DeltaFosB ב Nucleus Accumbens הוא קריטי לחיזוק ההשפעות של תגמול מיני. (2010)

הערות: Delta FosB הוא סמן לכל ההתמכרויות, הן התנהגותיות והן כימיות. ככל שמולקולה זו עולה במעגל התגמול כך גם התנהגויות ממכרות. זו אחת המולקולות המעורבות בשינויים נוירופלסטיים. ניסוי זה מראה שהוא גדל עם הניסיון המיני, בדומה לאופן שבו הוא עושה עם התמכרויות לסמים. בניסוי הם השתמשו בהנדסה גנטית כדי להגדיל את רמותיו מעבר ל"רגיל ". זה הביא להקלה משופרת על פעילות מינית. אנו חושבים שזה קורה עם התמכרות לפורנו.

לימוד מלא

קנקנים KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

גנים המוח התנהגויות. 2010 אוקטובר, 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epn 2010 אוגוסט 16.

המחלקה לאנטומיה וביולוגיה של התא, בית הספר לרפואה ורפואת שיניים של Schulich, אוניברסיטת Western Ontario, London, Ontario, Canada.

תקציר

התנהגות מינית אצל חולדות זכריות מתגמלת ומתגברת. עם זאת, מעט ידוע על המנגנונים הסלולריים והמולקולריים הספציפיים המתווכים גמול מיני או השפעות החיזוק של הפרס על הביטוי הבא של התנהגות מינית. מחקר זה בודק את ההשערה כי ΔFosB, הצורה המתבטאת ביציבות של FosB, ממלאת תפקיד קריטי בחיזוק ההתנהגות המינית וניסיון המושרה על ידי המוטיבציה והביצוע המיניים.

החוויה המינית הוכיחה כי הצטברות ΔBB במספר אזורים לימביים במוח, כולל nucleus accumbens (NAc), קליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית, אזור הטגמנטל הגחוני ופוטמן מבוקר אך לא הגרעין הפריאופטי המדיאלי.

לאחר מכן, אינדוקציה של C-Fos, יעד במורד הזרם (מודחק) של ΔFosB, נמדד בעלי חיים מנוסים מינית ותמימות. מספר תאי ה- c-Fos-immunoreactive הנגרמים על-ידי ההזדווגות הופחת באופן משמעותי אצל בעלי חיים מנוסים מבחינה מינית בהשוואה לבקרות נאיביות מיניות.

לבסוף, רמות ΔFosB ופעילותה ב- NAc עברו מניפולציה באמצעות העברת גנים מתווכת ויראלית כדי לחקור את תפקידה הפוטנציאלי בתיווך של ניסיון מיני וניסיון המושרה בביצועים מיניים. בעלי חיים עם overexpression ΔFosB הראה שיפור משופרת של ביצועים מיניים עם ניסיון מיני יחסית לבקרות. לעומת זאת, הביטוי של Δund, שותף דומיננטי מחייב שלילי של ΔFosB, נחלש ניסיון מינית הנגרמת על ידי מינית ביצועים מיניים ותחזוקה לטווח ארוך תחזוקה של הקלה לעומת חלבון פלואורסצנטי ירוק קבוצות ΔFose overexpressing.

יחד, ממצאים אלה תומכים תפקיד קריטי הביטוי ΔFosB ב NAC עבור השפעות חיזוק של התנהגות מינית וניסיון מינית הנגרמת על ידי מיניות הביצועים המיניים.

מבוא

התנהגות מינית היא מתגמלת מאוד חיזוק מכרסמים גברים (Coolen et al. 2004; פאפוס ואח'. 2001). יתר על כן, החוויה המינית משנה את ההתנהגות המינית והתגמולים הבאים (טנק ואח'. 2009). עם חווית ההזדווגות החוזרת ונשנית, התנהגות מינית מקלה או "מחוזקת", עדות לעיוותים מופחתים ליזום הזדווגות והקלות בביצוע מיני (בלפור ואח'. 2004; פאפוס ואח'. 2001). עם זאת, המנגנונים הסלולר המולקולריים הבסיסיים של תגמול מינית וחיזוק מובנים היטב. התנהגות מינית ורמזים מותנים המנבאים הזדווגות הוכחו באופן זמני לעורר ביטוי של הגן המוקדם-מוקדם c-fos במערכת mesolimbic של חולדות זכר (בלפור ואח'. 2004; פאפוס ואח'. 2001). יתר על כן, הוכח לאחרונה כי חוויה מינית גורמת neuroplasticity מתמשכת במערכת זכר mesolimbic חולדה (פרוחאמר ואח'. 2009; כדים ואח'. 2010). בנוסף, אצל חולדות גברים, ניסיון מיני הוכיח לגרום ΔFosB, a Fos בן משפחה, בגרעין accumbens (NAc) (וואלאס ואח'. 2008). ΔFosB, גרסה חלוקה קטועה של FosB, היא חברה ייחודית במשפחת Fos בשל יציבותה הרבה יותר (קרל ואח'. 2007; אולרי - ריינולדס ואח'. 2008; אלרי ואח'. 2006) ומשחק תפקיד מוטיבציה משופרת ותגמל עבור סמים של התעללות ואת לטווח ארוך פלסטיות עצבית מתווך התמכרות (נסטלר ואח'. 2001). ΔFosB יוצר גורם שעתוק heteromeric מורכבים (activator חלבון- 1 (AP-1)) עם יוני חלבונים, עדיף Jund (חן ואח'. 1995; הירואי ואח'. 1998). באמצעות הביטוי over-inducable של ΔFosB, בעיקר מוגבל הסטריאטום באמצעות עכברים דו-גנטית, פנוטיפ התנהגותי כמו סמים מכור מיוצר למרות היעדרות של חשיפה לסמים הקודם (מקלאנג ואח'. 2004). פנוטיפ התנהגותי זה כולל תגובה רגשית של תנועה לקוקאין (קלץ ואח'. 1999), העדפה מוגברת קוקאין (קלץ ואח'. 1999) ומורפין (זכריה ואח'. 2006), מוגברת קוקאין עצמי הממשל (קולבי ואח'. 2003).

בדומה לתגמל סמים, ΔFOSB הוא upregulated על ידי התנהגויות מתגמל טבעי מתווך את הביטוי של התנהגויות אלה. יתר ביטוי של ΔFosB ב NAC באמצעות מודלים מכרסם מגביר את גלגל מרצון פועל (וורמה ואח'. 2002), תגובתיות אינסטרומנטלית למזון (אולאוסון ואח'. 2006), צריכת סוכרוז (וואלאס ואח'. 2008), ומקל על הזכר (וואלאס ואח'. 2008) ואת הנקבה (בראדלי ואח'. 2005) התנהגות מינית. לכן, ΔFOSB עשוי להיות מעורב בתיווך ההשפעות של חוויות טבעיות מתגמלות. Tהוא המחקר הנוכחי מתרחב על מחקרים קודמים על ידי חקירת במיוחד את התפקיד של ΔFosB ב NAC בתוצאות לטווח ארוך של ניסיון מיני על התנהגות ההזדווגות הבאים ופעילות עצבית במערכת mesolimbic.

  • ראשית, הוא הוקם אילו אזורים במוח מעורב במעגל גמול והתנהגות מינית חוויית סקס אקספרס המושרה ΔFosB.
  • לאחר מכן, את ההשפעה של חוויית המין, המושרה ΔFosB על ביטוי ההזדווגות המושרה של C-FOS, יעד במורד מודחק על ידי ΔFOSB (Renthal ואח'. 2008), נחקר.
  • לבסוף, ההשפעה של מניפולציה של פעילות ΔFosB ב- NAc (ביטוי יתר של הגן והבעה של שותף דומיננטי מחייב שלילי) על התנהגות מינית וניסיון, הנגרמת על ידי המוטיבציה המינית והביצועים, נקבעה באמצעות טכנולוגיית העברת הווקטורים הויראלית.
עבור ל:

שיטות

בעלי חיים

בוגר זכר Sprague Dawley חולדות (200-225 גרם) התקבלו מעבדות נהר צ'רלס (Senneville, QC, קנדה). חיות שוכנו בכלובי פרספקס עם צינור מנהרה בזוגות מאותו המין לאורך הניסויים. חדר המושבה היה טמפרטורה- regulated ומתוחזק על 12 / 12 hr אור מחזור כהה עם מזון ומים זמין מודעה למעט במהלך בדיקות התנהגותיות. נקבות גירוי (210-220) עבור השתלות תת-עוריות קיבלו שתל תת-עורתי המכיל 5% אסטרדיול בנזואט ו- 95% כולסטרול לאחר כריתת השתן הדו-צדדית תחת הרדמה עמוקה (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). פתיחות מינית היה המושרה על ידי הממשל של פרוגסטרון 500μg ב שמן שמן שומשום 0.1 מ"ל כ 4 שעות לפני הבדיקה. כל הליכים אושרו על ידי טיפול בבעלי חיים וועדות שימוש של אוניברסיטת מערב אונטריו ו תואמות הנחיות CCAC הכוללים בעלי חוליות במחקר.

התנהגות מינית

מפגשים הזדווגות התרחשה במהלך השלב החשוך מוקדם (בין 2-6 שעות לאחר תחילת התקופה האפלה) תחת תאורה אדומה עמום. לפני תחילת הניסוי, חיות חולקו באופן אקראי לקבוצות. במהלך פגישות ההזדווגות הורשו חולדות זכריות להזדווג לשפיכה או לשעה XNXX, והפרמטרים להתנהגות מינית נרשמו, כולל: זמן חביון (זמן מהזמן של הנקבה עד הר הראשון), זמן חביון intromission (IL; הנקבה עד הר הראשון עם חדירה נרתיקית), השהיית שפיכה (EL, זמן מן intromission הראשון לשפיכה), שלאחר שפיכה מרווח (PEI, זמן מן שפיכה כדי intromission הראשון שלאחר מכן), מספר mounts (ז, דחף האגן ללא הנרתיק החדירה), מספר intromissions (IM, הר כולל חדירה הנרתיק) ויעילות copulation (CE = IM / (M + IM)) (אגמו 1997). מספרים של הרכבות ואינרומיזות לא נכללו בניתוח לבעלי חיים שלא הציגו שפיכה. הר ו intromission latencies הם פרמטרים המעידים על המוטיבציה המינית, בעוד שהייה שפיכה, מספר mounts ויעילות copulation משקפים ביצועים מיניים (האל 2002).

ניסוי 1: ביטוי של ΔFOSB

עכברים זכרים נאיבים מבחינה מינית הורשו להזדווג בכלובי בדיקה נקיים (60 × 45 × 50 ס"מ) עבור 5 רצופים, פגישות היכרויות יומי או נשאר נאיבי מינית. טבלה משלימה 1 מתאר את הפרדיגמה ההתנהגותית של קבוצות הניסוי: נאיבי לא סקס (NNS, n = 5), סקס נאיבי (NS, n = 5), לא חוו סקס (ENS, n = 5) ומין מנוסה (ES, n = 4). NS ו- ES בעלי חיים הוקרבו 1 שעה לאחר שפיכה ביום האחרון של ההזדווגות לחקור הזדווגות המושרה c-fos הביטוי. חיות NNS הוקרבו במקביל עם בעלי חיים ENS 24 שעות לאחר הפגישה האחרונה ההזדווגות לבחון את חוויית המין, המושרה ΔFosB. קבוצות מנוסות מבחינה מינית הותאמו להתנהגות מינית לפני בדיקות עוקבות. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות עבור כל אמצעי התנהגותי במסגרת מפגש ההזדווגות המתאים וניסיונות המין - הנגרמת על ידי ההתנהגות המינית -טבלה משלימה 2). בקרות כללו גברים נאיבים מינית מטופלים בו זמנית עם בעלי חיים מזדווגים המבטיחים חשיפה לריחות נקביים ולזמרות בלי מגע נשי ישיר.

להקריב, בעלי חיים היו הרדים עמוקים באמצעות pentobarbital נתרן (270mg / ק"ג, IP) ו perfused intracardially עם 50 מ"ל של מלוחים 0.9%, ואחריו 500 מ"ל של פרפורמלדהיד 4% ב חיץ 0.1 M פוספט (PB). המוח הוסרו לאחר תיקון 1 שעה בטמפרטורת החדר באותו מקבע, ולאחר מכן שקוע 20% סוכרוז ו 0.01% אזיד הנתרן ב 0.1 M PB ומאוחסנים 4 ° C. מקטעי העטרה (35 מיקרומטר) נחתכו עם מיקרואטום מקפיא (H400R, מיקרון, גרמניה), שנאספו בארבעה סדרות מקבילות בפתרון cryoprotectant (30% סוכרוז ו- 30% אתילן גליקול ב- 0.1 M PB) ומאוחסנים ב- 20 ° C. קטעי צף חינם נשטפו בהרחבה עם 0.1 M פוספט שנאגרו מלוחים (PBS, pH 7.3-7.4) בין incubations. סעיפים נחשפו ל- 1% H2O2 עבור 10 דקות בטמפרטורת החדר להרוס peroxidases אנדוגני, ואז נחסם ב PBS + הדגירה פתרון, אשר PBS המכיל 0.1% אלבומין בסרום שור (פריט הקטלוג 005-000-121, מעבדות ג 'קסון ImmunoResearch, ווסט גרוב, הרשות הפלסטינית) ו 0.4% Triton X -100 (פריט קטלוג BP151-500; סיגמא-אולדריץ ') עבור 1 h. מדורים היו מודגרת אז לילה ב 4 ° C ב פאן FosB ארנב נוגדנים polyclonal (1: 5K, SC-48 סנטה קרוז ביוטכנולוגיה, סנטה קרוז, קליפורניה, ארה"ב). נוגדן ה- FosB הועלה כנגד אזור פנימי המשותף ל- FosB ו- ΔFOSB. התאים ΔFosB-IR היו במיוחד ΔFosB חיובי כי בזמן שלאחר הגירוי (24 שעות) כל FOSB גירוי- Induced המושרה הוא מושפל (פרוטי ואח'. 2004; פרוטי ואח'. 2008). בנוסף, בניסוי זה, בעלי חיים מזדווגים ביום האחרון (NS, ES) הוקרבו 1 שעה לאחר ההזדווגות, ולכן לפני הביטוי FosB. ניתוח כתם המערבי אישר את זיהוי ΔFosB ב כ 37 kD. לאחר הדגירה הראשונית של נוגדן, מדורים הודגרו עבור H 1 ב biotin- מצומדות נגד ארנבת IgG (1: 500 ב PBS +, וקטור מעבדות, Burlingame, CA, ארה"ב) ולאחר מכן 1 h ב avidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC elite , 1: 1K ב PBS, וקטור מעבדות, Burlingame, קליפורניה, ארה"ב). בעקבות סעיפי הדגירה הללו עובדו באחת מהדרכים הבאות:

1. תיוג peroxidase יחיד

קטעים של חיות NNS ו- ENS שימשו לניתוח המוח של הצטברות Δ FosB של חוויה מינית. לאחר הדגירה ABC, קומפוקס peroxidase היה דמיינו לאחר הטיפול 10 דקות לפתרון chromogen המכיל 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB, Sigma-Aldrich, סנט לואיס, MO) משופרת עם 0.02% ניקל גופרתי ב 0.1 M PB עם מי חמצן (0.015%). סעיפים נשטפו ביסודיות ב 0.1 M PB כדי לסיים את התגובה רכוב על גבי Superfrost מקודד בתוספת שקופיות זכוכית (פישר, פיטסבורג, הרשות, ארה"ב) עם 0.3% ג'לטין ב dDH20. לאחר התייבשות, כל השקופיות היו כיסוי החליק עם DPX (dibutyl פתלטים קסילן).

2. Dual immunofluorescence

סעיפים מכל ארבעת קבוצות הניסוי המכילים NAC ו- mPFC שימשו לניתוח של Δ FOSB ו- c-Fos. לאחר דגירה ABC, מדורים הודגרו עבור דקות 10 עם tyramide biotinylated (BT, 1: 250 ב PBS + 0.003% H2O2 טירמיד אות הגברה Kit, NEN מדעי החיים, בוסטון, MA) ו עבור 30 דקות עם Alexa 488- strepavidin מצומדות (1: 100, מעבדות ג 'קסון Immunoresearch, ווסט גרוב, הרשות הפלסטינית). לאחר מכן הודגרו מדורים במשך הלילה עם נוגדן פוליקונלי ארנבי, אשר זיהה במיוחד את C-Fos (1: 150, SC-52, סנטה קרוז ביוטכנולוגיה, סנטה קרוז, קליפורניה), ואחריו הדגירה 30 דקות עם אנטי ארנב עז Cy3- נוגדנים משני מצומדות (1: 200, ג'קסון Immunoresearch מעבדות, ווסט גרוב, הרשות, ארה"ב). בעקבות מכתים, את החלקים נשטפו ביסודיות 0.1 M PB, רכוב על שקופיות זכוכית מקודד עם 0.3% ג'לטין ב dDH20 ו כיסוי החליק עם המדיום הרכבה מימית (Gelvatol) המכיל את סוכן אנטי דוהה 1,4-diazabicyclo (2,2) אוקטן (DABCO, 50 מ"ג / מ"ל, Sigma-Aldrich, סנט לואיס, MO). בקרות אימונוהיסטוכימיות כללו השמטת נוגדנים ראשוניים או שניהם, וכתוצאה מכך העדר תיוג באורך הגל המתאים.

ניתוח נתונים

ניתוח המוח של ΔFosB

שני ניסויים עיוורים לטיפול ביצעו סריקה רחבה במוח על שקפים מוצפנים. ΔFosB-immunoreactive (-IR) תאים ברחבי המוח היו חצי כמותי ניתח באמצעות סולם לייצג את מספר תאים Δ FOSB חיובי כפי שתואר לוח 1. בנוסף, בהתבסס על ממצאים כמותיים למחצה, נספרו מספר תאים ΔFosB-IR באמצעות אזורים סטנדרטיים של ניתוח באזורים במוח המשויכים לתגמול והתנהגות מינית באמצעות מצלמה ציור lucida צינור המצורפת מיקרוסקופ לייקה DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , גרמניה): NAc (ליבה (C) ו פגז (S), 400 × 600μm) ניתח בשלוש רמות מקורי- caudal (בלפור ואח'. 2004); אזור tigenal הגחון (VTA, 1000 × 800μm) ניתח בשלוש רמות מקורי- caudal (בלפור ואח'. 2004) ו זנב VTA (פרוטי ואח'. 2005); קליפת המוח הפרה-פרונטלית (אזור Cinglulate הקדמי (ACA), קליפת המוח הקדומה (PL), קליפת ה- infralimbic (IL), 600 × 800μm כל אחד); פוטמן caudate (CP, 800 × 800μm); ו גרעין preoptic המדיאלי (MPN, 400 × 600 מיקרומטר) (מספרים משלימים 1-3). שני סעיפים נספרו לפי תת-אזור, וממוצע לכל בעל-חיים לחישוב ממוצע הקבוצה. מיניות קבוצתיות נאיביות ומנוסות מינית של תאים ΔFosB-IR הושוו עבור כל אזור משנה באמצעות בדיקות לא מזווגות.

לוח 1    

סיכום הביטוי ΔFosB בחיות נאיביות ומנוסות מיניות
ניתוח של ΔFOSB ו- c-Fos

תמונות שנלכדו באמצעות מצלמה CCD מקורר (Microfire, Optronics) המצורפת מיקרוסקופ לייקה (DM5000B, לייקה Microsystems, Wetzlar, גרמניה) ו Neurolucida תוכנה (MicroBrightfield Inc) עם הגדרות המצלמה קבוע לכל הנושאים (באמצעות מטרות 10x). מספר תאים להביע c-Fos-IR או ΔFosB-IR באזורים סטנדרטיים של ניתוח הליבה NAC ו פגז (400 × 600μm כל; תמונה משלימה 1) ו ACA של mPFC (600 × 800μm; תמונה משלימה 3) נמדדו ידנית על ידי משקיף מסונוור לקבוצות הניסוי, בסעיפים 2 לכל בעל חיים באמצעות תוכנה Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) ו ממוצעים לכל בעל חיים. ממוצעים קבוצתיים של C-Fos או תאים ΔFosB הושוו באמצעות ANOVA דו-כיווני (גורמים: ניסיון מיני ופעילות מינית) ופישר LSD עבור השוואות פוסט-הוק ברמת מובהקות של 0.05.

ניסוי 2: ΔFOS ביטוי מניפולציה

העברה גנטית מתווכת וקטורית

חולדות נאיביות מיניות של ספרג דולי חולקו באופן אקראי לקבוצות לפני ניתוח stereotaxic. כל בעלי החיים קיבלו דו-צדדיות דו-צדדיות של נגיפים דומיננטיים-שליליים של דנ"א (J JunD) (n = 12) לתוך NAC. Δ JunD מקטין ΔFosB בתיווך שעתוק על ידי heterodimerizing תחרותי עם ΔFosB לפני מחייב את האזור AP-11 בתוך היזמים גן (וינסטלי ואח'. 2007). וירוס titer נקבע על ידי qPCR ולהעריך in vivo לפני תחילת המחקר. הטייטר היה 1-2 × 1011 חלקיקים זיהומיים לכל מ"ל. rAAV וקטורים הוזרקו נפח של 1.5 μL / צד על 7 דקות (קואורדינטות: AP + 1.5, ML +/- 1.2 מ Bregma, DV-7.6 משטח הגולגולת על פי Paxinos ו ווטסון, 1998) באמצעות מזרק המילטון (5μL , הרווארד אפריקטס, הוליסטון, ארה"ב, ארה"ב). הווקטורים אינם מייצרים שום רעילות גדולה יותר מאשר עירוי שליטה בלבד (וינסטנלי ואח ', 2007; לפרטים על הכנת AAV, ראה Hommel ואח ', 2003). ניסויים התנהגותיים החלו 3 שבועות לאחר זריקות וקטור המאפשר זיהום ויראלי אופטימלי ויציב (וואלאס ואח'. 2008). ביטוי transgene ב מינים מיין peaks ב 10 ימים ונשאר מוגבה במשך לפחות 6 חודשים (וינסטלי ואח'. 2007). בסוף הניסוי, החיות היו perfused transcardially ו NAC חלקים היו immuno מעובד עבור GFP (1: 20K, ארנב נגד נוגדן GFP, בדיקות מולקולריות) באמצעות תגובה ABC-peroxidase-DAB (כמתואר לעיל) כדי היסטולוגית אימות אתרי הזרקה באמצעות GFP כסמן (תמונה משלימה 4). ΔFosB ו Δ ג 'וניד וקטורים מכילים גם קטע המבטא GFP מופרדים על ידי אתר כניסה ריבוזומלית פנימית, המאפשר אימות אתר ההזרקה על ידי הדמיה GFP בכל בעלי החיים. רק בעלי חיים עם אתרי הזרקה והתפשטות של וירוס המוגבלים ל- NAc נכללו בניתוחים סטטיסטיים. התפשטות הנגיף הוגבלה בדרך כלל לחלק מה- NAC ולא התפשטה מקורי- caudally בכל הגרעין. יתר על כן, התפשטות הנגיף נראה מוגבל בעיקר פגז או הליבה. עם זאת, וריאציה של אתרי הזרקה ו להפיץ בתוך NAC לא להשפיע על ההשפעות על ההתנהגות. לבסוף, זריקות GFP לא השפיעו על התנהגות מינית או ניסיון הנגרמת ניסיון של התנהגות מינית לעומת בעלי חיים שאינם ניתוח ממחקרים קודמים (בלפור ואח'. 2004).

התנהגות מינית

שלושה שבועות לאחר משלוח וקטור ויראלי, בעלי חיים מזדווגים לשפיכה אחת (או עבור 1 שעה) עבור 4 רצופים, פגישות ההזדווגות היומי כדי לצבור ניסיון מיני (ניסיון הפעלות) ונבדקו לאחר מכן עבור ביטוי לטווח ארוך של ניסיון המושרה להקל על התנהגות מינית 1 ו 2 שבועות (פגישות הבדיקה 1 ו 2) לאחר הפגישה ניסיון אחרון. פרמטרים של התנהגות מינית נרשמו במהלך כל הפעלות ההזדווגות כמתואר לעיל. ההבדלים הסטטיסטיים עבור כל הפרמטרים במהלך כל מפגש ההזדווגות הושוו בתוך ובין קבוצות באמצעות דו - כיווניות חוזרות ונשנות ANOVA (גורמים: טיפול והזדווגות מושב) או חד - כיווני ANOVA (השהיית שפיכה, מספר הרכבה והשלכות פנימיות: פקטור: טיפול או הזדווגות ) ואחריו פישר LSD או ניומן-Keuls בדיקות עבור השוואות פוסט הוק ברמת מובהקות של 0.05. באופן ספציפי, ההשפעות השליליות של חוויה מינית על פרמטרים ההזדווגות הושוו בין מפגש ניסיון 1 (נאיבי) ואת המפגשים ניסיון 2, 3, או 4 כל אחד, כמו גם בין קבוצות ניסיוניות בתוך כל מפגש הפעלה. יתר על כן, כדי לנתח את ההשפעות של טיפול (וקטור) על הקלה לטווח ארוך של התנהגות מינית, פרמטרים ההזדווגות הושוו בין ניסיון 4 הפגישה ניסיון הבדיקה 1 ו 2 הפגישה בתוך כל קבוצת טיפול, והשווה בין קבוצות ניסיוניות בתוך כל מושב הבדיקה.

עבור ל:

תוצאות

חוויה מינית גורמת הצטברות Δ FOSB

בתחילה נערכה בחינה חצי כמותית של הצטברות Δ FOSB במוח אצל גברים מנוסים מבחינה מינית בהשוואה לבקרות נאיביות מיניות. סיכום הממצאים הכלולים ב לוח 1. ΔFosB-IR ניתוח היה עוד יותר על ידי קביעת מספרם של תאים ΔFosB-IR בכמה אזורי המוח הקשורים לימבי באמצעות אזורים סטנדרטיים של ניתוח. איור 1 מדגים תמונות נציג של DAB-Ni מכתים את NAC של בעלי חיים נאיבי מינית ומנוסה. משמעותית ΔFOS מעלה רגולציה נמצאה subfions mPFC (איור 2A), הליבה NAC ו פגז (2B), Putamen caudate (2B) ו VTA (2C). ב NAC, הבדלים משמעותיים היו קיימים בכל רמות מקורי- caudal ב NAC הליבה ואת הקליפה, ואת הנתונים המוצגים איור 2 הוא הממוצע על כל רמות rostro- הזנב. לעומת זאת, לא נמצאה עליה משמעותית ב- ΔFOSB-IR בגרעין הפריאופטי המדיאלי של ההיפותלמוס (NNS: ממוצע 1.8 +/- 0.26, ENS: ממוצע 6.0 +/- 1.86).

איור 1    

 

תמונות נציג מראה ΔFosB-IR תאים (שחור) ב NAC של נאיבי לא סקס (A) ולא לחוות שום סקס (B) קבוצות. aco: הקדמי commissure סרגל סולם מציין 100 מיקרומטר.
איור 2     

מספר תאים ΔFosB-IR ב: א. Infralimbic (IL), prelimbic (PL) ו קדמי cingex קורטקס (ACA) subregions של קליפת המוח הקדמי הפריאלי. ב גרעין accumbens הליבה ואת הקליפה, ו putamen caudate (CP); ג. רוסטרל, אמצע, זנב וזנב ...

חוויה מינית מחלישה את ההזדווגות של C-FOS

ההשפעה של ניסיון מיני על רמות ΔFosB ב NAC אושרו באמצעות טכניקות מכתים הקרינה. בנוסף, ניתחו השפעות של חוויה מינית על הביטוי של C-Fos. איור 3 מדגים תמונות מייצגות של ΔFosB (ירוק) ו- c-Fos (אדום) תאים -IR בכל הקבוצות הניסוייות (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES). חוויה מינית גדל באופן משמעותי ביטוי ΔFosB ב NAC הליבה (איור 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) ופגז (איור 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). לעומת זאת, הזדווגות 1 שעה לפני זלוף, לא היתה השפעה על הביטוי ΔFosB (איור 4A, C) ולא נמצאה כל אינטראקציה בין חוויה מינית והזדווגות מיד לפני הזלוף. היתה השפעה כוללת של ההזדווגות לפני זלוף על ביטוי C-Fos הן הליבה NAC (איור 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) וקליפה (איור 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). יתר על כן, השפעה כוללת של חוויה מינית זוהתה בליבת ה- NAc (איור 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) ופגז (איור 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) וכן אינטראקציה בין ניסיון מיני להזדווגות לפני זלוף זוהה הליבה NAC (F1,15 = 6.5; p = 0.022), עם מגמה בקליפה (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). ניתוחים פוסט-דוקטורט הראו ביטוי c-fduced המושרה בזיכרון בליבה וקליפה של זכרים נאיבים מינית (איור 4B, D). עם זאת, אצל גברים מנוסים מבחינה מינית, C-Fos לא גדל משמעותית הליבה NAC (איור 4B) והופחת משמעותית בקליפה (איור 4D). לכן, חוויה מינית גרמה לצמצום ביטוי ההזדווגות c-Fduced. P- ערכים עבור השוואות ספציפיות זוג הם במספרים אגדות.

איור 3     

תמונות נציג מראה ΔFosB (ירוק) ו- c-Fos (אדום) ב NAC עבור כל קבוצה ניסיונית. סרגל סולם מציין 100 μm.
איור 4     

חוויית מין, המושרה ΔFosB ו ההזדווגות המושרה c-FOS. מספרים של ΔFosB (ליבה, A, מעטפת, C, ACA, E) או c-Fos (Core, B, מעטפת, D, ACA, F) תאים immunoreactive עבור כל קבוצה: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) או ES (n = 4). הנתונים באים לידי ביטוי ...

השפעת החוויה המינית על רמות c-Fuced של הזדווגות לא הוגבלה ל- NAc. ניוון דומה של ביטוי c-Fos נצפתה ACA של בעלי חיים מנוסים מינית לעומת בקרות נאיביות מינית. לחוויה המינית הייתה השפעה משמעותית על הביטוי ΔFosB ב- ACA (איור 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). לזיווג לפני זלוף לא הייתה השפעה על ביטוי ΔFosB (איור 4C) אך גדל באופן משמעותי c-Fos (איור 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) ב- ACA. יתר על כן, ביטוי c-Fos המושרה בזיווג ב- ACA ירד משמעותית על ידי ניסיון מיני (איור 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). אינטראקציה דו-כיוונית בין ניסיון מיני להזדווגות לפני זלוף זוהתה עבור ביטוי C-Fos (איור 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). ערכי P להשוואות זוגיות ספציפיות נמצאים באגדות האיור. לבסוף, לא נרשמה ירידה משמעותית בביטוי c-Fos המושרה בזיווג בגרעין הפרה-אופטי המדיאלי (NS: ממוצע 63.5 +/− 4.0; ES: ממוצע 41.4 +/− 10.09), אזור שבו ניסיון ההזדווגות לא גרם לביצוע משמעותי עלייה בביטוי ΔFosB, דבר המצביע על כך שביטוי c-Fos שנגרם להזדווגות לא הושפע בכל אזורי המוח.

ΔFosB ב NAC מתווך חיזוק של התנהגות מינית

כדי לחקור מנגנון מולקולרי פוטנציאלי לחיזוק ההתנהגות המינית כפי שהוכח על ידי הנסיון הנגרם על ידי ניסיון של התנהגות מינית, נקבעו השפעות של מניפולציה מקומית של רמות ΔFosB ופעילות תעתיק. ניסיון מיני במהלך ארבע פגישות רצופות ניסיון היה השפעה משמעותית על חביון הר (איור 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), חביון intromission (איור 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) וחביון שפיכה (איור 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). בעלי חיים GFP שליטה הציג את החוויה הצפויה ניסיון הנגרמת של התנהגות מינית והציג latencies נמוך משמעותית כדי הר הראשון, intromission הראשון שפיכה במהלך הפגישה ניסיון 4 לעומת ניסיון 1 הפגישה (איור 5A-C; לראות אגדה דמות עבור ערכי p). ניסיון זה, הנגרם על ידי חוויה של התנהגות מינית, נצפתה גם בקבוצת ה- ΔFosB עבור זמן המתנה של הר ושל אינטרומיסיה, אך לא נמצא הבדל משמעותי בשהות השפיכה (איור 5A-C). לעומת זאת, חיות ΔJunD הציגו הנחייה מנומנמת; אף על פי שטיפולים עבור הרכבות, intromissions, ו שפיכה עשה ירידה עם הפעלות ההזדווגות חוזרות, אף אחד מהפרמטרים הללו הגיע משמעות סטטיסטית בהשוואה בין פגישות ניסיון 1 ו 4 (איור 5A-C). בין השוואות הקבוצה עבור כל מפגש מראים כי Δ JunD היה זמן רב יותר latencies לעלות, intromit ו לשפוך במהלך הפעלות ניסיון לעומת ΔFOSB ו GFP (איור 5A-C). בנוסף, הן לחוויה מינית והן לטיפול היו השפעות משמעותיות על יעילות הזיווג (איור 5F: ניסיון מיני, F1,12 = 22.5; p <0.001; טיפול, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB זכרים הגדילה את יעילות הזיווג במהלך ניסיון 4 הפעלה לעומת ניסיון 1 הפעלה (איור 5F). בנוסף, בעלי חיים ΔFosB היה משמעותי פחות mounts שקדם שפיכה במהלך ניסיון יום הפגישה 4, לעומת ניסיון 1 הפעלה (איור 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), וכי הזכרים JDD היו באופן משמעותי יותר mounts שקדם שפיכה, ובכך להפחית באופן משמעותי את יעילות הזיווג, מאשר של שתי הקבוצות האחרות (איור 5D ו F). לפיכך, GFP וחיות ΔFosB מוצג ניסיון הנגרמת על ידי חניכה של התנהגות מינית וביצועים מיניים, ואילו Δ חיות JUND לא.

איור 5     

התנהגות מינית של GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) ו Δ ג 'וניד (n = 9) בעלי חיים: חביון הר (A), חביון intromission (B), השהיה שפיכה (C), מספר mounts (D) מספר intromissions (E) ויעילות copulation (F). הנתונים באים לידי ביטוי ...

כדי לבדוק את ההשערה כי הביטוי ΔFosB הוא קריטי עבור ביטוי לטווח ארוך של ניסיון הנגרמת ניסיון של התנהגות מינית, בעלי חיים נבדקו 1 בשבוע (הבדיקה 1 הבדיקה) ו 2 שבועות (הבדיקה 2 הבדיקה) לאחר הפגישה ניסיון אחרון. ואכן, התנהגות מינית מקלה נשמר בשתי קבוצות GFP ו ΔFosB כמו אף אחד הפרמטרים ההתנהגותיים נבדלו בין הפעלות הבדיקה 1 או 2 ואת הפגישה ניסיון אחרון 4, בתוך GFP ו קבוצות FosB (איור 5A-C; למעט חביון שפיכה ויעילות copulation בפגישה הבדיקה 1 עבור חיות ΔFosB). הבדלים משמעותיים בין חיות ΔJunD ו GFP או קבוצות ΔFosB התגלו בשתי הפעלות הבדיקה עבור כל הפרמטרים התנהגות מינית (איור 5A-F). לא נמצאו הבדלים בין או בתוך קבוצות כאשר השוו מספר intromissions, PEI, או אחוזי בעלי חיים אשר שפיכה (100% של גברים בכל הקבוצות שפיכה במהלך ארבע פגישות ההזדווגות האחרונות).

עבור ל:

דיון

המחקר הנוכחי הראה כי חוויה מינית גורמת לצבירה של ΔFosB במספר אזורים הקשורים למוח הלימבי, כולל הליבה NAC ו פגז, mPFC, VTA ו putamen caudate. בנוסף, החוויה המינית מצמצמת את ביטוי ההזדווגות המושרה של C-Fos ב- NAc וב- ACA. לבסוף, ΔFosB ב NAC הוכח להיות קריטי בתיווך להקל על ההזדווגות במהלך רכישת החוויה המינית ואת הביטוי לטווח ארוך של ניסיון הנגרמת ניסיון של התנהגות מינית. באופן ספציפי, צמצום ΔFosB בתיווך שעתוק מנוסה ניסיון הנגרמת על ידי המוטיבציה מינית וביצועים, בעוד ביטוי יתר של ΔFosB ב ה- NAc גרמה להגברת ההתנהגות המינית, במונחים של הגברת הביצועים המיניים עם פחות ניסיון. יחד, הממצאים הנוכחיים תומכים בהשערה כי ΔFOSB הוא מתווך מולקולרי קריטי עבור פלסטיות עצבית ההתנהגותית לטווח ארוך הנגרמת על ידי ניסיון מיני.

הממצאים הנוכחיים מרחיבים מחקרים קודמים המציגים את חוויית המין - המושרה ΔFosB ב NAC אצל חולדות זכרים (וואלאס ואח'. 2008) ו אוגר נקבה (הדג'ס ואח'. 2009). וולאס ואחרים. (2008) הראה כי rAAV-ΔFosB- ביטוי יתר ב NAC משופרת התנהגות מינית בחיות נאיביות מינית במהלך הפגישה הראשונה ההזדווגות, כפי שניתן לראות על ידי פחות intromissions כדי שפיכה קצרות שלאחר הפסקות, אבל לא היתה השפעה על גברים מנוסים מינית (וואלאס ואח'. 2008).

לעומת זאת, במחקר הנוכחי לא נמצאו השפעות של ביטוי יתר של FOSB בזכרים נאיבים מינית במהלך המבחן הראשון, אלא במהלך ואחרי רכישת החוויה המינית. ΔFosB over-expressors הפגינו ביצועים מיניים מוגברת (גדל יעילות copulation) לעומת חיות GFP.

בנוסף, המחקר הנוכחי בדק את התפקיד של ΔFBB על ידי חסימת ΔFosB בתיווך שעתוק באמצעות ΔJunD- ביטוי וקטור ויראלי. מניעה של ניסיון הנגרמת על ידי ביטוי ΔFosB מעכבת ניסיון הנגרמת על ידי ניסיון של מוטיבציה מינית (הגדלת הר ו intromission latencies), כמו גם ביצועים מיניים (מוגברת השהיית מספר ומספר mounts) ולאחר מכן ביטוי ארוך טווח של התנהגות מינית מקלה.

לפיכך, נתונים אלה הם הראשונים כדי לציין תפקיד חובה עבור ΔBB ברכישת ניסיון הנגרמת ניסיון של התנהגות מינית. יתר על כן, נתונים אלה מראים כי ΔFOSB מעורב גם אנושות בביטוי לטווח ארוך של ניסיון המושרה ניסיון התנהגות. אנו מציעים כי ביטוי ארוך טווח זה של התנהגות מקלה מייצג צורה של זיכרון לתגמול טבעי, ולכן ΔFosB ב NAC הוא מתווך של זיכרון פרס. חוויה מינית גם הגדילה את רמות ΔFosB ב VTA ו- mPFC, אזורים מעורבים פרס וזיכרון (בלפור ואח'. 2004; פיליפס ואח'. 2008). מחקרים עתידיים נדרשים כדי להבהיר משמעות פוטנציאלית של Δ FOSB תקנה למעלה באזורים אלה עבור זיכרון גמול.

ביטוי ΔFosB יציב מאוד, ולכן יש לו פוטנציאל גדול כמגשר מולקולרי של הסתגלויות מתמשך של המוח לאחר הפרעות כרוניות (נסטלר ואח'. 2001). ΔFosB הוכח בהדרגה להגדיל את NAC על זריקות קוקאין מרובים להתמיד עד כמה שבועות (לקוות ואח'. 1992; לקוות ואח'. 1994). שינויים אלה בביטוי NAC ΔFosB קשורים עם סמים רגישות התמכרות התמכרות (צ'או ונסטלר 2004; McClung & Nestler 2003; מקלאנג ואח'. 2004; נסלר 2004, 2005, 2008; נסטלר ואח'. 2001; זכריה ואח'. 2006). לעומת זאת, תפקידו של ΔFosB בתיווך גמול טבעי כבר הבנתי. עדויות האחרונות יש משטח המציין כי אינדוקציה ΔFosB ב NAC מעורב בגמול טבעי. Δ רמות FOSB מוגברות באופן דומה בצריכת סוכרוז הבא NAC ואת הגלגל פועל. ביטוי יתר של ΔFosB ב striatum באמצעות עכברים bitransgenic או וקטורים ויראליים בחולדות גורם לעלייה צריכת סוכרוז, מוטיבציה משופרת למזון וגלילה מוגברת של גלגל ספונטני (אולאוסון ואח'. 2006; וואלאס ואח'. 2008; וורמה ואח'. 2002). הנתונים הנוכחיים להוסיף באופן משמעותי דוחות אלה וכן תמיכה נוספת את הרעיון כי ΔFosB הוא מתווך קריטי עבור תגמול תגמול טבעי פרס זיכרון.

ΔFosB עשוי לתווך חיזוק המושרה ניסיון של התנהגות מינית באמצעות אינדוקציה של גמישות במערכת mesolimbic. ואכן, ניסיון מיני גורם למספר שינויים ארוכי טווח במערכת mesolimbic (בראדלי ומייזל 2001; פרוחאמר ואח'. 2009; כדים ואח'. 2010). לא את רמת ההתנהגות, תגובה תנועה רגיש לאמפתמין וגמול אמפטמין משופר הראו אצל חולדות גברים מנוסות מינית (כדים ואח'. 2010); תגובה מוטורית שונה לאמפטמין נצפתה גם אצל אוגרים (בראדלי ומייזל 2001). יתר על כן, עליות במספר של הקוצים הדנדריטים ומורכבות של דבורות סוכות נמצאו לאחר תקופת הינזרות מחוויה מינית אצל חולדות זכר (כדים ואח'. 2010). המחקר הנוכחי מציע Δ FOSB עשוי להיות מתווך מולקולרי ספציפי של התוצאות לטווח ארוך של חוויה מינית. בהסכם, ΔFOSB הוכח לאחרונה להיות חשוב עבור גרימת שינויים בעמוד השדרה הדנדריטים בתגובה מימן קוקאין כרונית (דיאץ ואח'. 2009; מבוך ואח'. 2010).

לא ברור איזה נוירוטרנסמיטור במעלה הזרם (s) אחראי על גרימת ΔFosB ב NAC, אבל DA הוצע כמועמד (ניי ואח'. 1995). כמעט כל התרופות של התעללות, כולל קוקאין, amphetamine, opiates, קנבינואידים, ואתנול, כמו גם rewards טבעי, להגדיל ΔFosB ב NAC (פרוטי ואח'. 2005; וואלאס ואח'. 2008; וורמה ואח'. 2002). שתי התרופות של התעללות ותגמולים טבעיים להגדיל ריכוז DA סינפטי ב NAC (דמסמה ואח'. 1992; הרננדז והובל 1988 א, b; ג'נקינס ובקר 2003). Δ FosB אינדוקציה על ידי סמים של התעללות הוצגה בתרסר קולטן המכיל תאים קוקאין המושרה ΔFosB נחסם על ידי D1 DA קולטן antagonisITניי ואח'. 1995). לפיכך, שחרור DA הוא hypothesized כדי לעורר ביטוי ΔFosB ובכך לתווך נוירופלסטיות הקשורות גמול. עוד תומכים ברעיון כי רמות ΔFosB הם תלות DA הוא הממצא כי אזורים במוח שבו החוויה המינית השתנה Δ רמות FOSB מקבלים קלט דופאמינרגי חזק מ VTA, כולל קליפת המוח הקדם חזיתית המדיאלי ואמיגדלה basolateral.

עם זאת, לעומת זאת, ΔFOSB אינו גדל באזור preoptic המדיאלי למרות אזור זה מקבל קלט דופאמינרגי, אם כי ממקורות היפותלמיים (מילר ולונשטיין 2009). מחקרים עתידיים נדרשים כדי לבדוק אם ביטוי ההזדווגות ΔFosB הביטוי ואת ההשפעות של חוויה מינית על המוטיבציה המינית והביצועים תלויים פעולה DA. תפקידו של התובע המחוזי בתגמול מיני בחולדות זכרים אינו ברור לחלוטין (אגמו וברנפלד 1990; Pfaus 2009). קיימות עדויות רבות לכך שהתרופה משוחררת ב- NAC במהלך החשיפה לנקבה או להזדווגות (דמסמה ואח'. 1992) ו נוירונים DA מופעלים במהלך ההתנהגות המינית (בלפור ואח'. 2004). עם זאת, זריקות מערכתית של אנטגוניסט קולטן DA לא למנוע מינית גמול- Induced העדפת מקום מותנה (אגמו וברנפלד 1990) ואת ההשערה כי התובע המחוזי הוא קריטי עבור ניסיון- Induced חיזוק של ההזדווגות הוא לא נבדק.

כמו כן, לא ברור מה הם המתווכים במורד הזרם של השפעות ΔFosB על התנהגות מינית. ΔFosB הוכח לפעול הן activator ו מדחס תעתיק באמצעות מנגנון תלוי AP-1 (McClung & Nestler 2003; פיקמן ואח'. 2003). גנים רבים של מטרה זוהו, כולל הגן המיידי המוקדם c-fos (לקוות ואח'. 1992; לקוות ואח'. 1994; מורגן וקוראן 1989; Renthal ואח'. 2008; ג'אנג ואח'. 2006), cdk5 (ביב ואח'. 2001), דינורפין (זכריה ואח'. 2006), sirtuin-1 (Renthal ואח'. 2009), NFILB יחידות משנה (אנג ואח'. 2001של)nd קולטן גלוטמט AMPA GluR2 יחידת משנה (קלץ ואח'. 1999). התוצאות הנוכחיות מראות כי רמות c-Fuced הנגרמות על ידי הזדווגות הופחתו על ידי חוויה מינית באזורי מוח עם עלייה ב- Δ FOSB (NAc ו- ACA). הדיכוי של c-Fos נראה תלוי בתקופה מאז ההזדווגות האחרונה וחזרה על פגישות, כמו במחקרים קודמים, ירידה כזו ב- c-fos לא זוהתה בחולדות זכרים שנבדקו בשבוע 1 לאחר מפגש ההזדווגות הסופי (בלפור ואח'. 2004) או לאחר חוויה מינית המורכבת רק מפגש יחיד ההזדווגות (לופז ואטנברג 2002). יתר על כן, הממצא הנוכחי עולה בקנה אחד עם הראיות כי ΔFB מדכא את הגן c-fos לאחר חשיפה אמפטמין כרונית (Renthal ואח'. 2008). בקנה אחד עם ממצאים אלה, אינדוקציה של כמה mRNAs מיידיות מוקדם הגן (c-fos, fosb, c- ג 'ון, ג' וניב, ו zif268) צומצם בעקבות זריקות חוזרות קוקאין בהשוואה זריקות סמים חריפה (לקוות ואח'. 1992; לקוות ואח'. 1994), ו- c-fuced המושרה על ידי אמפטמין הודחק בעקבות נסיגה מממשלת אמפטמין כרונית (ג'אבר ואח'. 1995; Renthal ואח'. 2008). הרלוונטיות הפונקציונלית של הרגולציה של ביטויי C-Fos לאחר טיפול תרופתי כרוני או ניסיון מיני עדיין לא ברורה, והוצע כמנגנון הומיאוסטטי חשוב להסדרת רגישותו של בעל חיים לחשיפה חוזרת ונשנית של תגמול (Renthal ואח'. 2008).

לסיכום, המחקר הנוכחי מדגים כי ΔFosB ב NAC משחק תפקיד אינטגרלי זיכרון הזכרונות המינית, התומכים באפשרות ΔFOSB חשוב תגמול תגמול כללי זיכרון. ממצאי המחקר הנוכחי מבהירים עוד יותר את ההבנה שלנו של מנגנונים תאיים ומולקולאריים המווסתים את הגמול והמוטיבציה המינית, ומוסיפים לגוף של ספרות המראה כי ΔFOSB הוא שחקן חשוב בפיתוח ההתמכרות, על ידי הוכחת תפקיד ΔFosB בתגמול טבעי חיזוק.

עבור ל:

חומר משלים

אספקת איור S1-S4 וטבלה S1-S2

עבור ל:

תודות

מחקר זה נתמך על ידי מענקים מן המכון הקנדי לבריאות מחקר ל LMC, המכון הלאומי לבריאות הנפש EJN, ו מדעי הטבע והנדסה מועצת המחקר של קנדה KKP ו LMC.

עבור ל:

ביבליוגרפיה

  • Agmo א מינית עכברוש התנהגות מינית. המוח res Res המוח המוח. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. חיזוק תכונות של שפיכה בעכברוש זכר: תפקיד של אופיואידים ודופאמין. התנהגות Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • אנג 'ה, חן J, Zagouras P, Magna H, הולנד J, Schaeffer E, Nestler EJ. אינדוקציה של גורם גרעיני- kappaB בגרעין Accumbens על ידי ממשל קוקאין כרונית. ניורוצ'ם. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • בלפור ME, יו L, Coolen LM. התנהגות מינית ורמזים סביבתיים הקשורים למין מפעילים את המערכת המזולימית בחולדות גברים. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • ביב ג 'א, צ' ין J, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, יאן Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard פ ההשפעות של חשיפה כרונית קוקאין מוסדר על ידי חלבון נוירונים Cdk5. טבע. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • בראדלי KC, Haas AR, מייזל RL. 6-Hydroxydopamine lesions ב אוגר נקבה (Mesocricetus auratus) לבטל את ההשפעות הרגישות של חוויה מינית על יחסי גומלין עם גברים. התנהגות Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • בראדלי KC, מייזל RL. התנהגות מינית של אינדוקציה של C-Fos בגרעין אקומבנס ופעילות קטלנית המופעלת על ידי אמפטמין, מורגשת על ידי חוויות מיניות קודמות באוגרים הסורים הנשיים. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. מנגנונים תלויי-פרוטאזום ומנגנונים עצמאיים ליציבות FosB: זיהוי תחומים FosB degron והשלכות על יציבות DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. נוירוביולוגיה מולקולרית של התמכרות לסמים. . 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • חן J, Nye HE, Kelz MB, הירוי N, Nakabeppu Y, הופ BT, Nestler EJ. תקנה של חלבונים דלה FosB ו FosB כמו ידי התקפי electroconvulsive וקוקאין טיפולים. פרמקולוגיה מולקולרית. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • קולבי קר, ויסלר ק', סטפן סי, נסלר אי-ג'יי, עצמי ד"ו. סוג תא ספציפי של Overexion של DeltaFosB משפר תמריץ לקוקאין. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, אלרד J, Truitt WA, מקנה KE. תקנה מרכזית של שפיכה. פיסיול בהב. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • דמסמה G, Pfaus JG, Wenkstern D, פיליפס AG, פיביגר HC. התנהגות מינית מגבירה את העברת הדופמין בגרעין האקומבנס ובסטריאטום של חולדות זכריות: בהשוואה לחידוש ולתנועה. התנהגות Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, מכונאי M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, רוסו SJ, פרגוסון D, Nestler EJ. תפקיד חיוני ΔFosB ב ויסות קוקאין של הקוצים הדנדריטים של נוירונים גרעין accumbens. חברה לחקר המוח. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, בלפור ME, Coolen LM. ערבוב הנאות: סקירת השפעות הסמים על התנהגות מינית אצל בני אדם ומודלים של בעלי חיים. הורם. 2009 בעיתונות.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, מייזל RL. דלתא FosB overexpression בגרעין accumbens משפר תגמול מינית באוגרים הסורים הנשי. גנים המוח התנהגויות. 2009;8: 442-449. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. האכלה גירוי ההיפותלמוס להגדיל את מחזור דופמין ב accumbens. פיסיול בהב. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. גמול מזון קוקאין דופמין חוץ תאי בגרעין accumbens כפי שנמדד על ידי microdialysis. החיים Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • הירואי N, מארק GJ, בראון JR, יה H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, גרינברג ME, Nestler EJ. תפקיד חיוני של הגן fosB בפעולות מולקולריות, הסלולר וההתנהגות של התקפים אלקטרו-פולסניים כרוניים. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, סירס רם, Georgescu D, סימונס DL, DiLeone RJ. גן מקומי מציאה במוח באמצעות התערבות נגיפי RNA ויראלי. נת. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • תקווה ב, קוסופסקי ב, היימן SE, Nestler EJ. תקנה של ביטוי מוקדם של הגן מוקדם AP-1 מחייב בגרעין עכברוש accumbens על ידי קוקאין כרונית. Proc Natl Acad Sci ארה"ב א. 1992;89: 5764-5768. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • התקווה BT, Nye HE, Kelz MB, עצמי DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. השראה של מורכבות AP-1 ארוכת טווח המורכבת מחלבונים דמויי FOS דמויי מוח במוח על ידי קוקאין כרוני וטיפולים כרוניים אחרים. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • HEM EM, מייזל RL, סאקס BD. זכר התנהגות מינית. הורם. 2002;1: 1-139.
  • ג 'אבר M, Cador M, Dumartin B, נורמנדי E, Stinus L, בלוך B. טיפולים אמפטין כרונית כרונית אחרת להסדיר נוירופפטיד השליח רמות RNA ו Fos immunoreactivity נוירונים עכברוש עכברוש. מדעי המוח. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, בקר JB. מגביר דינמי בדופאמין במהלך הזדווגות בקצב של חולדה נקבה. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • קלוז, ג 'רדן L, Beckmann AM, סטפן C, ג' אנג YJ, Marotti L, עצמי DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, נווה RL, Duman RS, Picciotto MR, נסלר EJ. ביטוי של גורם שעתוק deltaFosB במוח שולט רגישות קוקאין. טבע. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • לופז HH, Ettenberg א חשיפה ל- חולדות נקבה מייצרת הבדלים c-fos אינדוקציה בין מינית נאיבי וחולדות גברים מנוסים. המוח מוח. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • אני לא, קובינגטון אני, קנינגטון, דיטס ד, לאפלנט ש, רנטאל ו, רוסו ש"י, מכונאי מ ', מוזון א', נווה ר.ל., הגגרתי אס-ג'יי, רן י, סמפאט סק, היורד יאל, גרינגרד פ', טארקובסקי, נסלר EJ. תפקיד חיוני של methyltransferase היסטון G3a ב פלסטיות המושרה קוקאין. מדע. 2010;327: 213-216. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. תקנה של ביטוי גנים קוקאין פרס על ידי CREB ו DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, זכריו V, ברטון O, Nestler EJ. DeltaFosB: מתג מולקולרי עבור הסתגלות לטווח ארוך במוח. המוח מוח M Res מוח. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • מילר SM, Lonstein JS. תחזיות Dopaminergic לאזור preoptic המדיאלי של חולדות לאחר הלידה. מדעי המוח. 2009;159: 1384-1396. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • מורגן ג 'יי, קאראן T. Stimulus צימוד שעתוק נוירונים: תפקיד של גנים מיידיות מיידיות הסלולר. מגמות Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • נסלר EJ. מנגנונים מולקולריים של התמכרות לסמים. נוירופרמקולוגיה. 2004;47 הספקה 1: 24-32. [PubMed]
  • נסלר EJ. הנוירוביולוגיה של התמכרות לקוקאין. פרספקטיבה מעשית. 2005;3: 4-10. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • נסלר EJ. סקירה. מנגנונים תעתיק של התמכרות: תפקיד DeltaFosB. פילוס טרנס R סוק Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • נסלר EJ, Barrot M, עצמי DW. DeltaFosB: מתג מולקולרית מתמשכת להתמכרות. Proc Natl Acad Sci ארה"ב א. 2001;98: 11042-11046. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Nye HE, הופ BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. מחקרים פרמקולוגיים של הרגולציה של אינדוקציה כרונית הקשורה ל- FOS על ידי קוקאין בסטריאטום ובגרעין אקומבנס. Ther Exp Pharmacol ג'יי. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, טרונסון N, נווה RL, Nestler EJ, טיילור JR. DeltaFosB בגרעין Accumbens מווסת את התנהגות חיזוק מזון ומוטיבציה. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • פיקמן מיל, קולבי C, פרוטי לי, טאקומלה P, קרל ט, אולרי P, צ'או J, Duman C, סטפן C, מונטגיה L, אלן MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. inucible, ביטוי לאזור ספציפי למוח של מוטציה שלילית דומיננטית של c-Jun בעכברים מהונדס מקטין את הרגישות קוקאין. המוח מוח. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Boloos CA, Choi KH, Russo SJ, אדוארדס S, Ulery PG, Wallace DL, DW עצמי, Nestler EJ, Barrot מ DeltaFosB מצטבר באוכלוסייה תא GABAergic בזנב האחורי של אזור tegmental הגחון לאחר טיפול psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. אינדוקציה של deltaFosB במבני מוח הקשורים לגמול לאחר לחץ כרוני. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, ויבר RR, רוביסון B, רנטאל W, Maze I, Yazdani S, אלמור RG, Knapp DJ, Selley DE, מרטין BR, סים סלי L, Bachtell RK, DW עצמי, Nestler EJ. דפוסים שונים של אינדוקציה DeltaFosB במוח על ידי סמים של התעללות. סינפסה. 2008;62: 358-369. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Pfaus JG. נתיבי תשוקה מינית. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. התניה והתנהגות מינית: סקירה. הורם. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • פיליפס AG, Vacca G, Ahn S. מבט מלמעלה למטה על דופמין, מוטיבציה וזיכרון. פרמקול ביוכם. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • קנקנים KK, בלפור ME, Lehman MN, Richtand NM, יו L, Coolen LM. Neuroplasticity במערכת mesolimbic המושרה על ידי פרס טבעי ולאחר מכן גמול התנזרות. Biol פסיכיאטריה. 2010;67: 872-879. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • רשל W, קרל TL, מבוך אני, Covington הוא, 3rd, Truong HT, Alibhai אני, קומאר, מונטגומרי RL, Olson EN, Nestler EJ. דלתא FosB מתווכת את ההתפרקות האפיגנטית של הגן c-fos לאחר חשיפה אמפטמין כרונית. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • וואלאקסו מ, קואבינגטון הי, 3rd, Maze I, Sikder D, רוביסון AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, מחסנית A, Kabbaj M, נסלר EJ. ניתוח גנום רחב של הרגולציה הכרומטין על ידי קוקאין מגלה תפקיד sirtuins. Neuron. 2009;62: 335-348. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • טנק CM, וילסון H, ג 'אנג Q, Pitchers KK, Coolen LM. שכר מיני בעכברי גברים: השפעות של חוויה מינית על העדפות מקום מותנות הקשורות לשפיכה ואינטרומיציות. הורם. 2009;55: 93-97. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Ulry-Reynolds PG, קסטילו MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. זרחון של DeltaFosB מתווך יציבותה vivo. מדעי המוח. 2008
  • אולרי PG, Rudenko G, Nestler EJ. תקנה של יציבות DeltaFosB על ידי זרחון. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • וולאס DL, Rios L, Rios L, Clele- פירנצה TL, Chakravarty S, קומאר א, גרהם DL, Green TA, קירק A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. ההשפעה של DeltaFosB בגרעין accumbens על טבעי הקשורים לתגמל התנהגות. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Bren S. דלתא FosB מווסת את הגלגל פועל. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • וינסטלי CA, LaPlant Q, Theobald DE, ירוק TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, רוסו SJ, Garth WJ, עצמי DW, Nestler EJ. אינדוקציה של DeltaFosB בקורטקס אורביטופרונאלי מתווכת על סובלנות לתפקוד קוגניטיבי המלווה בקוקאין. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, קאסידי MP, קלץ MB, שו- Lutchman T, ברטון O, סים סלי LJ, Dileone RJ, קומאר א, Nestler EJ. תפקיד חיוני DeltaFosB בגרעין accumbens בפעולה מורפיום. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • ג 'אנג ג' אנג, ג 'אנג L, Jiao H, ג' אנג Q, ג 'אנג D, לו D, כץ JL, שו מ' ג 'פוס מקלה על רכישה והכחדה של קוקאין המושרה שינויים מתמשכים. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]