אפריל 11, 2017 מאת דוד אורנשטיין
תופעה קורעת לב של התמכרות היא רק פרק קצר מלחיץ יכול טריגר. במחקר מפורסם חדש על התמכרות לקוקאין שנערך במודלים של חולדות, המקביל באופן הדוק להתנהגות הממכרת של בני האדם, מדענים זיהו את מה שנראה כמתרחש במוח היונקי כדי לגרום לזה לקרות וחשפו את הביולוגיה המולקולרית המאפשרת להם להחליף את הלחץ המושרה הישנות חזרה.
הממצאים, שפורסמו בכתב העת eLife, להציע דרך חדשה לפתח תרופות להילחם הישנות, אפילו יום או יומיים לאחר הלחץ.
"זה כל כך קריטי מכיוון שאתה לא רוצה לקחת תרופות כל הזמן לקראת לחץ", אמרה הסופרת הבכירה ג'ולי קאואר, פרופסור לפרמקולוגיה מולקולרית, פיזיולוגיה וביוטכנולוגיה באוניברסיטת בראון.
כיצד נמשכת הישנות
בלב המחקר עומדים קולטני קאפה אופיואידים (κOR) על פני תאי מוח מרכזיים. ה- κOR כבר נתפס כמטרות להתפתחות תרופות נגד התמכרות, אך כדי לבצע טיפולים יעילים, על החוקרים לאתר אינטראקציות ספציפיות. במחקר החדש, צוות המדענים של קאואר בבראון ובאוניברסיטת ויומינג ערך תצפיות הן בחולדות המתנהגות והן ברקמת מוח חולדות כדי להתמקד כיצד נראה שהלחץ גורם לקולטנים אלה לגרום להישנות, כיצד ההישנות נותרת מתמשכת ואיך השפעה זו יכול להיות משובש.
המחקר התמקד באזור הטגנטאל הגחון (VTA), שבו המוח מחזק התנהגויות הקשורות להגשמת הצרכים הבסיסיים. לפעמים אלה צרכים בריאים, כמו מזון, אבל הם יכולים גם להיות cravings עבור סמים, אלכוהול או ניקוטין. בתוך ה- VTA, הגמול על הצרכים הגשמים מתווך על ידי נוירונים המשאבים את הנוירוטרנסמיטר דופמין. נוירונים אלה נלכדים, לעומת זאת, על ידי נוירוטרנסמיטר מעכב GABA, דרך חיבורים נוירונים אחרים הנקראים סינפסות.
מדעני מוח ידעו כי, כמו אצל אנשים, מתח גורם להחזרת עכברושים. מנגנון אחד הוא שחרור של חלבון שנקרא dynorphin כי באופן טבעי מפעיל κORs. המחקר החדש מספק ראיות כי לאחר לחץ חריף קצר, dynorphin מפעילה שינוי ארוך טווח בקונפורמציה של הקולטנים, במיוחד על סינפסות שחרור GABA כי לעכב נוירונים שחרור דופאמין ב- VTA.
על פי התוצאות, שינוי ספציפי זה משבש את יכולתו של GABA לעכב את פעילות נוירון הדופמין העשויה להניע קוקאין- מחפש. לאחר שינוי קונפורמיטיבי ב κORs, מצאו החוקרים, כי שינוי מקדם הישנות נשאר למעשה במשך ימים ללא כל לחץ נוסף או כל צורך מתמשך עבור דינורפין.
החוקרים כתבו ב- eLife כי "גרסאות κOR ממשיכות להתנהג באותה ימים גם לאחר גירוי קצר אחד בלבד היא ממצא חדש במדעי המוח.
היפוך הישנות
במאמר קודם, החוקרים הראו כי הכימיקל וה- BNI עלולים להפסיק את ההישנות. במאמר החדש, הם הראו כי הם יכולים להפוך הישנות עם norBNI בחולדות אפילו יום מלא לאחר הלחץ.
עכשיו הם גם יודעים יותר על איך זה עובד. בניסוי מרכזי במחקר החדש, הם הראו כי norBNI מפעיל מסלול מולקולרי בתאי העצב הנקרא JNK (מבוטא "זבל") כדי להחזיר את ה- kOR לקונפורמציה הרגילה שאינה מציגה איתות מתמשך. הם גם הראו כי חסימת דינורפין בלבד מקשירה ל- κOR אינה מחזירה את פעילות הנוירונים של GABAergic ולכן לא תהיה אסטרטגיה פיתוחית של תרופות.
בניסוי אחר הם הראו שלמרות שניתן למנוע הישנות על ידי חסימת שחרור דינורפין לפני שמתרחש מתח, חסימת שחרור דינורפין לאחר התרחשות לא מועילה. העבודה האומללה של דינורפין כבר נעשתה.
בהתחשב בעדויותיהם, מה שתורת צוותו של קאואר הוא שהלחץ, באמצעות דינורפין, מפעיל מתג על κOR שמכבה את איתות ה- GABA הרגיל בסינפסות הרלוונטיות במשך ימים. השימוש ב- NorBNI הוא כמו להעיף מתג אחר, דרך JNK, שמציל איתות GABA רגיל.
בפרמקולוגיה האנושית, הודה קאואר, norBNI אינה מועדפת מכיוון שהשפעותיה נמשכות שבועות ארוכים ועלולות לגרום לתופעות לוואי לא רצויות, אך לכן כדאי לדעת שהיא מנצלת את מסלול ה- JNK כדי לעשות את עבודתה.
"JNK תהיה שדרה עתידית חשובה לרדת," אמר קאואר. "אולי אתה יכול להשתמש במשהו אחר שאינו norBNI כדי להניע את JNK."
זה, בתורו, יכול יום אחד לספק לאנשים שיש להם התאושש מן התמכרות קוקאין עם תרופה שמונעת את התשוקה של התשוקה בגלל לחץ.
קרא עוד ב: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;
