DeltaFosB í Nucleus Accumbens er gagnrýninn til að efla áhrif kynferðisverðlauna. (2010)

Athugasemdir: Delta FosB er merki fyrir alla fíkn, bæði atferlis og efnafræðilega. Þegar þessi sameind eykst í umbunarrásinni, þá ávanabindandi hegðun. Það er ein sameindin sem tekur þátt í taugaplastbreytingum. Þessi tilraun sýnir að hún eykst með kynlífsreynslu, svipað og hún gerir með eiturlyfjafíkn. Í tilrauninni notuðu þeir erfðatækni til að auka magn hennar umfram „eðlilegt“. Þetta leiddi til aukinnar auðveldunar kynferðislegrar virkni. Við höldum að þetta gerist með klámfíkn.


Fullt nám

Stendur KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genes Brain Behav. 2010 Okt; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / J.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Ág 16.

Department of Líffærafræði og frumufræði, Schulich School of Medicine and Dentistry, Háskólinn í Vestur-Ontario, London, Ontario, Kanada.

ÁGRIP

Kynferðisleg hegðun hjá karlkyns rottum er gefandi og styrkandi. Hins vegar er lítið vitað um tiltekna frumu- og sameindatækni sem miðla kynferðislegri umbun eða styrkandi áhrifum umbuna á síðari tjáningu kynferðislegrar hegðunar. Þessi rannsókn prófar þá tilgátu að ΔFosB, stably gefið stytt form FosB, gegnir mikilvægu hlutverki í því að efla kynferðislega hegðun og upplifun af völdum kynlífs hvatning og frammistöðu.

Kynferðisleg reynsla var sýnd til að valda ΔFosB uppsöfnun í nokkrum limbic heila svæðum þar á meðal kjarna accumbens (NAc), medial prefrontal heilaberki, ventral tegmental svæði og caudate putamen en ekki miðgildi preoptic kjarnanum.

Í kjölfarið var örvun c-Fos, niðurstreymis (A-FOSB) miðuð við kynlíf reynda og nánast dýr. Fjöldi c-Fos-ónæmisviðbyggjandi frumna, sem komu í veg fyrir samdrátt, var marktækt minni hjá kynlífsreynsluðum dýrum samanborið við eftirlit með kynhneigð.

Að lokum voru ΔFosB gildi og virkni þess í NAc meðhöndluð með því að nota veirufræðilega genaflutninga til að kanna möguleika hlutverk sitt í að miðla kynferðislegri reynslu og upplifun af völdum kynferðislegs árangurs. Dýr með ΔFosB overexpression sýndu aukin aðlögun kynferðislegrar frammistöðu með kynferðislegri reynslu miðað við eftirlit. Hins vegar tjáði ΔJunD, ríkjandi neikvæð bindandi samstarfsaðili ΔFosB, dregið úr kynlífsupplifun og framköllun á kynferðislegu frammistöðu og stunted langtíma viðhald á aðlögun samanborið við grænt flúrljómunprótein og ΔFosB overexpressing hópa.

Saman þessa stuðnings stuðla að mikilvægu hlutverki fyrir ΔFosB tjáningu í NAc til að styrkja áhrif kynferðislegrar hegðunar og kynferðislega reynslu af völdum kynferðislegs árangurs.

INNGANGUR

Kynferðisleg hegðun er mjög gefandi og styrkja fyrir karlkyns nagdýr (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Auk þess breytir kynferðisleg reynsla síðari kynferðislega hegðun og umbun (Tenk et al. . 2009 XNUMX). Með endurteknum samúðargreinum er kynlífshegðun auðveldað eða "styrkt", sem er sýnt af minni tíðni til að hefja samúð og aðlögun kynferðislegrar frammistöðu (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Hins vegar eru undirliggjandi frumu- og sameindaraðferðir kynferðislegs umbunar og styrkingar illa skilin. Kynferðisleg hegðun og skilyrt cues sem spá fyrir um parning hafa verið sýnt fram á að tímabundið örva tjáningu strax snemma c-fos gen í mesólimbískum karlkyns rottum (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Pfaus et al. . 2001 XNUMX). Þar að auki var nýlega sýnt fram á að kynferðisleg reynsla valdi langvarandi taugaveiklun í karlkyns rottum mesolimbic kerfi (Frohmader et al. . 2009 XNUMX; Stendur et al. . 2010 XNUMX). Að auki hefur verið sýnt fram á að kynferðisleg reynsla örvar ΔFosB, a Fos fjölskyldumeðlimur, í kjarnanum accumbens (NAc) (Wallace et al. . 2008 XNUMX). ΔFosB, truncated splice afbrigði af FosB, er einstakur meðlimur Fos fjölskyldunnar vegna meiri stöðugleika þess (Carle et al. . 2007 XNUMX; Ulery-Reynolds et al. . 2008 XNUMX; Ulery et al. . 2006 XNUMX) og gegnir hlutverki í aukinni hvatningu og verðlaun fyrir eiturlyf misnotkun og langvarandi tauga plasticity miðlungs fíkn (Nestler et al. . 2001 XNUMX). ΔFosB myndar heterómerta umritunarþáttaskomplex (virkjunarprótín-1 (AP-1)) með Jun próteinum, helst JunD (Chen et al. . 1995 XNUMX; Hiroi et al. . 1998 XNUMX). Með örvandi yfirþrýstingi ΔFosB, sem aðallega er bundin við striatumið með tví-transgenic músum, er framleitt eiturlyfjafíknandi hegðunarþáttur þrátt fyrir að engin fyrri útsetning fyrir lyfinu hafi verið framin (McClung et al. . 2004 XNUMX). Þessi hegðunarprótein felur í sér næm hreyfipróf við kókaín (Kelz et al. . 1999 XNUMX), aukin áhersla á kókaín (Kelz et al. . 1999 XNUMX) og morfín (Zachariou et al. . 2006 XNUMX) og aukin kókaín sjálfs gjöf (Colby et al. . 2003 XNUMX).

Líkur á lyfjameðferð, ΔFosB er háttað af náttúrulegum hegðun og miðlar tjáningu þessara hegðunar. Yfir-tjáning ΔFosB í NAc með því að nota nagdýr módel eykur sjálfboðaliðhjól í gangi (Werme et al. . 2002 XNUMX), hljóðfæri svara fyrir mat (Olausson et al. . 2006 XNUMX), súkrósa inntaka (Wallace et al. . 2008 XNUMX), og auðveldar karlmanni (Wallace et al. . 2008 XNUMX) og kvenkyns (Bradley et al. . 2005 XNUMX) kynhegðun. Þannig getur osFosB tekið þátt í að miðla áhrifum náttúrulegrar upplifunar. Tnúverandi rannsókn hans stækkar við fyrri rannsóknir með því að rannsaka sérstaklega hlutverk ΔFosB í NAc í langtímaáhrifum kynferðislegrar reynslu á síðari samdráttarhegðun og taugavirkjun í mesólimbísku kerfinu.

  • Í fyrsta lagi var komið á fót hvaða heila svæði sem varða verðlaunahringrásina og kynferðislega hegðunina og tjáðu kynlíf reynslu af völdum ΔFosB.
  • Næst er áhrifin af kynlífsreynsluvöldum ΔFosB á samdrætti-framkölluð tjáningu c-Fos, niðurstreymismarkmið sem undirbýrð er með ΔFosB (Renthal et al. . 2008 XNUMX), var rannsakað.
  • Að lokum var áhrifin af því að stjórna ΔFosB virkni í NAc (tíðni yfir tjáningu og tjáningu ríkjandi neikvæð bindandi samstarfsaðila) um kynferðislega hegðun og upplifun af völdum kynferðislegrar hvatningar og frammistöðu ákvörðuð með því að nota veiruvefaframleiðslutækni.

aÐFERÐIR

Dýr

Fullorðnir Sprague Dawley rottur (200-225 grömm) fengust frá Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada). Dýr voru hýst í Plexiglas búrum með göngrör í sömu kynlífshópum í gegnum tilraunir. The colony herbergi var hitastýrð og haldið í 12 / 12 hr ljós dimmu hringrás með mat og vatni í boði ad libitum nema á hegðunarprófun. Stimulus konur (210-220 grömm) til að mæta fundum fengu undir húð ígræðslu sem innihélt 5% estradíól bensóat og 95% kólesteról í kjölfar tvíhliða eggjastokka við djúpa svæfingu (0.35g ketamín / 0.052g Xylazine). Kynferðislegt viðnám var framkölluð með gjöf 500μg prógesteróns í 0.1 mL sesamolíu um það bil 4 klukkustund fyrir prófun. Öll málsmeðferð var samþykkt af dýraverndar- og nefndarnefndum Háskólans í Vestur-Ontario og samræmist CCAC leiðbeiningum um hryggdýr í rannsóknum.

Kynferðislegt hegðun

Samhliða fundur átti sér stað í upphafi dökkfasa (á milli 2-6 klukkustunda eftir upphaf myrkurs tímabils) undir lítil rauðri lýsingu. Áður en byrjað var að gera tilraunir voru dýrin skipt í handahófi í hópa. Meðan á samdrætti stóð voru karlkyns rottar heimilt að copulate í sáðlát eða 1 klukkustund og breytur fyrir kynferðislega hegðun voru skráðar þar á meðal: fjalllát (ML, tími frá kynningu kvenna til fyrsta fjallsins), kviðverkunartíma (IL; kvenkyns þar til fyrsta fjallið með leggöngum í leggöngum), seinkun á sáðlát (EL, tími frá fyrstu inngjöfinni til sáðlát), eftir sáðlát (PEI, tími frá sáðlát til fyrstu síðari kviðarhols), fjöldi fjallanna (M; skarpskyggni), fjöldi kviðarhols (IM, fjall þar með talið leggöng) og samhæfingarvirkni (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Fjölda fjallar og fjallar voru ekki með í greiningunni fyrir dýr sem sýndu ekki sáðlát. Leiðréttingar á fjöllum og fjöllum eru breytur sem gefa til kynna kynferðislegan hvatningu, en seinkun á sáðlát, fjöldi fjalla og samhæfingar skilvirkni endurspegla kynferðislegan árangur (Hull 2002).

Tilraun 1: Tjáning ΔFosB

Kynferðislega ungir karlkyns rottur voru leyft að eiga maka í hreinum prófunarburum (60 × 45 × 50 cm) fyrir 5 samfellt, daglega samhliða fundur eða haldist kynferðislega ónæmur. Viðbótartafla 1 útskýrir hegðunaraðferðina fyrir tilraunahópa: engin kynlíf (NNS; n = 5), kynlíf (NS; n = 5), engin kynlíf (ENS; n = 5) og upplifað kynlíf (ES; n = 4). NS og ES dýr voru fórnað 1 klukkustund eftir sáðlát á lokadagstíma mökunar til að kanna framkallaða c-Fos tjáningu. NNS dýr voru fórnað samhliða ENS dýrum 24 klukkustundum eftir loka samhliða setu til að kanna kynlíf reynslu af völdum ΔFosB. Kynferðislega upplifaðir hópar voru í samræmi við kynferðislega hegðun áður en þær voru prófaðar. Enginn marktækur munur var á milli hópa fyrir hegðunaraðgerðir innan viðeigandi samhliða setu og kynlíf reynsla af völdum kynferðar kynferðislegrar hegðunar var sýndur af bæði reyndum hópum (Viðbótartafla 2). Stýrðir voru kynhneigðir karlmenn meðhöndlaðir samhliða mökutýrum sem tryggja útsetningu kvenkyns lyktar og vocalizations án beinnar kvenkyns sambands.

Til fórnar voru dýrin djúpt svæfð með natríumpentóbarbítali (270mg / kg, ip) og umbreyttu í hjartalínuriti með 50 mL af 0.9% saltlausn, fylgt eftir með 500 mL af 4% paraformaldehýði í 0.1 M fosfatjafnvægi (PB). Heila var fjarlægt og eftir föst 1 h við stofuhita í sömu fixative, þá immersed í 20% súkrósi og 0.01% natríumasíði í 0.1 M PB og geymt við 4 ° C. Kórónakaflarnir (35 μm) voru skorin með frostmikrotómi (H400R, Micron, Þýskalandi), safnað í fjórum samhliða röð í cryoprotectant lausn (30% súkrósa og 30% etýlen glýkól í 0.1 M PB) og geymd við -20 ° C. Fríir flotar köflur voru þvegnar mikið með 0.1 M fosfat bólusettri saltvatni (PBS; pH 7.3-7.4) milli ræktunar. Köflum voru útsett fyrir 1% H2O2 fyrir 10 mín við stofuhita til að eyða innrænum peroxidasa, síðan lokað í PBS + ræktunarlausn, sem er PBS sem inniheldur 0.1% nautgripasalbúmín (vörulisti 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) og 0.4% Triton X -100 (vörulisti BP151-500; Sigma-Aldrich) fyrir 1 h. Sektir voru síðan ræktuð á einni nóttu við 4 ° C í pólýklónal mótefni með Pan-FosB kanínu (1: 5K; sc-48 Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA, USA). Pan-FosB mótefnið var alið upp á innra svæði sem FosB og FosB deila. ΔFosB-IR frumurnar voru sérstaklega ΔFosB-jákvæðir vegna þess að á eftir örvunartíma (24 klukkustundir) greinist allt skynjanlegt örvandi FosB (niðurbrotsefni (Perrotti et al. . 2004 XNUMX; Perrotti et al. . 2008 XNUMX). Að auki, í þessari tilraun, voru dýr sem mæta á lokadaginn (NS, ES) fórnað 1 klst eftir að hafa verið parað, þannig áður en FosB tjáningin var gefin. Western blot greining staðfesti greiningu ΔFosB við um það bil 37 kD. Eftir innrennsli frumfrumna voru köfnunarefni ræktuð fyrir 1 h í biotín-samtengdum geitum gegn kanínum IgG (1: 500 í PBS +; Vektar rannsóknarstofum, Burlingame, CA, USA) og síðan 1 h í avidin-biotin-púðarhýdrat peroxidasa (ABC Elite ; 1: 1K í PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Eftirfarandi ræktunarhlutar voru unnar á einum af eftirfarandi vegu:

1. Single peroxidasa merkingu

Hlutar NNS og ENS dýra voru notaðir til að greina heilann á uppbyggingu ΔFosB með kynferðislegri reynslu. Eftir ABC ræktun var peroxidasa flókið sýnt eftir meðferð í 10 mínútum í krómógenlausn sem innihélt 0.02% 3,3'-diaminóbensidín tetrahýdróklóríð (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) aukið með 0.02% nikkel súlfat í 0.1 M PB með vetnisperoxíð (0.015%). Þættir voru skolaðir vandlega í 0.1 M PB til að binda enda á hvarfið og settu á kóðaða Superfrost plús gler glærur (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) með 0.3% gelatíni í ddH20. Eftir ofþornun voru öll skyggnur hylja með DPX (díbútýlftalat xýlen).

2. Dual Immunofluorescence

Hlutar úr öllum fjórum tilraunahópum sem innihéldu NAc og mPFC voru notaðar til greiningar á ΔFosB og c-Fos. Eftir ABC ræktun voru köflum ræktuð fyrir 10 mín með biotinylated týramíði (BT; 1: 250 í PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) og fyrir 30 mín með Alexa 488-samtengt strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Sektir voru síðan ræktuð á einni nóttu með kanínu polyklonal mótefni sem einkennilega viðurkennir c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz líftækni, Santa Cruz, CA), fylgt eftir með 30 min. Ræktun með geitum gegn kanínum Cy3- (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). Eftir litun voru köflunum þvegið vandlega í 0.1 M PB, fest á kóðaða glersgleraugu með 0.3% gelatíni í ddH20 og kápa-runnið með vatnskenndum uppsetningarmiðli (Gelvatol) sem inniheldur andoxunarefni 1,4-díazabísýkló (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Ónæmishjartafræðilegir samanburðarreglur innihéldu frásögn af hvoru tveggja eða báðum aðal mótefnum, sem leiddi til þess að merki voru ekki í viðeigandi bylgjulengd.

Data Analysis

Greining á heila á ΔFosB

Tvær tilraunir, sem voru blindir til meðferðar, gerðu heilbrigt grannskoða á dulmáli. ΔFosB-ónæmisviðbrögð (-IR) frumur í heila voru greindar með tvöfalt magni með mælikvarða til að tákna fjölda ΔFosB jákvæða frumna eins og lýst er í Tafla 1. Að auki voru taldir tölur um ΔFosB-IR frumur taldar með því að nota staðlaða greiningaraðferðir á heila svæðum sem felast í verðlaun og kynferðislegri hegðun með því að nota myndavélarlucida teikningartæki sem fylgir Leica DMRD smásjá (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Þýskalandi): NAc (kjarna (C) og skel (S); 400 × 600μm) greind á þremur stigum rostral-caudal (Balfour et al. . 2004 XNUMX); ventral tegmental svæði (VTA; 1000 × 800μm) greind á þremur röntgengum blóðiBalfour et al. . 2004 XNUMX) og VTA haliPerrotti et al. . 2005 XNUMX); prefrontal heilaberki (fremri cinglulate area (ACA); prelimbic heilaberki (PL); infralimbic heilaberki (IL); 600 × 800μm hvor); Caudate putamen (CP; 800 × 800μm); og miðlægur preoptic kjarninn (MPN; 400 × 600 μm) (Viðbótargögn 1-3). Tvær köflur voru taldar á hverri undirreglu og að meðaltali á dýrum til að reikna hópinn meðaltali. Kynferðislegt og reynt hóp meðaltal af ΔFosB-IR frumum var borið saman fyrir hverja undirflug með því að nota ópaðar t-prófanir.

Tafla 1     

Yfirlit yfir ΔFosB tjáningu hjá kynlífsmönnum og upplifaðum dýrum
Greining á ΔFosB og c-Fos

Myndir voru teknar með kældu CCD myndavél (Microfire, Optronics) sem fylgir Leica smásjá (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Þýskalandi) og Neurolucida hugbúnaður (MicroBrightfield Inc) með stillingum fyrir föst myndavél fyrir öll efni (með 10x markmiðum). Fjöldi frumna sem tjá c-Fos-IR eða ΔFosB-IR í venjulegum greiningarsvæðum í NAc kjarna og skel (400 × 600μm hvor; Aukategund 1) og ACA af mPFC (600 × 800μm; Aukategund 3) voru metnar handvirkt af áheyrnarfulltrúa sem blindur var til tilraunahópa, í 2 hlutum á dýrum með Neurolucida hugbúnaði (MBF Bioscience, Williston, VT) og að meðaltali á dýrum. Hópur meðaltal c-Fos eða ΔFosB frumna voru borin saman við tvíhliða ANOVA (þættir: kynferðisleg reynsla og kynlíf) og Fisher LSD til eftirfylgni samanburðar á mikilvægi 0.05.

Tilraunir 2: ΔFosB tjáningstækni

Veiruveiru-miðlað genaflutningur

Krabbameinssjúklingar Sprague Dawley, kynhneigðra, voru skipt fyrir slembiraðað í hópa áður en staðalímyndaskurðaðgerð var gerð. Allir dýrum fengu tvíhliða örverur af raðbrigða adenó-tengdum veiruveirum (rAAV) vektorum sem kóða GFP (eftirlit; n = 12), villt gerð ΔFosB (n = 11) eða ríkjandi-neikvæð bindandi samstarfsaðili ΔFosB sem heitir ΔJunD (n = 9) inn í NAc. ΔJunD dregur úr ΔFosB miðlaðri umritun með samkeppnisbundinni heteródimerering við ΔFosB áður en AP-1 svæðið er bundið innan genaWinstanley et al. . 2007 XNUMX). Veira titer var ákvörðuð með qPCR og metin in vivo áður en rannsókn hefst. Titer var 1-2 × 1011 smitandi agnir á ml. rAAV vektorar voru sprautaðir í magni 1.5 μL / hlið yfir 7 mínútur (hnit: AP + 1.5, ML +/- 1.2 frá Bregma; DV-7.6 frá höfuðkúpu samkvæmt Paxinos og Watson, 1998) með Hamilton sprautu (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA). Vigrarnir mynda ekki eiturhrif sem eru meiri en innrennslisstýringu einn (Winstanley o.fl., 2007; sjá nánar um AAV undirbúning Hommel et al., 2003). Hegðunarpróf byrjaði 3 vikur eftir inndælingar véla sem leyfðu hámarks og stöðugri veirusýkingu (Wallace et al. . 2008 XNUMX). Transgen tjáning í músum tegundum tindar á 10 daga og er enn hækkuð í að minnsta kosti 6 mánuði (Winstanley et al. . 2007 XNUMX). Í lok tilraunarinnar voru dýrin umbreytt með hjartalínuriti og NAc-hlutar voru ónæmisvinnaðar fyrir GFP (1: 20K; kanína gegn GFP mótefni; Molecular Probes) með því að nota ABC-peroxidasa-DAB hvarf (eins og lýst er hér að framan) til vefjafræðilega staðfesta stungustað með því að nota GFP sem merki (Aukategund 4). ΔFosB og ΔJunD vektorar innihalda einnig GFP sem er aðgreindur að hluta, aðskilin með innri ríbósóma inntökustað, sem gerir kleift að staðfesta sannprófun á stungustað með GFP sjónrænum í öllum dýrum. Aðeins dýrum með stungustað og útbreiðslu vírusa sem eru bundin við NAc voru í tölfræðilegum greiningum. Dreifing vírus var almennt takmörkuð við hluta af NAc og dreifði ekki rostral-caudally um kjarnann. Ennfremur sýndu víruspróf að mestu leyti takmarkað við annaðhvort skel eða kjarna. Hins vegar breytingin á inndælingarsvæðum og dreifingu innan NAc hafði ekki áhrif á áhrif á hegðun. Að lokum hafði GFP stungulyf ekki áhrif á kynferðislega hegðun eða reynslu af völdum kynferðar kynferðislegrar hegðunar samanborið við ekki skurðdýra frá fyrri rannsóknum (Balfour et al. . 2004 XNUMX).

Kynferðislegt hegðun

Þrjár vikur eftir að veiruveiru var gefinn, duldu dýrin að einni sáðlát (eða í 1 klukkustund) fyrir 4 samfellt, daglega samdráttartímana til að fá kynferðislegan reynslu (reynslusamferðir) og voru síðan prófaðir um langvarandi tjáningu reynslu af völdum kynlífs kynhneigðar 1 og 2 vikur (prófstundir 1 og 2) eftir endanlega upplifun. Kynferðisleg hegðunarmörk voru skráðar á öllum samhliða fundum eins og lýst er hér að framan. Tölfræðilegur munur á öllum þáttum á hverri parunarstað var borinn saman innan og milli hópa með tvíhliða endurteknum ráðstöfunum ANOVAs (þættir: meðhöndlun og samdráttur) eða einföld ANOVAs (seinkun á sáðlát, fjöldi fjallar og afskipti, þáttur: meðhöndlun eða parning fundur), fylgt eftir með Fisher LSD eða Newman-Keuls prófunum fyrir eftirfylgni samanburðar á mikilvægi 0.05. Nánar tiltekið voru samanburðaráhrif kynferðislegrar reynslu á samskiptamörkum bornar saman á milli reynslustöðvarinnar 1 (ekki) og upplifun fundum 2, 3, eða 4 hvor og svo á milli tilraunahópa innan hvers upplifunar. Að auki, til að greina áhrif meðferðar (vektor) við langtíma aðlögun kynferðislegrar hegðunar, voru samanburðarbreytur borin saman við reynslustöð 4 og prófunarsýnis 1 og 2 innan hvers meðferðarhóps og borin saman við tilraunahópa innan hvers prófunarstigs.

NIÐURSTÖÐUR

Kynferðisleg reynsla veldur uppsöfnun ΔFosB

Upphaflega var hálf-magn rannsókn á ΔFosB uppsöfnun í heila hjá kynlífsreynduðum körlum samanborið við eftirlit með kynferðislega ónæmum. Yfirlit yfir heildar niðurstöður er að finna í Tafla 1. ΔFosB-IR greining var framfylgt með því að ákvarða fjölda ΔFosB-IR frumna í nokkrum limbic-tengdum heila svæðum með því að nota staðlaða greiningarsvið. Mynd 1 Sýnir dæmigerðar myndir af DAB-Ni litum NAc kynferðislega naíve og upplifað dýr. Verulegur ΔFosB uppregla fannst í mPFC undirreglum (Mynd 2A), NAc kjarna og skel (2B), caudate putamen (2B) og VTA (2C). Í NAc var veruleg munur á öllum rostral-caudal stigum í NAc kjarna og skel, og gögn sem sýndar eru í Mynd 2 er meðaltalið yfir öllum rostro-caudal stigum. Hins vegar var engin marktæk aukning á ΔFosB-IR í miðtaugakerfinu fyrir miðtaugakerfið (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Mynd 1    

 

Fulltrúa myndir sem sýna ΔFosB-IR frumur (svartur) í NAc án kynlífs (A) og upplifa engin kynlíf (B) hópa. aco: fremri kommissar Scale bar gefur til kynna 100 μm.
Mynd 2      

Fjöldi ΔFosB-IR frumna í: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) og framhleypa heilablóðfall (ACA) undirreglur í miðhimnuhimnu; B. Nucleus accumbens kjarna og skel, og caudate putamen (CP); C. Rostral, miðja, caudal og hali ...

Kynferðisleg reynsla dregur úr þvagfærasýkingu c-Fos

Áhrif kynferðislegrar reynslu á ΔFosB stigum í NAc voru staðfest með því að nota flúrljómandi litunartækni. Að auki voru áhrif kynferðislegrar reynslu á tjáningu c-Fos greind. Mynd 3 Sýnir dæmigerð myndir af ΔFosB- (grænum) og c-Fos (rauðum) -IR frumum í öllum tilraunahópum (A, NNS, B, NS, C, ENS; D, ES). Kynferðisleg reynsla jókst verulega ΔFosB tjáningu í NAc kjarna (Mynd 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) og skel (Mynd 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Hins vegar hafði parning 1 klukkustund fyrir blöndun ekki áhrif á ΔFosB tjáningu (Mynd 4A, C) og engin samskipti milli kynferðislegrar reynslu og mökunar strax fyrir frammistöðu komu fram. Það var heildaráhrif samdráttar fyrir blöndun á c-Fos tjáningu bæði í NAc kjarnanum (Mynd 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) og skel (Mynd 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Ennfremur komu fram heildaráhrif kynferðislegrar reynslu í NAc kjarna (Mynd 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) og skel (Mynd 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) og samspil kynferðislegrar reynslu og mökunar fyrir frammistöðu fannst í NAc kjarna (F1,15 = 6.5; p = 0.022), með þróun í skelinni (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Eftirfarandi rannsóknir sýndu fram á að C-Fos tjáning í þvagi hefur áhrif á kjarna og skel kynhneigðra karla (Mynd 4B, D). Hins vegar var c-Fos ekki marktækt aukið hjá nautakjarnum hjá kynlífi sem reyndist vera kynferðislegaMynd 4B) og verulega dregið úr í skelinni (Mynd 4D). Þannig olli kynferðisleg reynsla að draga úr c-Fos tjáningu í þvagi. P-gildi fyrir tilteknar pörsvíslegar samanburður eru í myndsögunum.

Mynd 3      

Fulltrúa myndir sem sýna ΔFosB (grænt) og c-Fos (rautt) í NAc fyrir hverja tilraunahóp. Skalabarn gefur til kynna 100 μm.
Mynd 4      

Kynmikil reynsla af völdum ΔFosB og samdráttur af völdum c-Fos. Tölur ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) eða c-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F) ónæmissvörunarfrumur fyrir hvern hóp: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) eða ES (n = 4). Gögn eru gefin upp ...

Áhrif kynferðislegrar reynslu á þvagfærasýknum c-Fos stigum voru ekki bundin við NAc. Svipuð dregið úr c-Fos tjáningu kom fram hjá ACA hjá kynlífsreynsluðum dýrum samanborið við kynlífshafandi eftirlit. Kynferðisleg reynsla hafði veruleg áhrif á ΔFosB tjáningu í ACA (Mynd 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Pörun fyrir perfusion hafði ekki áhrif á ΔFosB tjáningu (Mynd 4C) en marktækt aukin c-Fos (Mynd 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) í ACA. Þar að auki minnkaði c-Fos tjáning sem paraði í ACA verulega vegna kynferðislegrar reynslu (Mynd 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Tvíhliða samskipti milli kynferðislegrar reynslu og mökunar fyrir frammistöðu voru greindar fyrir c-Fos tjáningu (Mynd 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). P-gildi fyrir sérstakan samanburð á pörum eru í þjóðsögunum. Að lokum var engin marktæk fækkun á c-Fos tjáningu sem stafaði af pörun í miðtaugum optoptic kjarna (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), svæði þar sem pörunarreynsla olli ekki marktækri aukning á ΔFosB tjáningu sem bendir til þess að c-Fos tjáning vegna pörunar hafi ekki haft áhrif á öllum heilasvæðum.

ΔFosB í NAc miðlar styrking kynferðislegrar hegðunar

Til að kanna hugsanlega sameindakerfi til að styrkja kynferðislega hegðun eins og sýnt er af reynslu af völdum kynlífs á hegðun kynjanna, voru áhrif staðbundinnar meðhöndlunar á ΔFosB stigum og þrávirkni þess ákvörðuð. Kynferðisleg reynsla á fjórum samfelldum reynsluþáttum hafði veruleg áhrif á leyndartímaMynd 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001)Mynd 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) og seinkun á sáðlát (Mynd 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP stýrð dýr sýndu væntanlega reynslu af kynfærum kynferðis hegðunar og sýndu marktækt lægri seinkun á fyrsta fjalli, fyrsta kviðarholi og sáðlát meðan reynslustundur 4 var borinn saman við reynslustund 1 (Mynd 5A-C; sjá myndsaga um p-gildi). Þessi reynsla-framkallað aðlögun kynferðislegrar hegðunar kom einnig fram í ΔFosB hópnum til að láta í ljós fjögur og fósturlát, en ekki var marktækur munur sem greinist í seinkun á sáðlátMynd 5A-C). Hins vegar sýndu ΔJunD dýrir áreynsluaðgerðir; Þrátt fyrir að tíðni fyrir fjöðrum, uppköstum og sáðlát minnkaði með endurteknum samhliða fundum náði enginn þessara breytinga tölfræðilega þýðingu þegar þeir voru samanborið við reynsluþrep 1 og 4 (Mynd 5A-C). Milli samanburðarhóps fyrir hverja reynsluþrepi sýnir að ΔJunD hafði marktækt lengri tíðni til að tengja, uppkalla og sáðliða meðan á reynslustundum stendur samanborið við ΔFosB og GFP (Mynd 5A-C). Að auki höfðu bæði kynferðisleg reynsla og meðferð haft veruleg áhrif á samhæfingu skilvirkni (Mynd 5F: kynferðisleg reynsla, F1,12 = 22.5; p <0.001; meðferð, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB karlar höfðu aukið skilvirkni skilvirkni meðan reynslustundur 4 var borinn saman við reynsluupplifun 1 (Mynd 5F). Að auki höfðu ΔFosB dýrin verulega færri fjöðrun fyrir sáðlát á reynslutíma 4, samanborið við reynslusýningu 1 (Mynd 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), og að ΔJunD karlar höfðu marktækt meiri fjöðrun fyrir sáðlát, þannig að verulega minnkað fjölgun skilvirkni en annaðhvort hinna tveggja hópanna (Mynd 5D og F). Þannig sýndu GFP og ΔFosB dýr reynslubúnað til að hefja kynferðislega hegðun og kynferðislega frammistöðu, en ΔJunD dýr ekki.

Mynd 5      

Kynferðisleg hegðun GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) og ΔJunD (n = 9) dýr: fjöðrunartímabil (A), kviðarholseinkenni (B), seinkun á sáðlát (C), fjöldi fjallanna (D) fjöldi sveigjanleika (E) og einangrun skilvirkni (F). Gögn eru gefin upp ...

Til að prófa forsenduna að ΔFosB tjáning er mikilvægt fyrir langvarandi tjáningu á reynslu af völdum kynlífs á hegðun með kynlífi, voru dýr prófuð 1 viku (prófunartími 1) og 2 vikur (prófunartími 2) eftir lokapróf. Reyndar var auðveldað kynferðisleg hegðun viðhaldið bæði í GFP og ΔFosB hópum þar sem ekkert af hegðunarbreyturum var mismunandi milli prófana 1 eða 2 og endanlega reynslustöðin 4, innan GFP og ΔFosB hópa (Mynd 5A-C; að undanskildum seinkun á sáðlát og samhæfingargetu í prófunarmörkum 1 fyrir ΔFosB dýr). Veruleg munur á ΔJunD dýrum og GFP eða ΔFosB hópum var greind í báðum prófunum fyrir allar kynhneigðarmörkir (Mynd 5A-F). Enginn munur komst á milli eða innan hópa við samanburð á fjölda kviðarhols, PEI, eða hundraðshluta dýra sem sáðust (100% karla í öllum hópum sem ekki voru seldir á síðustu fjórum samdrætti).

Umræða

Núverandi rannsókn sýndi að kynferðisleg reynsla veldur uppsöfnun ΔFosB í nokkrum stökkbreyttum heila svæðum, þar á meðal NAc kjarna og skel, mPFC, VTA og caudate putamen. Að auki dregur kynferðisleg reynsla úr samdrætti af völdum c-Fos í NAc og ACA. Að lokum var ΔFosB í NAc sýnt fram á að það væri mikilvægt að miðla til að auðvelda mökun við kaup á kynferðislegri reynslu og langvarandi tjáningu reynslu af völdum kynlífs. Sérstaklega er að draga úr ΔFosB-miðlaðri umritun dregið úr reynslu af völdum kynningar á kynferðislegri hreyfingu og afköstum, en yfir tjáningu ΔFosB í NAc olli aukinni aðlögun kynferðislegrar hegðunar, hvað varðar aukið kynlíf með minni reynslu. Samanlagt styðja núverandi niðurstöður hugmyndina um að ΔFosB sé gagnrýninn sameindasmiðjari fyrir langvarandi tauga- og hegðunarvökva sem orsakast af kynferðislegri reynslu.

Núverandi niðurstöður ná til fyrri rannsókna sem sýna kynlíf reynslu af völdum ΔFosB í NAc hjá karlkyns rottum (Wallace et al. . 2008 XNUMX) og kvenkyns hamstur (Hedges et al. . 2009 XNUMX). Wallace o.fl. (2008) sýndi að rAAV-ΔFosB yfir-tjáning í NAc aukinni kynferðislega hegðun hjá kynlífsmönnum sem ekki höfðu verið kynntar í fyrsta lotukerfinu, eins og sést af færri uppköstum í sáðlát og styttri tíma eftir sáðlát, en hafði engin áhrif hjá kynlífsreynsluðum körlum (Wallace et al. . 2008 XNUMX).

Hins vegar sýndu núverandi rannsókn engin áhrif á ΔFosB yfirþrýsting hjá karlkyns kynlífsmönnum meðan á fyrstu prófinu stóð, heldur á meðan og eftir kaupin á kynferðislegri reynslu. ΔFosB over-expressors sýndu aukna kynferðislega afköst (aukin fjölgun skilvirkni) samanborið við GFP dýr.

Að auki prófaði núverandi rannsókn hlutverk ΔFosB með því að hindra ΔFosB-miðlaðri umritun með því að nota ΔJunD tjáva veiruferil. Til að koma í veg fyrir hækkun á ΔFosB-tíðni sem orsakast af reynslu, hefur það áhrif á kynlífsþjálfun (aukin fjall- og fjarskiptatímabil) auk kynferðislegrar frammistöðu (aukin tímabundin sáðlát og fjöldi fjöðra) og síðari langtíma tjáningar á auðveldu kynferðislegu hegðun.

Þess vegna eru þessar upplýsingar fyrstir til að gefa til kynna skyldubundna hlutverki ΔFosB við kaup á reynslu af völdum kynferðar með kynferðislegri hegðun. Þar að auki sýna þessar upplýsingar að ΔFosB er einnig gagnrýninn þáttur í langtíma tjáningu reynslu af völdum auðveldaðrar hegðunar. Við leggjum til að þessi langvarandi tjáning auðveldaðrar hegðunar sé fyrirmynd minni fyrir náttúrulegan verðlaun, því ΔFosB í NAc er sáttameðlimur launaminni. Kynferðisleg reynsla jók einnig ΔFosB stig í VTA og mPFC, svæði sem varða verðlaun og minni (Balfour et al. . 2004 XNUMX; Phillips et al. . 2008 XNUMX). Framundan er krafist til að lýsa hugsanlegri þýðingu ΔFosB uppskipunar á þessum sviðum til að endurheimta minni.

ΔFosB tjáningin er mjög stöðug, þannig að það hefur mikla möguleika sem sameindasmiðjari viðvarandi aðlögun heilans eftir langvarandi truflanir (Nestler et al. . 2001 XNUMX). ΔFosB hefur verið sýnt fram á að það aukist smám saman í NAc yfir mörgum kókaínsprautum og varir í allt að nokkrar vikur (Vona et al. . 1992 XNUMX; Vona et al. . 1994 XNUMX). Þessar breytingar á NAc ΔFosB tjáningu eru tengdar lyfjameðferð næmi og fíkn (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. . 2004 XNUMX; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. . 2001 XNUMX; Zachariou et al. . 2006 XNUMX). Hins vegar hefur hlutverk ΔFosB í miðlun náttúrulegs umbun verið understudied. Nýlegar vísbendingar hafa valdið því að ΔFosB örvun í NAc er þátt í náttúrulegum umbunum. ΔFosB gildi jafngildir aukin í NAc eftir súkrósa inntaka og hjól hlaupandi. Of-tjáning ΔFosB í striatuminu með því að nota bitransgenic mýs eða veiruveirur í rottum veldur aukinni súkrósainntöku, aukin hvatning fyrir mat og aukið sjálfkrafa hjól í gangi (Olausson et al. . 2006 XNUMX; Wallace et al. . 2008 XNUMX; Werme et al. . 2002 XNUMX). Núverandi gögn bætast verulega við þessar skýrslur og styðja enn frekar þá hugmynd að ΔFosB sé mikilvægur sáttasemjari til að styrkja verðlaun og náttúrulega launaminni.

ΔFosB getur miðlað reynslu af völdum styrking kynferðis hegðunar með því að framkalla plastefni í mesólimbískum kerfinu. Reyndar veldur kynferðisleg reynsla fjölda langvarandi breytinga á mesólimbísku kerfinu (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. . 2009 XNUMX; Stendur et al. . 2010 XNUMX). Thet hegðunarstigið, næm staðbundið viðbrögð við amfetamíni og aukið amfetamínlaun hefur verið sýnt hjá kynlífshæfum karlkyns rottum (Stendur et al. . 2010 XNUMX); Breytingar á staðbundinni svörun við amfetamíni hafa einnig komið fram við kvenkyns hamstur (Bradley & Meisel 2001). Ennfremur hefur verið greint frá aukningu á fjölda dendritic spines og flókið dendritic arbors eftir aflatímabil frá kynferðislegri reynslu hjá karlkyns rottum (Stendur et al. . 2010 XNUMX). Núverandi rannsókn bendir til þess að ΔFosB getur verið sértækur sameindamiðill fyrir langtíma niðurstöður kynferðislegrar reynslu. Í samkomulagi hefur ΔFosB nýlega verið sýnt fram á mikilvægi þess að örva breytingu á dendritískum hryggjum sem svar við langvarandi kókaín gjöf (Dietz et al. . 2009 XNUMX; Maze et al. . 2010 XNUMX).

Ekki er ljóst hver andrúmslofti (e) í andstreymi er ábyrgur fyrir því að örva ΔFosB í NAc en DA hefur verið lagt til sem frambjóðandi (Nye et al. . 1995 XNUMX). Nánast öll misnotkunarefni, þ.mt kókaín, amfetamín, ópíöt, kannabínóíð og etanól, auk náttúrulegra umbóta, auka ΔFosB í NAc (Perrotti et al. . 2005 XNUMX; Wallace et al. . 2008 XNUMX; Werme et al. . 2002 XNUMX). Bæði eiturlyf af misnotkun og náttúrulegum ávinningi eykur synaptic DA styrkleika í NAc (Damsma et al. . 1992 XNUMX; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB framköllun með fíkniefnum hefur verið sýnt fram á að DA frumur sem innihalda frumur og kókaínvöldum ΔFosB er læst með D1 DA viðtakablokkumt (Nye et al. . 1995 XNUMX). Því er tilgáta DA gefið til kynna að örva ΔFosB tjáningu og þannig miðla verðmætar taugaveiklun. Frekari stuðning við þá hugmynd að ΔFosB stig eru DA háð er sú staðreynd að heila svæði þar sem kynferðisleg reynsla breytt ΔFosB stigum fá sterkan dópamínvirk áhrif frá VTA, þar með talið meðial prefrontal heilaberki og basolateral amygdala.

Hins vegar, ΔFosB er hins vegar ekki aukið á miðlægu fyrirbyggjandi svæði þó að þetta svæði fái dópamínvirka inntak, að vísu úr geislalyfjum (Miller & Lonstein 2009). Framundan er þörf til að prófa hvort samdráttur af völdum ΔFosB tjáningar og áhrif kynferðislegrar reynslu á kynferðislegri hvatningu og frammistöðu eru háð DA aðgerð. Hlutverk DA í kynferðislegri umbun hjá karlkyns rottum er ekki alveg ljóstAgmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Það er nóg vísbending um að DA sé sleppt í NAc við útsetningu fyrir konu eða mökun (Damsma et al. . 1992 XNUMX) og DA taugafrumur eru virkjaðir á kynferðislegum hegðun (Balfour et al. . 2004 XNUMX). Hins vegar koma kerfisbundnir inndælingar af DA viðtaka mótlyfjum ekki í veg fyrir kynferðislega umbun sem veldur skilyrtri staðsetningu (Agmo & Berenfeld 1990) og forsendan um að DA er gagnrýninn fyrir reynslu af völdum styrkingu á pari er ekki prófuð.

Það er einnig óljóst hvað eru afleiðingar afleiðingarnar af ΔFosB áhrifum á kynferðislega hegðun. ΔFosB hefur verið sýnt fram á að virka sem bæði transkriptunarvirkja og repressor gegnum AP-1 háð kerfi (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. . 2003 XNUMX). Fjölmargir miðlar sem hafa verið tilgreindar, þar með taldar strax snemma gen c-fos (Vona et al. . 1992 XNUMX; Vona et al. . 1994 XNUMX; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. . 2008 XNUMX; Zhang et al. . 2006 XNUMX), cdk5 (Bibb et al. . 2001 XNUMX), dynorphin (Zachariou et al. . 2006 XNUMX), sirtuin-1 (Renthal et al. . 2009 XNUMX), NFKB undireiningar (Ang et al. . 2001 XNUMX), Theog AMPA glútamat viðtaka GluR2 undireininguna (Kelz et al. . 1999 XNUMX). Núverandi niðurstöður sýna fram á að þéttni c-Fos í þvagi hefur minnkað með kynferðislegri reynslu á heila svæðum með aukinni ΔFosB (NAc og ACA). Kúgun c-Fos virðist háð tímabilinu frá síðasta pari og endurteknum samdrætti, eins og í fyrri rannsóknum, sást ekki minnkun á c-Fos hjá karlkyns rottum sem voru prófaðar 1 viku eftir lokasýninguna (Balfour et al. . 2004 XNUMX) eða eftir kynferðislega reynslu sem samanstendur af aðeins einum samdrætti fundur (Lopez & Ettenberg 2002). Þar að auki er núverandi niðurstaða í samræmi við sönnunargögnin um að ΔFosB bælir c-fos geninu eftir langvarandi útsetningu amfetamíns (Renthal et al. . 2008 XNUMX). Í samræmi við þessar niðurstöður var örvun nokkurra strax snemma gen mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB og zif268) minnkuð eftir endurteknar kókaín sprautur í samanburði við bráða lyfjagjafar (Vona et al. . 1992 XNUMX; Vona et al. . 1994 XNUMX) og amfetamínvaldið c-fos var bæla eftir að meðferð með langvinnri amfetamíngjöf var hættJaber et al. . 1995 XNUMX; Renthal et al. . 2008 XNUMX). Hagnýtur mikilvægi niðurstýringar á c-Fos tjáningu eftir langvarandi lyfjameðferð eða kynferðisleg reynsla er enn óljós og hefur verið bent á að vera mikilvægur heimahjúkrunarbúnaður til að stýra næmi dýra við endurtekna verðlaun fyrir launRenthal et al. . 2008 XNUMX).

Niðurstaðan er sú að núverandi rannsókn sýnir að ΔFosB í NAc gegnir óaðskiljanlegu hlutverki í kynferðislegu endurgjaldi minni og styður þá möguleika að ΔFosB er mikilvægt fyrir almenna umbunarkraft og minni. Niðurstöðurnar úr núverandi rannsókn lýsa enn frekar skilning okkar á frumu- og sameindakerfum sem miðla kynferðislegri umbun og hvatning og bæta við líkama bókmennta sem sýnir að ΔFosB er mikilvægur leikmaður í þróun fíknunar með því að sýna hlutverk ΔFosB í náttúrulegum umbunum styrking.

Viðbótarefni

Supp Fig S1-S4 & Tafla S1-S2

Þakkir

Þessi rannsókn var studd af styrkjum frá kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna til LMC, National Institute of Mental Health til EJN, og Náttúruvísinda- og verkfræðistofnun Kanada í KKP og LMC.

HEIMILDIR

  1. Agmo A. Male rottur kynferðisleg hegðun. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Auka eiginleika sáðlát í karlkyns rottum: Hlutverk ópíóíða og dópamíns. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Innleiðing kjarnorkuþáttar-kappaB í kjarnaumbúðum með langvarandi gjöf kókaíns. J Neurochem. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Kynferðisleg hegðun og kynlíf tengd umhverfismerki virkja mesólimbíska kerfið hjá karlkyns rottum. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Áhrif langvarandi útsetningar fyrir kókaíni eru stjórnað af taugafrumum Cdk5. Náttúran. 2001; 410: 376 – 380. [PubMed]
  6. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine sár hjá kvenkyns hamstur (Mesocricetus auratus) afnema næm áhrif á kynferðislega reynslu á samverkandi samskipti við karla. Láttu Neurosci. 2005; 119: 224 – 232. [PubMed]
  7. Bradley KC, Meisel RL. Kynferðisleg hegðun örvandi c-Fos í nucleus accumbens og örvandi hreyfingu á amfetamíni eru næm vegna fyrri kynferðislegrar reynslu af kvenkyns sýrlenskum hamstrum. J Neurosci. 2001; 21: 2123 – 2130. [PubMed]
  8. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome háð og ósjálfstætt kerfi fyrir óstöðugleika FosB: auðkenning FosB degron lén og afleiðingar fyrir DeltaFosB stöðugleika. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
  9. Chao J, Nestler EJ. Sameindar taugalíffræði eiturlyfjafíknar. Annu Rev Med. 2004; 55: 113 – 132. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Reglugerð á delta FosB og FosB-líkum próteinum með rafleiðsluflogum og kókaínmeðferðum. Lyfjafræði sameinda. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal frumu-sértæk yfirfækkun DeltaFosB eykur hvata fyrir kókaín. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Miðregla á sáðlát. Physiol Behav. 2004; 83: 203 – 215. [PubMed]
  13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Kynferðisleg hegðun eykur flutning dópamíns í kjarna accumbens og striatum karlrottna: samanburður við nýjung og hreyfingu. Láttu Neurosci. 1992; 106: 181 – 191. [PubMed]
  14. Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Nauðsynlegt hlutverk ΔFosB við stjórnun kókaíns á dendritic spines of nucleus accumbens neurons. Samfélag um taugavísindi Ágrip. 2009
  15. Frohmader KS, Könnur KK, Balfour ME, Coolen LM. Blöndun ánægju: Endurskoðun á áhrifum lyfja á kynhegðun hjá mönnum og dýrum. Horm Behav. 2009 Í stutt.
  16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression í kjarnanum accumbens eykur kynferðislega umbun í kvenkyns Sýrlendinga hamstur. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  17. Hernandez L, Hoebel BG. Fóðrun og örvun á undirstúku eykur veltu á dópamíni hjá aðilum. Physiol Behav. 1988a; 44: 599 – 606. [PubMed]
  18. Hernandez L, Hoebel BG. Matur umbun og kókaíni auka utanfrumu dópamín í kjarna accumbens eins og mælt með örgreining. Life Sci. 1988b; 42: 1705 – 1712. [PubMed]
  19. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Nauðsynlegt hlutverk fosB gensins í sameinda-, frumu- og atferlisaðgerðum langvinnra rafflekkafloga. J Neurosci. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  20. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Staðbundið genamyndun í heila með veirumiðluðum RNA truflunum. Nat Med. 2003; 9: 1539 – 1544. [PubMed]
  21. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglugerð um strax snemma genatjáningu og AP-1 bindingu í rottukjarnanum með langvarandi kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðing langvarandi AP-1 fléttu sem samanstendur af breyttum Fos-líkum próteinum í heila með langvarandi kókaíni og öðrum langvinnum meðferðum. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  23. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Kynhegðun karla. Horm Behav. 2002; 1: 1 – 139.
  24. Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Bráðar og langvarandi amfetamínmeðferðir stjórna misjafnlega RNA stigum taugapeptíðboðaboða og Fos ónæmisvirkni í rottum taugafrumum. Taugavísindi. 1995; 65: 1041 – 1050. [PubMed]
  25. Jenkins WJ, Becker JB. Dynamísk aukning á dópamíni við skrefstjórnun hjá kvenrottum. Eur J Neurosci. 2003; 18: 1997 – 2001. [PubMed]
  26. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Tjáning umritunarstuðils deltaFosB í heila stjórnar næmi fyrir kókaíni. Náttúran. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  27. Lopez HH, Ettenberg A. Útsetning fyrir kvenrottum framleiðir mun á c-fos örvun á milli kynferðislegra og barnalegra rottna. Brain Res. 2002; 947: 57 – 66. [PubMed]
  28. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Nauðsynlegt hlutverk histónmetýltransferasa G9a í plasti af völdum kókaíns. Vísindi. 2010; 327: 213 – 216. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  29. McClung CA, Nestler EJ. Reglugerð um genatjáningu og kókaínlaun hjá CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  30. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: sameindaskipti fyrir langtímaaðlögun í heilanum. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  31. Miller SM, Lonstein JS. Dópamínvirkar framskot á miðtaug forstillta svæðis rottum eftir fæðingu. Taugavísindi. 2009; 159: 1384 – 1396. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  32. Morgan JI, Curran T. Stimulus-uppskrift tenging í taugafrumum: hlutverk frumu strax og snemma gena. Þróun Neurosci. 1989; 12: 459 – 462. [PubMed]
  33. Nestler EJ. Sameindir fyrirkomulag eiturlyfjafíknar. Neuropharmology. 2004; 47 Suppl 1: 24 – 32. [PubMed]
  34. Nestler EJ. Taugalíffræði kókaínfíknar. Sci Pract Perspect. 2005; 3: 4 – 10. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  35. Nestler EJ. Endurskoðun. Yfirfærsluferli fíknar: hlutverk DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  36. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: viðvarandi sameindarrof fyrir fíkn. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98: 11042-11046. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  37. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lyfjafræðilegar rannsóknir á stjórnun langvarandi FOS-tengdum mótefnavaka framköllun með kókaíni í striatum og nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  38. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB í kjarnanum accumbens stjórnar matvæla styrktum hegðun og hvatningu. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  39. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Örindanleg, sértæk tjáning á heila svæðinu af ríkjandi neikvæðum stökkbrigði af c-Jun hjá erfðabreyttum músum dregur úr næmi fyrir kókaíni. Brain Res. 2003; 970: 73 – 86. [PubMed]
  40. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB safnast upp í GABAergic frumubúskap í aftari hala á ventral tegmental svæðinu eftir psychostimulant meðferð. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817 – 2824. [PubMed]
  41. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Innleiðing deltaFosB í umbunartengdum heilauppbyggingum eftir langvarandi streitu. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  42. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Greinilegt mynstur DeltaFosB örvunar í heila með misnotkun lyfja. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  43. Pfaus JG. Leiðir kynferðislegrar löngunar. J Sex Med. 2009; 6: 1506 – 1533. [PubMed]
  44. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Aðstaða og kynferðisleg hegðun: endurskoðun. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  45. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Yfirlit frá dópamíni, hvatning og minni. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236 – 249. [PubMed]
  46. Stendur KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Taugaveikilyf í mesólimbískum kerfinu af völdum náttúrulegrar umbóta og síðari launafólks. Biol geðdeildarfræði. 2010; 67: 872-879. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  47. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB miðlar ofnæmisaðgerðar á c-fos geninu eftir langvarandi útsetningu fyrir amfetamíni. J Neurosci. 2008; 28: 7344 – 7349. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  48. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genamengd greining á litningi á litningi með kókaíni leiðir í ljós hlutverk sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335 – 348. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  49. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Kynferðisleg umbun hjá karlkyns rottum: áhrif kynferðislegrar reynslu á skilyrtar staðstillingar í tengslum við sáðlát og tilfinningar. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  50. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosfórun á DeltaFosB miðlar stöðugleika þess in vivo. Taugavísindi. 2008
  51. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglugerð um DeltaFosB stöðugleika með fosfórýleringu. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
  52. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Áhrif DeltaFosB í kjarnanum samanstendur af náttúrulegri umbunartengdri hegðun. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  53. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB stjórnar hjólahlaupi. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  54. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB örvun í heilaberki utan sporbrautar miðlar umburðarlyndi gagnvart vitrænu starfi vegna kókaíns. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. [PubMed]
  55. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ómissandi hlutverk DeltaFosB í kjarnanum accumbens í morfín aðgerð. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  56. Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos auðveldar öflun og útrýmingu viðvarandi breytinga á kókaíni. J Neurosci. 2006; 26: 13287 – 13296. [PubMed]