ATHUGASEMDIR:
Biol geðdeildarfræði. 2010 júní 15; 67 (12): 1199-204. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.12.029.
Davis JF, Loos M, Di Sebastiano AR, Brown JL, Lehman MN, Coolen LM.
Heimild
Frumulíffræðideild Háskólans í Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Bandaríkjunum.
Abstract
Inngangur:
Vanhæfni til að hindra hegðun þegar þau eru orðin vanhæf, er hluti af nokkrum geðsjúkdómum og var miðlægur forstilltu heilaberki (mPFC) greindur sem mögulegur sáttasemjari um hegðunarhömlun. Núverandi rannsókn prófaði hvort mPFC er þátttakandi í hömlun á kynferðislegri hegðun þegar það er tengt við andstæða niðurstöður.
aðferðir:
Með því að nota karlkyns rottur voru áhrif sársauka á infralimbic og prelimbic svæðum mPFC á tjáningu kynferðislegrar hegðunar og hæfni til að hindra mökun með því að nota hugmyndafræði um óviðráðanleg meðhöndlun copulation.
Niðurstöður:
Sjónfrumukrabbamein meinsemda hafði ekki áhrif á kynhegðun. Aftur á móti hindruðu mPFC-sár algerlega öflun á skilyrðum á kynlífi og andskotsdýr héldu áfram að parast, öfugt við öfluga hegðunarhömlun gagnvart fjölgun í mPFC ósnortnum karldýrum, sem leiðir til þess að aðeins 22% ósnortinna karldýra halda áfram að parast. Rottur með mPFC-sár voru hins vegar færar um að mynda skilyrtan staðval en kynferðisleg umbun og skilyrt staðhneyðingu fyrir litíumklóríði, sem bendir til þess að þessar sár hafi ekki breytt tengslanámi eða næmi fyrir litíumklóríði.
Ályktanir:
Núverandi rannsókn bendir til þess að dýr með mPFC skemmdir séu líklega fær um að mynda samtök með afleitan árangur af hegðun sinni en skorti getu til að bæla niður leit að kynferðislegum umbunum andspænis afleitum afleiðingum. Þessar upplýsingar geta stuðlað að betri skilningi á algengri meinafræði sem liggur til grundvallar truflunum á höggstjórn, þar sem árátta kynferðislegrar hegðunar er mjög algeng meðvirkni með geðraskanir og Parkinsonsveiki.
INNGANGUR
Miðlæga forstilltu heilaberki (mPFC) tekur þátt í mörgum hærri röð aðgerða í taugakerfi spendýra, þar með talið að stjórna tilfinningalegri örvun, kvíða lík hegðun, svo og sveigjanleika í hegðun og ákvarðanatöku (1-5). Talið er að ákvarðanatöku sem byggist á umbun sé stjórnað af taugakerfi sem samanstendur af mPFC, amygdala og striatum (6) þar sem mPFC virkar sem „topp-niður“ stjórnandi þessa ferlis (7,8). Meginatriði í umbun byggðri ákvarðanatöku er hæfileikinn til að rekja „svörun-útkomu“ sambönd yfir tíma (9). Á þennan hátt, þegar afleiðingar sem tengjast hegðunaraðgerðum verða óhagstæðar, minnkar tíðni þessara aðgerða. Þetta skilar sér í jákvæðri aðlögun hegðunar og þessi viðbrögð eru háð ósnortinni mPFC virkni (8, 10). Vanhæfni til að breyta hegðunaraðgerðum þegar þær leiða til slæmrar afleiðingar eru einkenni sem eru algeng fyrir margs konar ávanabindandi kvilla (11-15).
Kynferðisleg hegðun karla með nagdýrum er náttúruleg umbun sem byggir á umbun þar sem fylgst er með samskiptum við svörun og árangri til að ná markmiði um samsöfnun (16). Hins vegar sitja karlrottur hjá því að samræma sig þegar kynhegðun er paruð við tálgandi hvati litíumklóríðs (LiCl; 17, 18). mPFC virkni hefur verið í tengslum við kynferðislega hegðun karla hjá nagdýrums (19-25) og menn (26). En nákvæm hlutverk mPFC í kynferðislegri hegðun er enn óljóst. Markmið þessarar rannsóknar var að einkenna áhrif mPFC-sársauka á tjáningu kynferðislegrar hegðunar og að öðlast hegðunarhömlun gagnvart kynhegðun hjá rottum með því að nota líkan af samsærandi óvægni við meðhöndlun. Sár voru meðal annars infralimbic (IL) og prelimbic (PL) kjarnar í mPFC, þar sem sýnt hefur verið fram á að þessi undirsvæði miðast við heila svæði sem taka þátt í að stjórna kynhegðun (20). Niðurstöður úr þessari rannsókn sýna að ósnortinn mPFC aðgerð er ekki nauðsynleg fyrir eðlilega tjáningu á kynferðislegri hegðun. Þess í stað styðja niðurstöðurnar þá tilgátu að mPFC stjórni framkvæmd hegðunarhömlunar gagnvart kynhegðun þegar þessi hegðun er tengd við andstæða niðurstöðum.
EFNI OG AÐFERÐIR
Dýr
Fullorðnir karlmenn (250 – 260 grömm) Sprague Dawley rottur fengnar frá Harlan rannsóknarstofum (Indianapolis) voru hýstar aðskildar í tilbúnu upplýstu herbergi á bakkaðri ljós / dökkri hringrás (12: 12 klst., Ljós slökkt á 10 AM) við hitastigið 72 ° F. Matur og vatn voru í boði á öllum tímum. Ovariectomized, estrógen (sc silastic hylki með 5% 17-beta-estradiol benzoate) og prógesteróni (sc inndælingu 500 μg í 0.1 ml af sesamolíu) grunnar kvenkyns Sprague Dawley rottur (210 – 225 grömm) voru notaðar í öllum pörunarprófum, sem hófst fjórum klukkustundum eftir upphaf myrkratímabilsins og hegðun var gerð í rétthyrndum Plexiglas prófunarhylki (60 × 45 × 50 cm) við dauða rauðu lýsingu. Allar aðferðir voru samþykktar af dýraverndun og notkunanefnd háskólans í Cincinnati, dýraverndarnefnd Vestur-Ontario, og voru í samræmi við leiðbeiningar NIH og CCAC sem varða hryggdýr í rannsóknum.
Skurðaðgerð
Dýr voru svæfð með 1 ml / kg skammti (87 mg / kg Ketamín og 13 mg / kg Xylazine). Dýr voru sett í stereótaxísk tæki (Kopf hljóðfæri, Tujunga, CA USA), skurður var gerður til að afhjúpa hauskúpuna og holur voru boraðar fyrir ofan innspýtingarstöðvarnar með dremmel bora (Dremmel, Bandaríkjunum). Íbótennsýru (0.25μl, 2% í PBS) var gefin tvíhliða með tveimur inndælingum á mismunandi dorsoventral hnit, hvor um sig á 1.5 mínútu tímabili með 5μl Hamilton sprautu við eftirfarandi hnit miðað við Bregma (með höfuðkúpu jafnrétt á láréttan hátt): Fyrir PL og IL sár: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = −5.0 og −2.5. Skammtaskemmdir voru gerðar með sömu aðferðum, en með því að nota ökutæki (PBS) sprautur. Öll dýr fengu að jafna sig fyrir 7 – 10 daga fyrir hegðunarpróf.
hönnun
Tjáning á kynhegðun
PL og IL sár voru gerðar á dýrum sem voru kynferðislega naiv fyrir skurðaðgerð. Eftir bata máttu dýrin parast einu sinni í viku þar til sýnd var ein sáðlát, samtals fjórar vikur í röð eftir aðgerð. Mismunur á kynferðislegum breytum (þ.e. seinkun til að festa sig, íkomu, sáðlát og fjöldi festinga og tilfinningar) í hverri tilraun var greindur með því að nota aðra leiðina ANOVA með skurðaðgerð sem þáttur. Eftir samanburð var gerður samanburður á Fishers PLSD prófum, allir með 5% marktækni.
Hækkaðar plús völundarhússtilraunir
Dýr með meinsemd eða meðhöndlun með svindli voru prófuð á hækkuðu plús völundarhúsi (EPM). Þetta próf var framkvæmt fimm vikum eftir skurðaðgerð og viku eftir síðustu mökunám. EPM var gerður úr glærum plexiglasum og samanstóð af fjórum handleggjum af sömu lengd sem teygðu sig frá miðbænum sem mynduðu lögun plúsmerks. Tveir handleggir völundarhússins voru opnir fyrir ytra umhverfi og hinir tveir handleggir völundarins voru umlukaðir með dökkum hliðum (40cm háir) sem teygðu sig meðfram öllum lengd handleggsins. Landamæri milli miðju svæðisins og handlegganna voru skilgreind með hvítum röndum á handleggjunum sem staðsettir voru 12cm frá miðju völundarhúsinu. EPM próf voru gerð við lítil lýsing, 1 – 4 klukkustundum eftir upphaf myrkratímabilsins. Mismunur á dýrum með skemju og áverka var ákvarðaður með því að nota t-próf nemenda með 5% marktækni.
Skilyrt kynferðisafbrigði
Karlkyns rottur voru látnar ganga í þrjár pörunartímar til að öðlast kynferðislega reynslu fyrir meinsemd eða skurðaðgerð. Dýr sem sýndu sáðlát í að minnsta kosti tveimur af þremur mökunarprófum fyrir skurðaðgerð voru með í þessari rannsókn og skiptust af handahófi yfir fjóra tilraunahópa: Sham-LiCl, Lesion-LiCl, Sham-Saline og Lesion-Saline. Sár eða skurðaðgerðir voru gerðar 3 dögum eftir síðustu æfingu. Dýr máttu ná sér í eina viku eftir aðgerðina áður en skurðaðgerð hófst. Meðan á skurðaðgerðum stóð fékk helmingur svindlanna og meinsemda karlana LiCl strax í kjölfar mökunar (Sham-LiCl og Lesion-LiCl), en hinn helmingurinn af svindlinum og meinsemdum karlmönnunum þjónuðu sem stjórntæki og fengu saltvatn strax eftir pörun (Sham-Saline og Lesion-Saline). Á dagsetningu 1 voru dýrum leyfðar að parast við eina sáðlát og var sprautað innan einnar mínútu eftir sáðlát með 20ml / kg skammti af annað hvort 0.15M LiCl eða saltvatni og síðan settur aftur í búr þeirra. Á morgnana á kyrningardag 2 voru allir karlar vegnir og saltvatnsskilyrt dýr fengu 20ml / kg skammt af 0.15M LiCl, en dýrum með LiCl-skilyrt var sprautað með jafngildum saltskammti. Þessi hugmyndafræði var endurtekin á tuttugu dögum samfleytt, samtals tíu heilli heilsurækt. Breytur á kynhegðun voru skráðar í hverri rannsókn. Mismunur á hundraðshlutum dýra sem sýndu fjall og hvítblæðingar eða sáðlát voru greindir fyrir hverja rannsókn með því að nota Chi-Square greiningu með 5% marktækni. Þar sem enginn munur fannst milli Sham-Saline og Lesion-Salt salt hópa í neinum færibreytum voru þessir tveir hópar sameinaðir til tölfræðilegrar greiningar (n = 9) og voru bornir saman við annað hvort Lesion-LiCl eða Sham-LiCl hópinn.
Skilyrt staðvalbúnaður
Kynferðislega naiv dýr gengust undir skurðaðgerð eins og lýst er hér að ofan og fengu að jafna sig í eina viku fyrir hegðunarpróf. Öll hegðunarpróf hófst 4 klukkustundum eftir upphaf myrkratímabilsins. Skilyrtum staðsetningarbúnaði var skipt í þrjú hólf með hlutlausu miðhólfi. Önnur hlið hólfsins hafði hvíta veggi og gólf á gólfi en hin hliðin var svört með ryðfríu stáli sem gólfefni, miðhólfið var grátt með Plexiglas gólfi (Med Associates, St. Albans, VT). Í fyrsta lagi var forprófun gerð til að ákvarða náttúrulegan val hjá hverjum einstaklingi áður en ástand hófst, öllum dýrum var komið fyrir í miðjuhólfinu með ókeypis aðgangi að öllum hólfum í fimmtán mínútur og heildartíminn sem var í hverju hólfi var skráður. Næsta dag, þ.e. hárnámsdag 1, voru karlmenn paraðir við eitt sáðlát í búrinu sínu sem þeir voru settir strax inn í upphaflega óvala hólfið í þrjátíu mínútur án aðgangs að hinum hólfunum eða voru settir í upphaflega valinn hólfið fyrir þrjátíu mínútur án fyrri kynhegðunar. Annan skurðdaginn fengu karlar gagnstæða meðferð. Þessi skilyrðigerð var endurtekin enn og aftur. Daginn eftir var framkvæmt eftirpróf sem var málsmeðferðarlega eins og forprófið. Tvö aðskild gildi voru notuð til að ákvarða hvort mPFC sárdýr mynduðu skilyrtan staðval frekar en kynlíf. Fyrsta stigið var mismunastigið, skilgreint sem mismunurinn á þeim tíma sem varið í hólfinu sem upphaflega var valið og þeim tíma sem var í hinu upphaflega óskilgreinda hólfinu. Forgangsstigið var skilgreint sem tíminn sem var í hinu upphaflega óskilgreinda hólfinu deilt með þeim tíma sem varið í hinu upphaflega óskilgreinda hólfinu auk tímans sem var í hinu upphaflega ákjósanlega hólfinu. Val og mismunaskor voru borin saman fyrir hvert dýr milli forprófs og eftirprófs með því að nota parað nemenda-próf með 5% marktækni. Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á að mökun hefur í för með sér öfluga staðbundna stöðuval með þessari hugmyndafræði og að stjórnunarmeðferðir hafa ekki í för með sér breytingar á vali (27-29).
Ástand á stað
Kynferðislega naiv dýr gengust undir meinsemd eða skurðaðgerð eins og lýst er hér að ofan og fengu að jafna sig í eina viku fyrir hegðunarpróf. Öll hegðunarpróf hófst 4 klukkustundum eftir að ljós tímabil hófst. Með því að nota CPP tækjabúnaðinn sem lýst er hér að ofan voru LiCl eða saltvatnssprautur paraðar við upphaflega ákjósanlegu eða óskilgreindu hólfið, hver um sig, í tveimur konditionunarrannsóknum á mótvægilegan hátt. For- og eftirpróf voru framkvæmd og gögn greind eins og lýst er hér að ofan með því að nota parað t-próf nemenda með 5% marktækni.
Sannprófun
Til að staðfesta skemmdir voru dýrin farin í gegnum hjartarafrit með 4% paraformaldehýð og heila voru skipt (kransæða). Hlutar voru og ónæmisvinnaðir fyrir taugamerki NeuN með því að nota aðal antiserum í ræktunarlausn sem þekkti NeuN (einstofna and-NeuN antiserum; 1: 10,000; Chemicon) og staðlaðar ónæmisoxoxasa aðferðir (19). Staðsetning og stærð sjúkdóms í meltingarvegi var ákvörðuð með því að greina svæðið í aðliggjandi mPFC hlutum gjörsneyddir NeuN taugafrumum. Sár á mPFC spannuðu venjulega fjarlægð frá AP + 4.85 til + 1.70 miðað við bregma (Mynd 1A-C). Meinsemdir voru taldar fullar ef 100% af IL og 80% PL voru eyðilögð og aðeins dýr með fullkomnar sár voru tekin með í tölfræðilegum greiningum (Tilraun með kynhegðun, mein n = 11, skammar n = 12; EPM tilraun, mein n = 5, sham n = 4; skilyrt tilraun til kynlífs, sham-saltvatns n = 4, sham-LiCl n = 9, sár-saltvatn n = 5, sár-LiCl n = 12; skilyrt staðsetningartilraun, meinsemd n = 5 ; skilyrt tilraun til að koma í veg fyrir stað, svívirðingu n = 12, meinsemd n = 9).
NIÐURSTÖÐUR
Kynferðislegt hegðun
PL / IL sár höfðu ekki áhrif á neina kynferðislega færibreytu sem var prófuð hjá körlum sem voru kynferðislegir áður en þeir fóru aðgerð (Mynd 1D – F). Í samkomulagi fundust engin áhrif PL / IL sársauka á kynferðislega hegðun hjá þeim kynferðislegu körlum sem voru meðtalin í skilyrtri tilraun til kynlífs, í fyrstu rannsókninni, þess vegna áður en LiCl var parað við kynhegðun (Tafla 1). Þess vegna höfðu PL / IL sár ekki áhrif á kynhegðun óháð kynferðislegri reynslu.
Hækkað plús völundarhús
Í samræmi við fyrri skýrslur (27-29), karlrottur með karlkyns mPFC sár sýndu fleiri færslur í opnum örmum EPM samanborið við stjórntæki (Mynd 1G), sem bendir til þess að mPFC aðgerð sé mikilvæg fyrir aðstæður sem krefjast mats á áhættu.
Skilyrt kynhneigð
Áhrif LiCl skilyrða á kynferðislega hegðun
LiCl skilyrðing leiddi til verulegrar lækkunar á prósentum karlmanns svindlanna sem sýndu fjall, innrennsli eða sáðlát miðað við saltvatnseftirlit (Mynd 2A-B). Hins vegar hindruðu mPFC sár hömlunina af völdum LiCl skilyrða. Chi-veldisgreining leiddi í ljós marktækan mun á hópum sem greindir voru í hundraðshlutum dýra sem sýndu fjall (Mynd 2A), innskot (ekki sýnt; gögn samhljóða Mynd 2A) eða sáðlát (Mynd 2B). Nánar tiltekið var hlutfall karla sem sýndu fjall, íblástur eða sáðlát marktækt lægra í Sham-LiCl hópnum samanborið við saltmeðhöndluð samanburðardýr (Sham og Lesion), sem bentu til truflandi áhrif LiCl skilyrða á fjölgun hjá Sham dýrum. Aftur á móti sáust engin áhrif af LiCl-skilyrðum hjá Lesion-LiCl körlum (Tölur 2A – B). Þannig er mPFC virka mikilvæg fyrir öflun skilyrtrar hömlunar á kynhegðun. Hins vegar er hugsanlegt að PL / IL sár draga úr námi í tengslum við kynferðisleg umbun, þannig að í aðskildum rannsóknum voru áhrif PL / IL sársauka við öflun á skilyrtum stað val á kynferðislegum umbun.
Ástandsstaðsetning og andstyggð
Rottur með mPFC-sár sýndu eðlilega tengdanám samhengisræða parað við kynferðisleg umbun, eins og gefið er til kynna með aukinni mun á stigum og val á stigi eftir prófið (Mynd 3A-B). Þar að auki höfðu sár ekki áhrif á tengd nám á samhengisröddum með lasleiki af völdum LiCl, sem bent er til verulegs minnkunar á mismun og valkostum eftir prófið (Mynd 3C-D).
Umræða
Í þessari rannsókn greinum við frá því að sár á IL og PL svæðum mPFC hafi ekki áhrif á tjáningu kynferðislegrar hegðunar, né að afla sér skilyrts staðarvals fyrir kynferðisleg umbun. Í staðinn koma í veg fyrir meinsemdir á að fá skilyrt kynlíf. Þessar niðurstöður veita hagnýta vísbendingu um þá tilgátu að hæfileikinn til að gera aðlögunarbreytingar í atferli sé stjórnaður af IL og PL undirsvæðum mPFC.
Fyrri gögn frá rannsóknarstofu okkar bentu til þess að mPFC taugafrumur séu virkjaðar við kynhegðun hjá karlkyns rottum (20). Samt sem áður er ekki hægt að greina mPFC-skemmda rotturnar í þessari rannsókn frá rottum með svívirðingum í einhverjum greindum breytum á kynhegðun. Í samræmi við fyrri skýrslur (30, 32) mPFC sár sköpuðu kvíðabundin áhrif eins og metin voru með frammistöðu á hækkuðu plús völundarhúsi, sem benti til þess að sársaukaferli okkar hafi skilað árangri. Þess vegna benda núverandi niðurstöður til að virkja IL-og PL-deildir innan mPFC meðan á kynferðislegri hegðun stendur er ekki nauðsynleg fyrir eðlilega tjáningu á kynhegðun. Aftur á móti sýndi fyrri rannsókn Agmo og vinnufélaga fram á að sár á fremra cingulate svæðinu (ACA) juku dvalartíðni og sveifluköst og minnkuðu hlutfall karla sem tóku upp (25). Þess vegna er mögulegt að ACA gegni hlutverki í frammistöðu kynferðislegrar hegðunar, á meðan IL og PL svæði miðla hömlun á hegðun sem einu sinni er tengd við andstæða niðurstöður.
Þrátt fyrir að greint hafi verið frá að mPFC-sár trufli ýmis konar samloðun minni (33, 34), áhrif mPFC-sársauka á hegðunarhömlun sem greint er frá hér er ekki hægt að rekja til námsskorts. Í aðskildum hópi tilrauna voru mPFC sáraðir karlar prófaðir með tilliti til hæfileika til að koma á staðbundnum staðvali frekar en kynhegðun. Verðlaunatengd tengd nám hélst óbreytt hjá mPFC skemmdum dýrum þar sem þessir karlar gátu myndað skilyrtan staðval en kynlífs parað hólf. Þessi niðurstaða er í samræmi við fyrri rannsóknir þar sem kannað var hlutverk PL eða fullkomins mPFC við öflun geðörvandi örvunar CPP (35, 36), Ennfremur, tengd nám fyrir tálgunarörvandi LiCl var ekki fyrir áhrifum af mPFC sárum, í samræmi við fyrri skýrslur um að PFC sár komu ekki í veg fyrir öflun á skilyrtu smekkvægi (34). Sameiginlega benda þessi gögn til þess að virkjun PL / IL-undirdeilda sem áður hefur sést hafi verið innan mPFC (20) eru ekki nauðsynlegar til að afla sér umbunatengds tengsla náms, þó eru nauðsynlegar til að nýta þessar upplýsingar á réttan hátt þar sem þær tengjast framkvæmd hegðunarstýringar. Þessi hugmynd er í samræmi við núverandi fullyrðingu um að ósnortinn IL aðgerð sé nauðsynlegur til að kanna og bregðast við hindrandi og örvandi aðföngum sem flytja upplýsingar um umbun-andúðartilvik (37). Ennfremur, dýr með PL (35) eða IL (8, 37, 38) sár sýna venjulegt útrýmingarnám þrátt fyrir vanhæfni til að nota þessar upplýsingar til að taka markvissar ákvarðanir.
Að lokum, núverandi rannsókn bendir til þess að dýr með mPFC-sár séu líklega fær um að mynda tengsl við andstyggilegan árangur af hegðun sinni, en skortir getu til að bæla leit að kynferðislegum umbun í ljósi andstæður afleiðinga. Hjá mönnum er kynferðisleg örvun flókin reynsla þar sem vinnsla vitræna-tilfinningalegra upplýsinga þjónar til að ákvarða hvort hedonic eiginleikar tiltekins áreiti eru nægir til að virka sem kynferðislegur hvati (39). Núverandi gögn benda til þess að mPFC truflun geti stuðlað að kynferðislegri áhættutöku eða áráttuleit eftir kynferðislegri hegðun.
Þar að auki hefur mPFC truflun verið tengd nokkrum geðsjúkdómum (13, 40) sem bendir til þess að truflun á mPFC geti verið undirliggjandi meinafræði sem er deilt með öðrum kvillunum og að áráttu kynferðislegrar hegðunar getur tengst öðrum kvillum. Reyndar hefur verið greint frá því að ofnæmi eða áráttu kynferðislegs hegðunar hjá mönnum hafi mikið algengi sjúkdóms við geðræna sjúkdóma (þ.mt vímuefnavanda, kvíða og skapraskanir) (41), og u.þ.b. 10% algengi í Parkinsonssjúkdómi ásamt nauðungarkaupum, fjárhættuspilum og átu (42-44).
Neðanmálsgreinar
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
;