarðanatöku. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Vélfræðileg frásögn af striatal dópamín virkni í vitund manna: sálfræðilegar rannsóknir á kabergólíni og halóperidóli. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Haltu hestum þínum: hvatvísi, djúp heila örvun og lyf í parkinsonsmeðferð. Vísindi. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Áhrif lágs til í meðallagi bráðum skömmtum af pramipexóli á hvatvísi og vitund hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Áhrif álags og D-amfetamíns á hvatvísi (tafarlausn) hjá ófæddu músum. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Theory og aðferð í magngreiningu á "hvatvísi" hegðun: áhrifum á geðlyfjafræði. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Skammtavirkjun við tafarlausa áföll hjá einstaklingum sem ekki eru með metamfetamín. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Mælingar á hvatvísi í músum með því að nota skáldsögu sem hefur verið rannsakað í kjölfarið: Áhrif hegðunarvandamála og d-amfetamíns. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. The tauga fylgir huglægu gildi meðan á tíðum er að ræða. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Áhrif metýlfenidats á utanfrumu dópamín, serótónín og noradrenalín: Samanburður við amfetamíni. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. dópamín D1 og D2 viðtökur í kjarnanum, sem liggja að baki kjarna og skel, miðla Pavlovian-hljóðfæraleyfi. Lærðu Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kókín minnkar sjálfstýringu hjá rottum: frumskýrsla. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas heilans. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Aðlögunarferli til að læra seinkað styrking. Í: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, ritstjórar. Magn greining á hegðun. V. Áhrif tafa og millifallar á styrkleikum. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. bls. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Aðskilja tauga kerfi gildi strax og seinkað peninga umbun. Vísindi. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Áhrif miðlægrar 5-hýdroxýtryptamín eyðingu á milli tímabundinna val: magn greiningu. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: yfirlit yfir faraldsfræði þess, fyrirkomulag og stjórnun. Lyf í miðtaugakerfi. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dópamín eyðingu dregur bæði kaup og árangur af appetitive Pavlovian nálgun hegðun: þýðingar fyrir mesoaccumbens dópamín virka. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kóðun á mörkum gagnsemi yfir tíma í heilanum. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Hagnýtur hugsanlegur ágreiningur á ákvörðunum. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenflútamín og 8-OHDPAT móta hvatvísi í töfluáætlun: Áhrif á bréfaskipti við áfengisneyslu. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Fíkn sem útreikningsferli fór skítugt. Vísindi. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Sermisþéttni serótóníns eykur hvatvísi í rottum. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Áhrif metamfetamíns á aðlögunarfjárhæðinni, líkan af hvatvísi í rottum. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. The hvatning næmi kenning um fíkn: sumir núverandi málefni. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Attention deficit / ofvirkni röskun-frá heilaskemmdum á hegðun. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Verkun gegn ofvirkni: metýlfenidadag og amfetamín. Mol geðlækningar. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate lyfjar hvíldu dópamíni sem dregur úr hvatningu losunar dópamíns: tilgátu. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Tilfinning, ákvarðanataka og amygdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistic learning. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychopharmacological kerfi örvandi lyfja aðgerð í athygli-halli ofvirkni röskun: endurskoðun og samþættingu. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dópamín truflun í AD / HD: sameining klínískrar og grunnnámsfræði rannsókna. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Vistfræðileg gildi seinkunarhneigðunar og svörunarhömlunar sem ráðstafanir á hvatvísi í AD / HD: viðbót við NIMH multimodal meðferð rannsókn á AD / HD. J Óeðlilegt Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planar stereotaxic atlas heilans. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Human Pavlovian-hljóðfæraleikir. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Ráðning um strax og framtíðarsveiflur nýtir öðruvísi cortico-basal ganglia lykkjur. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. Van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Mikilvæg þátttaka dopamínvirkra taugabreytinga í hvatvísi ákvarðanatöku. Biol geðdeildarfræði. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Hugsanleg val og svörun við dopamínörvandi tengdri hvatastjórnunarhætti. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Áhrif dópamínvirkra lyfja á tafarlausan verðlaun sem mælikvarði á hvatvísi í rottum. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Hnattrænt 5-HT útdráttur dregur úr hæfni amfetamíns til að draga úr hvatvísi við tafarlausu verkefni hjá rottum. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Brotthvarfshrörnun: andstæður áhrif miðlægrar 5-HT útdráttar á mismunandi aðgerðum hvatvísi. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Andstæða hlutverk basolateral amygdala og sporbrautarbark í hvatvísi. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Hegðunar líkön af hvatvísi í tengslum við ADHD: þýðing á klínískum og forklínískum rannsóknum. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Áhrif skaða á hækkandi 5-hýdroxýtrýpínamínvirkum leiðum á milli seinkaðrar styrkingar. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]