未来に戻る：思春期と思春期に適応した組織活性化仮説（2009）

シュルツ KM ¹、モレンダ・フィゲイラ HA、シスク CL。

Phoenix、Goy、Gerall、およびYoungは、1959で、脳内のホルモンによる性差と行動の組織活性化仮説を最初に提案しました。 当初の仮説は、発達初期のステロイドホルモンへの曝露が神経回路を男性化して害虫化し、成人期のホルモンに対する行動反応をプログラミングするというものでした。 この仮説は、周産期が生殖腺ステロイドホルモンに対する最大感受性の時期であることを実証する多数の実験を刺激した。 しかしながら、我々の研究室その他による最近の研究は、ステロイド依存性の行動の組織化が思春期の間にも起こることを証明しており、組織化効果が起こり得る発達時間枠の再評価を促している。 さらに、思春期は周産期に始まり思春期後期に終わる男性の交配行動のステロイド依存性の組織化のための単一の出生後感受性期間の一部であるという証拠を提示します。 これらの知見は、組織的/活性化仮説の当初の定式化と一致していますが、「初期」開発を構成するものについての我々の概念をかなり拡張しています。 最後に、我々は女性の行動も思春期の間にステロイド依存の組織化を受けていること、そして社会的経験がステロイド依存の思春期の脳と行動の発達を調節するという証拠を提示します。 特に思春期のタイミングと成人の精神病理学との関連付けの根底にある要因を解明するのに動物モデルがどのように役立つことができるかに関して、ヒト青年期発達への影響も議論されています。

1959年のフェニックス、ゴイ、ジェラル、ヤングによる画期的な論文は、脳と行動におけるホルモン駆動型の性差に関する組織活性化仮説を初めて提唱した（Phoenix et al., 1959）。この仮説的枠組みでは、出生前または出生後早期の発達期におけるテストステロンの一時的な上昇が男性の神経回路を男性化させ、女性性を低下させる一方、女性ではテストステロンの欠如が女性的な神経表現型の発達をもたらす。思春期における性腺成熟に伴い、精巣ホルモンと卵巣ホルモンは、すでに性的に分化している回路に作用し、特定の社会的状況における性別特有の行動の発現を促進する。1960～70年代の研究では、ホルモン依存性の性分化が最も感受性の高い時期が、出生前後期から新生児期初期にかけてであることが明らかになった（Baum, 1979 ; Wallen and Baum, 2002を参照）。つまり、当初の考え方では、ステロイドホルモンは発達初期の感受性期に脳の構造を形成し、思春期から成人期にかけて行動を活性化させると考えられていた。

ホルモンの組織化効果と活性化効果の二分法の概念化は、過去 50 年にわたって進化してきた。1970 年代には、スコットらは、犬の感受性期と社会的愛着に関する発達研究から派生した枠組みに基づき、神経系の漸進的な組織化のための複数の感受性期の存在に関する理論的根拠を提供した ( Scott et al., 1974 )。1980 年代には、アーノルドとブリードラブは、組織化効果と活性化効果の区別は必ずしも明確ではなく、組織化効果の可能性は初期の神経発達に限定されないと主張した ( Arnold and Breedlove, 1985 )。スコット (1974)は、行動発達の感受性期は急速な発達変化の時期に最も起こりやすいと指摘し、当時この主張に対する経験的根拠はほとんどなかったものの、「人間の発達におけるもう 1 つの明白な臨界期は思春期であり、この時期に性行動は成功するか失敗するかのどちらかで組織化される」と推測した。本稿では、組織活性化仮説のさらなる精緻化、特に思春期に起こる脳のリモデリングとの関連性について、当研究室および他研究室の研究成果を概説する。まず、思春期に分泌される性腺ステロイドホルモンによって、リモデリング中の思春期の脳が二度目の組織化を受けることを示す行動データをまとめる。この二度目の脳組織化は、初期の神経発達期に性的に分化した回路を基盤とし、それを洗練させるものである。次に、思春期が、周産期の性分化とは別に、ステロイドホルモンによる脳組織化のための明確な感受性期であるかどうかという問題を取り上げる。最後に、卵巣ホルモンが女性の思春期の脳組織化に積極的な役割を果たしているという証拠を概説する。本稿の大部分は、成人男性の行動に対する思春期の精巣ホルモンの影響に焦点を当てているが、これは主に、ステロイド依存性の行動組織化の分野における男女間の研究格差を反映している。最後に、思春期ホルモンが思春期に神経回路を組織化する構造的メカニズムについていくつか考察し、ホルモン依存的な神経回路の組織化メカニズムと経験依存的な神経回路の組織化メカニズムを比較する。

思春期および思春期の間のホルモン依存性行動の組織化

社会的行動のステロイド依存性成熟の二段階モデル

思春期の精巣ホルモンが男性特有の行動の幅広い範囲を組織化するという証拠が多数あることから、私たちは、周産期のステロイド依存性性分化に続いて思春期と青年期にステロイド依存性神経組織化の第2波が起こるという、行動発達の2段階モデル​​を提唱しました（Schulz and Sisk, 2006 ; Sisk et al., 2003 ; Sisk and Zehr, 2005、図1）。第2波では、まず思春期ホルモンが発達中の青年期の脳に神経回路を組織化し、次にそれらの回路を活性化することで、特定の社会的状況における成人の性別特有の行動の発現を促進します。私たちは、ホルモン主導の青年期の組織化を、周産期の神経発達中に起こった性分化の洗練と見ています。つまり、周産期の脳組織化中に何が起こるかが、青年期の組織化中に思春期ホルモンが作用する基質を決定します。思春期の組織化段階では、ステロイド依存的な神経回路の洗練により、ホルモンや社会的に関連する感覚刺激に対する成人の行動反応を決定づける、長期にわたる構造的変化が生じ、その結果は周産期の組織化段階の結果と再び類似する。

 

図1

ステロイド依存性行動の組織化に対する二段階モデル 周産期および思春期のテストステロン分泌は成人の交尾行動を組織化します。 破線は発生過程でのテストステロン分泌と網掛けを表しています ...

ホルモン依存性組織化のこれら2つの期間は、ホルモンに対する感受性が高まる2つの別々の期間を含むのでしょうか？げっ歯類では、精巣ホルモンによって組織化される脳の初期性分化を可能にするために、胚発生後期に感受性の窓が開くことがわかっています（Wallen and Baum、2002）。さらに、私たちの研究から、ホルモン依存性組織化に対する発達的感受性の窓は思春期の終わりまでに閉じる（またはほぼ閉じる）ことが明らかです。なぜなら、テストステロン補充を長期間行っても、思春期のテストステロン欠乏が成体の社会的行動に及ぼす悪影響を逆転させたり軽減したりしないからです（Schulz et al.、2004a）。不明なのは、周産期と思春期周辺の窓がどの程度重なっているかです（図1）。周産期の窓は思春期周辺の窓が開く前に閉じるのでしょうか？それとも、周産期と思春期周辺の窓は、神経系のホルモン依存性組織化に対する単一の感受性期間とみなせるほど十分に重なっているのでしょうか？思春期におけるテストステロン分泌量の増加時期と、いわゆる思春期特有の発達段階の始まりとの間には、どのような関係があるのでしょうか？次のセクションでは、これらの疑問に取り組み、思春期における性腺ホルモン分泌量の増加時期と思春期の脳の発達との関係が、成人期の社会的行動における個人差の発達にどのように寄与するのかについての洞察を提供する、私たちの研究について概説します。

精巣ホルモンに対する感受性の窓

出生後のテストステロン分泌の増加のタイミングは、視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸の内因性活動によって決定され、新生児期および青年期のテストステロン分泌は、前述のように、成人男性の行動の男性化と女性化解除を促進します。しかし、HPG軸活動のタイミングが乱れ、精巣分泌が通常青年期が起こる年齢範囲外で開始された場合に何が起こるかはあまり明確ではありません。そのような場合、精巣分泌は同様の組織化効果を持つのでしょうか、あるいは全く効果を持つのでしょうか。テストステロンの組織化作用に対する感受性の特定の出生後期間があるとすれば、いくつの期間が存在するのでしょうか。これまでの研究では、テストステロンが行動を組織化する可能性は出生後早期に減少することが示されており、感受性の期間が生後10日目頃に閉じる可能性があることが示唆されています（Wallen and Baum、2002）。しかし、思春期が新生児期の性分化とは異なる第2の感受性期の始まりを示すかどうかを適切に検証するテストは、ごく最近になってようやく実施された。テストステロン分泌の早期、通常期、後期の思春期増加をシミュレートするために、生後10日目の雄ハムスターを去勢し、テストステロンまたはブランクを充填したシリコンカプセルを、通常の思春期および青年期の時期の前（P10～29）、中（P29～48）、または後（P63～82）に19日間埋め込んだ。成体期には、テストステロンまたはブランクペレットを除去してから28日後に、すべての雄にテストステロンペレットを埋め込み、7日後に性的に受容的な雌とのテスト中に交尾行動を刺激した。

思春期がテストステロン依存性の行動組織化にとって特有の感受性期の始まりを示すのであれば、思春期と青年期の通常の時期にテストステロンインプラントを受けた男性のみが、成人特有の交尾行動を示すはずである。しかし、この予測に反して、我々は、早期かつ適切な時期に行われたテストステロン治療は、遅れて行われた治療とは異なり、成人期の交尾行動を促進することを発見した（Schulz et al.、査読中、図2）。さらに、早期のテストステロン治療は成人期の交尾行動を最も効果的に促進し、この発見は、思春期前のステロイド依存性の行動組織化に関する以前の研究によって裏付けられている（Coniglio and Clemens、1976年；Eaton、1970年）。これらの知見は、以下の点を明らかにすることで、神経行動発達に関する我々の知識を拡張するものである。1) 思春期は、新生児期とは異なるテストステロン依存性行動組織化の感受性期ではなく、むしろ、周産期に始まり思春期後期に終わる可能性のある長期にわたる感受性期の一部である。2) この出生後期間におけるテストステロン分泌のタイミングが、成体の交尾行動の発現をプログラムする。テストステロンへの早期曝露は、後期曝露よりも行動に大きな影響を与える。したがって、これらのデータに基づき、我々は、テストステロンの組織化作用に対する感受性が低下する出生後期間を大きく含めるように、2段階モデル​​を改訂した（図3）。重要なことに、ホルモン依存性組織化の元の2段階モデル​​は依然として妥当であるが、その段階は、ステロイドホルモンに対する感受性の明確な期間によって定義されるのではなく、ステロイドホルモンに対する感受性が低下する長期にわたる出生後期間内の、ホルモン分泌が増加する2つの期間によって定義される。

 

図2

成人の交尾行動に対する早期、期日前、および思春期後期の治療（ブランクまたはテストステロン充填カプセル）の効果。 行動試験の前に、全ての動物を成人期にテストステロン処置した。 早期および予定通りの思春期テストステロン治療 ...

 

図3

成人の交尾行動に対する早期、予定通り、および後期思春期のテストステロン治療の効果を調査している我々の研究の全体的な調査結果を示す図。 思春期早期のテストステロン治療が直後に開始されたことを考える ...

ホルモン分泌の思春期上昇のタイミングにおける変動の行動的影響

人間は思春期の成熟のタイミングにかなりの変動を示します（デュバス、1991; タナー、1962そして、正常な思春期のタイミングの逸脱は、さまざまな精神的健康問題に関連しています（ グラバー、2003） 例は身体の否定的な自己像からの範囲です（McCabeとRicciardelli、2004うつ病の発生率の増加Geら、2003; Graberら、2004; Michaudら、2006）、不安（Kaltiala-Heino et al。、2003; Zehrら、2007b）、摂食障害の症状（Striegel-Moore他、2001; Zehrら、2007a）、行動障害（Burtら、2006; Celioら、2006）アルコールやタバコの使用量の増加（Biehlら、2007; Bratbergら、2007） 思春期のタイミングによる心理的な結果の多くは、若い成人期まで持続することが実証されています（Graberら、2004; Zehrら、2007a).

思春期の時期のずれが人間の精神的健康に影響を与えるメカニズムは、同年代の仲間よりも早くまたは遅く身体的に成熟することによる心理社会的影響、脳への直接的なホルモン作用、および個人の固有の環境との複雑な相互作用であると考えられる。例えば、思春期の仲間集団（Cavanagh、2004年；Geら、2002年）、子育てスタイル（Geら、2002年）、恋愛相手（Halpernら、2007年）、ストレスの多いライフイベント（Geら、2001年）などの社会的および環境的要因はすべて、思春期の時期が精神的健康に及ぼす影響を調整することがわかっている。

図4は、ハムスターにおける我々の研究結果に基づいた理論的な図解であり、発達中の思春期の脳が様々な時期に思春期ホルモンの分泌によって阻害され、脳と行動の発達に違いが生じる様子を示している。ハムスターの交尾行動の場合、発達中の脳に早期に性腺ホルモンが作用すると、成体期の行動レベルが高くなる。性腺ホルモンは思春期の社会的行動と認知行動を組織化することを考えると、思春期におけるホルモン曝露のタイミングが成体の性的行動を決定するという我々の発見は、思春期の性腺ホルモンによって組織化される他の行動にも当てはまる可能性が高い。しかし、思春期に性腺ホルモンによって組織化されるこれらの行動の多くについては、性腺ホルモンが完全に欠如した場合の行動への影響しか分かっていない。各行動タイプの感受性期間の長さや性質（感受性期間全体にわたって感受性が増加するか減少するか、あるいは一定であるかなど）はまだ分かっていないため、これらの行動に対する思春期の早期または後期のタイミングの具体的な影響を評価することは不可能である。例えば、ある行動に対する感受性期が思春期中に非常に短い期間である場合、思春期の開始が遅いと、感受性期を完全に逃してしまうリスクがあります。感受性期の性質も、思春期の開始時期が行動結果に及ぼす影響を左右する可能性があります。感受性期全体を通して性腺ホルモンに対する感受性が一定であれば、思春期の分泌物が実際に感受性期と重なる限り、思春期の開始が遅いことはそれほど有害ではないかもしれません。感受性期の期間と性質が決定されれば、動物モデルは、思春期の開始時期が行動組織に及ぼす影響を媒介する要因を調査する上で、計り知れない可能性を秘めています。このような研究は、性腺ホルモン、思春期の脳の成熟、そして環境の相互作用が、思春期および成人期の行動における個人差をどのように引き起こすのかという、私たちの理解における根本的なギャップを埋めることになるでしょう。

 

図4

思春期の早発または遅発の発症が異なる時点で発達中の脳とどのように交差するかを示す理論図。 Tの組織化作用に対する感受性は時間とともに減少するので、思春期発症のタイミングの違いが生じる可能性がある ...

生殖腺ステロイドホルモンによる組織化に対する感受性の窓を閉じるものは何ですか？

交尾行動のステロイド依存性組織化の感受性期がどのようなメカニズムで終了するのかはまだ分かっていませんが、この感受性期が他のよく知られた感受性期の特徴を共有している場合、思春期における回路の再編成または統合の結果として終了する可能性があります（Bischof、2007年；Hensch、2004年；Knudsen、2004年）。具体的には、思春期に起こる特定の経験（例えば、テストステロンの存在または不在）が回路を組織化し、さらなる修正や変化に対して抵抗性を持たせる可能性があります。例えば、ハムスターの内側扁桃体におけるシナプス結合パターンは、思春期の性腺ホルモンの上昇と同時に思春期を通じて変化します（Zehrら、2006年）。樹状突起、棘密度、およびスピノフィリンタンパク質のこれらの減少は、思春期の感受性期にテストステロンによって誘発された組織化の変化を反映している可能性があり、最終的には、さらなるステロイド依存性組織化の能力を制限します。樹状突起の形態変化は、キンカチョウの性的刷り込みと歌の学習における感受性期の終了と関連付けられている（Bischof, 2003 ; Bischof, 2007 ; Bischof et al., 2002）。MePDの樹状突起の枝と棘密度の時間依存的な減少が、テストステロンの組織化の影響と感受性期の終了の両方を反映しているかどうかは、まだ解明されていない。

青年期の卵巣ホルモン曝露は女性の行動を組織化する

思春期における女性の卵巣ホルモンによって誘発される行動組織化に関する知識は、男性のテストステロン依存性行動組織化に関する理解に比べて遅れているものの、興味深い様相が見えてきている。行動の種類によって、思春期の卵巣ホルモンは成体の行動を女性化（女性特有の特性を強める）、男性化（男性特有の特性を強める）、または女性性を弱める（女性特有の特性を抑制する）。例えば、食物防衛はラットにおいて性差のある行動であり、オスとメスは食物源を守るために異なる姿勢戦略を示す（Field et al., 2004）。新生児期または思春期の卵巣摘出は防御戦略を著しく変化させ、より「オスらしい」ものにするが、成体期の卵巣摘出は影響を与えない。したがって、これらのデータは、新生児期および／または思春期の卵巣ホルモンが食物防衛のための姿勢戦略を積極的に女性化することを示唆している。別の最近の報告では、思春期のエストラジオールがラットの代謝シグナルに対する摂食反応を女性化することが示されている（Swithers et al., 2008）。脂肪酸酸化を阻害する薬剤であるメルカプト酢酸を投与すると、雄ラットでは摂食量が増加するが、雌ラットでは増加しない。成体期に卵巣摘出を行っても、この性差には影響しない。しかし、思春期前に卵巣摘出を行った雌ラットは、メルカプト酢酸に対して雄のような反応（すなわち、摂食量の増加）を示し、思春期前に卵巣摘出を行った場合のこの影響は、思春期にエストラジオールを投与することで予防できる。これらの報告は、卵巣ホルモンが思春期の脳の発達において積極的な役割を果たしていることを示唆している。

思春期の卵巣ホルモンが食物の保護行動や摂食行動に及ぼす女性化効果とは対照的に、卵巣ホルモンは交尾行動の種特異的な脱女性化と男性化を促進するようです。シリアハムスターの雌では、思春期前（思春期後ではない）の卵巣摘出により、成体エストラジオールとプロゲステロン投与に対する反応として、前弯潜伏時間が短縮し、前弯持続時間が全体的に増加します。これは、思春期の卵巣ホルモン曝露が成体の前弯行動を脱女性化することを示唆しています（Schulz et al., 2004b）。さらに、思春期前の卵巣摘出後に思春期エストラジオールを投与することによっても行動の脱女性化が達成されることから、エストラジオールが思春期の行動の脱女性化に関与する卵巣ホルモンであることが示されています（Schulz et al., 2006b）。重要なことに、思春期のエストラジオール投与後の成獣における腰椎前弯行動の減少は、運動活動全般の増加の結果ではないようです。むしろ、雌が腰椎前弯姿勢をとっていないときは、思春期のホルモン投与の有無にかかわらず、雄のパートナーを積極的に探索しています（Schulz et al., 2006b）。したがって、思春期の卵巣ホルモンは腰椎前弯姿勢をとる時間を減少させますが、その時間は非特異的な運動行動ではなく、目標指向的な運動行動に置き換えられます。

卵巣ホルモンが思春期に雌の腰椎前弯行動を女性らしくなくするというのは直感に反するように思えるかもしれないが、エストロゲン受容体を介した行動の女性らしくなくする現象は周産期の感受性期にも起こる（Clemens and Gladue, 1978 ; Coniglio et al., 1973 ; Paup et al., 1972 ; 総説についてはWallen and Baum, 2002 を参照）。発達期におけるエストラジオールによる腰椎前弯行動の女性らしくなくする現象が雌の生殖成功に悪影響を及ぼすかどうかは不明である。可能性の一つとして、腰椎前弯行動の女性らしくなくする現象は、生殖成功を促進する他の行動のエストラジオール依存的な組織化とのトレードオフであるということが挙げられる。例えば、思春期の卵巣ホルモンへの曝露は、雄ハムスターの思春期の精巣ホルモンへの曝露で実証されているように、雌ハムスターの社会的優位性/攻撃性を高める可能性がある（Schulz et al., 2006a ; Schulz and Sisk, 2006）。雌ハムスターは攻撃的な行動でよく知られており（例：Payne and Swanson, 1970）、これまでの研究では、社会的に優位な雌は社会的に劣位な雌よりも多くの仔を産むことが示唆されている（Huck et al., 1988）。したがって、思春期にエストラジオールによって前弯行動が女性化されないことで雄との交尾行動の期間が短くなる可能性があるが、他の行動システムの組織化によって全体的な繁殖成功が確保される可能性がある。

思春期における性腺ステロイドホルモンの組織化効果はラットでも確認されている。思春期初期に外因性テストステロンを投与すると、求愛行動が脱女性化される（Bloch et al., 1995）。さらに、思春期前に卵巣摘出された雌ラットは、思春期後に卵巣摘出された雌ラットに比べて、テストステロン誘発性マウンティングのレベルが低く、パートナー選好テストで雌と過ごす時間が雄と過ごす時間よりも有意に短いことから、思春期の卵巣ホルモンが交尾行動を男性化することが示唆される（de Jonge et al., 1988）。さらに、新生児期のホルモン環境が、思春期の卵巣ホルモンが行動を男性化する程度を決定するようである。新生児期にアンドロゲンを投与された雌ラットでは、思春期の卵巣ホルモンへの曝露は生殖行動にほとんど影響を与えない（de Jonge et al., 1988）。このように、新生児期に起こる発達過程は、思春期に性腺ホルモンが作用する神経基盤を変化させ、発達過程全体を通してステロイドホルモンに依存する行動組織化の期間が複雑かつ相互作用的な性質を持つことを浮き彫りにする。

卵巣ホルモンは明らかに思春期の間にいくつかの女性の行動を整理します。 あまり明らかではないのは、卵巣ホルモンの組織化効果に対する相対感度が出生後発達の過程で異なるかどうかということです。なぜなら、卵巣ホルモンの効果を複数の発達時点にわたって比較する実験はまだ行われていないからです。 早期（新生児）卵巣摘出術は、思春期の卵巣ホルモンの影響を必然的に排除し、ホルモン補充の時期が系統的に変化しない限り、成人行動機構に対する新生児および思春期卵巣ホルモンの独特の寄与は決定できない。 そのような実験が行われるまで、思春期が成人の行動に対する卵巣ホルモンの組織化作用に特に敏感な時期であるかどうかはわかりません。

青年期脳のホルモン依存性組織化の神経生物学的メカニズム

我々はこれまでのところ主に思春期の神経回路のステロイドホルモン依存性の組織化についての説得力のある行動上の証拠に焦点を合わせてきた。 細胞レベルでは、神経回路構造を形成するために思春期ホルモンによってどのような発生事象および過程が調節されるのか？ おそらく驚くことではないが、思春期の脳の組織化は周産期の組織化の間の構造的な性分化の根底にある同じプロセスの多くを含み、思春期ホルモンは細胞数と細胞群容量、細胞死、白質容量を含むこれらのプロセスに影響を与える。

ホルモンと経験

思春期ステロイドホルモンが神経系内での直接的な作用によって思春期の脳の発達に影響を及ぼし得ることは上記の例から明らかである。 ホルモンはまた、社会的相互作用や経験を変えることによって思春期の脳に間接的に影響を与える可能性があります。 経験は脳と行動の発達を強力に形作り、脳の発達に対するホルモンの影響の根底にある同じメカニズムの多くを介して作用します。 このセクションでは、神経回路のホルモン依存性と経験依存性の組織化のメカニズムを比較します。

ある種の経験は、その種のすべての個体に共通しており、その種が進化してきた環境に関する感覚情報を提供する。経験を必要とする脳の発達においては、経験は不可欠であり、適切な適応的な神経系の発達のためには、発達の特定の時期に経験されなければならない（Greenough et al., 1987）。経験を必要とする発達の例としては、視覚野の適切な発達のために光や視覚パターンへの曝露が必要であること（Borges and Berry, 1978 ; Timney et al., 1978）、正常な言語発達のために特定の発達時期に言語への曝露が必要であること（Fromkin et al., 1974 ; Kenneally et al., 1998）などが挙げられる。経験に依存する神経パターン形成の多くは、発達の臨界期に起こり、過剰に生成されたシナプスの積極的な除去または刈り込みと関連する神経回路の強化によって生じる（Black and Greenough, 1997 ; Greenough et al., 1987）。普遍的な経験とは対照的に、ある種の経験は個人に特有のものであり、「経験依存的」な脳の発達を媒介する（Greenough et al., 1987）。経験依存的な発達は必ずしも臨界期に起こるわけではなく、個人の人生における重要な出来事に応じて新しいシナプスが形成されるときに起こる。経験によって活性化され強化されたシナプス結合は、選択的に神経回路に統合される。

思春期の脳への思春期ホルモンの影響は、直接的または間接的に社会的経験を変えることによって、個人によって大きく異なる可能性があるため、おそらく経験依存型の発達です。 男性のシリアンハムスターとの私達の仕事は、生殖腺ホルモン分泌の思春期増加のタイミングが成人期の社会的行動の発現に影響する変数であることを示しています。 さらに、これらの実験では社会的経験が操作されていないため、ホルモンのこの影響は脳内での直接的なホルモン作用によるものでなければなりません。 しかし、青年期の発達中には、ホルモン分泌の変化と社会的経験の変化が同時に起こるため、行動の発達に対するホルモンの直接的および間接的な影響を分析することは不可能です。 この問題に実験的に取り組むために、思春期の社会的経験が思春期テストステロンの欠如が男性ハムスターの性行動に及ぼす悪影響を改善できるかどうかを尋ねた。

ハムスターは生後3週齢で性腺摘出されました。生後4週齢から8週齢の間、通常の思春期と青年期に、被験体はメッシュボックスで囲まれたエストラジオールとプロゲステロンで前処理された雌に15分間非接触で繰り返し（週3回）曝露される群（NoT+雌）、空のメッシュボックスに繰り返し曝露される群（NoT+メッシュボックス）、または経験なし群（NoT+Ø）に分けられました。経験操作は生後8週齢で中止され、その後生後11週齢（性腺摘出後7週齢）で、すべての被験体は受容的な雌との行動テストの1週間前に皮下テストステロンインプラントを受けました。これら3つの被験体の性的行動は、思春期に内因性テストステロンを経験した第4の雄群（T）の性的行動と比較されました。このグループのオスは成体で性腺摘出され、性腺摘出後7週間後にテストステロン補充を受け、1週間後に受容的なメスでテストされた。思春期にNoTオスを発情期のメスに非接触で曝露すると、生殖器のグルーミングや射精を含むいくつかの生殖行動が部分的に回復した。射精回数（図5）と射精潜伏時間は、NoT+メスとTオスの間で差がなかった。対照的に、TグループはNoT+ØグループとNoT+メッシュボックスグループよりも射精が多かった（図5）。この実験では、インプラントによって生成された血漿テストステロンレベルは、NoT+メス動物（2.82 ± 0.36 ng/ml、p <0.038）では、NoT+メッシュボックス（3.86 ± 0.17 ng/ml）およびTグループ（3.72 ± 0.19 ng/ml）と比較して予想外に低かった。 NoT+雌動物のTレベルがT群と同程度であった場合、その行動はT群の行動にさらに近づき、NoT+Ø群およびNoT+メッシュボックス群とは異なっていた可能性がある。この実験結果は、思春期における雌の感覚刺激への曝露が、思春期テストステロンの欠如を少なくとも部分的に補うことができることを示しており、ホルモンの行動発達への直接的および間接的な影響は、同じ神経基質上で同じメカニズムを介して作用する可能性があることを示唆している。思春期ホルモンと経験は相乗的に作用し、思春期に起こる神経再配線を強化する可能性がある。

 

図5

思春期の社会的経験は思春期テストステロンを欠く男性のシリアンハムスターにおける成人の射精行動を回復させる 社会的経験がない場合、思春期前の男性は性腺摘出術（GDX）を行ったが、陽性よりも射精回数が有意に少な ...

まとめと今後の方向性

ここでは思春期の脳が思春期の間に分泌される性腺ステロイドホルモンによって二度目に組織化されるという証拠をレビューし、思春期ホルモンによる交尾行動の思春期の組織化が開閉する個別の敏感な期間によって調節されるかどうかを扱う最近の実験について説明します。青年期の発症とオフセット、それぞれ。 我々の「思春期前」テストステロン治療は、出生後の10日の周産期の一般的に認められた終点の直後に開始されたことを考えると、男性の交尾行動のテストステロン依存性組織化の感受性期間は新生児期と分離できない可能性が高いそして効果的に組織された大人の行動。 これらのデータは、ステロイド作用の組織的および活性化メカニズムの古典的な見方は、思春期および思春期の後に終了するステロイドホルモンによる男性の交尾行動の組織化に対する出生後の感受性の減少の広い範囲を組み込むために修正されるべきであることを示す。

ステロイドホルモンの組織化および活性化効果に関する従来の見解の見直しは、必然的に新たな疑問を生じさせる。従来の見解では、卵巣ホルモンは脳および行動の性分化にほとんど、あるいは全く関与しないと考えられていたが、思春期における卵巣ホルモンへの曝露が女性の成人期の行動を永続的に変化させるという証拠が蓄積されつつある。成人女性の行動が思春期の感受性期によって制御されているのか、あるいは行動の組織化がより早い時期やより遅い時期にも可能なのかはまだ分かっていない。ステロイド依存性の組織化における感受性期の制御を理解することは、近年の女子の思春期開始が大幅に早まっていることを考えると、時宜を得た問題である女子の思春期開始の早期または遅延の影響についての理解を大きく深めることになる（Parent et al., 2003）。

もう一つの重要な研究分野は、社会的および環境的要因が性腺ステロイドホルモンの行動への影響を媒介するメカニズムを決定することです。 我々は、社会的経験が青年期に性腺ホルモンの欠如によって誘発される行動障害を改善することを実証した。これは、社会的経験が青年期に再配線され微調整されるのと同じ神経回路を調節して成人の行動を適切に表示できることを示唆する。 今後の研究では、青年期に社会的経験と思春期ホルモンが相互作用して脳を組織化する神経メカニズムに焦点を当てます。 経験や思春期のホルモンが攻撃性や親の行動などの他のタイプの社会的行動に影響を与えるためにどのように相互作用するかを決定することも有益です。

最後に、周産期と思春期周辺の組織の間の類似点、相違点、および関係について多くのことが学ばれるべきです。 男性における二段階の組織化が、テストステロン分泌が上昇するという人生の二回の関数であることは明らかであるようです。 さらに、テストステロンは、両方の時間の間に神経回路を男性化し、そして排泄するように思われる。 これらの点で、周産期と周産期は似ています。 しかし、テストステロンの男性ホルモン作用とエストロゲン作用の両方が周産期にあるので、現時点では明らかではありません。また、すでに述べたように、卵巣ホルモンは周産期の組織よりも女性の周産期の組織の方が大きいようです。 。 ヒトの思春期に先行する、副腎中の高レベルの副腎ステロイドの潜在的な役割もまたほとんど探求されていない。 周産期と周産期の間のもう1つの注目すべき違いは、少なくとも男性の交尾行動の組織化については、起こる組織化の程度です。 ステロイド依存性の組織化に対する感受性は、出生前の初期より青年期の間に低くなります。これは、組織化の周産期が、組織化される回路の将来の順応性および可塑性を低下させるためと考えられます。 この量的な違いを超えて、周産期および思春期のホルモンが構造的な性的二型性を刺激するメカニズム、例えば細胞増殖の調節、細胞生存、細胞表現型、結合性に質的な違いがあるかどうかは明らかではない。 周産期と周産期のホルモン依存性組織の関係についての実験的研究は初期段階であるが、周生期の組織の周期が性分化の初期発生軌跡を決定することによって周産期ホルモンが作用するパラメータを設定すると言うのは安全であるように思われる。そして思春期の間に何が起こるのかを予見する。

謝辞

脚注

参考情報