הערות: אריק נסטלר מציג הרבה מהפירוט אודות DeltaFosB והתמכרות. (מאז התגלה עוד.) במילים פשוטות, DeltaFosB עולה במעגל התגמול בתגובה לצריכה כרונית של סמים של התעללות ותמורות טבעיות מסוימות. מטרתו האבולוציונית היא שתשיג את זה בזמן שההשגה טובה (אוכל ומין) - כלומר, רגיש את מרכז התגמול. עם זאת, גרסאות סופר-נורמליות של תגמולים טבעיים יכולים להוביל לצריכת יתר ולהצטברות של DeltaFosB ... ולשינויים במוח הגורמים ליותר תשוקה ויותר binging. מעניין כי בני נוער מייצרים הרבה יותר DeltaFosB מאשר מבוגרים, וזו אחת הסיבות לכך שהם רגישים יותר להתמכרות.
10.1098 / rstb.2008.0067 פיל. טרנס. ר 'סוק. B 12 אוקטובר 2008 כרך. 363 לא. 1507 3245-3255
+ מחבר השתייכות המחלקה למדעי המוח, בית הספר לרפואה של הר סיני
ניו יורק, ניו יורק 10029, ארה"ב
תַקצִיר
ויסות ביטוי גנים נחשב כמנגנון מתקבל על הדעת של התמכרות לסמים, לאור היציבות של הפרעות התנהגות המגדירות מצב מכור. בין גורמי שעתוק רבים הידועים כמשפיעים על תהליך ההתמכרות, אחד המאפיינים הטובים ביותר הוא ΔFosB, אשר נגרם באזורי תגמול המוח על ידי חשיפה כרונית כמעט לכל תרופות ההתעללות ומתווך תגובות רגישות לחשיפה לתרופות. מאז ΔFosB הוא חלבון יציב מאוד, הוא מייצג מנגנון שבו תרופות לייצר שינויים מתמשכים ביטוי גנים הרבה לאחר הפסקת השימוש בסמים. מחקרים נערכים כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים המפורטים שבאמצעותם ΔFOSB מסדיר את גני המטרה ומייצר את השפעותיו ההתנהגותיות. אנחנו מתקרבים לשאלה זו באמצעות מערכי ביטוי DNA בשילוב עם ניתוח של שיפוץ הכרומטין שינויים השינויים poststranslational של היסטונים על היזמים מוסדר על ידי גנים סמים, כדי לזהות גנים מוסדרים על ידי סמים של התעללות באמצעות אינדוקציה של ΔFOSB וכדי לקבל תובנה לתוך המנגנונים המולקולריים המפורטים המעורבים. הממצאים שלנו קובעים מחדש את הכרומטין כמנגנון רגולציה חשוב המונח ביסוד גמישות התנהגותית המופיעה על ידי התרופה, ומבטיח לגלות תובנה חדשה ביסודה כיצד ΔFosB תורם להתמכרות על ידי ויסות הביטוי של גנים ספציפיים של יעד במסלולי תגמול במוח.
1. מבוא
המחקר של מנגנוני התעתיק של התעתיק מבוסס על ההנחה כי הרגולציה של ביטוי גנים היא מנגנון חשוב אחד שבו חשיפה כרונית לתרופה של התעללות גורמת לשינויים ארוכי טווח במוח, אשר ביסוד הפרעות התנהגותיות המגדירים מצב של התמכרות (נסלר 2001). תוצאה של השערה זו היא ששינויים המניעים את התרופה בשידור דופאמינרגי וגלוטאמטרגי ובמורפולוגיה של סוגי תאים עצביים מסוימים במוח, המתואמים עם מצב מכור, מתווכים בחלקם באמצעות שינויים בביטוי גנים.
עבודה במהלך 15 השנים האחרונות סיפקה הוכחה הולכת וגוברת לתפקיד של ביטוי גנים בהתמכרות לסמים, מכיוון שכמה גורמי שעתוק - חלבונים הנקשרים לאלמנטים של תגובה ספציפית באזורי היזמים של גני היעד ומווסתים את ביטוי הגנים האלה - היו מעורבים פעולה בסמים. הדוגמאות הבולטות כוללות: ΔFosB (חלבון משפחתי של Fos), חלבון מחייב אלמנט CAMP (CREB), Cpress (CAMP), גורם להפעלת גורמי תעתוק (ATF), חלבונים לתגובה מוקדמת (EGRs), גרעין אקומנס 1 (NAC1 ), גורם גרעיני κB (NFκB) וקולטן glucocorticoid (אודונובן ואח '. 1999; מקלר ואחרים. 2000; אנג ואחרים. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; קרלזון ואחרים. 2005; Green et al. 2006, 2008). סקירה זו מתמקדת ΔFosB, אשר נראה לשחק תפקיד ייחודי בתהליך ההתמכרות, כדרך להמחשת סוגי גישות ניסיוניות ששימשו לחקור מנגנונים תעתיק של התמכרות.
2. אינדוקציה של ΔFosB בגרעין אקומבנס על ידי סמים של התעללות
ΔFOSB מקודד על ידי הגן fosB (איור 1) ומשתף הומולוגיה עם גורמים אחרים שעתוק המשפחה Fos, הכוללים C-Fos, FosB, Fra1 ו Fra2 (מורגן וקוראן 1995). אלה Fos משפחה חלבונים heterodimerize עם יוני חלבונים המשפחה (c-Jun, JunB או JunD) כדי ליצור אקטיבציה פעיל חלבון- 1 (AP-1) גורמי שעתוק המחייבים AP-1 אתרים (רצף קונצנזוס: TGAC / GTCA) נוכח מקדמים של גנים מסוימים כדי להסדיר את שעתוקם. אלה Fos המשפחה חלבונים הם המושרה במהירות transiently באזורים מסוימים במוח לאחר ניהול חריף של סמים רבים של התעללות (איור 2; Graybiel et al. 1990; יאנג ואחרים. 1991; הופעה ואחרות. 1992). תגובות אלו נתפסות בצורה בולטת ביותר בגרעינים ובסטריאטום הגבי, שהן מתווכות חשובות לפעולות המתגמלות והמוכרות של התרופות. כל אלה Fos המשפחה חלבונים, לעומת זאת, הם מאוד לא יציבים ולחזור לרמות הבסיסיות בתוך שעות של ניהול סמים.
איור 1
בסיס ביוכימי של היציבות הייחודית של ΔFosB: (א) FosB (338 aa, Mr כ. 38 kD) ו (ב) ΔFosB (237 aa, Mr משוער. 26 kD) מקודדים על ידי הגן fosB. ΔFosB נוצר על ידי שחבור חלופי וחסר את 101 חומצות האמינו C- סופניות הקיימות ב- FosB. ידועים שני מנגנונים המסבירים את יציבותו של ΔFosB. ראשית, ל- ΔFosB חסרים שני תחומי דיגרון הקיימים בטרמינל C של FosB באורך מלא (ונמצא גם בכל שאר החלבונים המשפחתיים של Fos). אחד מתחומי הדגרון הללו מכוון את FosB למטרות היווצרות מקום והשפלה בפרוטאזום. תחום הדגרון האחר מכוון לפירוק של FosB באמצעות מנגנון עצמאי של אוביקוויטין ופרוטאזום. שנית, ΔFosB זרחן על ידי קזאין קינאז 2 (CK2) וכנראה על ידי קינאזות חלבון אחרות (?) בסוף N שלו, מה שמייצב עוד יותר את החלבון.
איור 2
תכנית המציגה את ההצטברות ההדרגתית של ΔFOSB לעומת האינדוקציה המהירה והחולפת של חלבונים משפחתיים אחרים של פוס בתגובה לתרופות של התעללות. (א) Autoradiogram מדגים את אינדוקציה דיפרנציאלי של Fos משפחה חלבונים בגרעין accumbens על ידי גירוי חריף (1-2 שעות לאחר חשיפה קוקאין אחת) לעומת גירוי כרוני (1 יום לאחר חוזרת קוקאין חוזרת). (ב) (i) כמה גלים של חלבונים משפחתי Fos (המהווים C-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD איזופורם), ואולי (?) Fra1, Fra2) המושרה גרעין accumbens ו neurons סטרילי הגבי ידי ניהול חריף של סם התעללות. המושרה גם הם איזופורמים שונה ביוכימית של ΔFosB (35-37 kD); הם נגרמים ברמות נמוכות על ידי מינון סמים חריף, אך מתמידים במוח במשך תקופות ארוכות בשל יציבותם. (ii) עם שוב ושוב (למשל פעמיים ביום) התרופה סמים, כל גירוי חריף גורם רמה נמוכה של האיזופורמים יציבה ΔFosB. זה מסומן על ידי קבוצה התחתונה של שורות חופפות המציינים ΔFosB המושרה על ידי כל גירוי חריף. התוצאה היא עלייה הדרגתית ברמות הכוללות של Δ FOSB עם גירויים חוזרים במהלך קורס של טיפול כרוני. זה מסומן על ידי קו הגדילה הגוברת בתרשים.
תגובות שונות מאוד נראים לאחר ניהול כרוני של סמים של התעללות (איור 2). איסופורמים שונו ביוכימית של ΔFOSB (Mr 35-37 kD) מצטברים בתוך אזורי מוח שונים לאחר חשיפה חוזרת ונשנית לסמים, בעוד שכל שאר בני משפחת Fos מראים סובלנות (כלומר אינדוקציה מופחתת בהשוואה לחשיפות לתרופה ראשונית; חן ואחרים. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). הצטברות כזו של ΔFOSB נצפתה כמעט עבור כל סמים של התעללות (טבלה 1; הופעה ואחרות. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; מולר ואונטרוולד 2005; McDaid et al. 2006b), למרות שתרופות שונות נבדלות במידה מסוימת במידת היחסיות של האינדוקציה הנמצאת בגרעין הליבה של הגרעין לעומת הסטראטום הגבי והקשרי (Perrotti et al. 2008). לפחות עבור כמה סמים של התעללות, אינדוקציה של ΔFosB נראה סלקטיבי עבור המכיל משנה Dynorphin של נוירונים קוצני בינוני הממוקם באזורים אלה המוח (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; מולר ואונטרוולד 2005; Lee et al. 2006), אם כי יש צורך בעבודה נוספת כדי לבסס זאת בוודאות. 35-37 kD isoformforms של ΔFosB dimerize בעיקר עם ג 'ונד כדי ליצור פעיל ומתמשך AP-1 AP בתוך אזורים אלה המוח (חן ואחרים. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). אינדוקציה התרופה של ΔFos ב גרעין accumbens נראה בתגובה על תכונות פרמקולוגיות של התרופה כשלעצמה ולא קשור צריכת תרופות רצוניות, שכן בעלי חיים עצמית לנהל קוקאין או לקבל זריקות תרופה yoked להראות אינדוקציה מקבילה של גורם שעתוק זה באזור המוח הזה (Perrotti et al. 2008).
לוח 1
סמים של התעללות ידוע לגרום ΔFosB בגרעין Accumbens לאחר ניהול כרוני.
| אופיאטיםa |
| קוקאיןa |
| אמפטמין |
| מתאמפטמין |
| ניקוטיןa |
| אתנולa |
| phencyclidine |
| קנבינואידים |
· ↵דווח על אינדוקציה עבור תרופה עצמית, בנוסף לתרופה שניתנה על ידי החוקר. אינדוקציה של תרופות ΔFosB הוכח הן חולדות ועכברים, למעט הבאים: עכבר בלבד, קנבינואידים; חולדה בלבד, מתאמפטמין, phencyclidine.
Tהוא 35-37 kD ΔFosB isoformform לצבור עם חשיפה כרונית לסמים בשל חייהם מחצית חיים במיוחד (חן ואחרים. 1997; Alibhai et al. 2007). לעומת זאת, אין ראיות כי שחבור של ΔFOSB או את היציבות של mRNA שלה מוסדר על ידי ניהול סמים. כתוצאה מהיציבות שלו, ולכן, חלבון ΔFosB נמשכת נוירונים במשך לפחות כמה שבועות לאחר הפסקת החשיפה לסמים. כעת אנו יודעים כי יציבות זו נובעת משני הגורמים הבאים (איור 1): (i) היעדר שני תחומים degron ב ΔFosB, אשר נמצאים ב- C- מסוף של FosB באורך מלא וכל חלבונים משפחה Fos אחרים ולמקד אלה חלבונים כדי השפלה מהירה ו (ii) זרחון של ΔFOSB שלה N- הסוף על ידי קזאין kinase 2 ואולי קינאזות חלבון אחרים (Ulry et al. 2006; Carle et al. 2007). Tהוא היציבות של ΔFosB איזופורמים מספק מנגנון מולקולרי חדשני שבו שינויים המושרה על ידי סמים ביטוי גנים יכול להתמיד למרות תקופות ארוכות יחסית של נסיגה סמים. יש לנו, ולכן, הציע כי ΔFOSB פונקציות כמו מתמשכת "מתג מולקולרי" המסייע ליזום ולאחר מכן לשמור על המדינה מכורים (Nestler et al. 2001; מקלאנג ואחרים. 2004).
3. תפקידו של ΔFosB בגרעין Accumbens ב ויסות תגובות התנהגותיות לסמים של התעללות
תובנה לתפקיד ΔFosB בהתמכרות לסמים באה בעיקר ממחקר של עכברים bitransgenic שבו ΔFOSB יכול להיגרם באופן סלקטיבי בתוך הגרעין accumbens ו הסטריאטום הגבי של חיות מבוגר (Kelz et al. 1999). חשוב לציין, עכברים אלה overexpress ΔFosB באופן סלקטיבי ב dynurphin המכיל נוירונים קוצני בינוני, שבו סמים מאמינים כי לעורר את החלבון. הפנוטיפ ההתנהגותי של עכברי ΔFosB- overexpressing, אשר במובנים מסוימים דומה בעלי חיים לאחר חשיפה סמים כרונית, הוא סיכם ב טבלה 2. העכברים מראים תגובת תנועה מוגברת לקוקאין לאחר ניהול חריף וכרוני (Kelz et al. 1999). הם גם מראים רגישות משופרת להשפעות מתגמלות של קוקאין ומורפיום במבחני מיזוג במקום (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), ואת עצמי לנהל מנות נמוכות יותר של קוקאין מאשר littermates כי לא overexpress ΔFosB (קולבי ואחרים. 2003). כמו כן, overexpression ΔFosB בגרעין accumbens מגדילה את הפיתוח של תלות פיזית אופיום ומקדם סובלנות משככי כאבים (Zachariou et al. 2006). לעומת זאת, ΔFosB- להביע עכברים הם רגילים במספר תחומים התנהגותיים אחרים, כולל למידה מרחבית כפי שהוערך במבוך המים מוריס (Kelz et al. 1999).
מנגנונים תעתיק של התמכרות: תפקיד ΔFosB
לוח 2
פנוטיפ התנהגותי על אינדוקציה Δ FosB ב + נוירונים dynorphin של גרעין accumbens ו סטריאטום הגביa.
| גירוי | פנוטיפ |
| קוקאין | התגברות התגובות ל - מוטו |
| הגברת רגישות התנועה לניהול חוזר | |
| הגדילה את העדפת המקום המותנה במינונים נמוכים יותר | |
| עלייה ברכישת קוקאין עצמי במינונים נמוכים יותר | |
| מוטיבציה מוגברת תמריץ בהליך יחס פרוגרסיבי | |
| מורפיום | הגדילה את העדפת המקום המותנה במינון נמוך יותר של תרופות |
| התפתחות מוגברת של תלות פיזית ונסיגה | |
| ירידה בתגובה הראשונית כאבים, סובלנות משופרת | |
| כּוֹהֶל | התגברות תגובות חרדה |
| גלגל רץ | הגברת ריצה |
| סוכרוז | תמריץ מוגבר עבור סוכרוז בהליך יחס פרוגרסיבי |
| שומן גבוה | התגובות חרדה מוגברת כמו על משיכת דיאטה דלת שומן |
| סקס | התנהגות מינית מוגברת |
· ↵a פנוטיפים המתוארים בטבלה זו נקבעים על overexpression inducable של ΔFBB בעכברים bitransgenic שבו הביטוי ΔFosB מיועד נוירונים dynorphin + של הגרעין accumbens ו הסטריאטום הגבי; פי כמה רמות נמוכות יותר של ΔFOSB נראים היפוקמפוס וקליפת המוח הקדמית. במקרים רבים, פנוטיפ כבר מקושר ישירות הביטוי ΔFosB בגרעין accumbens לכל משתמש על ידי שימוש בגן באמצעות מתווך ויראלי.
מיקוד ספציפי של overexpression ΔPosB לגרעין accumbens, על ידי שימוש בגירם מתווך גנטי ויראלי, הניב נתונים מקבילים (Zachariou et al. 2006), מה שמראה כי אזור מוח מסוים זה יכול להסביר את הפנוטיפ שנצפה בעכברים bitransgenic, שבו ΔFOSB מתבטאת גם בסטריאטום הגבי ובמידה פחותה באזורים מסוימים אחרים במוח. יתר על כך, מיקוד נוירונים קוצני בינוני המכיל אנקפאלין בגרעין accumbens ו סטריאטום הגב בקווים שונים של עכברים bitransgenic אשר נכשלים כדי להראות את רוב אלה פנוטיפים התנהגותיים, במיוחד משתמע דינורפין + גרעין נוירונים בתופעות אלה.
בניגוד overexpression של ΔFosB, overexpression של חלבון יוני מוטציה (ΔcJun או ΔJunD), אשר פונקציות כמו אנטגוניסט שלילי דומיננטי של AP-1 בתיווך שעתוק - על ידי שימוש של עכברים bitransgenic או ויראלי בתיווך העברת הגן מייצרת את ההפך השפעות התנהגותיות (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tנתונים אלה מצביעים על כך שההשראה של ΔFosB בתאי עצב קוצניים המכילים דינורפין של גרעין האביזר מגבירה את רגישות החיה לקוקאין ולסמים אחרים של התעללות, ועשויה לייצג מנגנון לרגישות ממושכת יחסית לתרופות.
ההשפעות של ΔFOSB עשויות להאריך מעבר לרגולציה של רגישות לתרופה להתנהגויות מורכבות יותר הקשורות לתהליך ההתמכרות. עכברים overexpressing ΔFosB עבודה קשה יותר לניהול עצמי קוקאין ב מתקדמת מבחנים עצמית עצמית יחס, דבר המציע כי ΔFOSB עשוי רגיש בעלי חיים לתמריץ המוטיבציה של קוקאין ובכך להוביל נטייה להישנות לאחר נסיגה סמים (קולבי ואחרים. 2003). ΔFosB-overexpressing עכברים גם להראות השפעות חרדה משופרת של אלכוהול (Picetti et al. 2001), פנוטיפ כי נקשר עם צריכת אלכוהול מוגברת בבני אדם. יחד עם זאת, הממצאים המוקדמים הללו מראים כי ΔFOSB, בנוסף להגברת הרגישות לסמים של התעללות, מייצרת שינויים איכותיים בהתנהגות המקדמים התנהגות של חיפוש תרופתי, ותומכת בדעה, שהוזכרה לעיל, כי Δ FOSB פועל כמתג מולקולרי ממושך למכורים מדינה. שאלה חשובה בחקירה הנוכחית היא האם הצטברות Δ FOSB במהלך החשיפה לתרופות מקדמת התנהגות של התמודדות עם סמים לאחר תקופות נסיגה ממושכות, גם לאחר שרמות ה- Δ FOSB מנורמל (ראה להלן).
4. אינדוקציה של ΔFosB בגרעין Accumbens על ידי טבעי rewards
הגרעין המכהן הוא האמין לתפקד כרגיל על ידי ויסות תגובות לתגמולים טבעיים, כגון מזון, שתייה, סקס ואינטראקציות חברתיות. כתוצאה מכך, יש עניין רב בתפקיד אפשרי של אזור מוח זה במה שמכונה התמכרויות טבעיות (כגון אכילת יתר פתולוגית, הימורים, פעילות גופנית וכו '). מודלים של בעלי חיים בתנאים כאלה מוגבלים; עם זאת, אנחנו ואחרים מצאו כי רמות גבוהות של הצריכה של מספר סוגים של תגמולים טבעיים מוביל הצטברות של יציבה 35-37 KD איזופורמים של ΔFosB בגרעין accumbens. זה כבר ראיתי אחרי רמות גבוהות של גלגל פועל (Werme et al. 2002) כמו גם לאחר צריכת כרוני של מזון סוכרוז, שומן גבוה או סקס (Teegarden & Bale 2007; וולאס ואחרים. 2007; Teegarden et al. בעיתונות). במקרים מסוימים, אינדוקציה זו היא סלקטיבית עבור תת + dynorphin + של נוירונים קוצניים בינוניים (Werme et al. 2002). מחקרים של העכברים, העכברים הביטרנסגניים ושל העברת גנים מתווכת ויראלי הוכיחו כי overexpression של ΔFosB בגרעין accumbens מגדיל את הכונן ואת הצריכה עבור אלה rewards טבעי, בעוד overexpression של חלבון יוני שלילי דומיננטי exec לעומת ההפךt (טבלה 2; Werme et al. 2002; אולאוסון ואחרים. 2006; וולאס ואחרים. 2007). ממצאים אלה מצביעים על כך ש- Δ FOSB באזור זה של המוח מעניק חיות לא רק לתגמולים של סמים אלא גם לתגמולים טבעיים, ועשוי לתרום למצבים של התמכרות טבעית.
5. אינדוקציה של ΔFosB בגרעין Accumbens על ידי מתח כרוני
בהינתן הראיות המהותיות לכך ש- ΔFOSB נגרמת בגרעינים על-ידי חשיפה כרונית לתרופות ולתרופות טבעיות, היה מעניין לראות כי Δ FOSB הוא גם המושרה מאוד באזור זה במוח לאחר מספר צורות של לחץ כרוני, כולל מתח איפוק, מתח כרוני בלתי צפוי תבוסה חברתית (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). שלא כמו סמים ותגמולים טבעיים, עם זאת, אינדוקציה זו נתפסת באופן רחב יותר באזור זה במוח בכך שהיא נצפתה באופן בולט בשתי קבוצות הדינורפין + ו- enkephalin + של נוירונים קוצניים בינוניים. עדות מוקדמת עולה כי אינדוקציה זו של ΔFOSB עשויה לייצג תגובה חיובית, התמודדות המסייעת לאדם להסתגל ללחץ. השערה זו נתמכת על ידי ממצאים ראשוניים כי overexpression של ΔFosB ב nucleus accumbens, על ידי שימוש בעכברים ביננסגניים בלתי ניתנים להפעלה, או בהעברה גנטית מתווך ויראלי, מפעיל תגובות נוגדות דיכאון כמו בכמה מבחני התנהגות (למשל, התבוסה החברתית, מבחן שחייה כפוי), ואילו ביטוי ΔcJun גורם להשפעות דמויי דיכאון (Vialou et al. 2007). יתר על כן, הניהול הכרוני של תרופות נוגדות דיכאון סטנדרטיות מפעילה אפקט דומה ללחץ וגורם ΔFosB באזור זה במוח. בעוד עבודה נוספת נדרשת כדי לאמת את הממצאים הללו, תפקיד כזה יהיה עקבי עם תצפיות כי ΔFosB מגביר את הרגישות במעגלי התגמול של המוח ועשוי לסייע לבעלי חיים להתמודד בתקופות של לחץ. מעניין, תפקיד זה hypothesized עבור ΔFosB בגרעין accumbens דומה לזה אשר הוצגה לאחרונה עבור אפור periaqueductal שבו גורם שעתוק נגרמת גם על ידי לחץ כרוני (ברטון ואחרים. 2007).
6. גנים היעד עבור ΔFosB בגרעין accumbens
מאז ΔFosB הוא גורם שעתוק, זה כנראה מייצר פנוטיפ התנהגותי מעניין זה בגרעין accumbens על ידי שיפור או הדחקה ביטוי של גנים אחרים. כמו שמוצג ב איור 1, ΔFosB הוא מוצר מקוצר של הגן fosB שחסר את רוב התחום טרנזקטיבציה C- מסוף נוכח FosB באורך מלא, אך שומרת על dimerization ו- DNA מחייב תחומים. ΔFosB נקשר לבני משפחה יוני ואת דימר וכתוצאה מכך נקשר AP-1 אתרים ב- DNA. כמה מחקרים במבחנה מצביע על כך כי ΔFOSB חסר הרבה תחום transactivation שלה, זה פועל כמו הרגולטור השלילי של פעילות AP-1, בעוד כמה אחרים מראים כי ΔFOSB יכול להפעיל שעתוק ב AP-1 אתרים (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; ין ואחרים. 1991; חן ואחרים. 1997).
באמצעות עכברים intersible שלנו, bitransgenic כי overexpress ΔFosB או Δcun הדומיננטי השלילי שלה, וניתוח ביטוי גנים על שבבים Affymetrix, הוכחנו כי, בגרעין accumbens in vivo, ΔFosB פועל בעיקר כפעיל activcript, בעוד שהוא משמש כמדכא עבור קבוצת משנה קטנה יותר של גנים (McClung & Nestler 2003). אניnterestingly, זו פעילות דיפרנציאלית של ΔFosB הוא פונקציה של משך ומידת הביטוי ΔFosB, עם לטווח קצר, רמות נמוכות המוביל יותר דיכוי גנטי לטווח ארוך, רמות גבוהות יותר המוביל ההפעלה גנים יותר. זה עולה בקנה אחד עם הממצא כי לטווח קצר לטווח ארוך ביטויי ΔFosB להוביל השפעות הפוכות על התנהגות: ביטוי לטווח קצר ΔFosB, כמו הביטוי של Δ cjun, מפחית העדפת קוקאין, בעוד ביטוי לטווח ארוך ΔFosB מגביר העדפת קוקאין (McClung & Nestler 2003). המנגנון האחראי לשינוי זה נמצא כעת בחקירה; אפשרות אחת חדשה, שנותרה ספקולטיבית, היא כי ΔFOSB, ברמות גבוהות יותר, עשוי ליצור הומודימרים המפעילים תעתיק AP-1 (Jorissen et al. 2007).
מספר גנים מטרה של ΔFOSB הוקמו תוך שימוש בגישת גן מועמד (טבלה 3). גן מועמד אחד הוא GluR2, אלפא-אמינו-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic חומצה (AMPA) גלוטמט קולטן יחידת משנה (Kelz et al. 1999). ΔFose Overexpression בעכברים bitransgenic induced מגביר באופן סלקטיבי את הביטוי GluR2 בגרעין Accumbens, ללא כל השפעה על מספר יחידות AMPT אחרות של גלוטמט מסוג AMPA, בעוד ביטוי ΔcJun חוסם את היכולת של קוקאין כדי upregulate GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 קומפלקסים המרכיבים ΔFosB (וככל הנראה JDD) לאגד קונצנזוס AP-1 האתר הנוכחי האמרגן GluR2. יתר על כן, Overuxion GluR2 באמצעות העברת הגן מתווך ויראלי מגדילה את ההשפעות מתגמלת של קוקאין, כמו הרבה overexpression ΔFosB ממושך (Kelz et al. 1999). מאחר וערוצי AMPA המכילים GluR2 הם בעלי מוליכות כוללת נמוכה יותר בהשוואה לערוצי AMPA שאינם מכילים תת-יחידה זו, הרי שהקוקאין ו- ΔFOSB בתיווך מעלה של GluR2 בגרעין Accumbens יכולים להסביר, לפחות בחלקם, את התגובות הגלוטמטריות המוגבלות שנצפו אלה נוירונים לאחר חשיפה סמים כרונית (קאואר ומלנקה 2007; טבלה 3).
דוגמאות של מטרות מאומתות עבור ΔFosB בגרעין Accumbensa.
| יעד | אזור המוח |
| ↑ GluR2 | רגישות מופחתת לגלוטמט |
| ↓ דינורפיןb | downregulation של לולאה משוב κ-opioid |
| ↑ Cdk5 | הרחבת תהליכים דנדריטים |
| ↑ NFκB | הרחבת תהליכים דנדריטים; תקנה של מסלולי הישרדות תאים |
| ↓ c-Fos | מתג מולקולרי מחלבונים קצרי-טווח של משפחת פוס המושרה בחריפות ל- Δ FOSB המושרה באופן כרוני |
· ↵למרות ש- ΔFosB מווסת את הביטוי של גנים רבים במוח (למשל McClung & Nestler 2003), הטבלה מפרטת רק את אותם גנים העומדים לפחות בשלושה מהקריטריונים הבאים: (i) ביטוי מוגבר (↑) או ירידה (↓) על ΔFosB ביטוי יתר, (ii) ויסות הדדי או שווה ערך על ידי ΔcJun, מעכב שלילי דומיננטי של תעתיק בתיווך AP-1, (iii) מתחמי AP-1 המכילים ΔFosB נקשרים לאתרי AP-1 באזור היזם של הגן, ו- ( iv) ΔFosB גורם להשפעה דומה על פעילות מקדם הגנים במבחנה כפי שהיא נראית ב- vivo.
· ↵b למרות הראיות כי ΔFOSB מדכא את הגן dynorphin במודלים לשימוש בסמים (Zachariou et al 2006), יש ראיות אחרות לכך שהוא עשוי לפעול כדי להפעיל את הגן בנסיבות שונות (ראה Cenci 2002).
לוח 3
דוגמאות של מטרות מאומתות עבור ΔFosB בגרעין accumbensa.
יעד נוסף המועמד הגן של ΔFosB בגרעין accumbens הוא הפפטיד האופיוני, הדינורפין. נזכיר כי ΔFOSB נראה המושרה על ידי תרופות של התעללות במיוחד בתאי לייצר dynorphin באזור זה במוח. סמים של התעללות יש השפעות מורכבות על הביטוי dynorphin, עם עליות או ירידה נראה בהתאם לתנאי הטיפול בשימוש. הגן dynorphin מכיל AP-1 כמו אתרים, אשר יכול לקשור Δ FOSB המכילים מתחמי AP-1. יתר על כן, הראינו כי אינדוקציה של ΔFOSB מדכא ביטוי הגן dynorphin בגרעין accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin הוא חשב להפעיל קולטנים κ-opioid על נוירונים דופאמין VTA ו לדכא שידור דופאמינרגי ובכך downregulate מנגנוני תגמול (שיפנברג ורע 1997). Hence, דיכוי ΔFosB של ביטוי דינורפין יכול לתרום לשיפור מנגנוני התגמול המתווכים על ידי גורם שעתוק זה. כיום יש עדויות ישירות התומכות במעורבות דיכוי גני דינורפין בפנוטיפ ההתנהגותי של ΔFosB (Zachariou et al. 2006).
עדויות חדשות הראו כי ΔFOSB גם מדכא את הגן c-fos המסייע ליצור את המולקולרית החלף - מ אינדוקציה של כמה חלופות משפחתיות קצרות Fos לאחר חשיפה סמים חריפה לצבירה השלטת של ΔFosB לאחר חשיפה כרונית סמים- מוקדם (Renthal et al. בעיתונות). המנגנון האחראי על דיכוי FosB של ביטוי c-fos הוא מורכב ומכוסה להלן.
גישה נוספת המשמשת לזיהוי גני מטרה של ΔFosB נמדדת בשינויים בביטוי גנים המתרחשים על ביטוי יתר של ה- ΔFosB (או ΔcJun) בגרעין accumbens באמצעות מערכי ביטוי DNA, כפי שתואר לעיל. גישה זו הובילה לזיהוי של גנים רבים אשר למעלה או downregulated על ידי ביטוי ΔFOS באזור זה במוח (חן et al. 2000, 2003; אנג ואחרים. 2001; McClung & Nestler 2003). Tגנים של וו שנראה כי הם נגרמים על ידי פעולות ΔFosB כמפעיל תעתיק הם קינאז -5 תלוי-ציקלין (Cdk5) והגורם שלו P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 הוא גם המושרה על ידי קוקאין כרונית בגרעין accumbens, אפקט חסום על הביטוי ΔcJun, ו ΔFOSB נקשר ומפעיל את הגן Cdk5 דרך אתר AP-1 ביזם שלה (חן ואחרים. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 הוא יעד חשוב של ΔFosB מאז הביטוי שלו היה מקושר ישירות לשינויים במצב זרחון של חלבונים סינפטיים רבים כולל יחידות גלוטמט קולטן (Bibb et al. 2001), כמו גם מגביר צפיפות עמוד השדרה הדנדריטים (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), בגרעין accumbens, אשר קשורים עם ממשל קוקאין כרונית (רובינסון וקולב 2004). לאחרונה, את הרגולציה של פעילות Cdk5 בגרעין accumbens כבר קשור ישירות לשינויים ההשפעות ההתנהגותיות של קוקאין (טיילור ואח '. 2007).
עוד מטרה ΔFosB מזוהה על ידי שימוש microarrays הוא NFκB. גורם זה תעתיק הוא המושרה בגרעין accumbens ידי overexpression ΔFosB ו קוקאין כרונית, אפקט חסום על ידי ביטוי ΔcJun (אנג ואחרים. 2001; Peakman et al. 2003). עדויות עדכניות הראו כי אינדוקציה של NFκB עשויה לתרום גם ליכולתו של קוקאין לגרום לעמוד השדרה הדנדריטים בתאי עצב הגרעין (Russo et al. 2007). בנוסף, NFκB כבר מעורב בכמה מן ההשפעות הנוירוטוקסי של מתאמפטמין באזורים striatal (אסנומה וקדט 1998). התצפית כי NFκB הוא גן מטרה עבור ΔFosB מדגיש את המורכבות של המנגנונים שבאמצעותם ΔFosB מתווך את ההשפעות של קוקאין על ביטוי גנים. לכן, בנוסף לגנים מוסדר על ידי ΔFosB ישירות באמצעות AP-1 אתרים על מקדמי הגן, ΔFOSB יהיה צפוי לווסת גנים נוספים רבים באמצעות ביטוי שונה של NFκB ו כנראה אחרים תמלול תמליליs.
מערכי הביטוי של ה- DNA מספקים רשימה עשירה של גנים נוספים רבים, אשר יכולים להיות ממוקדים, במישרין או בעקיפין, על ידי ΔFOSB. בין הגנים האלה קולטנים נוירוטרנסמיטוריים נוספים, חלבונים המעורבים בפונקציות טרום-פוסטינפטיות, סוגים רבים של ערוצי יונים וחלבוני איתות תאיים, וכן חלבונים המווסתים את הצטברות העצבים והתאים של תאי העצב (McClung & Nestler 2003). עבודה נוספת נדרשת כדי לאשר את כל אלה חלבונים רבים כמו מטרות נכונות של קוקאין מתנהג באמצעות ΔFosB וכדי לקבוע את התפקיד המדויק שכל חלבון משחק בתיווך היבטים עצביים והתנהגותיים מורכבים של פעילות קוקאין. בסופו של דבר, כמובן, יהיה חיוני לעבור מעבר לניתוח של גנים בודדים של מטרה, כדי להסדיר את קבוצות הגנים שרגולציה מתואמת שלהם נדרשת ככל הנראה כדי לתווך את המדינה המוכרת.
7. אינדוקציה של ΔFOSB באזורי מוח אחרים
הדיון עד כה התמקדו אך ורק בגרעין. אמנם זהו אזור מפתח לתגמל המוח חשוב עבור פעולות ממכר של קוקאין וסמים אחרים של התעללות, אזורי מוח רבים אחרים הם גם קריטיים בפיתוח ותחזוקה של מצב של התמכרות. שאלה חשובה, אם כן, היא האם ΔFosB הפועל באזורים אחרים במוח מעבר לגרעין המכהן עשוי להשפיע גם על התמכרות לסמים. אניndeed, יש כעת ראיות הולך וגובר כי סמים ו opiate סמים של התעללות לגרום ΔFosB בכמה אזורי מוח מעורבים היבטים שונים של addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
מחקר שנערך לאחרונה שיווה באופן שיטתי אינדוקציה Δ FosB באזורים אלה במוח שונים על פני ארבע תרופות שונות של התעללות: קוקאין; מורפיום; קנבינואידים; ואתנול (טבלה 4; Perrotti et al. 2008). כל ארבע התרופות גורמות לגורם השעתוק בדרגות שונות בגרעינים ובסטריאטום הגבי, כמו גם בקורטקס הפריפרונטלי, האמיגדלה, ההיפוקמפוס, גרעין המיטה של הטרמינלים של הסטוריה וגרעין הביניים של האיבר האחורי של הקומפורה הקדמית. קוקאין ואתנול לבד לגרום ΔFosB ב מחיצת לרוחב, כל התרופות למעט קנבינואידים לגרום ΔFosB ב אפור periaqueductal, קוקאין הוא ייחודי בגירוי ΔFosB ב Gamma-aminobutyric חומצה (GABA) תאים ארגיים באזור האחורי tegmental הגחון (Perrotti et אל. 2005, 2008). בנוסף, מורפין הוכח לגרום ΔFosB pallidum הגחון (McDaid et al. 2006a). בכל אחד מהאיזורים הללו, זהו האיזופורמים kD של 35-37 של ΔFOSB המצטברים עם חשיפה כרונית לסמים ונמשכים לתקופות ארוכות יחסית במהלך הנסיגה.
לוח 4
השוואה בין אזורי המוח המראים אינדוקציה ΔFosB לאחר חשיפה כרונית לסמים מייצגים של התעללותa.
| קוקאין | מורפיום | אתנול | קנבינואידים | |
| גרעין | ||||
| הליבה | + | + | + | + |
| פָּגָז | + | + | + | + |
| הסטריאטום הגבי | + | + | + | + |
| פאלידום בגחוןb | nd | + | nd | nd |
| קליפת המוח הקדם חזיתיתc | + | + | + | + |
| מחיצות לרוחב | + | - | + | - |
| מחיצת המדיאלי | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| ההיפוקמפוס | ||||
| גירוס משונן | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| האמיגדלה | ||||
| בסיסולטרלי | + | + | + | + |
| מֶרכָּזִי | + | + | + | + |
| מדיאלי | + | + | + | + |
| אפור periaqueductal | + | + | + | - |
| אזור tegmental הגחון | + | - | - | - |
| ניגריה | - | - | - | - |
· ↵a הטבלה אינה מציגה את הרמות היחסיות של אינדוקציה Δ FosB על ידי התרופות השונות. ראו Perrotti et al. (2008) למידע זה.
· ↵ב ההשפעה של קוקאין, אתנול קנבינואידים על אינדוקציה Δ Fosb ב pallidum הגחון טרם נחקרה, אבל אינדוקציה כזו נצפתה בתגובה methamphetamine (McDaid et al 2006b).
· ↵c Δ FosB אינדוקציה נתפסת בכמה תת אזורים של קליפת המוח הקדם-פרונטאלית, כולל קליפת המוח הפרה-פרונלית (infralimbic) ו קליפת המוח האורביטופרונלית.
המטרה העיקרית של מחקר עתידי היא לבצע מחקרים, מקבילים לאלה המתוארים לעיל עבור גרעין accumbens, כדי להגדיר את פנוטיפים עצביים והתנהגותיים בתיווך ΔFosB עבור כל אחד מאזורי המוח האלה. זה מייצג התחייבות עצומה, אך זה חיוני להבנת ההשפעה הגלובלית של ΔFosB על תהליך ההתמכרות.
לאחרונה נקטנו צעד משמעותי בעניין זה באמצעות העברת גנים מתווכת ויראלית כדי לאפיין את הפעולות של ΔFBB באזור משנה של קליפת המוח הפריפרונטאלית, כלומר קליפת המוח האורביטופרונלית. אזור זה היה מעורב מאוד בהתמכרות, בפרט, בתרומה לאימפולסיביות ולכפייתיות המאפיינות מדינה מכורה (Kalivas & Volkow 2005). מעניין, שלא כמו הגרעין accumbens שבו עצמי מנוהל קוקאין yook לגרום רמות דומות של ΔFOSB כאמור לעיל, ראינו כי קוקאין עצמי הממשל גורם פי כמה גדול אינדוקציה של ΔFosB בקורטקס אורביטופרונטלי, מה שמרמז כי תגובה זו עשויה להיות קשורה להיבטים של התרופה של התרופה (וינסטנלי ושות ' 2007). לאחר מכן השתמשנו במכרסמים לבדיקת תשומת לב וקבלת החלטות (למשל, חמש פעמים בחירה של תגובה סידורית והשלמת עיכוב) כדי לקבוע אם ΔFOSB בתוך הקורטקס האורביטופרונטלי תורם לשינויים המניעים סמים בקוגניציה. מצאנו כי טיפול קוקאין כרוני מייצר סובלנות לליקויים קוגניטיביים הנגרמים על ידי קוקאין חריף. Overexpression ויראלי בתיווך של ΔFosB בתוך אזור זה חיקה את ההשפעות של קוקאין כרונית, בעוד overexpression של היריב השלילי הדומיננטי, ΔJDD, מונע הסתגלות התנהגותית זו. ביטויי DNA microarray זיהו מספר מנגנונים מולקולריים פוטנציאליים בבסיס שינוי התנהגותי זה, כולל קוקאין ו ΔFOSB בתיווך גידול שעתוק של קולטן גלוטמט metabotrophic mGluR5 ו GABAA קולטן וכן חומר P (וינסטנלי ושות ' 2007). ההשפעה של אלה ועוד רבים אחרים pΔB מטרות putative דורש חקירה נוספת.
ממצאים אלה מצביעים על כך ש ΔFOSB מסייע בתיווך סובלנות להשפעות הקוגניטיביות-משבשות של קוקאין. משתמשים אשר חווים סובלנות להשפעות המזיקות של קוקאין נוטים יותר להיות קוקאין תלויים, בעוד שאלו אשר מוצאים את התרופה מפריעה יותר בעבודה או בבית הספר, (שפר ואבר 2002). סובלנות הפרעה קוגניטיבית שנגרמת על ידי קוקאין חריף קוקאין מנוסה אנשים עשויים ולכן להקל על תחזוקה של התמכרות. בדרך זו, אינדוקציה Δ FosB בקליפת המוח האורביטופרונטלית עשויה לקדם מצב מכור, בדומה לפעולותיו בגרעין הנשיאות שבו ΔFOSB מקדם התמכרות על ידי שיפור ההשפעות המניעיות המתגמלות והתמריצים של התרופה.
8. מנגנונים אפיגנטיים של פעולה ΔFosB
עד לאחרונה, כל המחקרים על ויסות תעתיק במוח הסתמכו על מדידות של רמות mRNA במצב יציב. לדוגמא, החיפוש אחר גני יעד ΔFosB היה כרוך בזיהוי של ה- mRNA כלפי מעלה או מווסת לאחר ביטוי יתר של ΔFosB או ΔcJun, כאמור קודם. רמת ניתוח זו הייתה שימושית מאוד בזיהוי יעדים משוערים עבור ΔFosB; עם זאת, הדבר מוגבל מטבעו במתן תובנה לגבי המנגנונים הבסיסיים המעורבים. במקום זאת, כל מחקרי המנגנונים הסתמכו על מדדים חוץ גופיים כגון קשירת ΔFosB לרצפי מקדם הגן במבחני שינוי ג'ל או ויסות ΔFosB של פעילות מקדם הגן בתרבית תאים. זה לא מספק מכיוון שמנגנונים של ויסות תמלול מראים שינויים דרמטיים מסוג התא לסוג התא, מה שמותיר את זה כמעט לא ידוע כיצד תרופת התעללות, או ΔFosB, מווסתת את הגנים הספציפיים שלה במוח in vivo.
מחקרים על מנגנונים אפיגנטיים מאפשרים לראשונה לדחוף את המעטפה צעד אחד קדימה ולבחון באופן ישיר את תקנה תעתיקית במוחם של בעלי חיים מתנהגים (Tsankova et al. 2007). מבחינה היסטורית, המונח אפיגנטיקה מתאר מנגנונים שבהם תכונות תאיות יכולות לעבור בירושה ללא שינוי ברצף ה- DNA. אנו משתמשים במונח רחב יותר כדי לכלול את "ההתאמה המבנית של אזורי הכרומוזומים כדי לרשום, לאותת או להנציח מדינות פעילות ששונו" (ציפור 2007). לפיכך, אנו יודעים כעת כי פעילות הגנים נשלטת על ידי שינוי קוולנטי (למשל אצטילציה, מתילציה) של היסטונים בסביבת הגנים וגיוס סוגים מגוונים של קואקטיביבים או מדכאי שעתוק. מבחני immunoprecipitation (ChIP) של כרומטין מאפשרים לנצל את הידע ההולך וגובר של ביולוגיה של הכרומטין כדי לקבוע את מצב ההפעלה של גן באזור מוח מסוים של בעל חיים שטופל בסם של התעללות.
דוגמאות כיצד מחקרים של רגולציה הכרומטין יכול לעזור לנו להבין את המנגנונים המולקולריים מפורט של הפעולה של קוקאין ΔFosB ניתנים ב איור 3. כאמור לעיל, ΔFosB יכול לתפקד כמו activator או מדחס תעתיק בהתאם הגן היעד מעורב. כדי לקבל תובנה פעולות אלה, ניתחנו את מצב הכרומטין של שתי מטרות גן נציג עבור ΔFosB, cdk5 כי הוא המושרה על ידי ΔFOSB ו- c-fos כי הוא מודחק בגרעין accumbens. מחקרים שנערכו בחקר הכרומואטין הראו שהקוקאין מפעיל את הגן cdk5 באזור המוח הזה דרך המפל הבא: ΔFOSB נקשר לגן cdk5 ולאחר מכן מגייס את ההיסטון אצטילטרנספראס (HAT), אשר משפיע על ההיסטונים הסמוכים) וגורמי SWI-SNF; שתי הפעולות מקדמות תעתיק גנים (קומאר ואח '. 2005; Levine et al. 2005). קוקאין כרונית נוספת מגבירה אצטילציה היסטון דרך זירחון עיכוב של deacetylases היסטון (HDAC, אשר בדרך כלל deacetylate ו לדכא גנים; Renthal et al. 2007). לעומת זאת, קוקאין מדכא את הגן c-fos: כאשר Δ FOSB נקשר לגן זה הוא מגייס HDAC ואולי methyltransferases היסטון (HMT, אשר מתילאט histones הסמוך) ובכך מעכב שעתוק c-fos (איור 3; Renthal et al. בעיתונות). שאלה מרכזית היא: מה קובע אם ΔFosB מפעיל או מדכא גן כאשר הוא נקשר למקדם של אותו גן?
איור 3
מנגנונים אפיגנטיים של פעולה ΔFosB. הדמות ממחישה את ההשלכות השונות מאוד כאשר ΔFOSB נקשר לגן שהוא מפעיל (למשל cdk5) לעומת מדכא (למשל c-fos). (א) ב מקדם cdk5, ΔFosB מגייס HAT ו SWI-SNF גורמים, אשר מקדמים את ההפעלה גנים. יש גם ראיות להדרה של HDACs (ראה טקסט). (ב) לעומת זאת, ב C-fos האמרגן, ΔFosB מגייס HDAC1, כמו גם אולי HMTs אשר להדחיק ביטוי גנים. A, P ו- M מתארים אצטילציה היסטון, זרחון ומתילציה, בהתאמה.
מחקרים מוקדמים אלה על מנגנונים אפיגנטיים של התמכרות לסמים מרגשים משום שהם מבטיחים לחשוף מידע חדש ביסודו על המנגנונים המולקולריים שבהם תרופות של התעללות מסדירות את ביטוי הגנים בגרעינים ובאיזורים אחרים במוח. שילוב מערכים ביטוי DNA עם מה שמכונה שבב על מבחני שבב (כאשר שינויים במבנה הכרומטין או גורם שעתוק מחייב ניתן לנתח את הגנום רחב) יוביל לזיהוי של גנים היעד סמים ΔFOSB עם רמות הרבה יותר של ביטחון ושלמות. נוסף על כך, מנגנונים אפיגנטיים הם מועמדים מושכים במיוחד לתווך של התופעות המתמשכות מאוד למצב מרכזי של התמכרות. בדרך זו, שינויי סמים ו- ΔFosB-Induced בשינויים בהיסטון ושינויים אפיגנטיים קשורים מספקים מנגנונים אפשריים שבאמצעותם השינויים התעתיקים יכולים להימשך זמן רב לאחר שחשיפה לסמים נפסקת ואולי אפילו אחרי ΔFOSB מתדרדרת לרמות נורמליות.
9. מסקנות
דפוס האינדוקציה של ΔFosB בגרעין על ידי חשיפה כרונית לתגמולים טבעיים, לחץ או סמים של התעללות מעלה השערה מעניינת לגבי תפקודו התקין של החלבון באזור מוח זה. כפי שמתואר ב איור 2, ישנה רמה ניכרת של ΔFosB בגרעין הנמצא בתנאים רגילים. זה ייחודי לאזורים סטריאטליים, מכיוון ש- ΔFosB אינו ניתן לגילוי כמעט בכל מקום אחר במוח בתחילת המחקר. אנו משערים כי רמות ה- ΔFosB בגרעין האצבע מייצגות קריאה של חשיפת הפרט לגירויים רגשיים, חיוביים ושליליים כאחד, המשולבים לאורך תקופות זמן ארוכות יחסית לאור התכונות הזמניות של החלבון. ההבדלים החלקיים בספציפיות הסלולרית של אינדוקציה ΔFosB על ידי גירויים מתגמלים לעומת מרתיעים אינם מובנים היטב, ויש צורך בעבודה נוספת כדי להבהיר את ההשלכות התפקודיות של הבחנות אלה. אנו משערים עוד כי כאשר רמות גבוהות יותר של גירוי רגשי גורמות ליותר ΔFosB בגרעין מביא נוירונים, תפקודם של הנוירונים משתנה כך שהם הופכים לרגישים יותר לגירויים מתגמלים. בדרך זו, אינדוקציה של ΔFosB תקדם זיכרון הקשור לתגמול (כלומר רגשי) באמצעות פרויקטים מראים של הגרעין. בנסיבות רגילות, אינדוקציה של רמות מתונות של ΔFosB על ידי גירויים מתגמלים או מרתיעים תהיה אדפטיבית על ידי שיפור ההתאמות של בעל חיים לאתגרים סביבתיים. עם זאת, האינדוקציה המוגזמת של ΔFosB הנראית בתנאים פתולוגיים (למשל חשיפה כרונית לתרופה של התעללות) תוביל לרגישות מוגזמת של מעגלי גרעין האקומבנס ותורמת בסופו של דבר להתנהגויות פתולוגיות (למשל חיפוש כפייתי ונטילת תרופות) הקשורות להתמכרות לסמים. אינדוקציה של ΔFosB באזורים אחרים במוח תתרום ככל הנראה להיבטים מובחנים של מצב מכור, כפי שהוצעו על ידי הממצאים האחרונים של פעולת ΔFosB בקליפת המוח האורביטופראונטלית.
אם השערה זו נכונה, היא מעלה את האפשרות המעניינת שרמות ΔFosB בגרעין או אולי באזורי מוח אחרים יכולות לשמש סמן ביולוגי להערכת מצב ההפעלה של מעגלי התגמול של הפרט, כמו גם את מידת הפרט. הוא 'מכור', גם במהלך התפתחות התמכרות וגם דעיכה הדרגתית במהלך נסיגה או טיפול ממושך. השימוש ב- ΔFosB כסמן למצב של התמכרות הוכח במודלים של בעלי חיים. חיות המתבגר להראות אינדוקציה הרבה יותר גדול של ΔFOSB לעומת בעלי חיים ישנים יותר, עולה בקנה אחד עם הפגיעות שלהם יותר להתמכרות (Ehrlich et al. 2002). בנוסף, הנחתה של ההשפעות מתגמלת של ניקוטין עם GABAB קולטן מאפנן חיובי קולטן קשורה המצור של אינדוקציה ניקוטין של ΔFosB בגרעין accumbens (Mombereau et al. 2007). למרות ספקולטיבי מאוד, זה מתקבל על הדעת כי מולקולה קטנה ליגנד PET, עם זיקה גבוהה עבור ΔFBB, יכול לשמש כדי לעזור לאבחן הפרעות ממכר, כמו גם לעקוב אחר התקדמות במהלך הטיפול.
לבסוף, ΔFosB עצמו או כל אחד מהגנים הרבים שהוא מווסת - שזוהו באמצעות מערכי ביטוי DNA או שבב במבחני שבבים - מייצגים יעדים פוטנציאליים לפיתוח טיפולים חדשים ביסודם להתמכרות לסמים. אנו מאמינים כי חובה לחפש מעבר ליעדי התרופות המסורתיים (למשל קולטנים ומעבירים נוירוטרנסמיטרים) לגורמי טיפול פוטנציאליים להתמכרות. מפות התעתיק הכוללות גנום המסוגלות לטכנולוגיות המתקדמות של ימינו מספקות מקור מבטיח למטרות חדשות כאלה במאמצינו לטפל טוב יותר ובסופו של דבר לרפא הפרעות ממכרות.
תודות
גילוי. המחבר אינו מדווח על ניגודי אינטרסים בהכנת סקירה זו.
הערות שוליים
· תרומה אחת של 17 לנושא פגישת הדיון 'הנוירוביולוגיה של התמכרות: נופים חדשים'.
· © 2008 החברה המלכותית
הפניות
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. ת"א ירוק,
3. פוטשקין JA,
4. נסטלר EJ
2007 תקנה של fosB ו Δfosb ביטוי mRNA: in vivo ובמחקרים חוץ גופית. מוח מוחי. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. אנג E,
2. חן ג'י,
3. זגוראס P,
4. מגנה H,
5. הולנד J,
6. שפר E,
7. נסטלר EJ
2001 אינדוקציה של NFκB בגרעין Accumbens על ידי ממשל קוקאין כרונית. ג 'יי Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. אסנומה M,
2. צוער JL
1998 Methamphetamine- המושרה עלייה בפעילות NFκB DNA מחייב סטריאטלי הוא נחלש superoxide dissutase עכברים מהונדס. מול. מוח מוחי. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. ברטון O,
2. et al.
2007 אינדוקציה של ΔFosB באפור periaqueductal על ידי מתח מקדם תגובות התמודדות פעילה. נוירון. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. ביב JA,
2. et al.
2001 ההשפעות של חשיפה כרונית לקוקאין מוסדרים על ידי חלבון נוירוני Cdk5. הטבע. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. ציפור א
2007 תפיסות של אפיגנטיקה. הטבע. 447, 396-398. דון: 10.1038 /.
7. ↵
1. קרל TL,
2. אונישי YN,
3. אונישי י.ה.
4. Alibhai IN,
5. וילקינסון,
6. קומאר א,
7. נסטלר EJ
2007 היעדר תחום דיגרון מסוף C שמור תורם ליציבות הייחודית של ΔFosB. יור. ג'יי נוירוסי. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. קרליזון וושינגטון, ג'וניור,
2. דומן RS,
3. נסטלר EJ
2005 פרצופים רבים של CREB. מגמות Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 גורמי תעתיק המעורבים בפתוגנזה של דיסקינזיה המושרה על ידי l-DOPA במודל חולדות של מחלת פרקינסון. חומצות אמינו. 23, 105–109.
10. ↵
1. חן JS,
2. לא HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. מקווה BT,
7. נסטלר EJ
1995 תקנה של FOSB ו FosB דמויי חלבונים על ידי התקף electroconvulsive (ECS) וטיפולי קוקאין. מול. פרמקול. 48, 880-889.
11. ↵
1. חן ג'י,
2. Kelz MB,
3. מקווה BT,
4. Nakabeppu Y,
5. נסטלר EJ
1997 FRAs כרוניים: גרסאות יציב של ΔFOSB המושרה במוח על ידי טיפולים כרוניים. ג 'יי Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. חן JS,
2. ג'אנג YJ,
3. Kelz MB,
4. סטפן ג ',
5. אנג ES,
6. זנג ל,
7. נסטלר EJ
2000 אינדוקציה של cycase תלויי cyclin 5 בהיפוקמפוס על ידי התקפים electroconvulsive כרונית: תפקיד ΔFosB. ג 'יי Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. חן ג'י,
2. ניוטון אס אס,
3. זנג ל,
4. אדמס DH,
5. Dow AL,
6. מדסן TM,
7. נסטלר EJ,
8. דומן RS
2003 Downregulation של ביתא CCAAT משפרת מחייב בטא ב ΔFOS עכברים מהונדסים על ידי התקפי electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. קולבי CR,
2. ויסל K,
3. סטפן ג ',
4. נסטלר EJ,
5. DW עצמי
2003 ΔFosB משפר תמריץ לקוקאין. ג 'יי Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 קולטן glucocorticoid כיעד פוטנציאלי להפחתת התעללות קוקאין. ג 'יי Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. קובארי K,
4. ריזו קליפורניה,
5. לאזו נ.ב.,
6. בראבו ר
1991 שני המוצרים של הגן fosB, FosB וצורתו הקצרה, FosB / SF, הם מפעילי תמליל בפיברובלסטים. מול. תא ביול. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. ארליך ME,
2. זומר J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 עכברים Periadolescent להראות משופר ΔFosB upregulation בתגובה קוקאין ואמפטמין. ג 'יי Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. גרייביאל AM,
2. מוראטלה ר,
3. רוברטסון HA
1990 אמפטמינים וקוקאין גורמים לפעולה ספציפית לסמים של הגן c-fos בתאי סטריאוסום-מטריקס ותחנות משנה לימביות של הסטריאטום. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 87, 6912-6916. דוי: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. ת"א ירוק,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. קומאר א,
6. תיאובלד דה,
7. נווה RL,
8. נסטלר EJ
2006 אינדוקציה של ביטוי ICER בגרעין Accumbens על ידי מתח או אמפטמין מגביר תגובות התנהגותיות לגירויים רגשיים. ג 'יי Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. ת"א ירוק,
2. Alibhai IN,
3. אונטרברג S,
4. נווה RL,
5. Ghose S,
6. תמינגה קליפורניה,
7. נסטלר EJ
2008 אינדוקציה של הפעלת גורמי שעתוק (ATF) ATF2, ATF3 ו- ATF4 בגרעין הנקבוביות והסדרת הרגשות שלהם. ג 'יי Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. בראון J,
3. היילי ג,
4. יה ה,
5. גרינברג ME,
6. נסטלר EJ
1997 עכברים מוטנטים FosB: אובדן אינדוקציה כרונית של קוקאין של חלבונים הקשורים ל- Fos ורגישות מוגברת להשפעות הפסיכו-מוטוריות והמתגמלות של קוקאין. Proc. נטל אכד. Sci. ארה"ב. 94, 10 397–10 402. דוי: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. בראון J,
3. יה ה,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. דומן RS,
7. גרינברג ME,
8. נסטלר EJ
1998 תפקיד חיוני של הגן fosB בפעולות מולקולריות, תאיות והתנהגותיות של התקפים אלקטרו-פולסביים. ג 'יי Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. מקווה ב ',
2. קוסופסקי ב '
3. היימן SE,
4. נסטלר EJ
1992 תקנה של ביטוי IEG ו- AP-1 מחייב על ידי קוקאין כרונית בגרעין עכברוש accumbens. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 89, 5764-5768. דוי: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. מקווה BT,
2. לא HE,
3. Kelz MB,
4. DW עצמי,
5. אידרולה MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. דומן RS,
8. נסטלר EJ
1994 אינדוקציה של מתח ממושך AP-1 המורכב מחלבונים דמויי FOS דמויי מוח במוח על ידי קוקאין כרונית וטיפולים כרוניים אחרים. נוירון. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. הנרי ל ',
4. Gourneni S,
5. נסטלר EJ,
6. רודנקו ג'י
2007 דימאריזציה ו- DNA מחייב מאפיינים של גורם שעתוק ΔFosB. ביוכימיה. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. וולקוב נ.ד.
2005 הבסיס העצבי של התמכרות: פתולוגיה של מוטיבציה ובחירה. Am פסיכיאטריה. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. קאואר JA,
2. Malenka RC
2007 גמישות סינפטית והתמכרות. Nat. הכומר Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 הביטוי של גורם שעתוק ΔFosB במוח שולט ברגישות לקוקאין. הטבע. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. קומאר א,
2. et al.
2005 שיפוץ הכרומטין הוא מנגנון מפתח ביסוד הפלסטיות המושרה קוקאין בסטריאטום. נוירון. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. לי KW,
2. קים Y,
3. קים AM,
4. הלמין K,
5. Nairn AC,
6. גרינגארד פ
2006 המושרה קוקאין דנדריטים היווצרות D1 ו D2 dopamine קולטן המכילים נוירונים קוצניים בינוניים בגרעין accumbens. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 103, 3399-3404. דוי: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. לוין A,
2. גואן זי,
3. ברקו A,
4. שו ס,
5. קנדל E,
6. שוורץ י
2005 CREB מחייב חלבון שולט בתגובה קוקאין על ידי histones acetylating על האמרגן fosB בסטריאטום העכבר. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 102, 19 186-19 191. דוי: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. ליו HF,
2. ג'ואו WH,
3. מפקדת ג'ו,
4. Lai MJ,
5. חן WS
2007 Microinjection של M (5) קולטן muscarinic antisense oligonucleotide לתוך VTA מעכב ביטוי FosB ב NAC ואת ההיפוקמפוס של חולדות רגישות של הרואין. Neurosci. בול. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. מקלר SA,
2. קורוטלה ל ',
3. צ'ה XY,
4. Koebbe MJ,
5. פורנייה KM,
6. Bowers טרשת נפוצה,
7. קליבאס PW
2000 NAC-1 הוא חלבון PZ / חלבון BTB שיכול למנוע רגישות המושרה קוקאין חולדה. ג 'יי Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. מקלונג קליפורניה,
2. נסטלר EJ
2003 תקנה של ביטוי גנים קוקאין פרס על ידי CREB ו ΔFOSB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nnxNUMX.
35. ↵
1. מקלונג קליפורניה,
2. Ulery PG,
3. פררוטי לי,
4. זכריו החמישי,
5. ברטון O,
6. נסטלר EJ
2004 ΔFosB: מתג מולקולרי להתאמה ארוכת טווח במוח. מול. מוח מוחי. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. מקדייד ג'יי,
2. Dallimore JE,
3. מקי AR,
4. Napier TC
שינויים ב pCREB pumere ו pallre ו pΔREB pallB ו ב עכברים רגישים מורפיום: מתאם עם קולטן עורר אמצעים אלקטרופיאליים pallidum הגחון. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. מקדייד ג'יי,
2. חבר הפרלמנט של גרהם,
3. Napier TC
Mammamphetamine-Induced רגישות משנה דיפרנציאלית pCREB ו ΔFosB לאורך המעגל הלימבי של המוח היונקים. מול. פרמקול. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. מומברו ג ',
2. Lhuillier L,
3. קופמן ק.
4. Cryan JF
2007 GABAB קולטן חיובי המושרה אפנון המצור המצורפת של תכונות מתגמלת של ניקוטין קשורה לירידה בגרעין accumbens Δ FosB הצטברות. ג 'יי פרמקול. Exp. תרפיה. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. מוראטלה ר,
2. אליבול R,
3. Vallejo M,
4. גרייביאל AM
1996 שינויים ברמת הרשת בביטוי של חלבונים Fos-Jun inucible ב striatum במהלך טיפול קוקאין כרונית נסיגה. נוירון. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. מורגן JI,
2. קורראן טי
1995 גנים מוקדמים-מוקדמים: עשר שנים. מגמות Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. מולר DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 קולטני דופמין מווסת Δ FosB אינדוקציה בסטריאטום חולדה לאחר הממשל מורפיום לסירוגין. ג 'יי פרמקול. Exp. תרפיה. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. נת'נס ד
1991 צורה מקוטעת באופן טבעי של FosB המעכבת פעילות תעתיק של Fos / Jun. תא. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. נסטלר EJ
2001 בסיס מולקולרי של פלסטיות לטווח ארוך התמכרות. Nat. הכומר Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. נסטלר EJ,
2. גזר M,
3. DW עצמי
2001 ΔFosB: מתג מולקולרי מתמשך להתמכרות. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 98, 11 042-11 046. דוי: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. ביב JA,
3. נסטלר EJ,
4. Ouimet CC,
5. טיילור ג'וניור,
6. גרינגארד פ
2003 התפשטות קוקאין המושרה של הקוצים הדנדריטים בגרעין accumbens תלויה בפעילות של קינאז תלוי cinase-5. מדעי המוח. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. לא HE,
2. נסטלר EJ
1996 אינדוקציה של Fras כרונית (FOS הקשורים אנטיגנים) במוח חולדה על ידי ניהול מורפיום כרונית. מול. פרמקול. 49, 636-645.
47. ↵
1. ניי H,
2. מקווה BT,
3. Kelz M,
4. אידרולה M,
5. נסטלר EJ
1995 מחקרים פרמקולוגיים של הרגולציה על ידי קוקאין של כרוני FRA (FOS הקשורים אנטיגן) אינדוקציה ב striatum ו גרעין accumbens. ג 'יי פרמקול. Exp. תרפיה. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. אודונובן KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 משפחת EGR של גורמי תמלול-רגולציה: התקדמות בממשק של מערכת העצבים המולקולרית והמערכתית. מגמות Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. אולאוסון פ,
2. Jentsch JD,
3. טרונסון N,
4. נווה ר,
5. נסטלר EJ,
6. טיילור ג'וניור
2006 ΔFosB בגרעין הנבדק מווסת את ההתנהגות האינסטרומנטלית המכוונת של מזון ומוטיבציה. ג 'יי Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. פיקמן מ-ג,
2. et al.
2003, ביטוי מוחי ספציפי לאזור המוח של מוטציה שלילית דומיננטית של c-Jun בעכברים מהונדסים מקטין את הרגישות לקוקאין. מוח מוחי. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. פרז-אוטאנו הראשון,
2. מנדלזיס א,
3. מורגן ג'יי
1998 MPTP- פרקינסון מלווה ביטוי מתמשך של חלבון דמוי Δ-FosB במסלולים דופאמינרגיים. מול. מוח מוחי. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. פררוטי לי,
2. הדיישי י,
3. Ulery P,
4. גזר M,
5. Monteggia L,
6. דומן RS,
7. נסטלר EJ
2004 אינדוקציה של ΔFosB באזורים הקשורים לגמול לאחר מתח כרוני. ג 'יי Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. פררוטי לי,
2. et al.
2005 ΔFosB מצטבר באוכלוסיית תאים GABAergic בזנב האחורי של אזור tegmental הגחון לאחר טיפול psychostimulant. Eur. ג 'יי Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. פררוטי לי,
2. et al.
2008 דפוסים שונים של אינדוקציה ΔFosB במוח על ידי סמים של התעללות. סינפסה. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 השפעות אתנול בעכברים מהונדסים ΔFosB. Soc. נוירוסקי. שרירי בטן. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. טסארי M,
4. טלבוט-אייר ד,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 מצעים עצביים נפוצים למאפיינים ממכרים של ניקוטין וקוקאין. מדע. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. רנטהל W,
2. et al.
2007 היסטון deacetylase 5 epigenetically שולט בהתאמות התנהגותיות לגירויים רגשיים כרוניים. נוירון. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ בעיתונות. ΔFosB מתווך רגישות אפיגנטית של הגן c-fos לאחר אמפטמין כרוני. ג'יי נוירוסי.
59. ↵
1. רובינסון TE,
2. קולב ב
2004 גמישות מבנית הקשורה בחשיפה לסמים של התעללות. נוירופרמקולוגיה. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFκB איתות מסדיר קוקאין- Induced פלסטיות התנהגותית הסלולר. Soc. Neurosci. ABS, 611.5.
61. ↵
1. שפר HJ,
2. Eber GB
2002 התקדמות זמנית של תסמיני תלות בקוקאין בסקר האמריקני לנחלואה. התמכרות. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. שיפנברג TS,
2. Rea W
1997 רגישות לאפקטים ההתנהגותיים של קוקאין: אפנון על ידי אגוניסטנים של קולטן-אופיוריד. פרמקול. ביוכמה. התנהגות. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. טיילור ג'וניור,
2. לינץ 'WJ,
3. סאנצ'ז ה.
4. אולאוסון פ,
5. נסטלר EJ,
6. ביב JA
2007 עיכוב של Cdk5 בגרעין accumbens משפר את הפעלת המנוע ואת ההשפעות המוטיבציה תמריץ של קוקאין. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 104, 4147-4152. דוי: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 ירידה בהעדפות התזונה מייצרת רגישות מוגברת וסיכון לחזרה לתזונה. ביול. פסיכיאטריה. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL בעיתונות. שינויים בתיווך ΔFosB באיתות הדופמין מנורמלים על ידי תזונה טעימה בשומן. ביול. פְּסִיכִיאָטרִיָה.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. רנטהל W,
3. קומאר א,
4. נסטלר EJ
2007 רגולציה אפיגנטית בהפרעות פסיכיאטריות. Nat. הכומר Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. רודנקו ג'י,
3. נסטלר EJ
2006 תקנה של יציבות ΔFosB על ידי זרחון. ג 'יי Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 תפקידו של ΔFosB בגרעין המגיע בתבוסה חברתית כרונית. Soc. נוירוסקי. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007. על התנהגות תגמול טבעית. Soc. נוירוסקי. אבסק, 310.19.
70. ↵
1. ורם M,
2. מסר ג,
3. אולסון ל,
4. גילדן ל,
5. ת'ורן פ,
6. נסטלר EJ,
7. ברנה ס
2002 ΔFosB מסדיר את פעולת הגלגל. ג 'יי Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. ווינסטנלי קליפורניה,
2. et al.
2007 Δ FosB אינדוקציה בקורטקס אורביטופרונטלי מתווך סובלנות לתפקוד קוגניטיבי המושרה קוקאין. ג 'יי Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. ין ג'י,
2. חוכמת RM,
3. טרטנר אני,
4. ורמה IM
1991 צורה חלופית חלופית של FosB היא רגולטור שלילי של הפעלה תעתיק טרנספורמציה על ידי חלבונים פוס. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 88, 5077-5081. דוי: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. ST צעיר,
2. Porrino LJ,
3. אידרולה MJ
1991 קוקאין מעורר c-fos-immunosactive חלבונים באמצעות dopaminergic קולטני D1. מעבד נט"ל אכד. Sci. ארה"ב. 88, 1291-1295. דוי: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. זכריו החמישי,
2. et al.
2006 תפקיד חיוני עבור ΔFBB בגרעין accumbens בפעולת מורפיום. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nnxNUMX.
· מתלונן
· קונוטה
· Digg
· פייסבוק
· טויטר
מאמרים בצטטו מאמר זה
o EW Klee,
o JO Ebbert,
שנ 'שניידר,
o RD Hurt,
o ו- SC Ekker
דג הזברה לחקר ההשפעות הביולוגיות של ניקוטיןניקוטין טוב מיל מאי 1, 2011 13: 301-312
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o LA Briand,
o FM וסולר,
o פירס RC,
o RJ ולנטינו,
o ו- JA Blendy
הגחון Tegmental Afferents ב להדגיש- reucstatement מתח: תפקידה של תגובה CAMP אלמנט מחייב ProteinJ. Neurosci. דצמבר 1, 2010 30: 16149-16159
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o V. Vialou,
o I. מבוך,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o אל ווטס,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o ו- EJ Nestler
מגיב תגובה בסרום מקדם עמידות חברתית כרונית באמצעות אינדוקציה של [דלתא} FosBJ. Neurosci. אוקטובר 27, 2010 30: 14585-14592
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
נ 'ברסון,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O Manzoni,
o ו- PV Piazza
מעבר התמכרות קשורה לירידה מתמשכת ב PlasticasticScience הסינפטי יוני 25, 2010 328: 1709-1712
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o Y. Liu,
o BJ אראגונה,
o KA יאנג,
o DM דיץ,
o M. Kabbaj,
o M. Maei-Robison,
o EJ נסטלר,
o ו- Z. Wang
Nucleus accumbens dopamine מתמצת את הנזק שנגרם ל- amphetamine-Induced של מליטה חברתית במין מכרסמים מונוגמיים. נטל. אקאד. Sci. ארה"ב ינואר 19, 2010 107: 1217-1222
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o I. מבוך,
הו קובינגטון,
o DM דיץ,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ רוסו,
o M. Mechanic,
o E. Mouzon,
o RL נווה,
SJ Haggarty,
o י 'רן,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
א 'טרחובסקי,
א 'שייפר,
o ו- EJ Nestler
תפקיד חיוני של היסטון Methyltransferase G9a ב Cocaine-Induced PlasticityScience ינואר 8, 2010 327: 213-216
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o SJ רוסו,
o MB וילקינסון,
o MS Mazei-Robison,
o DM דיץ,
o I. מבוך,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
א 'גרהם,
o SG Birnbaum,
o ת"א ירוק,
o B. Robison,
א. לא פחות,
LI פררוטי,
o CA Bolanos,
א 'קומאר,
o MS קלארק,
o JF Neumaier,
o RL נווה,
o AL Bhakar,
הרשות הפלסטינית בארקר,
o ו- EJ Nestler
גורם גרעיני {kappa} B איתות מסדיר מורפולוגיה נוירונים וקוקאין RewardJ. Neurosci. מרץ 18, 2009 29: 3529-3537
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o Y. Kim,
o MA טיילן,
מ 'ברון,
o A. חולות,
o AC Nairn,
o ו- P. Greengard
Methylphenidate-Induced דנדריטים היווצרות עמוד השדרה ו {דלתא} ביטוי FosB בגרעין accumbensProc. נטל. אקאד. Sci. ארה"ב פברואר 24, 2009 106: 2915-2920
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o RK צ'נדלר,
o BW Fletcher,
o ו- ND Volkow
טיפול בסמים והתמכרות לסמים במערכת המשפט הפלילי: שיפור בריאות הציבור ובטיחותו ינואר 14, 2009 301: 183-190
o תַקצִיר
o טקסט מלא
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
ל 'ריוס,
o TL קרל-פירנצה,
o S. Chakravarty,
א 'קומאר,
o DL Graham,
o ת"א ירוק,
א 'קירק,
o SD Iniguez,
LI פררוטי,
מ 'בארוט,
o RJ DiLeone,
o EJ נסטלר,
o ו- CA Bolanos-Guzman
ההשפעה של {Delta} FosB בגרעין המתלונן על התנהגות טבעית הקשורה לתגמול. Neurosci. אוקטובר 8, 2008 28: 10272-10277
o תַקצִיר
o טקסט מלא
;