Athugasemdir: Rannsóknir á einstaklingum með ofnæmishneigð (klám / kynlífsfíkn) tilkynna um erfðabreytileika sem endurspegla þær sem eiga sér stað hjá alkóhólista. Þríhyrningsbreytingarnar áttu sér stað í genum sem tengjast oxýtósínkerfinu (sem er mikilvægt í ást, bindingu, fíkn, streitu osfrv.). Hápunktar:
- Krabbameinsvaldandi merki kynlífs / klámfíkils fyrir oxytósínkerfi heilans líkjast alkóhólistum
- Niðurstöður rannsóknarinnar eru í takt við Kuhn & Gallinat, 2014 (fræg fMRI rannsókn á klámnotendum)
- Niðurstöður gætu bent til vanstarfsemi streitukerfis (sem er lykilbreyting á fíkn)
- Breyting á oxýtósíngenum gæti haft áhrif á tengslamyndun, streitu, kynlífsstarfsemi o.s.frv.
Nánari upplýsingar, lestu þessa frekar tæknilega lagagrein: Vísindamenn bera kennsl á hormón sem hugsanlega er tengt ofnæmisröskun
—————————————————————————————————————————
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetics, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstract
Hypersexual disorder (HD) var lagt til sem greining í DSM-5 og flokkunin „Compulsive Sexual Behorder Disorder“ er nú kynnt sem höggstjórnunarröskun í ICD-11. HD innheldur nokkra sjúkdómsfræðilega fyrirkomulag; þar með talið hvatvísi, áráttu, röskun á kynhvöt og kynlífsfíkn. Engin fyrri rannsókn rannsakaði HD í metýlerunargreiningu sem var takmörkuð við microRNA (miRNA) tengd CpG-staði. Erfðamengunarmetýlsmynstur var mælt í heilblóði frá 60 einstaklingum með HD og 33 heilbrigða sjálfboðaliða með Illumina EPIC BeadChip. 8,852 miRNA tengd CpG-staður voru rannsakaðir í mörgum línulegum aðhvarfsgreiningum á metýlering M-gildi í tvöfalt óháð breytu sjúkdómsástands (HD eða heilbrigður sjálfboðaliði), aðlöguð að ákjósanlegu kóvaríum. Tjáningarstig frambjóðandi miRNA voru rannsökuð hjá sömu einstaklingum til greiningar á mismunadreifingu. Staðbundin metýleringarstað voru rannsökuð með tilliti til áfengisfíknar í óháðum árgangi 107 einstaklinga. Tveir CpG-staðir voru marktækir í HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) og cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 var marktækt lægra tjáð í háskerpu í bæði einbreytilegum (p <0.0001) og fjölbreytum (p <0.05) greiningum. Cg01299774 metýlerunarstig var í öfugu sambandi við tjáningarstig MIR4456 (p <0.01) og var einnig mismunandi metýlerað í áfengisfíkn (p = 0.026). Spá um erfðamengi og greining á ferli leiddi í ljós að MIR4456 er ætlað að miða á gen sem helst eru tjáð í heila og taka þátt í helstu sameindaferlum taugafrumna sem eru taldar eiga við HD, td oxytocin boðleiðina. Í stuttu máli bendir rannsókn okkar á mögulegt framlag MIR4456 í meinafræðilíffræði HD með því að hafa áhrif á oxýtósín merki.
FRÁ umfjöllun um deild
Í greiningu á DNA metýleringu tengingu í útlægu blóði, greinum við greinilega CpG-staði sem tengjast MIR708 og MIR4456 sem eru marktækt aðgreindir með metýleruðu hjá HD sjúklingum. Að auki sýnum við fram á að hsamiR-4456 tengt metýleringarstað cg01299774 er að meðaltali metýlerað í áfengisfíkn, sem bendir til þess að það geti fyrst og fremst tengst ávanabindandi þætti sem sést í HD.
Að okkar vitneskju lýsti engin fyrri grein mikilvægi MIR4456 í samhengi við geðlyf. Við greinum frá því að þetta miRNA er varðveitt í þróuninni með tilliti til samsetningar aðalröðva og spáð aukafyrirkomulagi hárspinnar frá tilkomu prímata. Að auki leggjum við fram vísbendingar um að ráðgefandi mRNA markmið MIR4456 séu helst gefin upp í amygdala og hippocampus, tveimur heilasvæðum sem Kühn et al. til að taka þátt í meinafræði HD [5].
Þátttaka oxytósínmerkjabrautarinnar sem greind var í þessari rannsókn virðist hafa veruleg áhrif í mörgum af þeim einkennum sem skilgreina HD eins og lagt var til af Kafka o.fl. [1], svo sem reglun um kynhvöt, nauðung, hvatvísi og (kynferðisleg) fíkn. Að mestu leyti framleitt með miðtaugakjarna undirstúku og losað af aftari heiladingli, gegnir oxýtósín mikilvægu hlutverki í félagslegri tengingu og kynferðislegri æxlun hjá körlum og konum [59]. Murphy o.fl. lýsti hækkuðu magni við kynferðislega örvun [60]. Burri o.fl. komist að því að notkun oxýtósíns í æð hjá körlum leiddi til aukningar á plasmaþéttni epinefríns við kynlífi og breyttri skynjun á örvun [61]. Að auki hefur oxýtósíni verið lagt til að hamla virkni undirstúku-heiladinguls-nýrnahettu (HPA) ás meðan á streitu stendur. Jurek o.fl. fram að oxýtósínviðtengd innanfrumukerfi frestaði umritun barkstormosandi þáttar (Crf) í miðju kjarna, geni sem er sterklega tengt streituviðbrögðum [62].
Breytingar á oxýtósínmerkjabrautinni gætu skýrt niðurstöður Chatzittofis o.fl., sem fylgdust með regluleysi á HPA ás hjá körlum með hypersexual röskun [3]. Ennfremur benda rannsóknir til þess að oxýtósín geti verið þátttakandi í meinafræði þráhyggju [63]. Samspil oxytósíns við dópamínkerfið, HPA-ásinn og ónæmiskerfið leiddu til þess að einstök munur á oxytósínmagni hafi áhrif á varnarleysi fíknar [64]. Þó að oxytósín hafi áður verið tengt við stjórnun félagslegrar og árásargjarnrar hegðunar, Johansson o.fl. sýndi enn fremur fram á að erfðabreytileiki í oxýtósínviðtaka geninu (OXTR) hafði áhrif á tilhneigingu til að bregðast við aðstæðum með hækkuðu reiði undir áhrifum áfengis [65]. Að síðustu, Brüne o.fl. komist að þeirri niðurstöðu að erfðafræðilegur breytileiki í OXTR gæti stuðlað að því að útskýra meinafræði sjúkdóms í tengslum við persónuleika landamæra [66], persónuleikafræði sem einkennist af alvarlegri impulsivity dysregulation [66].
MIR4456 gæti verið með viðbótarstjórnunaraðgerð í HD sem kom ekki fram í núverandi rannsókn. Í samræmi við niðurstöður okkar hafa fyrri rannsóknir greint frá samtökum afbrigðilegra kynhegðunar karla og gena sem taka þátt í glutamatergic kerfi hjá þunglyndum einstaklingum [67]. Ennfremur var mögulegt hlutverk 3ʹ-5ʹ-hringlaga adenósín mónó fosfat (cAMP) stigs sýnt í kynferðislegri móttöku hjá kvenrottum með því að breyta fosfópróteini-32 og leiða til breytinga á prógestínviðtökum [68]. Athyglisvert er að cAMP stjórnar einnig sameindum sem tengjast axonleiðsögn [69], svo sem B3gnt1 geninu, sem tengdist skertri kynhegðun hjá karlmúsum
Fyrsta grein um fræðin:
Vísindamenn bera kennsl á hormón sem hugsanlega er tengt ofnæmisröskun
Ný rannsókn á körlum og konum með hypersexual röskun hefur leitt í ljós mögulegt hlutverk hormónsins oxytocin, samkvæmt niðurstöðum sem birtar eru í tímaritinu. Epigenetics. Niðurstaðan gæti mögulega opnað dyrnar að meðhöndlun á röskuninni með því að verkfæra leið til að bæla virkni hans.
Of kynhneigð, eða ofvirk kynhvöt, er viðurkennd sem áráttukennd kynferðisleg hegðunarröskun, sem Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin hefur tilgreint sem höggstjórnunarröskun. Það getur einkennst af þráhyggjuhugsunum um kynlíf, nauðung til að framkvæma kynferðislegar athafnir, missi stjórnunar eða kynferðislegar venjur sem fylgja hugsanlegum vandamálum eða áhættu. Þó að mat á algengi sé mismunandi, bendir bókmenntir til þess að of kynmök raski hafi áhrif á 3-6% íbúa.
Deilur umkringja greiningu vegna þess að hún kemur oft fram við hlið annarra geðheilbrigðismála sem bendir til þess að það gæti verið framlenging eða birtingarmynd núverandi geðraskana. Lítið er vitað um taugalíffræði á bak við það.
„Við lögðum upp með að rannsaka frumubreytingarstjórnunaraðferðir á bak við kynferðislega röskun svo við gætum ákvarðað hvort hún hafi einhver einkenni sem gera það aðgreind frá öðrum heilsufarsvandamálum,“ segir aðalhöfundur Adrian Boström frá taugavísindadeild Háskólans í Uppsölum, Svíþjóð, sem stjórnaði rannsókn með vísindamönnum frá Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) við Karolinska Institutet, Stokkhólmi, Svíþjóð.
„Að okkar vitneskju er rannsóknin sú fyrsta til að koma í veg fyrir óreglulegan frumnafræðilegan búnað bæði á DNA-metýleringu og microRNA virkni og þátttöku oxytósíns í heilanum hjá sjúklingum sem leita meðferðar vegna ofkynhneigðar.“
Vísindamennirnir mældu DNA metýlerunarmynstur í blóði frá 60 sjúklingum með of kynmök og voru samanburður við sýni frá heilbrigðum sjálfboðaliðum frá 33.
Þeir könnuðu 8,852 svæði DNA-metýleringu sem tengd var nærliggjandi microRNA til að bera kennsl á öll breytileika milli sýnanna. DNA metýlering getur haft áhrif á tjáningu gena og virkni gena, venjulega til að draga úr virkni þeirra. Þar sem breytingar á DNA metýleringu fundust rannsakuðu rannsakendur magn genatjáningar á tilheyrandi microRNA. ÖrRNA eru sérstaklega áhugaverð þar sem þau geta farið framhjá blóð-heilaþröskuldnum og mótað eða niðurbrot tjáningu allt að nokkur hundruð mismunandi gena í heila og öðrum vefjum.
Þeir báru einnig niðurstöður sínar við sýni frá 107 einstaklingum, þar af 24 voru háð áfengi, til að kanna tengsl við ávanabindandi hegðun.
Niðurstöður bentu á tvö svæði DNA sem breyttust hjá sjúklingum með of kynhneigð. Venjuleg virkni DNA metýleringar truflaðist og reyndist tengd örRNA, sem tók þátt í genalyktun, vera undir-tjáning. Greining leiddi í ljós að örRNA-greind, microRNA-4456, miðar á gen sem venjulega eru tjáð á sérstaklega háu stigi í heila og sem taka þátt í stjórnun hormónsins oxytósíns. Þegar dregið er úr genadempun má búast við að oxýtósín sé í hækkuðu magni, þó að núverandi rannsókn staðfesti það ekki.
Sýnt hefur verið fram á í sértækum vóls- og prímategundum að taugapeptíð oxytósín gegnir meginhlutverki í stjórnun hegðunar para. Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á að oxýtósín tengist stjórnun félagslegrar og paraðrar bindingar, kynferðisleg æxlun og árásargjarn hegðun bæði hjá körlum og konum. Samanburðurinn við áfengisháða einstaklinga leiddi í ljós að sama DNA svæðið var marktækt vanmetýlerað, sem bendir til þess að það gæti fyrst og fremst verið tengt við ávanabindandi þætti of kynhneigðarröskunar, svo sem kynlífsfíkn, misskipta kynhvöt, nauðung og hvatvísi.
„Frekari rannsókna verður þörf til að kanna hlutverk microRNA-4456 og oxýtósíns í ofkynhneigðri röskun, en niðurstöður okkar benda til þess að það gæti verið þess virði að skoða ávinninginn af lyfjum og sálfræðimeðferð til að draga úr virkni oxytósíns,“ segir prófessor Jussi Jokinen frá Umeå. Háskólinn, Svíþjóð.
Höfundarnir taka fram að takmörkun rannsóknarinnar er sú að meðalmunur á DNA-metýleringu milli sjúklinga með of kynhneigð og heilbrigðir sjálfboðaliðar var aðeins í kringum 2.6%, þannig að áhrifin á lífeðlisfræðilegar breytingar gætu verið dregin í efa. Hinsvegar bendir vaxandi fjöldi vísbendinga til þess að bara lúmskar breytingar á metýleringu geti haft víðtækar afleiðingar fyrir flóknar aðstæður eins og þunglyndi eða geðklofa.
# # #
Rannsóknin var styrkt með svæðisbundnum samningi milli Umeå háskólans og Västerbotten sýslunefndar (ALF) og með styrkjum sem veitt voru af Stjórnarráðinu í Stokkhólmi auk sænsku rannsóknastofnunarinnar, Åhlens Foundation, Novo Nordisk Foundation og sænsku heila rannsóknarinnar. Stofnun.
ÖNNUR grein um fræðin:
Breytingar á frumnafbrigði tengd ofnæmisvandamálum og ávanabindandi hegðun
MedicalResearch.com Viðtal við: Adrian E. Boström lækni, fyrir hönd höfundanna
Taugavísindadeild, Uppsala háskóli, Svíþjóð
MedicalResearch.com: Hver er bakgrunnur þessarar rannsóknar?
Svar: Þó að tíðniáætlanir séu mismunandi, benda fræðigreinar til þess að ofnæmissjúkdómur (HD) hafi áhrif á 3-6% þjóðarinnar. Deilur umlykur þó greininguna og lítið er vitað um taugalíffræði á bak við hana.
Ofkynhneigð röskun hefur ekki áður verið rannsökuð með tilliti til epigenomic og transcriptomics í tilgátu-frjálsri rannsókn nálgun og lítið er vitað um taugalíffræði á bak við þessa röskun. Við könnuðum hvort einhverjar frumubreytingabreytingar hafi áhrif á genavirkni og tjáningu hjá sjúklingum með ofkynhneigðartruflanir (HD) og bentum á óreglulegt microRNA sem talið er að hafi áhrif á verkunarhátt hormónsins oxytocin í heila.
Vitað er að oxytósín hefur víðtæk áhrif á hegðun. Eftir því sem best er vitað gáfu engar fyrri rannsóknir vísbendingar um tengsl milli DNA metýlerunar, microRNA virkni og oxýtósíns við ofurkynhneigð. Niðurstöður okkar verðskulda frekari rannsóknir á hlutverki MIR4456 og sérstaklega oxýtósíns við ofkynhneigða röskun. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta hlutverk oxýtósíns í háskerpu og til að kanna hvort meðferð með oxýtósín mótlyfjameðferð gæti haft jákvæð áhrif fyrir sjúklinga sem þjást af ofkynhneigðri röskun.
MedicalResearch.com: Hver eru helstu niðurstöður?
Svar: - Í þessari rannsókn könnuðum við yfir 8000 mismunandi DNA metýleringu raðgreind á tilgátufrjálsum og þar með óhlutdrægum hætti. Þess vegna vorum við hugfangin og undruð að bera kennsl á sterkt vanvirkt microRNA miða á gen sem aðallega eru tjáð í heila og taka þátt í meiriháttar taugafræðilegum sameindaaðgerðum sem talin eru skipta máli vegna ofnæmisröskunar, td oxytósínmerkjabraut. Þetta örRNA virðist einnig vera þróunarsniðið í gegnum prímata, sem er líka áhugaverð og óvænt niðurstaða.
MedicalResearch.com: Hvað ættu lesendur að taka frá skýrslunni?
Svar: Ofnæmisröskun felur í sér mismunandi sjúkdómsfræðilega fyrirkomulag, þar með talið hvatvísi, áráttu, röskun á kynhvöt og kynlífsfíkn. Þetta er hægt að túlka á þann hátt að ofnæmisröskun inniheldur ávanabindandi þætti en er ekki að líta á það sem fíkn eingöngu. Niðurstöður okkar, í ljósi þess að um áfengi er að ræða, eru vísbendingar um að MIR4456 og oxytocin merkjaslóðin geti fyrst og fremst verið tengd ávanabindandi þætti ofnæmisröskunar. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta þetta að fullu.
MedicalResearch.com: Hvaða ráðleggingar hefur þú varðandi framtíðarrannsóknir vegna þessa vinnu?
Svar: Niðurstöður okkar hvetja til frekari rannsókna á virkni, til dæmis oxytósíns sem stýrir lyfjameðferð við ofkynhneigðri röskun sem gæti stuðlað að nýjum meðferðarúrræðum til að bæta klíníska niðurstöðu þeirra sem verða fyrir áhrifum. Að auki þekkjum við tiltekið microRNA (miRNA) sem mögulegt er að prófa möguleg lyf sem stjórna miRNA við ofkynhneigða röskun.
MedicalResearch.com: Er eitthvað annað sem þú vilt bæta við?
Svar: DNA okkar er erfðafræðilegur kóði fyrir gen sem þýða í mismunandi röð amínósýra sem kallast prótein. Prótein eru aftur á móti megin skilgreiningarþáttur allra lífvera. DNA okkar erfast og breytist ekki með tímanum. Þessi rannsókn varði hins vegar epigenetics, sem eru breytingar sem hafa áhrif á virkni og tjáningu gena. Þessar epigenetic aðgerðir breytast með tímanum og geta verið stjórnlausar við ákveðna kvilla. Það eru mismunandi epigenetic aðferðir.
Í þessari rannsókn könnuðum við DNA metýleringu (aðferð sem vitað er að hefur áhrif á tjáningu gena, það er magn gens sem er þýtt í prótein) og microRNA virkni (stuttir genar sem ekki eru kóðaðir sem geta haft áhrif á þýðingu nokkur hundruð mismunandi gen).
Með því að bera saman sjúklinga með kynferðislega röskun við heilbrigða sjálfboðaliða, greindum við DNA-metýlerunarröð sem breyttist verulega í kynferðislegri röskun. Til að ganga úr skugga um mikilvægi þessarar niðurstöðu var sýnt fram á að sama DNA röðin var óregluleg hjá einstaklingum með áfengisfíkn, sem bendir til þess að hún geti fyrst og fremst tengst ávanabindandi þætti ofkynhneigðrar röskunar. Greind DNA metýlerunar röðin var tengd við microRNA sem kallast (microRNA 4456; MIR4456) og frekari greining sýndi að þessi DNA metýlerunar röð hafði áhrif á magn MIR4456 sem er framleitt. Ennfremur, í sama rannsóknarhópnum, sýnum við fram á að MIR4456 er til í verulega lægra magni í kynferðislegri röskun samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða, sem bendir eindregið til þess að breytt metýlerunarmynstur DNA í ofkynhneigðri röskun hafi áhrif og stuðlar að skýringu á óreglu á MIR4456. Þar sem microRNA: s eru fræðilega fær um að miða nokkur hundruð mismunandi gen, notuðum við tölvureiknirit til að leiða í ljós að MIR4456 miðar við gen sem eru helst tjáð í heila og taka þátt í helstu sameindakerfum taugafruma sem talin eru eiga við HD, td oxytósín boðleið. Niðurstöður okkar verðskulda frekari rannsóknir á hlutverki MIR4456 og sérstaklega oxýtósíns við ofkynhneigð röskun. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta hlutverk oxýtósíns í háskerpu og til að kanna hvort meðferð með oxýtósín mótlyfjameðferð gæti haft jákvæð áhrif fyrir sjúklinga sem þjást af ofkynhneigðri röskun.
En óbirt gögn sem ætluð eru fyrir sérstaka eftirfylgnarannsókn sýna mjög marktæka aukningu á oxytósíngildum hjá sjúklingum með ofkynhneigða í samanburði við samanburðarhóp og marktæka lækkun á oxytósíngildum eftir meðferð með hugrænni atferlismeðferð, sem bendir eindregið til orsakahlutfalls oxytósíns í ofkynhneigð röskun og gera kröfur sem fram koma í þessari rannsókn miklu sterkari. Þessar bráðabirgðaniðurstöður hafa verið kynntar sem síðbúið veggspjald á fundi líffræðilegra geðlækninga í maí 2019 og einnig sent sem veggspjald í ACNP í desember 2019.
Tilvitnun:
Adrian E. Boström o.fl., Hypermethylation-tengd niðurlæging á microRNA-4456 við ofnæmisröskun sem hefur haft áhrif á oxytósín merki: DNA metýlgreining á miRNA genum, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
