מתאמפטמין פועל על תת-אוכלוסיות של נוירונים המסדירים התנהגות מינית אצל חולדות זכרים (2010)

מדעי המוח. 2010 מר 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 ינואר 4.

פרוחאמר, Wiskerke J, חכמים, להמן, Coolen LM.

מָקוֹר

המחלקה לאנטומיה וביולוגיה של התא, בית הספר לרפואה ורפואת שיניים של Schulich, אוניברסיטת מערב אונטריו, לונדון, ON, קנדה, N6A 5C1.

תַקצִיר

מתאמפטמין (מת ') הוא ממריץ מאוד ממכר. התעללות ב- Meth קשורה בדרך כלל לתרגול של התנהגויות של סיכון מיני, ושכיחות מוגברת של משתמשי וירוס החיסוני האנושי ושל משתמשי Meth הגבירו את התשוקה המינית, ההתעוררות וההנאה המינית. הבסיס הביולוגי של הקשר בין הסמים למין אינו ידוע. המחקר הנוכחי מוכיח כי ניהול Meth בחולדות זכרים מפעיל נוירונים באזורי המוח של מערכת mesolimbic כי הם מעורבים הרגולציה של התנהגות מינית. באופן ספציפי, Meth והזדווגות שיתוף להפעיל תאים בגרעין accumbens הליבה ואת הקליפה, האמיגדלה basolateral, וקורטקס cingex הקדמי. ממצאים אלה מראים כי בניגוד לאמונות הנוכחיות, סמים של התעללות יכולים להפעיל את אותם תאים כמו מחזק טבעי, כלומר התנהגות מינית, וכתוצאה מכך עשויים להשפיע על הכפייה הכפייתית של הפרס הטבעי הזה.

מילות מפתח: גרעין אקומבנס, האמיגדלה הבסאולטרלית, קליפת המוח הקדם-פרונטלית, שימוש בסמים, רבייה, התמכרות

מוטיבציה ותגמול מוסדרים על ידי מערכת mesolimbic, רשת מקושרת של אזורי המוח המורכבים על ידי nucleus accumbens אזור הגחון (NAC), האמיגדלה basolateral, קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית (mPFC)קלי, 2004, Kalivas ו Volkow, 2005). ישנן ראיות רבות כי המערכת mesolimbic מופעל בתגובה לשני החומרים של התעללות (Di Chiara ו Imperato, 1988, צ'אנג ואח ', 1997, Ranaldi ואח ', 1999) וכדי להתנהג באופן טבעי התנהגויות כגון התנהגות מינית (פיורינו ואח ', 1997, בלפור ואח ', 2004). התנהגות מינית גברית, ובמיוחד שפיכה, היא מתגמלת מאוד וחיזוק מודלים של בעלי חיים (Pfaus ואחרים, 2001). מכרסמים גברים מפתחים העדפת מקום מותנית (CPP) כדי להזדווגות (אגמו וברנפלד, 1990, מרטינז ופרדס, 2001, טנק, 2008), וכן יבצע משימות אופרנטיות כדי לקבל גישה מינית הנשי (אווריט ואח ', 1987, אווריט וסטייסי, 1987). סמים של התעללות הם גם מתגמלת וחיזוק, ובעלי חיים ילמדו עצמית לניהול חומרים של התעללות, כולל אופיאטים, ניקוטין, אלכוהול, psychostimulants (חכם, 1996, פירס וקומארסן, 2006, פלשטיין וראה, 2008). אף כי ידוע כי הן סמים של התעללות והתנהגות מינית להפעיל אזורי המוח mesolimbic, לא ברור כרגע אם תרופות של התעללות להשפיע על אותם נוירונים לתווך התנהגות מינית.

מחקרים אלקטרופיזיולוגיים הוכיחו כי מזון וקוקאין מפעילים נוירונים ב NAC. עם זאת, שני חיזוקים אינם מפעילים את אותם תאים בתוך NAC (Carelli ואח ', 2000, Carelli ו Wondolowski, 2003). יתר על כן, מזון סוכרוז עצמי הממשל לא לגרום שינויים ארוכי טווח של תכונות אלקטרופיזיולוגיים כפי המושרה על ידי קוקאין (חן ואח ', 2008). לעומת זאת, אוסף של עדויות מרמזות כי התנהגות מינית גברית וסמים של התעללות עשויים לפעול על אותם נוירונים mesolimbic. פסיכוסטימולנטים ואופיואידים משנים את הביטוי של התנהגות מינית אצל חולדות זכריות (מיטשל וסטיוארט, 1990, פיורינו ופיליפס, 1999a, פיורינו ופיליפס, 1999b). נתונים אחרונים מהמעבדה שלנו הראו כי ניסיון מיני משנה את ההיענות לפסיכו-סולימולנטים, כפי שמעידים התגובות של תנועה רגישה ותפיסת גמול רגישה ל- d-amphetamine בבעלי חיים בעלי ניסיון מיני (Pitchers ואח ', 2009). תגובה דומה נצפתה בעבר עם חשיפה חוזרת לאמפטמין או לסמים אחרים של התעללות (לט, 1989, שיפנברג והיידברדר, 1995, שיפנברג ואח ', 1996, Vanderschuren ו Kalivas, 2000). יחד, ממצאים אלה מראים כי התנהגות מינית ותגובות לסמים של התעללות מתווכות על ידי אותם נוירונים במערכת mesolimbic. לפיכך, המטרה הראשונה של המחקר הנוכחי היא לחקור את הפעילות העצבית של מערכת mesolimbic על ידי התנהגות מינית וניהול סמים באותה חיה. בפרט, בדקנו את ההשערה כי psychostimulant, מתאמפטמין (Meth), פועל ישירות על נוירונים שבדרך כלל מתווך התנהגות מינית.

Meth הוא אחד הסמים האסורים ביותר בעולם (NIDA, 2006, אלקאשף ואח ', 2008) כדיnd זה היה מקושר לעתים קרובות לשינוי התנהגות מינית. מעניין לציין, כי משתמשי Meth מדווחים על תשוקה מינית ועוררות, כמו גם על הנאה מינית משופרת (Semple et al., 2002, שילדר ואחרים, 2005). יתר על כך, התעללות ב- Meth קשורה בדרך כלל להתנהגות מינית כפייתית (ראוסון ואח ', 2002). לעתים קרובות משתמשים מדווחים על כך שיש להם מספר רב של שותפים מיניים והם נוטים פחות להשתמש בהגנה מאשר משתמשים אחרים בסמים (Somlai ואח ', 2003, ספרינגר ואח ', 2007). למרבה הצער, מחקרים המעידים על שימוש ב- Meth כמנבא להתנהגות של סיכון מיני מוגבלים כאשר הם מסתמכים על דיווחים עצמיים לא מאושרים (אליפסון ואח ', 2006). לפיכך, נדרשת בדיקה של הבסיס הסלולרי לשינויים בהתנהגות המינית של Meth במודל חיה, לשם הבנת הקשר המורכב בין סמים למין.

לאור הראיות המתוארות לעיל המצביעות על כך שתרופות של התעללות, ובמיוחד Meth, עשויות לפעול על נוירונים המעורבים בדרך כלל בתיווך של התנהגות מינית, מטרת המחקר הנוכחי הייתה לחקור את הפעילות העצבית על ידי התנהגות מינית וניהול של הפסיכוסטימולנט מת '. מחקר זה מיושם טכניקה neuroanatomical, תוך ניצול הדמייה אימונוהיסטוכימי של גנים מוקדמים מיידית Fos ו phosphorylated מפה קינאז (pERK) כדי לזהות הפעלה עצבית בו זמנית על ידי התנהגות מינית ו Meth בהתאמה. Fos מבוטא רק בתוך גרעין של תאים, עם ביטוי מקסימלי רמה 30-90 דקות לאחר ההפעלה של הנוירון. ישנן עדויות רבות לכך שפעילות מינית מעוררת ביטוי של Fos במוח (Pfaus ו Heeb, 1997, Veening ו Coolen, 1998), כולל מערכת mesocorticolimbic (רוברטסון ואח ', 1991, בלפור ואח ', 2004). יש גם ראיות כי סמים של התעללות לעורר ביטוי pERK בתוך המערכת mesocorticolimbic (ואלג'נט ואח ', 2000, ואלג'נט ואח ', 2004, ואלג'נט ואח ', 2005). בניגוד הביטוי של FOS, זרחון של ERK הוא תהליך דינמי מאוד מתרחשת רק 5-20 דקות לאחר ההפעלה העצבית. הפרופילים הזמניים הנפרדים של FOS ו- pERK הופכים אותם למערכת אידיאלית של סמנים להפעלת נוירונים לאחר מכן על ידי שני גירויים שונים.

נוהל ניסיוני

נושאים

הזכרים Sprague Dawley חולדות (210-225 G) המתקבל מעבדות נהר צ'ארלס (מונטריאול, QC, קנדה) היו שוכן לכלוב לכלוב בכלובי plexiglas רגיל (כלובים הביתה). חדר החיה נשמר ב 12 / 12 שעה מחזור האור הפוך (אורות כבוי ב 10.00 ח). מזון ומים היו זמינים מודעה. כל הבדיקות בוצעו במהלך המחצית הראשונה של השלב החשוך תחת תאורה אדומה עמום. החוקרים מדווחים כי נשים עם סטימולציות מיועדות להפרעות בהרדמה עמוקה (13 mg / kg ketamine ו- 87 mg / kg xylazine) וקיבלו שתל תת-עורתי המכיל 5% אסטרדיול בנזואט (EB) ו- 95 כולסטרול. פתיחות מינית היה המושרה על ידי תת עורית (sc) הממשל של פרוגסטרון 500 μg ב 0.1 שמן שומשום 4 שעה לפני הבדיקה. כל הליכים אושרו על ידי ועדת טיפול בבעלי חיים באוניברסיטת מערב אונטריו ו תואמים את ההנחיות שתוארו על ידי המועצה הקנדית על טיפול בבעלי חיים.

עיצובים ניסיוניים

ניסויים 1 ו- 2: חולדות זכרים (n = 37) הורשו להזדווג עם נקבה נקלטת לשפיכה אחת (E) או ל- 30 דקות, אשר אי פעם הגיעו בכלובי בדיקה נקיים (60 × 45 × 50 ס"מ) במשך חמש פעמים - שבועי לפני הבדיקה פגישות ההזדווגות, כדי לקבל ניסיון מיני. במהלך שתי הפגישות האחרונות נרשמו כל הפרמטרים הסטנדרטיים לביצועים מיניים, ובהם: זמן חביון (זמן מרגע הכניסה של הנקבה עד הר הראשון), זמן ההשהיה של intromission (IL) מהזמן של הנקבה עד הר הראשון חדירה נרתיקית), השהיה של שפיכה (EL, זמן מהאינטרומיזציה הראשונה לשפיכה), מרווח של שפיכה (PEI), זמן משפיכה לאינטרומיסיה לאחר מכן), מספר הרכבה (M) ומספר ההתרעות (IM)Agmo, 1997). כל הזכרים קיבלו 1 מ"ל / ק"ג זריקה יומית של 0.9% NaCl (מלוחים, SC) 3 ימים רצופים לפני יום הבדיקה, עבור הרגלה לטיפול והזרקות. יום לפני יום המבחן, כל הגברים היו רווקים. אצל גברים מנוסים, פוס יכול להיגרם על ידי אותות הקשר מותנים הקשורים לחוויה מינית קודמת (בלפור ואח ', 2004). לכן, כל מניפולציות ההזדווגות והבקרה במהלך המבחנים הסופיים נערכו בכלוב הבית (מניעת רמזים מותנים חזוי) כדי למנוע הפעלה מותנית-רמז בזכרים שליטה unmated. הזכרים חולקו לשמונה קבוצות ניסוייות שלא נבדלו בכל מידה של ביצועים מיניים בשתי פגישות ההזדווגות האחרונות (נתונים לא מוצגים). במהלך המבחן הסופי, הזכרים היו רשאים להזדווג בכלוב הבית שלהם עד שהם הראו שפיכה (סקס) או לא קיבלו נקבה (לא סקס). כל הזכרים המזדווגים היו דקות 60 מבושלות בעקבות הופעת ההזדווגות, כדי לאפשר ניתוח של ביטוי Fos-induced. הזכרים קיבלו זריקה של 4 (1) או 4 (ניסוי 10) דקות לפני הזלוף, לניתוח של זירזום המושרה על ידי תרופות של קינאז MAP. מינון וזמן לפני זלוף התבססו על דיווחים קודמים (Choe et al., 2002, צ 'ו וואנג, 2002, חן ו חן, 2004, Mizoguchi ואח ', 2004, Ishikawa ואח ', 2006). קבוצות הביקורת כללו גברים שאינם מזדווגים, אך קיבלו Meth 10 (n = 7) או 15 (n = 5) דקות לפני ההקרבה, או זריקות מלוחים 10 (n = 5) או 15 (n = 4) דקות לפני ההקרבה . בעקבות ההקרבה, המוח עבדו עבור אימונוהיסטוכימיה.

ניסוי 3: מאז נעשה שימוש במינון גבוה של Meth בניסוי 1 ו- 2, נערך ניסוי נוירו-אטומי נוסף כדי לחקור אם התנהגות מינית ומנה נמוכה יותר של Meth גורמים לדפוסים תלויי מינון של הפעלה עצבית חופפת. מחקר זה בוצע באופן זהה כמו ניסויים 1 ו 2. עם זאת, במבחן הסופי, הזדווגות וקבוצות unmated (n = 6 כל אחד) קיבל 1 מ"ג / ק"ג Meth (sc) 15 דקות לפני ההקרבה.

ניסוי 4: כדי לבדוק אם הפעלה עצבית הנגרמת על ידי מין ומית היא ספציפית עבור Meth, ניסוי זה בדק האם דפוסים דומים של פעילות עצבית חופפת ניתן לראות עם d-amphetamine פסיכוסטימולנט (אמף). ניסוי זה בוצע באופן זהה כמו ניסויים 1 ו 2. עם זאת, במבחן הסופי, הזכרים היו מנוהל או אמף (5 מ"ג / ק"ג) או מלוחים (1 מ"ג / ק"ג) (sc) 15 דקות לפני ההקרבה (n = 5 כל אחד). זכרים שליטה unmated קיבלו מלוחים או אמף 15 דקות לפני ההקרבה. סקירה כללית של קבוצות הניסוי בשימוש בניסויים 1-4 מסופק לוח 1.

לוח 1      

סקירה כללית של קבוצות ניסיוניות הכלולות בניסויים 1-4.

הכנת רקמות

בעלי חיים היו מורדמים עם pentobarbital (270 מ"ג / ק"ג, IP) ו perfused transcardially עם מ"ל 5 של מלוחים ואחריו 500 מ"ל 4% paraformaldehyde ב 0.1 M חיץ פוספט (PB). המוח הוסרו לאחר תיקון עבור 1 שעה בטמפרטורת החדר באותו מקבע, ולאחר מכן שקוע 20% סוכרוז ו 0.01% נתרן Azide ב 0.1 M PB ומאוחסנים 4 ° C. מקטעי העטרה (35 מיקרומטר) נחתכו על מיקרוטום מקפיא (H400R, מיקרון, גרמניה), שנאספו בארבעה סדרות מקבילות בפתרון cryoprotectant (30% סוכרוז ו- 30% אתילן גליקול ב- 0.1 M PB) ומאוחסנים ב- 20 ° C עד להמשך מעבד.

אימונוהיסטוכימיה

כל הדגירות בוצעו בטמפרטורת החדר עם תסיסה עדינה. קטעי צף חינם נשטפו בהרחבה עם 0.1 M פוספט שנאגרו מלוחים (PBS) בין incubations. המדורים הודגרו ב- 1% H2O2 עבור 10 דקות, ואז נחסם פתרון הדגירה (PBS המכיל 0.1% אלבומין בסרום שור ו 0.4% Triton X-100) עבור 1 ח.

PERK / FOS

רקמות היו מודגרות בן לילה עם נוגדנים פוליקלונליים ארנב נגד pXNXX ו p42 מפת קינאזות ERK44 ו ERK1 (pERK, 2: 1 הניסוי 400 הרבה 1, 19: 1 הניסוי 4.000 ו 2 הרבה 3; איתות סלולרי חתול # 21;), ואחריו 9101 h הדגמות עם חמור biotinylated אנטי ארנב IgG (1: 1, מעבדות ג 'קסון Immunoresearch, ווסט גרוב, הרשות הפלסטינית) ו avidin חזרת peroxidase מורכבים (ABC עלית, 500: 1, וקטור מעבדות, Burlingame, CA). לאחר מכן, הרקמה הודגרה עבור דקות 1000 עם tyramide biotinylated (BT, 10: 1 ב PBS + 250% H2O2; טירמיד אות הגברה Kit, NEN מדעי החיים, בוסטון, MA) ו עבור 30 דקות עם אלקסה 488 strepavidin מצומדות (1: 100, מעבדות ג 'קסון Immunoresearch, ווסט גרוב, הרשות הפלסטינית). לאחר מכן הודגמה רקמת לילה עם נוגדן פוליקונלי ארנב נגד C-Fos (1: 500, SC-52, סנטה קרוז ביוטכנולוגיה, סנטה קרוז, קליפורניה), ואחריו הדגירה 30 דקות עם ארנב נגד ארנבת Alexa 555 (1: 200, ג 'קסון Immunoresearch מעבדות, ווסט גרוב, הרשות הפלסטינית). לאחר מכתים, את החלקים נשטפו ביסודיות 0.1 M PB, רכוב על שקופיות זכוכית עם 0.3% ג'לטין ב dDH20 ו coverslipped עם בינוני גובר הרכבה (Gelvatol) המכיל אנטי דוהה סוכן 1,4-diazabicyclo (2,2) אוקטן (DABCO, 50 מ"ג / מ"ל, Sigma-Aldrich, סנט לואיס, MO). בקרות אימונוהיסטוכימיות כללו השמטת נוגדנים ראשוניים או שניהם, וכתוצאה מכך העדר תיוג באורך הגל המתאים.

ניתוח נתונים

התנהגות מינית

עבור כל ארבעת הניסויים, פרמטרים סטנדרטיים לביצועים מיניים נרשמו כמתואר לעיל ונותחו באמצעות ניתוח שונות (ANOVA). ניתוח נתונים של התנהגות מינית במהלך יום המבחן האחרון לא גילה הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בכל אחד מהפרמטרים של ביצועים מיניים.

ספירת תאים

תאים בודדים ותאים שכותרתם כפולה עבור Fos ו- pERK נמנו ברמות הזנב של אזורי הליבה של ה- NAc ותת-הקליפות, האמיגדלה הבזולטרלית (BLA), האמיגדלה המדיטרלית (AMEA), האמיגדלה המרכזית (CeA), הגרעין הפריאופטי המדיאלי (MPN) גרעין המיטה הפוסט-סטרלית של הטרמינלים של הסטוריה (BNSTpm ו- BNSTpl), והאזור הקדמי המצויר (ACA), פרלימבי (PL) ו- infralimbic (IL) באזורי משנה של mPFC. תמונות שנלכדו באמצעות מצלמה CCD מקורר (Microfire, Optronics) המצורפת מיקרוסקופ לייקה (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, גרמניה) ו Neurolucida תוכנה (MicroBrightfield Inc) עם הגדרות המצלמה קבוע לכל הנושאים (באמצעות מטרות 10x). באמצעות תוכנה neurolucida, תחומי ניתוח הוגדרו על בסיס ציוני דרך (סוונסון, 1998) ייחודי לכל אזור במוח (ראה איור 1). תחומים סטנדרטיים של ניתוח שימשו בכל התחומים למעט הליבה NAC ו פגז. באזורים האחרונים, הביטוי PERK ו- Fos לא היה הומוגני והופיע בדפוסים דמויי תיקון. לכן, הליבה כולה פגז היו מתוארים על פי ציוני דרך (החדר לרוחב, commrance הקדמי, ואת האיים של Calleja). תחומי הניתוח לא נבדלו בין קבוצות הניסוי, והיו 1.3 מ"מ2 ב הליבה NAC ו פגז. אזורים סטנדרטיים של ניתוח עבור שאר האזורים היו: 1.6 מ"מ2 ב BLA, 2.5 ו 2.25 מ"מ2 ב MEApd ו CeA בהתאמה, 1.0 מ"מ2 ב MPN, 1.25 מ"מ2 ב BNST ו mFFC subregions, ו 3.15 מ"מ2 ב VTA. שני חלקים נספרו דו-צדדית עבור כל אזור מוח לכל חיה, ומספר תאים בודדים ותאים שכותרתם עבור pERK ו- Fos, כמו גם האחוזים של תאי pERK שהביעו את סמן ה- FOS חושבו. עבור ניסויים 1, 2, ו- 4, ממוצעים קבוצתיים הושוו באמצעות ANOVA דו-כיווני (גורמים: הזדווגות ותרופות) ו- LSD של פישר פוסט הוק השוואות ברמת מובהקות של 0.05. עבור ניסוי 3, ממוצעים קבוצתיים הושוו באמצעות מבחני t לא מזוהים ברמת מובהקות של 0.05.

איור 1      

רישומים ותמונות סכימטיים הממחישים תחומי מוח של ניתוח. תחומי הניתוח המצוין היו מבוססים על ציוני דרך ייחודיים לכל אזור במוח, לא נבדלו בין קבוצות הניסוי, והם היו 1.25 מ"מ2 ב mFFC subregions (א), 1.3 מ"מ2 ב ...

תמונות

תמונות דיגיטליות עבור איור 3 נתפסו באמצעות מצלמה CCD (DFC 340FX, Leica) המצורפת מיקרוסקופ לייקה (DM500B) והובאו לתוך התוכנה Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, סן חוזה, קליפורניה). תמונות לא השתנו בשום אופן מלבד התאמה של בהירות.

איור 3      

תמונות מייצגות של מקטעי נ.ק.ס. אימונוסטאין עבור Fos (אדום, d, g, j) ו pERK (ירוק, b, e, h, k) של בעלי חיים של כל קבוצה ניסיונית: לא סקס + סאל (א, ב, ג) , מין + סאל (d, e, f), ללא סקס + Meth (g, h, i), ומין + Meth (j, k, l). לוחות העכבר הם ...

תוצאות

הפעלה עצבית של המערכת הלימבית על ידי התנהגות מינית ומינהל מת '

ניסוי 1: ניתוח של תאים בודדים שכותרתו כפולה עבור הזדווגות המושרה FOS ו- Meth- הנגרמת pERK אצל גברים שקיבלו Meth 10 דקות לפני ההקרבה גילה מזדו- Induced Fos ב MPN, BNSTpm, הליבה NAC ו פגז, BLA, VTA, ואת כל subregions של mPFC, עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים הוכחת הזדווגות המושרה Fos הביטוי באזורים אלה (באום ואוריט, 1992, Pfaus ו Heeb, 1997, Veening ו Coolen, 1998, האל ואחרים, 1999). Meth הממשל, 10 דקות לפני ההקרבה המושרה pERK ב NAC הליבה ואת הקליפה, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, ואזורים של mPFC, עולה בקנה אחד עם דפוסי ההפעלה המושרה על ידי psychostimulants אחרים (ואלג'נט ואח ', 2000, ואלג'נט ואח ', 2004, ואלג'נט ואח ', 2005).

יתר על כן, שלושה אזורים של ביטוי משותף של הפעלה עצבית על ידי התנהגות מינית ו Meth נצפו: ראשית, אזורים במוח זוהו שבו סקס ותרופות הופעלו שאינם חופפים אוכלוסיות עצביות (לוח 2). באופן ספציפי, ב- CeA, MEApd, BNSTpl ו- mPFC, עליות משמעותיות הן ב- PERK המושרה על ידי תרופות (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) והן ב- Fos המושרה על ידי מין (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) נצפו. עם זאת, באזורים אלה לא היו עליות משמעותיות בנוירונים שכותרתו כפולה אצל גברים שטופלו ב- Meth. היוצא מן הכלל היחיד היה ה- MEApd, שם נמצאה השפעה של הזדווגות על מספר התאים עם התווית הכפולה (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). עם זאת, לא הייתה השפעה כוללת של טיפול תרופתי ותיוג כפול בקבוצות שטופלו ב- Meth לא היה גבוה משמעותית מאשר בקבוצות שטופלו בתמיסת מלח, ולכן לא נגרם על ידי התרופה (לוח 2). שנית, אזורים במוח זוהו כאשר הפעלת העצבים נגרמה רק על ידי הזדווגות (לוח 3). באופן ספציפי, MPN, BNSTpm, ו VTA הופעלו רק על ידי הזדווגות, והכיל מגדילה משמעותית fos מזדווגות FOS (F (1,16) = 14.99-248.99, p ≤ 0.001), אבל לא Meth-Induced pERK.

לוח 2      

סקירה כללית של ביטוי FOS ו- Meth-Induced PERK של Fos ו- Meth-induced באזורים המוחיים שבהם סקס ותרופות מפעילים אוכלוסיות עצביות שאינן חופפות.
לוח 3      

סקירה של הזרקת Fos ו- Meth-Induced ביטוי PERK במוח באזורים שבהם המוח העצבי נגרם רק על ידי הזדווגות.

לבסוף, אזורים במוח נמצאו שם סקס ותרופות הופעלו אוכלוסיות חופפות של נוירונים (איור 2 ו And3) .3). בגרעין NAc ובקליפה, BLA ו- ACA, היו השפעות כלליות של הזדווגות (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) וטיפול תרופתי (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), וכן אינטראקציה בין שני הגורמים הללו (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; ללא אינטראקציה משמעותית ב- ACA) על מספר התאים המבטאים את שניהם הזדווגות המושרה על ידי הזדווגות ו- PERK המושרה על ידי מת. ניתוח פוסט-הוק גילה כי מספר הנוירונים המסומנים עם תווית כפולה היה גבוה משמעותית אצל גברים שהוזרקו עם מטה בהשוואה לזכרים שאינם מטופלים ב- Meth (p = 0.027- <0.001), או לזכרים שטופלו בתמיסת מלח (p = 0.001- <0.001) (איור 2 ו And3) .3). כאשר הנתונים התבטאו כאחוזים של נוירונים המופעלים על ידי התרופה, 39.2 ± 5.3% בליבת NAC, 39.2 ± 5.8% ב- nc פגז, 40.9 ± 6.3% ב BLA, ו 50.0 ± 5.3% של נוירונים ACA הופעלו על ידי הן ההזדווגות והן המת.

איור 2      

סקס המושרה Fos ו- Meth- המושרה ביטוי pERK ב NAC, BLA, ו נוירונים ACA 10 דקות לאחר ניהול של 4 מ"ג / ק"ג מת. מספרים ממוצעים ± סם של FOS (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), ו כפול (c, f, i, l) התאים שכותרתו הליבה NAC (א, ...

תצפית בלתי צפויה היתה שהתנהגות מינית השפיעה על PERK המושרה על ידי Meth. למרות ש- Meth גרמה באופן מובהק לרמות pERK בקרב קבוצות MH מוזרקות, ב- NAc, BLA ו- ACA, תיוג ה- pERK היה נמוך משמעותית בזכרים שהוזרקו ל- Meth בהשוואה לזכרים שאינם מוזרקים ל- Meth (איור 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). ממצא זה עשוי לתמוך עוד בהשערה כי יחסי מין ותרופות פועלים על אותם נוירונים, אך הם עשויים גם להצביע על שינויים המביאים להזדווגות בתרופות או בחילוף חומרים, וכתוצאה מכך גורמים לתגובות עצביות משתנות. כדי לחקור אם התנהגות מינית גורמת לדפוס זמני אחר של הפעלה המושרה על ידי תרופות, קטעים של ה- NAC, BLA ו- ACA הוכתמו לזכרים שהוקדשו בנקודת זמן מאוחרת יותר (15 דק ') לאחר ניהול התרופה (ניסוי 2).

ניסוי 2: ניתוח של תאים שכותרתו בודדים ו כפולה ש אישרו את הממצאים שתוארו לעיל, כי התנהגות מינית וחשיפה מאוחרת ל Meth 15 דקות לפני ההקרבה הביאו לעלייה משמעותית של FOS ו- immunoabel pERK בבסיס ה- NAC ובפגז, BLA ו- ACA. בנוסף, שיתוף משמעותי ביטוי של הזדווגות המושרה Fos ו- Meth-Induced pereK נמצאו שוב באזורים אלה (איור 4; אפקט ההזדווגות: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; השפעת התרופה: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). מספר הנוירונים המסומנים עם כפולות בזכרים שהוזרקו למת 'היה גבוה משמעותית בהשוואה לזכרים שאינם מטופלים במתי (p <0.001) או גברים שטופלו בתמיסת מלח (p <0.001). כאשר הנתונים התבטאו באחוזים של נוירונים המופעלים באמצעות תרופות, 47.2 ± 5.4% (ליבת NAc), 42.7 ± 7.6% (מעטפת NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) ו- 59.5 ± 5.1% (ACA) מהנוירונים שהופעלו על ידי הזדווגות הופעלו גם על ידי מת. יתר על כן, ה- PERK המושרה על ידי סמים לא היה שונה בין בעלי חיים מזווגים לבלתי מזווגים (איור 4b, e, h, k), בכל האזורים למעט ACA (p <0.001). נתונים אלה מצביעים על כך שהתנהגות מינית אכן גורמת לשינוי בדפוס הזמני של אינדוקציה של PERK על ידי Meth.

איור 4      

סקס המושרה Fos ו- Meth- המושרה ביטוי pERK ב NAC, BLA, ו נוירונים ACA 15 דקות לאחר ניהול של 4 מ"ג / ק"ג מת. מספרים ממוצעים ± סם של FOS (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), ו כפול (c, f, i, l) התאים שכותרתו הליבה NAC (א, ...

הפעלה עצבית בעקבות התנהגות מינית ו 1 מ"ג / ק"ג מת

עד כה התוצאות הראו כי התנהגות מינית ו 4 מ"ג / ק"ג meth הופעל אוכלוסיות חופפות של נוירונים הליבה NAC ו פגז, BLA, ו ACA. To לחקור את ההשפעה של מינון סמים על חפיפה זו ההפעלה, דפוסי הפעלה עצבית נחקרו גם באמצעות מינון נמוך של Meth. הליבה של ה- NAc והקליפה, BLA ו- ACA נותחו לפעולה הנגרמת על ידי סקס ומתי. ואכן, התנהגות מינית וחשיפה מאוחרת יותר ל- Meth גרמו לעליה משמעותית ב- FOS וב- pERK immunolabeling בבדיקות הליבה של ה- NAc ובתת-הקליפות, ה- BLA, וכן נוירונים באזור ACA של ה- mPFCאיור 5). באופן מעניין, המינון הנמוך יותר של Meth גרם למספרים דומים של נוירונים שכותרתו pERK כפי המושרה על ידי 4 מ"ג / ק"ג Meth בארבעה אזורי מוח שניתחו. חשוב יותר, הליבה NAC ו פגז, BLA, ו ACA מוצגים עליות משמעותיות במספר תאים שכותרתו כפולה (איור 5c, f, i, l) בהשוואה לזכרים שאינם מוזרקים באמצעות Meth (p = 0.003- <0.001). כאשר הנתונים באו לידי ביטוי כאחוזי הנוירונים המופעלים באמצעות סמים, 21.1 ± 0.9% ו- 20.4 ± 1.8% בליבת ה- NAc ובקליפה בהתאמה, 41.9 ± 3.9% ב- BLA ו- 49.8 ± 0.8% מתאי העצב ACA הופעלו על ידי מין. ומת '.

איור 5      

סקס המושרה Fos ו- Meth- המושרה ביטוי pERK ב NAC, BLA, ו נוירונים ACA 15 דקות לאחר ניהול של 1 מ"ג / ק"ג מת. מספרים ממוצעים ± סם של FOS (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), ו כפול (c, f, i, l) התאים שכותרתו הליבה NAC (א, ...

הפעלה עצבית בעקבות התנהגות מינית וניהול של D-Amphetamine

כדי לבדוק אם התוצאות לעיל היו ספציפיות עבור Meth, נערך ניסוי נוסף כדי לחקור הזדווגות ו- Amph- המושרה הפעלה עצבית. ניתוח של תאים בודדים שכותרתו כפולה עבור pERK ו Fos הראה כי התנהגות מינית וחשיפה לאחר מכן אמף הביא לעליות משמעותיות של FOS ו immunoabel pERK ב NAC הליבה ואת הקליפה BLA (איור 6; אפקט ההזדווגות: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; השפעת התרופה: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). יתר על כן, מספר הנוירונים המסומנים עם תווי כפול היה גבוה משמעותית אצל מטופלים באמף מזווג בהשוואה לזכרים שטופלו באמף (p = 0.009- <0.001), או גברים שטופלו בתמיסת מלח (p = 0.015- <0.001) (איור 6c, f, i). כאשר הנתונים התבטאו כאחוזים של נוירונים המופעלים על ידי התרופה, 25.7 ± 2.8% ו- 18.0 ± 3.2% בליבת ה- NAC והקליפה בהתאמה, ו- 31.4 ± 2.0% של נוירונים BLA הופעלו הן על ידי הזדווגות והן על ידי אמפר. אזור ה- ACA של ה- mPFC הציג רמות משמעותיות של Fos-induced Fos (איור 6; F (1,15) = 168.51; p <0.001). עם זאת, בניגוד ל- Meth, Amph לא הביאה לעלייה משמעותית ברמות ה- PERK המושרות על ידי תרופות ב- ACA (איור 6k) או מספרים של נוירונים שכותרתו כפולה ACA (איור 6l) בהשוואה לזכרים מזוהמים ולא מזוקקים.

איור 6      

סקס- Induced FOS ו- Amph- המושרה ביטוי pERK ב NAC, BLA, ו נוירונים ACA 15 דקות לאחר ניהול של 5 מ"ג / ק"ג אמף. מספרים ממוצעים ± סם של FOS (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), ו כפול (c, f, i, l) התאים שכותרתו הליבה NAC (א, ...

דיון

המחקר הנוכחי מדגים ברמה התאית חפיפה בין הפעלה עצבית על ידי התנהגות מינית טבעית מחזקת לבין הפסיכוסטימולנט מת. לכן, נתונים אלה מראים כי לא רק לעשות סמים לפעול על אזורי המוח אותו להסדיר את הפרס הטבעי, אבל למעשה, תרופות להפעיל את אותם תאים המעורבים הרגולציה של שכר טבעי. באופן ספציפי, זה הוכח כאן כי התנהגות מינית ו- Meth שיתף פעולה של אוכלוסייה של נוירונים הליבה NAC ואת הקליפה, BLA, אזור ACA של mPFC, זיהוי אתרים פוטנציאליים שבהם Meth עשוי להשפיע על התנהגות מינית.

הממצא הנוכחי כי התנהגות מינית וניהול של מת להפעיל אוכלוסיות חופפות של נוירונים ב NAC, BLA, ACA הוא בניגוד לממצאים ממחקרים אחרים מראים כי אוכלוסיות שונות של נוירונים NAC לקודד סמים ותגמול טבעי.

באופן ספציפי, מחקרים אלקטרו-אקולוגיים שהשוו בין פעילות עצבית במהלך ניהול עצמי של תגמולים טבעיים (מזון ומים) וקוקאין תוך ורידי, הצביעו על כך שהמינהל העצמי של קוקאין הפעיל אוכלוסייה דיפרנציאלית, שאינה חופפת של נוירונים, שבדרך כלל לא הגיבה בזמן תגובה אופרנטית למים ואת חיזוק מזון (92%). רק 8% של נוירונים accumbal הראו הפעלה על ידי קוקאין וגם פרס טבעי (Carelli ואח ', 2000).

לעומת זאת, רוב (65%) של תא ב NAC הראה הפעלה על ידי תגמולים טבעיים שונים (מזון ומים), גם אם חיזוק אחד היה טעים יותר (סוכרוז) (Roop et al., 2002).

מספר גורמים תרמו לפער עם התוצאות הנוכחיות. ראשית, נעשה שימוש בגישות טכניות שונות לבדיקת פעילות עצבית. המחקר הנוכחי ניצל שיטה neuroanatomical לאיתור של הפעלה עצבית בו זמנית על ידי שני גירויים שונים באמצעות immunocytochemisty fluorescencent כפול עבור FOS ו pERK, המאפשר לחקירת ההפעלה תא בודד על פני מרחבים גדולים של אזורים במוח. לעומת זאת, מחקרים של Carelli ועמיתים השתמשו בהקלטות אלקטרוניות המוגבלות ל- NAc של בעלי חיים, כדי לטפל בשאלה האם ניהול עצמי של סמים של התעללות מפעיל את אותם מעגלים עצביים המשמשים את התגמולים הטבעיים.

שנית, המחקר הנוכחי חקר תגמול טבעי שונה, כלומר התנהגות מינית בהשוואה למחקרים קודמים, שהשתמשו במזון ומים בחולדות מוגבלות (Carelli, 2000). מזון ומים עשויים להיות בעלי ערך מתגמל פחות מאשר ההזדווגות. התנהגות מינית היא מתגמלת מאוד חולדות בקלות טופס CPP כדי copulation (אגמו וברנפלד, 1990, מרטינז ופרדס, 2001, טנק, 2008). אמנם, חולדות דיאטה מוגבלת לעשות CPP עבור מים (Agmo ואח ', 1993, פרקים וקליפטון, 1997) ואוכל (פרקים וקליפטון, 1997), דiet חולדות בלתי מוגבל רצוי לצרוך טופס CPP עבור מאכלים טעים יותר (יארוש ואח ', 2006, יארוש ואח ', 2007).

שלישית, המחקרים שלנו כללו סמים שונים של התעללות לעומת מחקרים קודמים, תוך ניצול מתאמפטמין ואמפטמין במקום קוקאין. התוצאות הנוכחיות מראות כי מת, ובמיוחד במידה פחותה יותר, גרמה להפעלת נוירונים המופעלים גם הם על ידי התנהגות מינית. ניסיון סמים יכול גם שיחק גורם בממצאים שלנו. המחקרים הנוכחי ניצל בעלי חיים שהיו מנוסים מינית, אבל נאיבי סמים. לעומת זאת, מחקרים אלקטרופיזיולוגיים של Carelli ועמיתים לעבודה השתמשו בבעלי חיים "מאומנים היטב" שקיבלו חשיפה חוזרת ונשנית לקוקאין.

לפיכך, ייתכן כי ההפעלה המושרה- Mduced של נוירונים המופעלים על ידי התנהגות מינית משתנה בחולדות מנוסה סמים. עם זאת, מחקרים ראשוניים מהמעבדה שלנו מרמזים כי חוויית התרופה אינה צפויה להיות גורם מרכזי בהתנהגות מינית ובטיפול Meth אצל גברים המטופלים באופן כרוני עם Meth בשיתוף עם אחוזים דומים של נוירונים המופעלים באמצעות תרופות, כפי שדווח במחקר הנוכחי (20.3 ± 2.5% בליבת NAC ו- 27.8 ± 1.3% במעטפת NAC, Frohmader ו- Coolen, תצפיות שטרם פורסמו).

לבסוף, המחקר הנוכחי חקר את הפעולה "הישירה" של תרופות המשתמשות במינהל פסיבי. לכן, הניתוח הנוכחי אינו חושף מידע על מעגלים עצביים המעורבים בחיפוש תרופות או רמזים הקשורים לתגמל סמים, אלא מגלה פעילות עצבית שנגרמה על ידי פעילות תרופתי של התרופה. במחקרים הקודמים של האלקטרוניקה, הפעילות העצבית של NAC המתרחשת בתוך שניות של תגובות מחוזקות אינה תוצאה של הפעולה הפרמקולוגית של קוקאין, אך תלויה במידה רבה בגורמים אסוציאטיביים בתוך הפרדיגמה של הניהול העצמי (Carelli, 2000, Carelli, 2002). באופן ספציפי, הפעילות העצבית של NAC מושפעת מצגות בלתי תלויות של גירויים הקשורים להספקה של קוקאין תוך ורידי, כמו גם מצבים אינסטרומנטליים (כלומר, לחיצה על המנוף) הטבועה בפרדיגמה ההתנהגותית (Carelli, 2000, Carelli ו Ijames, 2001, Carelli, 2002, קרלי וויטמן, 2004). לסיכום, הממצאים שלנו על שיתוף פעולה על ידי תרופה טבעית ותרופות עשויים להיות ספציפיים להפעלה על ידי התנהגות מינית וניהלו באופן פסיבי מת 'ו Amph.

Meth ומין הפעילו אוכלוסיות חופפות של נוירונים בליבת ה- NAC וקליפה בצורה תלויה במינון. שיתוף נוירונים שיתוף ב NAC עשוי לתווך השפעות אפשריות של Meth על המוטיבציה ואת תכונות מתגמלת של התנהגות מינית כמו נגעים של NAC לשבש התנהגות מינית (ליו ואח ', 1998, קיפין ואח ', 2004). בנוסף, נוירונים אלה עשויים להיות לוקוס עבור השפעות התרופה תלויי התרופה על ההזדווגות, שכן מינון מת 'נמוך (1 מ"ג / ק"ג) הפחית את מספר תאים שכותרתו כפולה על ידי 50% לעומת המינון הגבוה יותר של Meth (4 מ"ג / ק"ג). למרות שמחקר זה אינו מזהה את הפנוטיפ הכימי של נוירונים משותפים, מחקרים קודמים הראו כי ביטוי pERK ו- Fos המושרה על ידי תרופות ב- NAc תלוי בדופאמין (DA) ובקולטני גלוטמט (ואלג'נט ואח ', 2000, פרגוסון ואח ', 2003, ואלג'נט ואח ', 2005, Sun et al., 2008). למרות שלא ברור אם פעילות החיבור העצבי הנגרמת ב- NAC תלויה בקולטנים אלה, זה הוכח על אזורים אחרים במוח, במיוחד באזור preoptic המדיאלי (לומלי והאל, 1999, דומינגז ואח ', 2007). T, Meth עשוי לפעול על נוירונים המופעלים גם במהלך ההתנהגות המינית באמצעות הפעלה של קולטני דופאמין וגלוטמט. תפקידו של גלוטמט NAC בהתנהגות מינית הוא עדיין לא ברור, אבל הוא הקים היטב כי DA ממלא תפקיד קריטי המוטיבציה להתנהגות מינית (האל ואחרים, 2002, האל ואחרים, 2004, Pfaus, 2009). מחקרים במיקרו-דיאליזה דיווחו על עלייה בתפקוד ה- NAC DA במהלך שלבים תאבניים ומושלמים של התנהגות מינית גבריתפיורינו ופיליפס, 1999a, לוריין ואח ', 1999) ו mesolimbic DA זרימה כבר בקורלציה כדי להקל על היזום ותחזוקה של התנהגות מינית עכברוש (Pfaus ו Everitt, 1995). יתר על כן, מחקרים מניפולציה DA להראות אנטגוניסטים DA ב NAC לעכב התנהגות מינית, בעוד אגוניסטים להקל על החלת התנהגות מיניתייצוראווריט ואח ', 1989, Pfaus ו פיליפס, 1989). לכן, Meth עשוי להשפיע על המוטיבציה להתנהגות מינית באמצעות הפעלת קולטני DA.

בניגוד ל- NAc, מספר התאים שכותרתו כפולה ב- BLA וב- ACA נשאר ללא שינוי, ללא תלות במינון ה- Meth. BLA הוא קריטי עבור למידה אסוציאטיבית בדידים והוא מעורב מאוד חיזוק מותנה והערכה תגמול במהלך תגובה אינסטרומנטלית (אווריט ואח ', 1999, הקרדינל ואח ', 2002, ראה, 2002). BLA lesioned חולדה להציג ירידה מנוף לחיצה על גירויים מותנה לזווג עם מזון (אווריט ואח ', 1989) או חיזוק מיני (אווריט ואח ', 1989, אווריט, 1990). לעומת זאת, מניפולציה זו אינה משפיעה על השלב השלבי של האכלה והתנהגות מינית (הקרדינל ואח ', 2002). BLA גם משחק תפקיד מפתח בזיכרון של גירויים מותנה הקשורים לגירויים סמים (גרייס ורוזנקרנץ, 2002, לביאולט וגרייס, 2006). נגעים או איסוקים פרמקולוגיים של BLA לחסום את הרכישה (Whitelaw ואח ', 1996) וביטוי (גרים וראה, 2000) מותנה- cook קוקטייל החזרת, בעוד לא משפיע על תהליך של ניהול סמים. יתר על כן, אמף מחלחל ישירות לתוצאות BLA בתרופה reentationment משופר בנוכחות רמזים מותנה (ראה et al, 2003). לכן, זה אפשרי כי משופרת- psychostimulant משופרת התמסורת של BLA תוצאות ב עוצמה רגשית מועילה ומחפשים (לדפורד ואח ', 2003) של פרס מיני, ובכך לתרום את הדחף המיני משופרת ותשוקה דיווחו על ידי מתעללים מת (Semple et al., 2002, ירוק והאלקיטיס, 2006).

ב- ACA, הפעלה עצבית של נוירונים המופעלים על-ידי מין היתה עצמאית למינון, והיא נקבעה ספציפית למית, כפי שלא נצפתה עם אמף. למרות ש- Meth ו- Amph בעלי מאפיינים מבניים ופרמקולוגיים דומים, Meth הוא פסיכו-סטימולנט חזק יותר מאשר אמף עם השפעות ארוכות טווח (NIDA, 2006). מחקרים של Goodwin et al. הראה כי Meth מייצר זרימה DA גדול יותר ומעכב את אישור של DA מיושם מקומית ביעילות רבה יותר ב NAC חולדה מאשר אמף. מאפיינים אלה יכולים לתרום למאפיינים ממכר של מת לעומת אמף (גודווין ואח ', 2009), ואולי פערי ההפעלה העצביים שנצפו בין שתי התרופות. עם זאת, לא ברור אם דפוסי התוצאות השונים נובעים מהבדלים ביעילות בין התרופות או בעיות העוצמה הקשורות למינונים המועסקים וחקירה נוספת.

Co-Activation על ידי Meth ומין לא נצפתה בשאר אזורי משנה של mPFC (IL ו- PL). בעכברוש, ACA נחקרה בהרחבה באמצעות משימות תיאבון, תמיכה תפקיד אסוציאציות חיזוק תמריץ (אווריט ואח ', 1999, ראה, 2002, הקרדינל ואח ', 2003). ישנן עדויות רבות לכך ש- mPFC מעורב בהשתוקקות לתרופות ובהשפעה על התרופה ומחפשים התנהגות של סמים בקרב בני אדם וחולדות (גרנט ואח ', 1996, Childress et al., 1999, Capriles ואח ', 2003, McLaughlin ולראות, 2003, שחם ואחרים, 2003, Kalivas ו Volkow, 2005). אניn עם זה, הוצע כי תפקוד לקוי של mPFC הנגרם על ידי חשיפה חוזרת ונשנית לסמים של התעללות עשוי להיות אחראי על הפחתת הדחפים שליטה מוגברת התנהגות מכוונת סמים כפי שנצפה מכורים רבים (ינטש וטיילור, 1999). נתונים אחרונים של המעבדה שלנו הראו כי נגעים mPFC לגרום המשך מחפשים של התנהגות מינית כאשר זה היה קשור לגירוי מרתיעה (דייוויס ואח ', 2003). למרות שמחקר זה לא חקר את ACA, הוא תומך בהשערה כי mPFC (ואת ACA במיוחד) מתווך את ההשפעות של Meth על אובדן שליטה מעכבת על התנהגות מינית כפי שדווח על ידי מת 'מתעללים (סאלו ואחרים, 2007).

לסיכום, יחד מחקרים אלה מהווים צעד ראשון קריטי לקראת הבנה טובה יותר של איך סמים התעללות לפעול על מסלולים עצביים כי בדרך כלל לתווך rewards טבעי. יתר על כן, ממצאים אלה מראים כי בניגוד לאמונה הנוכחית כי סמים של התעללות לא להפעיל את אותם תאים במערכת mesolimbic כמו פרס טבעי, מת ', ובמידה פחותה אמף, להפעיל את אותם תאים כמו התנהגות מינית. בתורו, אלו אוכלוסיות עצביות המופעלות יחד עשויות להשפיע על חיפוש אחר תגמול טבעי בעקבות חשיפה לסמים. לבסוף, תוצאות מחקר זה עשויות לתרום באופן משמעותי להבנתנו את בסיס ההתמכרות באופן כללי. השוואות של הדמיון ואת ההבדלים, כמו גם שינויים ההפעלה העצבית של מערכת mesolimbic שנוצר על ידי התנהגות מינית לעומת סמים של התעללות עשוי להוביל להבנה טובה יותר של התמכרות לסמים ושינויים הקשורים בתגמול טבעי.

תודות

מחקר זה נתמך על ידי מענקים של המכונים הלאומיים לבריאות R01 DA014591 ומכונים קנדי ​​לבריאות מחקר RN 014705 ל LMC.

סִימָנֵי קִצוּר

  • א ב ג
  • avidin-biotin-חזרת peroxidase מורכבים
  • ACA
  • אזור cingulate הקדמי
  • אמפ
  • ד-אמפטמין
  • BLA
  • באדיגלטר
  • BNSTpl
  • גרעין של המצע
  • BNSTpm
  • גרעין למיטה
  • BT
  • טירמידה ביוטילית
  • CeA
  • האמיגדלה
  • CPP
  • העדפה מקום מותנה
  • E
  • הַפלָטָה
  • EL
  • שפיכה שפיכה
  • IF
  • אזור אינפלמבי
  • IL
  • זמן המתנה
  • IM
  • intromission
  • M
  • הר
  • מפה קינאז
  • מינכן המופעל חלבון קינאז
  • MEApd
  • פציעה
  • ספיד
  • מתאמפטמין
  • ML
  • חביון הר
  • mPFC
  • קליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית
  • MPN
  • גרעין פרופוסטי מדיאלי
  • NAc
  • גרעין
  • PB
  • חיץ פוספט
  • PBS
  • פוספט שנאגרו מלוחים
  • PEI
  • פוסט שפיכה
  • PERK
  • מיפוי קינאז פוספורציה
  • PL
  • אזור קדום
  • VTA
  • אזור tegmental הגחון

הערות שוליים

כתב ויתור על המו"ל: זהו קובץ PDF של כתב יד בלתי ערוך, שהתקבל לפרסום. כשירות ללקוחותינו אנו מספקים גרסה מוקדמת זו של כתב היד. כתב היד יעבור העתקה, סדור וסקירה של ההוכחה המתקבלת לפני שיפורסם בצורתו הסופית. לידיעתך, במהלך תהליך הייצור ניתן למצוא שגיאות שעלולות להשפיע על התוכן, וכל כתבי ויתור משפטיים החלים על כתב העת.

הפניות

  1. Agmo א מינית עכברוש התנהגות מינית. המוח res Res המוח המוח. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. חיזוק תכונות של שפיכה בעכברוש זכר: תפקיד של אופיואידים ודופאמין. התנהגות Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, פדרמן אני, Navarro V, Padua M, Velazquez ז תגמול וחיזוק המיוצר על ידי מי שתייה: תפקיד של אופיואידים ותת קולטן דופמין. פרמקול ביוכם. 1993; 46 [PubMed]
  4. בלפור ME, יו L, Coolen LM. התנהגות מינית ורמזים סביבתיים הקשורים למין מפעילים את המערכת המזולימית בחולדות גברים. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. באום אם.ג'יי, אווריט בי-ג'יי. ביטוי מוגבר של c-fos באזור preoptic המדיאלי לאחר הזדווגות חולדות זכר: תפקיד של תשומות afferent מן האמיגדלה המדיאלי ו midmarrain מרכז tegmental השדה. מדעי המוח. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, רודרוס D, זורגה רי, סטיוארט ג 'יי תפקיד עבור קליפת המוח הקדם-פרונטלית בלחץ ו-קוקאין המושרה החזרת הקוקאין המבקשים בחולדות. Psychopharmacology (ברל) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. הקרדינל RN, פרקינסון JA, הול J, Everitt BJ. רגש ומוטיבציה: תפקיד האמיגדלה, סטריאטום הגחון וקליפת המוח הקדם-חזיתית. מדעי המוח וביקורות התנהגותיות ביולוגיות. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. הקרדינל RN, פרקינסון JA, Marbini HD, טונר AJ, Bussey TJ, רובינס TW, Everitt BJ. תפקידו של הקורטקס הקדמי הקדמי בשליטה על התנהגות על ידי פבלוביאן מותנה גירויים בחולדות. מדעי ההתנהגות. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. הפעלה של ירי תאומים על ידי גירויים הקשורים משלוח קוקאין במהלך הממשל העצמי. סינפסה. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. קרלי RM. גרעין משליך ירי תאים במהלך התנהגויות מכוונות מטרה לקוקאין לעומת חיזוק 'טבעי'. פיזיולוגיה והתנהגות. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. הפעלה סלקטיבית של נוירונים accumbens על ידי קוקאין הקשורים גירויים במהלך מים / קוקאין לוח זמנים מרובים. מחקר המוח. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. הוכחה כי מעגלים עצביים נפרדים הגרעין accumbens לקודד קוקאין לעומת "טבעי" (מים ואוכל) גמול. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Microcircuitry פונקציונלי ב accumbens התמכרות לסמים הבסיסית: תובנות בזמן אמת איתות במהלך ההתנהגות. הדעה הנוכחית בנוירוביולוגיה. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. קרלי RM, Wondolowski ג קידוד סלקטיבי של קוקאין לעומת תגמולים טבעיים על ידי נוירונים נוקלאוס גרעין אינו קשור לחשיפה סמים כרונית. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. צ 'אנג ג' יי, ג 'אנג L, Janak PH, וודוורד DJ. תגובות נוירונים בקורטקס הפריפרונטלי ובגרעין אקומבנס במהלך ההרואין-עצמי בניהול חולדות הנעות בחופשיות. מוח מוחי. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. צ'ן BT, Bowers MS, מרטין M, HFF FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci א קוקאין אבל לא טבעי Reward עצמית מינה ולא הזרמת קוקאין פסיבי מייצר LTP מתמשך VTA. נוירון. 2008; 59: 288-297. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  17. חן PC, חן JC. פעילות משופרת של Cdk5 ו- p35 טרנסלוקציה בסטריאטום הגחון של עכברים מטופלים בחולי אקוטי וכרוניים. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. הפעלה לימבית במהלך השתוקקות קוקאין. Am J פסיכיאטריה. 1999; 156: 11-18. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, מאו L, וואנג JQ. Amphhetamine מגביר זירזון של kinase תאיים מחוץ לתא, גורמים שעתוק בסטריאטום חולדה באמצעות קולטני גלוטמט metabotropic קבוצה אני. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, וואנג JQ. CaMKII מסדיר אמפטמין המושרה ERK1 / 2 זרחון נוירונים סטרילי. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. דייוויס JF, Loos M, Coolen LM. חברה לנוירואנדוקרינולוגיה התנהגותית. Vol. 44. סינסינטי, אוהיו: הורמונים והתנהגות; 2003. נגעים בקליפת המוח הפריפרונטלית המדיאלית אינם משבשים התנהגות מינית אצל עכברושים זכריים; עמ ' 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. סמים התעללו על ידי בני אדם מעדיפים להגדיל ריכוז דופמין סינפטי במערכת mesolimbic של חולדות נע בחופשיות. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274-5278. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  23. דומינגז JM, בלפור ME, לי HS, בראון HJ, דייוויס BA, Coolen LM. Mating מפעיל קולטני NMDA באזור preoptic המדיאלי של חולדות זכר. מדעי ההתנהגות. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. אליפסון ק"ו, קליין ה, סטרק ס. מנבאים של נטילת סיכונים מיניים בקרב משתמשים חדשים בסמים. כתב העת של סקס מחקר. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Alkashef A, Vocci F, הנסון G, לבן J, Wickes W, Tiihonen ג 'פרמקותרפיה של התמכרות מתאמפטמין: עדכון. התמכרות לסמים. 2008; 29: 31-49. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  26. אווריט ב"ג. מוטיבציה מינית: ניתוח עצבי והתנהגותי של המנגנונים העומדים בבסיס תגובות תאובות וזניחות של חולדות זכריות. Neurosci Biobehav גרסה 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. אווריט BJ, Cador M, רובינס TW. יחסי גומלין בין האמיגדלה לבין הסטריאטום הגחוני באסוציאציות של גמול-תמריץ: מחקרים באמצעות לוח זמנים מסדר שני לחיזוק מיני. מדעי המוח. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. אווריט בי.ג'יי, Fray P, Kostarczyk E, טיילור S, Stacey P. מחקרים על התנהגות אינסטרומנטלית עם חיזוקים מיניים אצל חולדות זכרים (Rattus norvegicus): I. שליטה על ידי גירויים חזותיים קצרים בשילוב עם נקבה פתוחים. פסיכולוגיה. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. אווריט BJ, פרקינסון JA, אולמסטד MC, Arroyo M, Robledo P, רובינס TW. תהליכים אסוציאטיביים בהתמכרות ותגמולים תפקודן של מערכות תת-מימיות של האמיגדלה. תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. מחקרים על התנהגות אינסטרומנטלית עם חיזוקים מיניים אצל חולדות זכריות (Rattus norvegicus): II. השפעות של נגעים פרהופטיים באזור, סירוס וטסטוסטרון. פסיכולוגיה. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, See RE. Neurocircuitry של התמכרות: סקירה. בר פארמקול. 2008; 154: 261-274. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  32. פרגוסון SM, נורטון CS, ווטסון SJ, Akil H, רובינסון TE. Amphetamine- עורר c-fos mRNA ביטוי ב- caudate-putamen: ההשפעות של DA ו- NMDA אנטגוניסטים קולטן להשתנות כפונקציה של הפנוטיפ העצבית בהקשר סביבתי. כתב העת של Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, פיליפס AG. שינויים דינמיים גרעין accumbens דופמין זרימה במהלך אפקט Coolidge בחולדות זכרים. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, פיליפס AG. הנחייה של התנהגות מינית ואופלוקס משופר של דופאמין בגרעיני הגרעין של חולדות זכריות לאחר רגישות התנהגותית של D-Amphetamine. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, פיליפס AG. הקלה על התנהגות מינית אצל חולדות זכריות בעקבות רגישות התנהגותית המושרה על ידי d-amphetamine. פסיכופרמקולוגיה. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. גודווין JS, Lanton GA, Swant J, סן N, Javitch JA, Zahniser NR, דה פליצ'ה LJ, Khushbouei H. Amphetamine ו מתאמפטמין דיפרנציאלי להשפיע דופאמין מובילים במבחנה ב Vivo. J ביול כימית. 2009; 284: 2978-2989. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  37. גרייס א.א., רוזנקרנץ JA. ויסות תגובות מותנות של נוירונים אמיגדלים בסיסיים. פיזיולוגיה והתנהגות. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. גרנט S, לונדון ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, פיליפס RL, Kimes AS, מרגולין א הפעלת מעגלים זיכרון במהלך השתוקקות קוקאין cueving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93: 12040-12045. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  39. AI ירוק, Halkitis PN. מתאמפטמין קריסטל וחברתיות מינית בתת-תרבות הומו עירונית: זיקה אלקטיבית. תרבות, בריאות ומיניות. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, See RE. דיסוציאציה של גרעינים לימביים ראשוניים ומשניים רלוונטיים במודל חיה של הישנות. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, לוריין DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, משה ג 'הורמון, נוירוטרנסמיטר אינטראקציות בשליטה על התנהגות מינית. מחקר המוח ההתנהגותי. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. HEM EM, מייזל RL, סאקס BD. התנהגות מינית גברית. ב: Pfaff DW, et al., עורכים. הורמונים המוח והתנהגות. סן דייגו, קליפורניה: Elsevier מדע (ארה"ב); 2002. עמ '1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine and serotonin: השפעות על התנהגות מינית גברית. פיזיולוגיה והתנהגות. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Niza A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. השפעות של ניהול חוזר אחד של מתאמפטמין או מורפיום על ביטוי neuroglycan C גנים במוח חולדה. העיתון הבינלאומי של Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz הרשות הפלסטינית, קסלר JT, Sekhon P, Coscina DV. תנאי מקום מותנה (CPPs) גבוהה "קלוריות" חטיפים מזון "זני עכברוש גנטית נוטה לעומת עמידות השמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה: ההתנגדות המצור naltrexone. ביוכימיה והתנהגות. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. השפעת אנטגוניזם אופיואיד על העדפות מקום מותנה לחטיף מזון. ביוכימיה והתנהגות. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, טיילור JR. אימפולסיביות הנובעת מליקוי בתפקוד פרונטוסטריאטלי בשימוש בסמים: השלכות על השליטה בהתנהגות על ידי תמריצים הקשורים לגמול. Psychopharmacology (ברל) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. הבסיס העצבי של התמכרות: פתולוגיה של מוטיבציה ובחירה. Am J פסיכיאטריה. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. קלי AE. זיכרון והתמכרות: מעגלים עצביים משותפים ומנגנונים מולקולריים. נוירון. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. תפקידים מנוגדים של גרעין accumbens ו היפותלמי הקדמי באזור ההיפותלמיים בשליטה של ​​התנהגות מינית בעכברוש זכר. העיתון האירופי של מדעי המוח. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. לביאולט SR, גרייס AA. קנבינואידים פוטנציאליים למידה רגשית פלסטיות בנוירונים של קליפת המוח הפריפרונטאלית המדיאלית באמצעות תשומות אמיגדלה Basolateral. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, See RE. Reinstatement של קוקאין המבקש התנהגות בעקבות D- אמפטמין עירוי לתוך האמיגדלה Basolateral. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. לט BT. חשיפות חוזרות חוזרות ומגבירות את ההשפעות המתגמלות של אמפטמין, מורפין וקוקאין. Psychopharmacology (ברל) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. ליו YC, סאקס BD, Salamone JD. התנהגות מינית אצל עכברושים זכריים לאחר תדר רדיו או דופמין-דלדול נגעים בגרעינים. פרמקול ביוכם. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. לוריין DS, ריולו JV, Matuszewich L, האל EM. סרוטונין היפותלמוס לרוחב מעכב את הגרעין דוממין: השלכות על מיניות. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, האל EM. השפעות של אנטגוניסט של D1 ושל חוויה מינית על איזון חיסוני דמוי FOS בגורל הפריאופטי המדיאלי. מחקר המוח. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. מרטינז אני, פרדס RG. רק הזדווגות עצמית מתגמלת בחולדות של שני המינים. הורם. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, See RE. הסלקציה הסלקטיבית של קליפת המוח הפרה-פרונטלית, והאמיגדלה הבזולטרלית, מחלישה את ההרגעה מחדש של ההתנהגות המחפשת של קוקאין בחולדות. Psychopharmacology (ברל) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. מיטשל JB, סטיוארט ג 'להקל על התנהגויות מיניות של חולדה זכר בנוכחות גירויים בעבר מזווג עם זריקות מערכתית של מורפיום. ביוכימיה והתנהגות. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, ימאדה K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. תקנות של מתאמפטמין תגמול על ידי איתות תאיים Kinase מווסתת 1 / 2 / ets- כמו ג 'ין 1 איתות מסלול דרך ההפעלה של דופמין NIDA ( דוח מחקר: Methamphetamine abuse and addiciton 2006 NIH מספר הוצאה 06-4210 [PubMed]
  61. הטבות SM, קליפטון PG. הערכת שערוך מחזקת והעדפת מקום מותנה. פיזיולוגיה והתנהגות. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. נתיבים של תשוקה מינית. יומן של רפואה מינית. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. הפסיכופארמקולוגיה של ההתנהגות המינית. ב: בלום FE, Kupfer DJ, עורכים. פסיכופרמקולוגיה: הדור הרביעי של ההתקדמות. ניו יורק: עורב; 1995. עמ '743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. ההשלכות של אינדוקציה גנטית מוקדמת מיידית במוח בעקבות גירוי מיני של מכרסמים נקבה ונקבה. חקר המוח המוח. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. התניה והתנהגות מינית: סקירה. הורם. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, פיליפס AG. השפעות דיפרנציאליות של אנטגוניסטים של קולטן דופאמין על ההתנהגות המינית של חולדות זכרים. פסיכופרמקולוגיה. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. פירס RC, קומארסן V. מערכת הדופמין המזולימבית: המסלול המשותף הסופי להשפעה מחזקת של סמים של התעללות? מדעי המוח וביקורות ביולוגיות התנהגותיות. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. קנקנים KK, בלפור ME, Lehman MN, Richtand NM, יו L, Coolen LM. החוויה המינית גורמת גמישות תפקודית ומבנית במערכת mesolimbic. פסיכיאטריה ביולוגית. 2009 לחץ על.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, וייז RA. תנודות דופאמין בגרעין המתבטא במהלך תחזוקה, הכחדה, והשבתם מחדש של הומוסקסואליות של ד-אמפטמין. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. ראוסון RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. סמים ואת ההשפעות המיניות: תפקיד של סוג התרופה ומין. כתב העת של טיפול בסמים ואלכוהול. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. רוברטסון GS, Pfaus JG, אטקינסון LJ, Matsumura H, פיליפס AG, Fibiger HC. התנהגות מינית מגבירה ביטוי c-fos ב המוח הקדמי של עכברוש זכר. מוח מוחי. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, הולנדר RJ, Carelli RM. פעילות Accumbens במהלך לוח זמנים מרובים עבור מים סוכרוז חיזוק חולדות. סינפסה. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. סאלו R, Nordel TE, Natsuaki Y, לימון MH, Galloway GP, C ווטרס, מור CD, Buonocore MH. שליטה קשבית ורמות מטבוליטים במוח במיתמפטמינים. פסיכיאטריה ביולוגית. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. שילדר AJ, למפינן TM, מילר ML, Hogg RS. קריסטל מתאמפטמין ואקסטזה נבדלים ביחס למין לא בטוח בקרב גברים הומוסקסואלים צעירים. כתב עת קנדי ​​לבריאות הציבור. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. ראה RE. מצעים עצביים של התנהגויות מותנות- cued להתנהגות המבקש סמים. ביוכימיה והתנהגות. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. ראה RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin סמים התמכרות, הישנות, ואת האמיגדלה. תולדות האקדמיה למדעים של ניו יורק. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. מוטיבים הקשורים לשימוש מתאמפטמין בקרב גברים HIV אשר מקיימים יחסי מין עם גברים. כתב העת של טיפול בסמים ואלכוהול. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. שחם Y, שלו U, Lu L, De Wit H, סטיוארט ג 'מודל החזרה של הישנות סמים: היסטוריה, מתודולוגיה הממצאים העיקריים. Psychopharmacology (ברל) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. רגישות ההשפעות מתגמלת של קוקאין: מאפיינים פרמקולוגיים וזמני. פארמקול. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour א רגישות ההשפעות המתגמלות של מורפיום: פרמקולוגיה ומאפיינים זמניים. אור J פרמקול. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, קלי JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. מנבאים של התנהגויות סיכון מיניות ב- HIV במדגם הקהילה של גברים באמצעות נשים בהזרקה. איידס והתנהגות. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. ספרינגר א ', פיטרס R, Shegog R, לבן D, קלדר ס מתאמפטמין השימוש והתנהגויות סיכון מיני ב תלמידי תיכון בארה"ב: ממצאי סקר התנהגות לאומי הסיכון. מדע מניעה. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. השפעות של דופאמין ו קולטני NMDA על קוקאין המושרה ביטוי Fos בסטריאטום של חולדות פישר. מחקר המוח. 2008; 1243: 1-9. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  84. סוונסון LW, עורך. מפות המוח: מבנה המוח חולדה. אמסטרדם: מדע אלסבייר; 1998.
  85. טנק CM, וילסון H, ג 'אנג Q, Pitchers KK, Coolen LM. שכר מיני בעכברי גברים: השפעות החוויה המינית על העדפת מקום מותנית הקשורה לשפיכות ולהשפעות. הורם. 2008 [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, דפים C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche ג מעורבות של תא חוץ- kulase תאיים מוסדר עבור תכונות קוקאין מתגמל. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, דפים C, Herve D, Girault JA, Caboche ג תרופות ממכרות ולא ממכר לגרום דפוסים שונים וספציפיים של הפעלת ERK במוח העכבר. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pvenoli V, Svenningsson P, פול S, אנסלן H, Corvol JC, Stipanovich, Caboche J, לומברוסו PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Jirault JA. תקנה של מפלס phosphatase חלבון מאפשר דופמין מתכנס אותות גלוטמט להפעיל ERK בסטריאטום. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491-496. [PMC מאמר חינם] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. שינויים בתמסורת דופאמינרגית וגלוטמטרגית באינדוקציה ובביטוי של רגישות התנהגותית: סקירה ביקורתית של מחקרים פרה-קליניים. Psychopharmacology (ברל) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Vinging JG, Coolen LM. פעילות עצבית בעקבות התנהגות מינית במוח חולדה זכר ונקבה. מחקר המוח ההתנהגותי. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, מרקו א, רובינס TW, Everitt BJ. נגעים Excitotoxic של האמיגדלה basolateral לפגוע ברכישת התנהגות מחפשים קוקאין תחת לוח זמנים סדר שני של חיזוק. פסיכופרמקולוגיה. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. חכמים. נוירוביולוגיה של התמכרות. הדעה הנוכחית בנוירוביולוגיה. 1996; 6: 243-251. [PubMed]