青年期の報酬システムの開発（2010）

Front Hum Neurosci。 2010; 4：6

オンライン2010 2月12を公開しました。 事前公開されたオンライン2009 9月3。 土井：  10.3389 / neuro.09.006.2010
PMCID：PMC2826184
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抽象

思春期は、報酬を求める行動が増加する発達段階です。研究者たちは、報酬処理に関与する領域である線条体の思春期の発達変化に関する2つの相反する仮説を検証するために、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）と報酬パラダイムを組み合わせて使用​​してきました。1つの仮説は、思春期には線条体が報酬に対して比較的反応性が低いため、成人と同じ活性化を達成するには報酬を求める行動の強化が必要であるというものです。もう1つの見解は、思春期には線条体の報酬系が過剰に反応し、その結果、報酬を求める行動が増加するというものです。両方の仮説を支持する証拠が報告されていますが、説得力のある証拠に基づき、この分野では一般的に後者の仮説に収束しています。本レビューでは、この考えを裏付ける証拠を説明し、異なるfMRI所見について考察し、この興味深い問題に対する今後の研究分野について結論を述べます。

キーワード： 青年期、脳発達、線条体、報酬

イントロダクション

思春期は、報酬を求める行動が増加する発達段階です。この逸話的かつ経験的な観察から、発達認知神経科学の分野では、この現象の神経基盤を特定しようと試みてきました。広範な動物実験とヒト研究により、ドーパミンが豊富な線条体が脳の報酬感受性の中心であることが特定されているため（例：Schultz、1998年；Montagueら、2004年）、この領域は思春期の報酬に関する文献で集中的に研究されており、本レビューでもこの領域に焦点を当てています。ドーパミン神経支配が豊富で報酬感受性に関与している他の領域（例：眼窩前頭皮質）に関する知見はここでは議論しません。これまでの研究では、線条体は子供から大人まで発達全体を通して報酬に最も反応する神経領域であるという点で一致していますが、思春期におけるこの神経系の相対的な関与については議論の余地があります。本レビューでは、まず報酬に関連する線条体の発達に関する動物実験からの知見を簡単に概説します。続く章では、発達神経画像研究の知見を概説し、研究間の矛盾点について考えられる説明と推測を提示する。最後に、この魅力的な研究分野における留意点と今後の方向性について述べる。

思春期における報酬駆動行動の理論

思春期に劇的な行動変化が起こると断言するのは控えめな表現である（Dahl, 2004 ; Steinberg, 2005 ; Somerville et al., 2009）。この分野では、こうした行動変化は主に金銭的報酬、目新しい報酬、社会的報酬といった報酬、ひいては報酬感受性ドーパミン系によって引き起こされるという考えが一般的に前提とされ、合意されている。しかし、報酬系が発達に伴ってどのように変化し、思春期の若者がしばしば示す報酬主導型の行動を促すのかについては、あまり理解されていない。

思春期の報酬行動には、2つの相反する可能性を中心とした2つの主要な理論があります。線条体システムは、思春期の報酬に対して低反応性または高反応性ですか。 一部の理論家は、思春期の報酬を求めて危険を冒すことは、動機付け回路の活動の相対的な不足に起因する可能性があると提案している（Blum et al。、 1996, 2000; Bjork et al。、 2004）大人と同じ活性化を達成するために、より強い刺激またはより頻繁な報酬刺激が必要である。 この見解は、思春期の快感消失の理論の延長である可能性が高く、それは喜びを感じることができないことです（ラーソンとアスムセン、 1991). この理論の支持は、喜びの知覚における青年と他の年齢の違いを示すデータから来ています。 たとえば、青年期の若者は、高齢者や若年者に比べて否定的な感情や抑うつ気分の増加を示します（Rutter et al。、 1976; ラーソンとアスムッセン、 1991）また、同じ肯定的な状況を経験しているように見える（自己報告に基づく）大人よりも楽しいとは言えない（ワトソンとクラーク、 1984）。 思春期の若者は、子供（DeGraffとZandstra、 1999）。 これらのデータに基づいて、思春期の若者は一般的に報酬刺激からの肯定的な感情が少なくなり、ドーパミン関連回路の活動を増加させる報酬探索の増加を通じて、新しい食欲増強剤を追い払うと推測する人もいます（槍、 2000). 反対の理論は、思春期の報酬関連行動の根底にある腹側線条体ドーパミン回路の活性化の不均衡な増加（すなわち、青年期の報酬イベントに応答したドーパミン作動性放出の増加）を仮定しています （チェンバーズら、 2003）。 この見解は、ドーパミンに関する広範な研究と、エンコードされた動機づけドライブのアクションへの変換におけるその主要な役割から生じています（Panksepp、 1998）。 この理論は、思春期の行動は報酬関連の食欲システムによって駆動されると仮定しています。 以下で検討する作業の大部分に基づいて、この分野は一般に後者の理論に収束しています。 つまり、思春期の若者は、報酬に対する過敏症をもたらす線条体の発達的変化のために、部分的に、高い報酬行動に従事する動機づけを持っている （たとえば、Ernst et al。、 2009）。 ただし、低反応性仮説をサポートするデータも検討されます。

線条体ドーパミンの開発

ヒトを対象とした研究では、神経画像法を用いて生体内の線条体の発達をシステムレベルでしか調べることができない。この方法論的な制約により、神経レベルでドーパミン系がどのように発達的に変化するかを正確に特定することはできない。むしろ、報酬に対する線条体の反応とドーパミン系の関連性は、ドーパミン活性の推定値を示す指標に過ぎない。これらの仮説は、線条体回路とドーパミン系の動物モデルから得られた知見に基づいている（例：Berridge and Robinson、1998）。そこで、ここではそれらを簡単に概説する。

入手可能な証拠は、発達全体を通して、特に思春期にドーパミン系に大きな変化があることを示唆している。ドーパミンレベルは思春期に線条体で増加する（Teicher et al., 1993 ; Andersen et al., 1997）。しかし、他の報告では、若い思春期ラットは、より年長の思春期動物と比較して側坐核（NAcc）でのドーパミン合成の推定値が低く、成体と比較してNAccドーパミンのターンオーバー率が低いことも示されている。Stamford （1989）の研究は、成体ラットと比較して思春期周辺のラットではドーパミン放出の基礎速度は低下しているが、ドーパミン貯蔵プールは大きいと報告することで、これらの異なる結果に対する明らかな解決策を示した（Stamford、1989）。実際、思春期のドーパミン作動性ニューロンは、基礎状態でのドーパミン放出が減少しているにもかかわらず（ Stamford, 1989 ; Andersen and Gazzara, 1993）、環境的および/または薬理学的刺激によって刺激されると、より多くのドーパミンを放出することができる（Laviola et al., 2001）。Bolanos et al.（1998）は、思春期のラットの線条体スライスが、成体よりもドーパミン取り込み阻害剤であるコカインとノミフェンシンに対して感受性が高いことを示したが、これは、同じグループが報告した思春期におけるこれらのドーパミン作動薬に対する行動反応性の低下とは対照的である。これらのデータは、思春期には、報酬となる出来事が成体と比較して、より大きなドーパミン放出をもたらす可能性があることを示唆している（Laviola et al., 2003）。つまり、もし本当に思春期の動物はドーパミン放出の基礎値が低いのであれば、おそらく思春期の動物はドーパミン放出を増加させる刺激（報酬）を最初に求めるのでしょう。しかし、一度刺激を受けると、思春期の動物はより多くのドーパミン放出を示し、それがその後、さらなる報酬を求める行動を促す強化フィードバックサイクルに寄与するのです。

ドーパミン受容体の発達的変化

いくつかの報告は、思春期に剪定が続くドーパミン受容体の過剰生産があることを指摘しています （Teicher et al。、 1995). Dの線条体およびNAccドーパミン受容体結合1 とD2 青年期（P40）の受容体のピークは、成人期に見られるレベルよりも約30–45％高い （Teicher et al。、 1995; Taraziら、 1998, 1999）。 オスとメスのラットでオートラジオグラフィーを使用して、Andersen等。 （1997) この効果の性的二型を示したため、思春期の男性は過剰生産（約4.6倍）と線条体Dの排除が大きかった。1 とD2 思春期の女性よりも線条体受容体。 興味深いことに、これらの効果は性腺ホルモンの急増によって媒介されません（Andersen et al。、 2002）しかし、機能的な影響があるように見えます（AndersenとTeicher、 1999）行動に対応する可能性があります。 同様のパターンが、前頭前野で観察されますが、より長い除去期間があります（Andersen and Teicher、 2000）。 共焦点顕微鏡により、前頭前皮質の逆行的に追跡された皮質出力ニューロンがより高いレベルのDを発現することが明らかになった1 思春期の高齢または若年のげっ歯類よりも受容体（Brenhouse et al。、 2008). これらのげっ歯類の所見は、人間の死後作業と一致します。 シーマン等。 （1987) ドーパミンDの3分の1から2分の1以上を含む、幼若から成虫期にかけての線条体におけるドーパミン受容体の顕著な変化を報告した1-likeとD2-成人期に失われる少年の線条体に存在する受容体. Dの発達の低下1 ヒトの乳児期から成人期までの受容体は他の人からも報告されています （Palacios et al。、 1988; モンタギュー他、 1999）。 一緒に、これらの動物と死後の調査結果は、思春期のドーパミンシステムがこの年齢層の個人がより大きな報酬感受性になりやすいことを示唆しています。 後続のセクションでは、これらの発見に基づいて構築された神経画像データについて説明し、システムレベルでの同様の発達パターンの変化を示します。

ニューロイメージングからの洞察

磁気共鳴画像（MRI）メソッドは、人間の脳の発達をキャプチャするための非侵襲的なツールの新しいセットを導入しました。 MRIは、電離放射線を使用せずに正確で高解像度の解剖学的画像を提供するため、小児および青年の研究に特に役立ちます（Kennedy et al。、 2003). 脳の合計サイズは、年齢90による成人サイズの約6％です（Casey et al。、 2005）、灰白質と白質のサブコンポーネントは、青年期を通じて変化し続けます （Giedd et al。、 1999; Sowellら、 2003; Gogtay et al。、 2004） 具体的には、 12年までに皮質灰白質の大幅な減少があります （Giedd et al。、 1999）へ小児期および若年期全体の脳白質の増加 （キャビネス他、 1996）。 最近のデータは、灰白質の体積は、U字型の逆パターンを持ち、白質よりも地域的なばらつきが大きいことを示唆しています（Sowell et al。 1999, 2003; Gogtay et al。、 2004）。 ドーパミン系の発達に関するレビューに特に関連するのは証拠です ドーパミンが豊富な前頭葉および線条体領域は、青年期を通じて有意な成熟変化を経験することを示す （Giedd et al。、 1996; Sowellら、 1999）、大脳基底核の領域の体積減少（Giedd et al。、 1996, 1999）。 げっ歯類の所見と同様に、脳の領域は領域全体で性的二形を示します。 尾状突起の容積は青年期に減少し、女性では比較的大きくなります（Giedd、 2004）。 頭頂葉、側頭葉、および後頭葉とは対照的に、前頭葉および線条体では、青少年と成人の間に大きな解剖学的な違いが現れます（Sowell et al。、 1999）、これら2つの領域は成人期と比較して思春期では比較的未熟であることを示唆しています。 さらに、これらの知見は、ドーパミン関連の行動と学習を媒介する可能性のあるこれらの領域での継続的な可塑性を示唆しています。

機能的MRI（fMRI）は、脳内の血液酸素化の変化を捉える脳活動の測定法であり、これは神経活動の変化を反映していると考えられている（Bandettini and Ungerleider, 2001 ; Logothetis et al., 2001）。ヒトにおけるドーパミン系の発達を研究するために、研究者らは、ドーパミン細胞体と投射が豊富な神経領域、主に中脳、線条体、前頭前野における神経発達を調べてきた（Koob and Swerdlow, 1988）。fMRIは単に神経活動の推定指標であるため、このツールを用いた研究では、ドーパミン発現や活動の変化を明確に結論付けることはできない。しかし、動物モデルから得られた知見と収束的な方法を用いることで、ヒトにおける研究は、ドーパミンが豊富な回路の発達をさらに深く探究することができる。そのため、初期の研究では、成人における報酬が線条体活動を誘発する強力な効果を示す報告（例：Knutson et al., 2001 ; Montague and Berns, 2002）に基づき、この神経回路にアクセスする方法として報酬パラダイムが用いられてきた。発達研究では、金銭的報酬と非金銭的報酬が提示された際に、子供や青年が成人と同じ神経回路を動員することが実際に示されている（例：Bjork et al., 2004 ; Ernst et al., 2005 ; Galván et al., 2006 ; van Leijenhorst et al., 2009）。しかし、青年が神経動員において成人とどのように異なるのかは、認知発達神経科学の文献において議論の対象となっている。

青年における報酬感受性の異なるfMRI所見

報酬に関する発達的fMRI研究は、上記の2つの仮説に直接対応する2つの主要な知見をもたらしました。1つ目は、青年は成人に比べて、報酬を期待する際の腹側線条体の活動が少ないことを示唆しています（Bjork et al., 2004）。Bjorkらは、成人向けに設計され、成人サンプルで広く使用されている金銭的インセンティブ遅延（MID）課題において、青年期初期および中期の若者と成人のグループを比較しました（例：Knutson et al., 2001）。MID課題では、参加者はまず7つのキューのうちの1つを提示されました。遅延の後、ターゲットを押すように求められ、最後に、参加者が試行中に金銭を得たか失ったかを知らせるフィードバックが提示されました。行動パフォーマンスは類似していましたが、著者らは年齢グループ間で有意な神経学的差異を発見し、青年は成人に比べて報酬を期待する際の腹側線条体の活動が少ないことを示しました。フィードバックに対する反応にはグループ間の差異はありませんでした。ビョークらは、これらのデータを、青年期には腹側線条体の活性化に欠陥があるという仮説を裏付けるものとして解釈した。つまり、青年期は腹側線条体の活動が低いことを補うために、極端な誘因（例えば、危険な行動）に走るのだというのである（Spear, 2000 ; Bjork et al., 2004）。

Bjork らは最近、サンプルサイズを 2 倍にして改良されたヘッドコイルを使用してこれらの結果を再現したが (Bjork et al., 準備中、私信)、多くの論文では反対の結果が報告されている(May et al., 2004 ; Ernst et al., 2005 ; Galván et al., 2006 ; van Leijenhorst et al., 2009 )。これらの研究では、他の年齢層と比較して、青年は報酬に対する腹側線条体の活性化が大きいことが示されている。たとえば、我々の研究では、子供、青年、成人に、スキャナー内で若者向けの簡単なタスクを実行してもらい、正解すると異なる報酬値が与えられた (Galván et al., 2006 )。子供や成人と比較して、青年グループは報酬を期待して腹側線条体の活性化が高まった。別の例として、Ernst et al. （2005）は、確率的な金銭報酬課題を用いて、青年は勝利試行中に成人よりも有意に大きな左側側坐核活動を動員することを示した。これらの知見はビョークの論文と直接的に対照的であり、腹側線条体の動機付け回路の不均衡な活性化が青年の神経発達と行動の特徴であるという仮説を支持する（Chambers et al., 2003 ）。van Leijenhorst et al.（ 2009 ）による最近の論文も、過剰反応の見解を支持している。同様の研究の大部分とは対照的に、彼らは行動に依存しないfMRIパラダイムを使用した。つまり、参加者は、その後の報酬を確実に予測するか不確実に予測する刺激を受動的に見た。このアプローチは、以前の研究が課題の行動的要素によって混乱させられていた可能性があるため、特に重要である。彼らの主な発見は、報酬を受け取った際の線条体の活性化が、子供や大人よりも青年期の方が大きいということである（van Leijenhorst et al., 2009）。これは、報酬が行動に依存しておらず、したがって動機に違いがない場合でも、青年期は報酬に対して線条体の過剰な反応を示すことを示唆している。

これらの相反する研究結果は、思春期にドーパミン系がどのように変化するかについての議論をさらに激化させ、げっ歯類における基礎ドーパミン放出と刺激によるドーパミン放出の相反する研究結果を反映している。後者の見解を支持する証拠が比較的多いことを考慮すると、このテーマに関する最近のレビューでは、思春期には線条体系が報酬やインセンティブに対して過剰に反応するという考え方にこの分野が収束していることが示唆されている（Ernst et al., 2009 ; Somerville et al., 2009）。しかし、これらの異なる結果に対するもっともらしい説明をいくつか検討することが重要である。

不一致の考えられる説明

研究間の顕著な違いには、いくつかの説明が考えられます。表11は、このトピックに関して最もよく引用される論文の主な相違点をまとめたものです。この表は網羅的なものではなく、定型発達の若者を対象とした研究のみを含み、臨床集団からのデータは議論されていません。まず、研究によって参加者の発達段階と年齢が大きく異なります。次に、比較対象グループが異なります。最後に、課題設計、分析、およびベースライン条件の違いにより、解釈に大きな違いが生じる可能性があります。必要に応じて、今後の研究でこれらの方法論的な違いを最小限に抑えるための提案と可能な戦略について説明します。

テーブル1    

発達fMRI報酬研究.

青年期とは何ですか？

研究全体を通して、また研究間でも十分に認識されていない重要な問題の一つは、人間の思春期を定義するという問題です。思春期は、年齢、性的成熟、思春期、学年、法律、経済的自立など、さまざまな方法で定義することができ、教育者、科学者、政策立案者、親など、多くの専門家によって定義されています。定義の可能性が無限にあるように見えるため、思春期の研究者は、どの個人を「思春期」のサンプルに含めるかを決定するという困難な課題に直面しています。一部の科学者は、思春期を「子供時代から大人時代への緩やかな移行期間（Spear、2000年、Dahl、2004年）」と定義しています。この広範な定義は、文献レビューのように、異質な研究を記述する際には有用ですが、発達研究に含める参加者サンプルを定義する最も適切な方法ではありません。これが実証研究に不適切な理由は、思春期が生物学的にも社会的にも非常に多様な特徴を持っているためです。

一部のグループは、対象を高校生に限定し（Galván et al., 2006 ; Geier et al., 2009）、またあるグループは、間違いなく思春期を捉えた年齢制限付きのグループを含めた（van Leijenhorst et al., 2009 ）が、表11にリストされている残りの研究における思春期グループの年齢範囲は大きく異なっている。たとえば、Bjork et al. ( 2004 )、May et al. ( 2004 )、およびErnst et al. ( 2005 ) の研究では、「思春期」サンプルに12歳の子ども（後者の研究ではさらに幼い9歳の子どもも含まれている）を含めている。12歳は一部の学術界では思春期初期と見なされるかもしれないが、9歳について同じ主張をするのは難しいだろう。さらに、12歳を思春期初期または思春期前とみなせるとしても、その年齢は、例えば17歳とは全く異なる思春期の子どもである。17歳は、おそらくより自立しており、リスクを伴う報酬追求行動に関与する可能性が高く、お金（これらの研究で最も一般的に用いられる報酬）に対する認識も異なる。したがって、思春期の子どもをどのように分類するかについて、この分野で基準を設ける時期が来ている。特に、発達上の変化は多くの脳領域で非線形的なパターンをたどり、思春期中期にピークを迎えるという証拠がある現在（Shaw et al., 2008）、これは極めて重要である。少なくとも、研究者は年齢グループがどのように定義されたかを報告するために、より協調的な努力をすべきである。これらの定義には、特定の年齢、思春期、または学年（例えば、高校生のみ）が含まれる可能性がある。発達研究において、発達変化を検証するために幅広い年齢層を対象とすることは一般的に理想的な基準とされていますが、このアプローチが有効となるのは、年齢と発達の連続性を考慮した分析が行われる場合に限られます。つまり、青年期初期、中期、後期を含む幅広い年齢層は、発達における個々のばらつきを検証するための回帰変数として年齢を含める場合にのみ、発達に関する有益な情報を提供します。しかし、上述の研究はすべて、「青年期」のサンプルをグループ化し、比較対象グループと比較するだけで、発達分布を活用していません。研究結果が要約される頃には、年齢の大きなばらつきが強調されず、一般的なメッセージとして伝えられてしまっています。

比較グループ

思春期の適切な比較対象グループを特定することは、思春期を定義することとほぼ同じくらい難しい。子供と青年、青年と成人の境界が曖昧なことが多いため、この特定は困難である。12歳を子供と分類する研究者もいるが（van Leijenhorst et al., 2009）、同じ子供を青年グループに含める研究者もいる（Bjork et al., 2004 ; May et al., 2004 ; Ernst et al., 2005）。同様に、発達研究や成人研究を含むほとんどの神経画像研究では、18歳と19歳を成人グループとして含めている。この慣習は、おそらく主に2つの理由から生じたと考えられる。（1）米国では、18歳は法律上成人として定義されていること、（2）大学生は被験者募集の目的で容易に集められる対象集団であること。数多くの研究が、脳の発達が20代半ばから後半にかけて長期にわたること（Giedd、2004）や、この青年期後期の年齢層の個人の成熟度が疑わしいことを明らかにしているにもかかわらず、この分類は依然として続いている。そのため、年齢がわずか数ヶ月しか違わない個人（例えば、17歳と18歳）が、それぞれ青年と成人として分類される可能性は十分にある（Geier et al.、2009）。そうなると、成人の比較グループが本当に正確な比較グループなのかという疑問が生じる。

タスク設計

基本的に同じ質問（報酬に対するドーパミンが豊富な線条体回路の発達軌跡は何か？）をしているにもかかわらず、ここで説明する実験パラダイムはどれも同じではない。報酬の大きさに焦点を当てたもの（Bjork et al., 2004 ; Galván et al., 2006）もあれば、報酬の確率を操作したもの（May et al., 2004 ; van Leijenhorst et al., 2009）や、その両方を操作したもの（Ernst et al., 2005 ; Eshel et al., 2007）もある。さらに、1つの研究（van Leijenhorst et al., 2009）を除いて、報酬は参加者の行動反応（反応時間（例：Bjork et al., 2004）および反応精度（Ernst et al., 2005 ; Galván et al., 2006 ; Eshel et al., 2007）を含む）に依存していた。反応時間の速さと正確さの能力には発達上の違いがあることが知られているため、課題の難易度が神経活動パターンに大きな影響を与えた可能性がある。

表11にリストされている研究間のもう1つの明らかな違いは、使用されたタスクの範囲と、それらが発達段階に適切であった程度です。タスクの選択は些細な問題ではなく、タスクへの取り組みと理解の違いは神経活動に大きな影響を与える可能性があります。一部の研究では、漫画のような刺激を使用したり、タスクをビデオゲームとして説明したりすることによって（例：「あなたの目標は、このビデオゲームの海賊ができるだけ多くのお金を稼ぐのを手伝うことです」）、発達段階の人々がタスクに興味を持つ可能性を最大化するようにタスクを設計しましたが（Galván et al., 2006 ; van Leijenhorst et al., 2009）、他の研究では、単に大人向けに設計されたタスクを実施しました（例：Bjork et al., 2004 ; May et al., 2004）。この後者のアプローチは、いくつかの理由で問題があります。まず、大人向けに設計されたfMRIタスクの使用は、若者が大人と同じように大人に適したタスクに興味を持つという前提で行われています。第二に、この方法は、子どもや青少年が大人と同じように課題を理解できると想定している。第三に、このアプローチは、子どもや青少年を研究する際に特別な配慮を怠るという、より広範な怠慢の残念な例である可能性がある。例えば、研究者が子どもや青少年にとっておそらく興味のない課題を使用することに抵抗がない場合、研究者が同様に子どもに配慮した特別なスキャン方法（例えば、子どもが快適に過ごせるようにし、できる限り不安を軽減するような体験にすること）を実施することを怠ったのではないかと疑問に思うかもしれない。課題をできるだけ子どもに配慮したものにするための提案としては、漫画やその他のアニメーション刺激を使用すること、子どもの反応時間を適切に確保すること（多くの研究で、子どもは大人よりも反応時間が長いことが示されている）、子どもがオンラインで保持する必要のある複数の条件やルールをなくし、課題をできるだけ単純にすることなどが挙げられる。例えば、MID課題において7つの予測手がかりを念頭に置くことは、成人にとっては妥当なことかもしれないが（Knutson et al., 2001）、青年期の若者にとってはこの課題の要求がより困難に感じられ（Bjork et al., 2004）、結果として課題への取り組みが弱くなる可能性がある。これは最終的に、比較的積極的に取り組んでいる成人と比較して、神経活動の低下につながる可能性がある。

タスク分析

結果の差異にほぼ確実に寄与したもう1つの考慮事項は、分析された報酬処理の段階です。これらのfMRIタスクはすべて、キューの提示、行動反応後の報酬の予測、フィードバックという3つの基本的な段階を含んでいました。ここでレビューした研究のうち、3つの研究は報酬の予測を調べ（Bjork et al., 2004 ; Galván et al., 2006 ; Eshel et al., 2007）、3つの研究はフィードバックへの反応を分析し（Bjork et al., 2004 ; Ernst et al., 2005 ; van Leijenhorst et al., 2009）、1つの研究は段階を区別せず、代わりに試行全体を分析しました（May et al., 2004）。報酬処理のこれらの異なる段階を分析する難しさは、時間的に近接したイベント（たとえば、キュ​​ーと予測フェーズ）をfMRI分析で分離することが難しいことです。実際には、これは、関心対象が1つのフェーズのみであったにもかかわらず、他のフェーズからのMR信号が活性化に混入した可能性があることを意味します。言い換えれば、研究者はタスクの1つの側面を調査することを意図していたかもしれませんが、実際にはタスクの別の側面を測定（および報告）していた可能性があります。生データがなければ、論文からこれが事実かどうかを読み取ることは不可能です。この可能性は、分析の焦点が同じであっても報告された結果が異なることを説明できるかもしれません。たとえば、Bjork et al. ( 2004 ) と Galván et al. ( 2006 ) はどちらも予測フェーズを調査しましたが、彼らのデータは全く逆です。また、Ernst et al. ( 2005 ) と van Leijenhorst et al. ( 2009 ) はフィードバック中に成人よりも青年の方が腹側線条体の活性化が大きいと報告していますが、Bjork et al. ( 2004 ) はフィードバックのコントラストのいずれにおいてもグループ間の活性化の違いを検出できませんでした。

Geierら（2009）による最近の研究では、青年期の子どもたちが課題の異なる段階で異なる活性化プロファイルを示す可能性があることが示されています。これらの研究者は、課題の異なる段階を分離できるように、課題を巧みに設計しました。キュー提示段階では、青年期の子どもたちは成人と比較して腹側線条体の反応が減弱していました。しかし、報酬予測段階では、同じ青年期の子どもたちは成人と比較して同じ領域の活動が亢進していました。これらのデータは総合的に、報酬課題の時間的に異なる側面が著しく異なる結果をもたらす可能性があり、青年期の線条体と報酬感受性について包括的な一般化を行う際には、慎重に検討する必要があることを示唆しています。

ベースラインの問題

発達の機能画像研究の解釈は、これらの変化を検出するために使用される画像法の感度と精度に依存します (Kotsoni et al., 2006 )。ほとんどの fMRI 研究では、脳活動の指標として血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号が使用されるため、心拍数、心拍変動、呼吸などのさまざまな変数が血行動態反応に影響を与える可能性があります。たとえば、子供の心拍数と呼吸数は、大人のほぼ 2 倍です (Kotsoni et al., 2006)。発達に伴うこれらの生理学的差異は、肺と横隔膜の動きによりエコー平面画像とスパイラル画像に大きなノイズをもたらす可能性があるため、発達神経画像研究において重大な懸念事項です (van de Moortele et al. , 2002 )。そのため、適切なベースラインを特定する際には、これらの発達上の違いを考慮に入れる必要があります。Thomason et al. ( 2005 ) は、参加者がタスクに従事せずにスキャナー内で正常に呼吸している間、呼吸の発達上の違いが fMRI 信号にどのように影響するかを調べました。研究チームは、子供のデータにノイズが多いことに加えて、このノイズが子供の信号変化率を大人と比較して「ベースライン」活性化の増加に寄与していることを発見した。スキャナー内での受動的な安静（トマソンの参加者が受けた指示と同様）は、すべての認知課題条件を比較するベースライン条件として一般的に使用されているため、これらの違いはfMRIの結果と解釈に重大かつ有害な影響を与える可能性がある。ベースラインの問題に関するこのより広範な議論は新しいものではなく、Schlaggarら（2002）は以前に適切な比較課題の問題を提起している。子供（および青年）が安静時のベースライン状態の増加または減少を示すかどうかは、課題設計とデータ分析中にベースラインの問題が考慮され制御されない場合、大人のデータと比較されたときの最終的な結果と解釈に影響を与える。

ここで説明する研究では、少なくとも 3 種類のベースラインが使用されました。 Bjork ら ( 2004 ) は、ベースラインを全時系列にわたって平均化された平均信号値として​​定義しました。 Ernst ら ( 2005 ) の論文では、129 回の試行のうち 18 回がベースラインとして機能する注視試行でした。つまり、関心のあるすべてのコントラストは、参加者が注視十字を見つめているだけで何もしていないと想定される試行と比較されました (これが問題となる可能性がある点については、上記の Thomason ら ( 2005 )を参照してください)。同様に、 Galván ら ( 2006 ) は、参加者に注視十字が提示される試行間隔を相対ベースラインとして使用しました。最後に、 van Leijenhorst ら ( 2009 ) と Geier ら ( 2006 ) は、ベースラインをベースラインとして使用しました。 （2009）は暗黙のベースラインを定義せず、代わりに異なる試行タイプ（例えば、確実な報酬試行タイプと不確実な報酬試行タイプ）間のコントラスト画像を生成した。おそらくすべての著者は、それぞれが選択したベースラインを選択する正当な理由を持っていたはずであり、この分野には標準的なベースラインはないが、明らかに、ベースラインのわずかな違いが最終結果に劇的な影響を与える可能性がある。例えば、青年が成人よりも高い（または低い）安静時ベースラインを持っている場合、fMRI分析で使用される減算法（例えば、画像コントラストの比較）は誤った解釈につながる可能性がある。

質問や実験課題のニュアンスによって個別のベースライン要件が必要となるため、標準的なベースラインに合意することは現実的でも最適でもないが、個々の研究で選択されたベースラインがグループ間で比較可能であることを保証する方法はいくつかある。安静時のfMRI信号におけるこうした固有の発達的差異を回避する一つの方法は、各グループごとに個別のベースラインを設定し、グループ内で課題条件を比較することである。FSLなどのいくつかの神経画像処理ソフトウェアパッケージでは、統計的なグループ比較を損なうことなく、この種の分析が可能である。2つ目の方法は、まずベースライン条件における信号活性化の差異が、その後の認知課題の比較を行う前に、年齢グループ間で有意に異ならないことを確認することである。最後に、ベースライン活性化パターンが類似している若者と成人だけを比較するという別のアプローチもある。このアプローチは、行動データについて以前に説明した事後パフォーマンスマッチングに類似している（Schlaggar et al., 2002）。

報酬感度の個人差

これまでの研究は、青年期が報酬感受性が高まる時期であることを示唆しているが、すべての青年が報酬を求めるわけではない。行動と神経活動における個人差を検討することの重要性は成人サンプルでは認識されているが（例：Tom et al., 2007）、発達集団ではあまり研究が行われていない。報酬を求める行動やリスクを伴う行動（例：ギャンブルや違法薬物の使用）は、新規性や感覚探求の傾向が高いなど、特定の行動特性を持つ個人でより頻繁に見られる（Willis et al., 1994）。本レビューに関連して、腹側線条体の予測的活性化は、個人差レベルで報酬関連リスクを予測する（Montague and Berns, 2002 ; Matthews et al., 2004 ; Kuhnen and Knutson, 2005）。例えば、ギャンブルの選択前に腹側線条体の活性化が大きい人は、安全な選択よりもリスクの高い選択をする可能性が高い（Kuhnen and Knutson, 2005）。より一般的には、これまでの研究では、報酬状況における自己制御に必要な認知制御の効率に顕著な個人差があることが報告されている（Fan et al., 2002）。実際、幼児期の報酬遅延課題において、報酬刺激から注意をそらす能力は、後の人生における認知制御能力を予測する（Eigsti et al., 2006）。これらの研究は、発達段階にある集団における報酬処理などの複雑な脳と行動の相互作用を研究する際には、経験、行動、神経活動における個人差を考慮することの重要性を強調している。最近の研究（Galván et al., 2007）では、報酬主導の行動や依存症などの負の結果に対する一部の個人の脆弱性の増加の根底にある複雑さを解きほぐすために、個人差を調べました。私たちのアプローチは、大きな金銭的報酬を期待する際の報酬関連の神経回路の活動と、青年期の危険行動や衝動性といった性格特性の測定値との関連性を調べることでした。7歳から29歳までの個人を対象に、fMRIスキャンと危険行動、リスク認識、衝動性に関する匿名の自己報告評価尺度を取得しました。主な発見は、発達全体を通してNAccの活動と危険行動に関与する可能性との間に正の相関関係があるということでした。つまり、「実生活」で危険行動の頻度が高いと報告する可能性が高い個人は、実験室で腹側線条体を最も多く活性化していました。これらの研究結果は、思春期において、ドーパミンが豊富な領域の発達的変化と、個人が危険行動に陥りやすい素因のばらつきが相まって、一部の個人が危険行動に陥りやすくなる可能性を示唆している。これらの研究は、報酬感受性における個人差の役割を調査する上で良い出発点となる。しかし、今後の研究では、性別、年齢、思春期段階、民族差を考慮した報酬の神経相関についても検討する必要がある。

人間の思春期に報いるとは何ですか？

上記でレビューした研究の大部分は、報酬プローブとしてお金を使用していた。これは、操作しやすい報酬であり、ドーパミンが豊富な回路の強力な活性化を引き起こし、成人の報酬モデルで広く使用されてきたためである。しかし、青年は金銭的な報酬だけでなく、それ以上のものに動機づけられており、青年を動機づける社会的報酬、目新しさ、および一次強化報酬を利用した研究は、報酬システムに新たな光を当てる可能性がある。何が報酬となるかは発達とともに変化するため、青年が子供や大人と比較して独自に報酬と考えるものは、根底にあるドーパミンシステムについてこの分野に情報を提供する可能性がある。たとえば、子供は砂糖などの一次強化子によって最も報酬を得るが、青年は子供や大人よりも仲間との交流に報酬を感じる（Csikszentmihalyi et al., 1977）。ある研究では、社会的に望ましい仲間の画像を受動的に見ると腹側線条体の活性化が増加するが、望ましくない仲間の画像では増加しないことが示された（Guyer et al., 2009）。社会的に望ましい仲間を報酬刺激として適切に操作しない限り、実際に青年が社会的に望ましい仲間を他の仲間よりも報酬として感じているかどうかを知ることは不可能ですが、この研究は、青年の社会的相互作用に対する感受性にドーパミンが豊富な回路が関与していることを示唆しています。したがって、何が報酬となるか、そして報酬が提示される状況は、青年の動機、行動、および根底にある報酬回路を他のグループと比較する際に考慮すべき重要な要素です。これは、青年によく見られるリスクテイク行動に特に関連しています（Steinberg、2004）。大人や子供と比較して、青年はリスクテイクを「楽しい」または報酬として分類する傾向があります（Maggs et al.、1995）。これは、リスクのある機会に反応して、青年は他の年齢層よりもドーパミン系を活性化する可能性が高いことを示唆しており、これが彼らのリスクテイク傾向の増加に寄与している可能性があります。この現象については、他の文献で広く検討されている（例：Steinberg, 2004 ; Ernst and Mueller, 2008 ; Somerville et al., 2009）。

今後のお問い合わせ先

本レビューでは、思春期の行動変化に関連するホルモン発達に関する広範な文献は取り上げていない。これは、他の文献で何度もレビューされているためである（Spear, 2000）。しかし、思春期におけるドーパミン系とホルモン変化との複雑な相互作用は、報酬関連行動の発現に寄与していると考えられる。今後の研究では、ドーパミンを豊富に含む神経回路の機能がホルモン変化によってどのように媒介されるかを評価できる実験を設計することで、この複雑な関連性について有益な知見が得られる可能性がある。

また、睡眠パターンの変化が思春期の神経機能にどのように影響するかをさらに詳しく調べることは、有益な研究分野となるでしょう。睡眠が脳機能と発達に不​​可欠であるという証拠が増えています（Benca、2004年；Hagenauerら、2009年）。この重要な問題に関する最近の調査は、通常起こる睡眠パターンの変化が、思春期特有の有害な行動をどのように悪化させるかについて、非常に貴重な洞察を与えてくれます（DahlとLewin、2002年；Holmら、2009年）。Holmら（2009年）は、睡眠の質の悪さと睡眠時間の短さが、報酬の予測と結果における線条体の活動の鈍化と関連していることを示しています（Holmら、2009年）。これらのデータは、発達全体を通して報酬関連の神経感受性に対する文脈的影響を考慮することの重要性を強調しています。

様々な報告では、動物モデル（Andersen et al., 1997）や構造MRI研究（Giedd et al., 2004）において、ドーパミン系の発達に性差があることが指摘されている。しかし、機能的MRI研究では、この分野の研究は比較的十分に行われていない。これはおそらく、これらの研究におけるサンプルサイズの制限という実際的な制約によるものだろう。ドーパミン機能の異常に関連する可能性のあるいくつかの精神疾患の発症と維持には顕著な性差があるため（Paus et al., 2008）、この効果は重要な研究分野である。

結論

本レビューは、ドーパミン系は思春期に報酬に対して低反応性なのか、それとも高反応性なのか、という疑問から始まった。本レビューで紹介する研究は、報酬系が思春期に大幅な変化を遂げるという明確な証拠を提供している。さらに、思春期にはドーパミン系が報酬に対して高反応性、つまり過剰に活性化しているという仮説を強く支持している。初期の神経画像研究（Bjork et al., 2004）は報酬系が低反応性であるという仮説を支持しているように見えたが、それ以降の多くの研究は、思春期には報酬系が過剰に活性化しているというデータを提供している。そのため、この分野は後者の結論に収束しつつあるようだ（Casey et al., 2008 ; Steinberg, 2008 ; Ernst et al., 2009 ; Somerville et al., 2009）。しかし、実験操作、解釈、環境的文脈における微妙なニュアンスが、この一般化に大きな影響を与えている。ガイアーら（2009）による最近の研究で最もよく示されているように、報酬のさまざまな側面は​​、思春期における神経感受性の違いと並行しており、報酬を予測する手がかりが最初に提示されても、これから得られる報酬を期待する場合と同様の過活動は引き起こされない。我々の研究では、ヒトの思春期の子どもは、高報酬に対してドーパミンが豊富な側坐核（NAcc）の活性化が子どもや大人に比べて増加したが、低報酬に対してはこの同じ領域の活性化が減少した（ガルバンら、 2006）。したがって、思春期の子どもにとって何が報酬となるかは、報酬とリスクテイクに関与する神経回路、そしておそらくその後の行動に影響を与えるだろう。報酬の価値は絶対的なものではなく、報酬は利用可能な他の報酬との関連で評価される。思春期の子どもは、こうした変化する状況に特に敏感である可能性がある。

要するに、報酬系が思春期に劇的な発達変化を遂げることは疑いの余地がないものの、これらの成熟過程の正確な特徴は容易に特定できるものではなく、動物とヒトの両方の研究においてさらなる探求が必要となるだろう。ドーパミン系に関する研究を動物実験の知見に基づいて行うことで、ヒトの研究データに対する解釈を限定し、思春期の若者が報酬を求める行動に走る素因となる線条体ドーパミン系の具体的な変化をより深く理解できるようになる。

利益相反に関する声明

著者は、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

謝辞

著者は、ガルバンラボのメンバー、2人の匿名のレビュアー、およびベースラインの問題に関するBrad Schlaggarとの以前の議論による有益なコメントを認めています。

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