ソース
サックラー発達心理生物学研究所、コーネル大学ワイル医科大学、ニューヨーク州ニューヨーク市 10021、アメリカ合衆国。[email protected]
抽象
青年期は、致命的な結果につながる可能性のある危険を冒す行動によって特徴付けられています。 この研究では、報酬を求める行動に関係する神経系の神経生物学的発達を調べました。 7人の参加者（29〜XNUMX歳）は、イベント関連の機能的磁気共鳴画像法と、報酬値をパラダイム的に操作するパラダイムを使用してスキャンされました。 結果は、青年期の前頭前野活動と比較して、側坐核活動が誇張されていることを示しています。これは、これらの地域のさまざまな発達の時間経過によって推進されているように見えます。 青年期の側坐核の活動は、活動の大きさは誇張されていたものの、活動の程度と報酬値に対する感受性の両方で成人の活動と同じように見えました。 対照的に、青年期の眼窩前頭皮質活動の程度は、大人よりも子供に似ており、活動の焦点パターンは少なかった。 これらの発見は、成熟する皮質下システムが、後の成熟するトップダウン制御システムと比較して不均衡に活性化され、青年期の行動を即時の長期的な利益に偏らせることを示唆している。
イントロダクション
薬物乱用は、多くの場合、リスク行動が増加する思春期に発症する（Silveri et al., 2004）。思春期の若者がリスク行動を起こしやすくなる神経生物学的要因については、現在までにほとんど分かっていない。成人では、中脳辺縁系領域が報酬（Knutson et al., 2001 ; Elliott et al., 2003 ; McClure et al., 2004）、リスク行動（Kuhnen and Knutson, 2005）、および依存症（Hyman and Malenka, 2001 ; Volkow et al., 2004）に関与していることが示されているが、これらのシステムの発達についてはあまり知られていない。本研究の目的は、思春期は児童期や成人期に比べて報酬に対する反応性が高まる発達期であるという仮説を検証することであった。具体的には、前頭前野（例えば、眼窩前頭皮質（OFC））領域に対する皮質下領域（例えば、側坐核（NAcc））の発達の違いが、この発達期を特徴づけ、リスクを取る行動の増加を説明するのに役立つかどうかを検討した。
青年期は、行動調節に関与する前頭線条体回路の継続的な構造的および機能的発達によって特徴付けられます。 青年期ラットは、線条体における報酬関連のドーパミン伝達の増加を示します（Laviolaら、1999）、および非ヒト霊長類は、前頭前野（PFC）のドーパミン作動性神経支配の増加を示します（ローゼンバーグとルイス、1994, 1995）。 人間のイメージング研究は、前線条体領域の変化を示しています（Gieddら、1999; Sowellら、1999; Caseyら、2005）認知制御の増加と並行しているように見える（Caseyら、1997; Rubiaら、2000; ルナら、2001; ルナとスウィーニー、2004; スタインバーグ、2004）。 これらの変化は、前頭前野の活性化が時間の経過とともにびまん性からより局所的な動員にシフトすることを示しているようです（Caseyら、1997; Bungeら、2002; Mosesら、2002; Durstonら、2006）。 神経画像研究では、このような発達的変化のメカニズムを明確に特徴付けることはできません（例えば、シナプスの剪定、髄鞘形成）。 ただし、これらのボリュームと構造の変化は、成熟中のこれらの脳領域からの相互投影の精密化と微調整を反映している可能性があります。 したがって、この解釈は推測に過ぎません。
近年、神経画像研究により、青年期における報酬関連処理の検討が開始され、成人と同様に側坐核（NAcc）の活性化が認められることが明らかになっている（Bjork et al., 2004 ; May et al., 2004 ; Ernst et al., 2005）。しかしながら、青年期と成人期における活動の違いについては、結果がまちまちである。これらの研究は、変化の検討において、眼窩前頭皮質（OFC）ではなく、主に側坐核領域に焦点を当ててきた。さらに、小児期から成人期にかけてのNAccとOFCの発達の特徴づけについては、ほとんど注目されてこなかった。この発達を追跡することで、青年期に報告された変化がこの発達期特有のものなのか、それとも成熟に伴う直線的な変化を反映しているのかについて、さらなる制約が得られる。
本研究では、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、発達段階における報酬価値操作に対する行動的および神経的反応を調べた。動物実験（Hikosaka and Watanabe, 2000 ; Pecina et al., 2003）、画像研究（O'Doherty et al., 2001 ; Zald et al., 2004）、および依存症研究（Hyman and Malenka, 2001 ）において、側坐核（NAcc）と眼窩前頭皮質（OFC）が報酬関連学習に関与していることが示唆されていることから、これらの領域に焦点を当てた。げっ歯類モデル（Laviola et al., 1999 ; Spear, 2000）および以前の画像研究（Ernst et al., 2005）に基づき、我々は、子供や大人と比較して、青年期には側坐核の反応が誇張され、この時期に側坐核内の局所的な活性化が洗練され、同時にトップダウンPFC領域の活性化が未熟であると仮説を立てた。
材料と方法
参加者。
fMRI実験には、16人の子ども（女性7人、年齢7～11歳、平均年齢9.8歳）、13人の青年（女性6人、年齢13～17歳、平均年齢16歳）、および12人の右利きの健康な成人（女性6人、年齢23～29歳、平均年齢25歳）が参加した。成人のデータに関する別の統計分析は以前に報告されている（Galvan et al., 2005）。3人の子どもと1人の青年は、過剰な動き（>2 mm）のため分析から除外された。分析に含まれた2人の被験者（子ども1人と成人1人）は、どの方向にも0.5ボクセル（1.56 mm）を超える動きがあった。これらの被験者を分析から除外しても結果は変わらず、異なる年齢層間で平面内運動に有意差はなかった（成人：x = 0.48、y = 0.76、z = 0.49、青年：x = 0.26、y = 0.58、z = 0.45、児童：x = 0.18、y = 0.76、z = 0.36）。被験者は神経疾患または精神疾患の既往歴がなく、コーネル大学ワイル・コーネル医科大学の倫理審査委員会によって承認されたプロトコルについて、それぞれインフォームド・コンセント（青年および児童の場合は親の同意および児童の同意）を与えた。青年および児童に対する実験は、実験前に模擬スキャナーでシミュレーションされ、実際の実験で聞くことになる音に曝露された。
実験的なタスク。
参加者は、非ヒト霊長類で以前に使用され（Cromwell and Schultz、2003 ）、イベント関連fMRI研究で以前に記述された（Galvan et al.、2005 ）遅延反応二者択一課題の改訂版を使用してテストされました（図1）。この課題では、3つのキュー（バランスが取れている）がそれぞれ異なる報酬値に関連付けられていました。被験者は、キューが表示されたときに人差し指または中指を押して、キューが表示された側を示し、間違いをせずにできるだけ速く反応するように指示されました。
行動パラダイム。 左のパネルでは、3つのキューがそれぞれ、実験を通して一定のままである明確な報酬値（被験者間で相殺された）とペアにされました。 右のパネル、パラダイムは、12のITIに合わせて時間的に分離されたキュー、応答、および報酬で構成されていました。 試用期間の合計は20秒でした。
刺激パラメータは次のとおりでした。3 つの海賊漫画画像のうちの 1 つが、中心の注視点の左側または右側に擬似ランダムな順序で 1000 ms 表示されました (図 1 )。2000 ms の遅延の後、被験者には注視点の両側に 2 つの宝箱の応答プロンプトが表示され (2000 ms)、海賊が注視点の左側にある場合は右人差し指で、海賊が注視点の右側にある場合は右中指でボタンを押すように指示されました。さらに 2000 ms の遅延の後、少額、中額、または高額のコインのいずれかの報酬フィードバックが画面の中央に表示されました (1000 ms)。各海賊には異なる報酬額が関連付けられました。次の試行の開始前に 12 秒の試行間隔 (ITI) がありました。合計試行長は 20 秒でした。被験者は応答しなかった場合、またはエラーをした場合は報酬を受けませんでした。どちらの場合も、通常であれば報酬のフィードバックを受け取るはずの時間にエラーメッセージが表示された。
被験者は、研究への参加に対して$ 50を保証され、タスクのパフォーマンス（反応時間と精度によってインデックス付けされる）に応じて、さらに$ 25まで稼ぐことができると言われました。 報酬の金額は明らかに異なっていましたが、パイロットの研究中に被験者は各試行の後にお金を数えたと報告したため、各報酬の正確な値は被験者に開示されませんでした。 磁気共鳴（MR）スキャナーのボア内の液晶ディスプレイビデオディスプレイと光ファイバー応答収集デバイスを使用して、刺激が統合機能イメージングシステム（PST、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）で提示されました。
実験は、18試行の5回の実行（小、中、大の各6回の報酬試行）で構成され、それぞれ6分と8秒続きました。 各実行には、各報酬値のランダムな順序で提示された6つの試行がありました。 各実行の終わりに、被験者はその実行中に獲得した金額について更新されました。 獲得した金額は、すべての被験者で一貫しており、全員が継続的な強化スケジュールを受け取りました（試験の100％で報償）。 実験を開始する前に、被験者はモチベーションを確保するために獲得できる実際のお金を見せられました。 彼らは、使用された刺激に慣れることを含む詳細な指示を受けました。 たとえば、被験者には、実験中に表示される3つのキューと3つの報酬額が示されました。 手がかりが報酬にどのように関連しているかは知らされませんでした。 私たちは、3つの報酬があり、1つは小、もう1つは中、もう1つは大であることを明確に強調しました。 刺激のコインの数は報酬の増加とともに増加するため、これらの量は実験で視覚的に明らかです。 実験の終わりに被験者の結果報告中にこの関連について明示的に尋ねられた場合、1人の被験者のみが特定の刺激と報酬量の間の関連を明確にすることができました。
画像取得。
画像撮影は、ゼネラル・エレクトリック社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）製の3T MRIスキャナと直交ヘッドコイルを使用して行われた。機能スキャンは、スパイラルイン・アウトシーケンス（Glover and Thomason, 2004）を使用して取得された。パラメータは以下のとおりである：繰り返し時間（TR）2000 ms、エコー時間（TE）30 ms、64 × 64マトリックス、29枚の5 mm冠状断スライス、3.125 × 3.125 mm面内解像度、184回の繰り返しで90°フリップ（各ランの開始時に4回の破棄取得を含む）。解剖学的T1強調面内スキャン（TR 500、TE 最小、256×256、視野200mm、スライス厚5mm）を機能画像と同じ位置で収集し、さらに高解像度スポイルド勾配エコー法による定常状態画像（TR 25、TE 5、スライス厚1.5mm、124スライス）の3次元データセットも収集した。
イメージ分析。
Brainvoyager QX (Brain Innovations、オランダ、マーストリヒト) ソフトウェアパッケージを使用して、画像データのランダム効果分析を実行しました。分析の前に、生画像に対して次の前処理手順を実行しました。3 次元モーション補正により、剛体変換によってすべてのボリュームを最初のボリュームに空間的に位置合わせすることで、小さな頭部の動きを検出して補正します。スライス スキャン時間補正 (sinc 補間を使用)、線形トレンド除去、時間経過ごとに 3 サイクル以下の非線形ドリフトを除去するためのハイパス時間フィルタリング、および半値全幅 4 mm のガウス カーネルを使用した空間データ平滑化。この分析に含まれる被験者の推定回転および並進運動は 2 mm を超えることはありませんでした。機能データは、対応する点の位置合わせと手動調整により解剖学的ボリュームに位置合わせされ、視覚検査により最適な適合が得られ、その後 Talairach 空間に変換されました。機能的ボクセルは、Talairach変換中に、取得時のボクセルサイズ48.83 mm 3から解像度1 mm 3に補間された。NAccとOFCは、Duvernoy脳アトラス（ Talairach and Tournoux, 1988 ; Duvernoy, 1999）を参照しながらTalairach座標によって定義された。
初期の包括的な一般線形モデル (GLM) 分析では、報酬に敏感な領域 (NAcc および OFC) を特定するために、試験全体 (試験前のベースラインと比較して) にわたるすべての被験者とすべての実行が含まれました。各年齢グループで同じ領域で統計分析が実行されるようにするため、個別の GLM 分析が実行されました。各グループは、報酬とベースラインのコントラストに基づいて、NAcc および OFC の活性化を示しました。これらの領域の局在は、上記のように、Duvernoy 脳アトラス ( Talairach and Tournoux, 1988 ; Duvernoy, 1999 ) を参照しながら Talairach 座標を使用して、各グループごとにさらに確認されました。以前の方法論的研究では、本研究でテストされた年齢全体にわたる血行動態反応の定位登録と時間経過は類似していないことが示されています ( Burgund et al., 2002 ; Kang et al., 2003 )。その後の解析と事後比較は、この最初の包括的GLMで特定された領域について、全グループをまとめて、そして各グループごとに個別に実施されました。最後に、NAccとOFCにおいて3つのグループすべてに共通して活性化されたボクセルを特定する結合解析が実施されました（補足図1、補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能）。結合解析で特定された関心領域は、最初の包括的GLMで特定された領域と重複しており、事後検定により、上記の解析で得られたものと同様の効果が確認されました。
全グループ解析では、オムニバスGLMは、全試行にわたるすべてのラン（5ラン×37被験者＝185のz正規化された機能的時系列）で構成され、報酬の大きさを主要な予測因子として実行されました。予測因子は、理想的なボックスカー応答（タスク提示のボリュームを1、残りの時点のボリュームを0と仮定）と血行動態応答の線形モデル（Boynton et al., 1996）の畳み込みによって得られ、実験の各時系列の設計行列の構築に使用されました。正解試行のみが含まれ、誤答試行用に別の予測因子が作成されました。各グループの正解試行の総数は次のとおりです。子供（n = 13）で1130、青年（ n = 12）で1061 、成人（n = 12）で1067。子供の試行数が少ないのは、子供の被験者を1人追加することで補正されました。
次に、予測因子のβ重みに対するt検定に基づいて事後コントラスト分析を実施し、NAccとOFCの関心領域を特定した。コントラストはランダム効果分析を用いて実施した。MR信号の時系列と変化率は、試験開始前の2秒間の注視（試験全体の期間は20秒）に対する、試験全体（18秒）の各データポイントにわたって、コントラスト分析から得られた有意に活動しているボクセルに対するイベント関連平均を用いて計算した。年齢グループごとに各領域で動員されたボクセル数の計算は、上記で説明した各グループに対して実施したGLM分析に基づいている。
多重比較補正は、AFNI（ Cox、1996 ）内のAlphaSimプログラムを使用して実行されたモンテカルロシミュレーションに基づいて行われ、 NAccの探索体積450 mm³に基づき、補正αレベルp < 0.01（Forman et al.、1995）を達成するための適切な隣接閾値が決定された。OFCの補正αレベルp < 0.05は、探索体積約25,400 mm³（Forman et al.、1995）に基づいていた。OFCの活性化は、グループ間でより厳密な閾値p < 0.01を満たさなかった。a
結果
イメージング結果
イメージングデータのオムニバスGLM分析により、NAcc [右（x = 6、 y = 5、 z = −2）と左（x = - 8、 y = 6、 z = −2）]および右OFC（x = 46、 y = 31、 z = 1） 図2, A (NAIST) と C、次の試行の開始前の18の試行間隔と比較した、すべての被験者と試行全体（2）の実験の実行全体における報酬値を主な予測因子として使用します（報酬対ベースラインコントラストなど）。 これらの地域では、報酬値の主な効果がありました（F(2,72) = 8.424; p = 0.001）（図2B）NAccにはありますが、OFCにはありません（F(2,72) = 1.3; p = 0.44）（図2D). ポストホック t NAccの報酬の主な効果に関するテストでは、大小の有意差を確認しました（t(36) = 4.35; p <0.001）、大および中（t(36) = 2.01; p <0.05）、および中小規模（t(36) = 2.09; p <0.04）報酬、より大きな報酬のためのより大きなアクティベーション。
報酬に対する側坐核（A）および眼窩前頭皮質（C）の活性化の局在。側坐核（B）[右（x = 6、y = 5、z = −2）および左（x = −8、y = 6、z = −2）]では報酬値の主効果が認められたが、右外側眼窩前頭皮質（x = 46、y = 31、z = 1）（D）では認められなかった。エラーバーは標準誤差（SEM）を示す。アスタリスクは、小と中、中と大、および小と大の間の有意差を示す。
報酬を与える活動の規模と程度の発達上の違い
この研究では、報酬が発達全体の神経動員にどのように影響するかに焦点が当てられているため、最大報酬に対する試験のために、側座の大きさと程度およびOFC活性の発達の違いを調べました。 活動の大きさは、実験全体で平均された試行の直前の試行間の凝視間隔（18 s）に対する試行の最初の2で平均されたMR信号の変化率として計算されました（90試行= 900スキャン）。 この計算は、各グループに対して実行されました。 アクティビティの範囲は、同じコントラストを使用して、グループごとの実行全体のアクティビティの量（ボクセルの数）として計算されました。
アクティビティの大きさ。
側座とOFCでは、MR信号の変化率に著しい発達上の違いがありました（F(2,22) = 6.47、 p <0.01; F(2,22) = 5.02、 p = 0.01、それぞれ）（図3A,B）。 側座では、青少年が最大の信号変化を示しました。 ポストホック テストでは、青少年と子供の間の有意差を確認しました（t(11) = 4.2; p = 0.03）と青少年と成人の間（t(11) = 5.5; p = 0.01）側座の活動の大きさ。 OFCでは、 事後に テストでは、子供と青年の間の有意差を確認しました（t(11) = 4.9; p = 0.01）と子供と大人（t(11) = 3.99; p = 0.01）。 したがって、青年は側座での活動の強化を示し、このパターンはOFCや子供や大人とは異なっていました。
報酬に対する側坐核および眼窩前頭皮質の活動の大きさおよび範囲。A 、側坐核では、青年は子供や成人に比べて大きな報酬に対するMR信号の変化率が誇張されていた。B 、眼窩前頭皮質では、子供は青年や成人に比べてMR信号の変化率が最も大きかった。C 、側坐核では、子供は青年や成人に比べて活動量が最も大きかった。D 、眼窩前頭皮質では、子供と青年は成人に比べて活動量が多かった。エラーバーはSEMを示す。アスタリスクは、 Aにおける子供と青年、および青年と成人の間の有意な活性化の差、 Bにおける青年と成人に対する子供の活性化の差、 Cにおける青年と成人に対する子供の活動量の差、およびDにおける青年と成人に対する子供の活動量の差を示す。
活動の範囲。
側座の活動の程度に発達上の大きな違いがあった（F(2,22) = 4.7; p <0.02）およびOFC（F(2,22) = 5.01; p = 0.01）。 ポストホック テストでは、思春期（503±43補間ボクセル）と比較して、子供の側坐核の最大量（389±71補間ボクセル）が確認されました（t(22) = 4.2; p <0.05）および成人（311±84補間ボクセル）（t(22) = 3.4; p <0.05）（図3C）。 青年と成人に差はなかった（t(22) = 0.87; p = 0.31）。 OFCの場合、子（864±165補間ボクセル）（t(22) = 7.1; p = 0.01）と青少年（671±54）（t(22) = 5.8; p = 0.01）成人と比較して最大の活動範囲を示した（361±45ボクセル）（図3D）、しかし、子供と青年の間には有意差はなかった（t(22) = 1.8; p = 0.07）。 この活動パターンは、NAccと比較したOFCの長期にわたる発達を反映しています（図4、グラフ）。
全被験者の側坐核および眼窩前頭皮質の活動範囲の正規化測定値。各領域の平均活動範囲（x − 平均/平均）で調整済み。
報酬値の時間的処理における発達の違い
実験全体を通して神経活動の動員における差異を調べるために、NAccまたはOFCにおけるMR信号の変化に対する時間（初期、中期、後期の試行）の主効果と相互作用を調べた。時間の効果は、側坐核における時間×グループ×報酬の相互作用でのみ観察され（F （8,136） = 3.08、p = 0.003）、OFCではそれほど強くは見られなかった（F （8,136） = 2.71、p = 0.02）。この相互作用は主に実験の後期の試行中に発生した変化によって引き起こされた（初期、中期、後期の試行の関数としての変化については、補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能な補足図2を参照）。図5および6は、各領域におけるグループごとの後期の試行の報酬値の小、中、大の関数としてのMR信号の変化の時間的経過を示している。これらの時系列データは、小報酬および大報酬の試行において、思春期の若者では子供や大人に比べて側坐核の活動が著しく変化することを示しており、この変化は反応後約5～6秒後に発生し、3つの年齢グループすべてでMR信号の変化が見られる時点と一致します。このパターンは、図7に分かりやすくグラフで示されています（3つの年齢グループすべてにおけるこの時点での眼窩前頭皮質の活動の変化については、補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能な補足図3を参照してください）。
各年齢層の実験の後期試験での小、中、大の報酬値の関数としての側坐核の時間的変化。 灰色のバーは、応答後のポイント〜5–6に対応します。 エラーバーはSEMを示します。 アスタリスクは、グループ間のアクティベーションの違いを示します。
各年齢層の実験の後期試験の小、中、大の報酬値の関数としての眼窩前頭皮質の時間的変化。 灰色のバーは、応答後のポイント〜5–6に対応します。 エラーバーはSEMを示します。 アスタリスクは、グループ間のアクティベーションの違いを示します。
MRシグナルの変化率〜5–6は、各年齢層の試用前ベースラインに対する応答後、小規模および大規模の報酬試験での小児または成人に対する青年の側坐核活動の誇張された変化を示します。 エラーバーはSEMを示します。 アスタリスクは、グループ間のアクティベーションの違いを示します。
行動結果
タスクと報酬値に対する時間の影響は、正しい試行と平均精度のための平均反応時間の従属変数について、5（実行）×3（小、中、大報酬）×3（グループ）ANOVAでテストされました。 報酬値の主な効果がありました（F(2,72) = 9.51; p = 0.001）およびグループ（F(2,220) = 4.37; p = 0.02）および時間ごとの報酬の重要な相互作用（F(8,288) = 4.176; p <0.001）および時間ごとの報酬によるグループ化（F(16,272) = 3.01; p = 0.01）平均反応時間。 報酬の主な効果は、すべての被験者で、平均反応時間が最大の報酬（平均、515.47、SD、178.75、 t(36) = 3.8; p <0.001）中程度（平均、556.89; SD、180.53）または小さな報酬（平均、552.39; SD、180.35）と比較して。 時間による報酬の重要な相互作用は、主に時間による報酬によるグループのXNUMX方向の相互作用によって推進されました。 大人は、実験の終わりまでにXNUMXつの報酬値すべてに対する平均反応時間が異なっていました（図8）。 思春期は、中小の報酬に比べて中小の報酬に比べて大きい方が有意に速かった。 子供たちは、小、中、大の報酬に対する平均反応時間に有意差を示さなかった。 平均反応時間または平均精度と側座または眼窩前頭活動の間には有意な相関はありませんでした。
行動の結果。 各年齢グループの実験の初期、中期、および後半の試行について、小、中、大の報酬値の関数としての平均反応時間を示しています。 エラーバーはSEMを示します。 アスタリスクは、青少年の場合に比べて中小の報酬に対する反応時間が遅いこと、成人の場合に比べて中および小に比べて反応時間が遅いことを示します。
平均正答率に関して、報酬（F （2,72） = 0.26、p = 0.40）、グループ（F （2,220） = 0.73、p = 0.80）、時間（F （4,476） = 0.57、p = 0.44）、または交互作用による有意な効果は認められなかった。すべての被験者は、報酬値全体にわたって高い正答率を示した（子供：小96%、中98%、大96%、青年：小98%、中99%、大99%、成人：小98%、中99%、大99%）。
議論
本研究では、発達段階全体にわたる報酬価値操作に対する行動的および神経的反応を調べた。我々の知見は、青年期は、報酬処理（Knutson et al., 2001）および依存症（Volkow et al., 2004）に関与すると以前から示唆されているNAccおよびOFCの活動において、子供や成人とは異なるという仮説を支持するものである。我々の結果は、げっ歯類（Laviola et al., 2003）および以前の発達イメージング（Ernst et al., 2005）研究で示された、青年期における側坐核活動の亢進と一致している。これらの知見は、これらの領域の発達軌跡の違いが、この発達期に観察される衝動的で危険な行動の増加に関連している可能性を示唆している。
構造と機能の発達的変化
側坐核の活動の増強は、小児と比較して青年ではより洗練された活動パターンと並行して見られましたが、成人とは類似していました。対照的に、青年は成人よりも小児に類似した、より拡散的な眼窩前頭皮質の活動を示しました。これらのデータは、青年期には側坐核の発達が眼窩前頭皮質の発達に先行する可能性があることを示唆していると解釈しています。拡散的な活動から局所的な活動への移行を伴う前頭前野領域の長期にわたる発達は、前頭前野の発達に関するMRIベースの神経解剖学的研究（ Sowell et al., 1999 ; 2003 ; Gogtay et al. , 2004 ）およびfMRI研究（ Casey et al., 1997 , 2002 ; Brown et al., 2005 , Durston et al., 2006）と一致しています（Casey et al., 2005）。
前頭線条体領域における活動量の発達的変化（Sowell et al., 1999）は、この時期に起こる既知の発達過程（例えば、樹状突起の分岐、シナプス刈り込み、ミエリン化）を考慮すると興味深い。しかし、fMRIもMRIも、このような変化のメカニズムを明確に特徴づけるレベルの分析は提供していない。体積測定は、大きさの差の解釈を限定するために部分的に使用されたが、NAccとOFCの活動の体積と大きさの変化は、経験と発達に伴うこの回路の微調整を反映していると推測するしかない。
前頭線条体領域の異なる活性化は、いくつかの発達fMRI研究で報告されている（Casey et al., 2002 ; Monk et al., 2003 ; Thomas et al., 2004）。通常、これらの知見は、前頭前野と皮質下領域の間の不均衡ではなく、未熟な前頭前野領域の観点から解釈されてきた。前頭前野領域がさまざまな状況で適切な行動を導くという証拠があることを考えると（Miller and Cohen, 2001）、未熟な前頭前野活動は、将来の結果の適切な推定や危険な選択の評価を妨げ、したがって、側坐核よりも報酬評価への影響が少ない可能性がある。このパターンは、意思決定が長期的な利益よりも即時の利益によって偏っている場合に、皮質活動と比較して皮質下活動が上昇することを示す以前の研究と一致している（McClure et al., 2004）。さらに、側坐核の活動は、その後のリスクテイク行動と正の相関関係にあることが示されている（Kuhnen and Knutson、2005）。
開発全体にわたる報酬関連の学習
本研究の目的の一つは、発達段階における報酬学習の特徴を明らかにすることであった。成人は3つの手がかりに対して行動的な区別を示し、特に大きな報酬の手がかりに対して最も速い反応を示した。青年期では反応の区別が少なく、幼児期では学習はほとんど見られなかった。発達段階における学習速度の低下は、眼窩前頭皮質（OFC）の発達が長期化するという画像診断結果と一致しており、予測事象と報酬結果との間の連合学習を阻害する可能性がある。この解釈は、動物実験（Hikosaka and Watanabe, 2000 ; Chudasama and Robbins, 2003 ; Cetin et al., 2004 ; Hosokawa et al., 2005）およびヒトの画像研究（Elliott et al., 2000 ; O'Doherty et al., 2003 ; McClure et al., 2004 ; Cox et al., 2005 ; Galvan et al., 2005）によって裏付けられており、眼窩前頭皮質（OFC）が選択行動を最適化するために、予測イベント（刺激と反応）と報酬結果の間のリンクを学習および表現する役割を担っていることが示されている。
これまでの報酬に関する画像研究では、報酬の結果に応じて行動に違いが見られることを示すことができたものはほとんどなかった（Haruno et al., 2004 ; Delgado et al., 2005 ; Galvan et al., 2005）。本研究では、報酬に関連する神経応答が行動出力に影響を与えることを示唆するデータを得た。行動の変動が最小限であったため、以前の研究者は異なる報酬条件が行動出力に偏りをもたらすかどうかを判断できなかった可能性がある。我々が行動の違いを区別できた理由の一つは、連続強化スケジュールを用いることで行動応答と学習を最大化するようにパラダイムを設計したことにあるかもしれない（Dickinson and Mackintosh, 1978 ; Gottlieb, 2004 , 2005）。動物実験では、断続的な強化スケジュールに比べて連続的な強化スケジュールの方が学習が速いことが示されており（Gottlieb、2004）、これが被験者全体における大きな報酬試行への反応の速さや、後期の試行における成体における各報酬値に対する明確な行動パターンを説明できる可能性がある。
報酬はさまざまなコンテキストと年齢に関連しています
報酬の選好は報酬の状況によって変化する（Tversky and Kahneman, 1981 ; Tremblay and Schultz, 1999）。本研究の証拠は、相対的な報酬選好が青年期に誇張されるという考えを支持している。青年は、他の報酬や他の年齢と比較して、大きな報酬に対する側坐核の反応が増強され、小さな報酬に対する活動が低下した。青年は、勝利条件において、成人よりも強い肯定的な感情とより強い肯定的なBOLD信号強度を報告している（Ernst et al., 2005）。青年は、小さな報酬を、特定の時間に期待される出来事が起こらないのと同様に、報酬の欠如と見なした可能性がある。これは、以前に線条体の活動を低下させることが示されている（Davidson et al., 2004）。この発見は、小さな報酬に対する初期試行から後期試行にかけての反応時間の遅延に対応しており、この条件が青年にとってより否定的に認識された可能性があるという追加的な証拠を提供する。これらの知見を総合すると、報酬の知覚は思春期の神経系の変化によって影響を受ける可能性があることを示唆している（Irwin、1993）。
発達上の変化は学習と変化を並行させる可能性がある
最近、PasupathyとMiller（2005）は、サルでは線条体領域が最初に報酬の偶発性を検出し、それが前頭前野領域に行動を起こすよう偏向させるように見えることを示した。他の研究では、眼窩前頭皮質が反応と結果を結びつけることに関与しているように見えることが示されている（Elliottら、2000；Galvanら、2005）。しかし、この効果は、行動と結果を関連付ける前頭前野システムの成熟度と前頭線条体領域間の相互接続（Haber、2003）に依存している可能性がある。なぜなら、平均反応時間で示されるように、子供と青年は大人ほど学習を示さなかったからである。子供たちが異なる報酬値を区別することを学習できなかったのか、それとも大きな報酬と同じくらい小さな報酬でも満足していたのかは、未解決の問題である。
若い被験者では、神経応答よりも行動応答の感度が低いという結果が出たが、これは神経変化が行動変化に先行するという以前の学習研究（Tremblay et al., 1998）と一致する可能性がある。実験終了時には、青年は他の報酬値に比べてより大きな報酬試行に対して有意に速く反応したが、側坐核は成人と同様に各報酬値に対して明確な活動パターンを示した。この説明が正しいとすれば、追加のトレーニングによって青年の行動パフォーマンスは最終的に側坐核の活動と並行すると予想される。同様に、子供にも同様のパターンが現れると考えられるが、より広範なトレーニングが必要となる。
現在の調査結果と以前の調査結果の対比
青年期における過剰な側坐核反応はMay ら (2004)およびErnst ら (2005)の結果を再現するものの、Bjork ら (2004) は、ゲインありとゲインなしの対比において、成人と比較して側坐核の活動が低下していることを発見した。Bjork ら (2004) は実験全体にわたる MR 信号の変化を報告したが、我々は実験全体および初期と後期の試行における MR の変化を調べ、後期の試行では青年期の方が成人よりも活性化が大きいことを明らかにした。
本研究における既存の文献（O'Doherty et al., 2001、Elliott et al., 2003、Galvan et al., 2005）との2つ目の相違点は、被験者全体を通してOFCにおける報酬価値の主効果が見られなかったことである。この主効果を検討するにあたり、年齢群と実験全体にわたってOFC活動を統合した。OFCに関する他の報酬研究では、この領域の活動パターンが拡散的で変動が大きい発達期の集団は含まれていない（Casey et al., 1997）。したがって、発達期の集団を含めることで、この領域の活動の変動性が高まり、OFC活動のパターンの一貫性が低下した。さらに、我々のデータによると、実験の後半の試行では、OFCの活動は報酬が大きい場合と小さい場合で異なっていたが、NAccに比べて報酬値へのマッピングの精度は低かった。NAccは、年齢グループ全体で各報酬値に対して離散的な活動パターンを示しており、これは我々の以前の研究（Galvan et al., 2005）や他の研究者の研究（Elliott et al., 2003）と一致している。
含意
我々の研究結果は、食欲行動に関与する皮質下領域と比較して、トップダウン制御システムには長期にわたる成熟変化が存在することを示唆している。これらの異なる発達経路は、青年期における最適とは言えない選択が、制御システムよりも食欲システムに強く影響されることにつながる可能性がある（Spear, 2000）。報酬関連の中脳辺縁系回路の構造的および機能的結合の発達を理解することは、報酬追求の増加と青年期発症の依存症の神経生物学的基盤に関するこの分野の研究をさらに深める可能性がある。
ここで提案するのと同様の神経学的枠組みが、依存症を説明するために提唱されてきた。それによると、前頭前野は衝動的な皮質下システムによって「乗っ取られ」、将来の結果を考慮した意思決定を適切に調整できなくなる可能性がある（Bechara, 2005）。我々の研究結果はこの推測と一致するが、正常な発達過程で生じる。したがって、前頭前野の制御システムに比べて皮質下システムが不均衡に寄与することが、青年期の薬物使用、ひいては依存症につながる不適切な意思決定の根底にあると考えられる。
脚注
- 受信された 1月の5、2006。
- 改訂を受け取りました 、15を2006ことがあります。
- 受け入れ 、25を2006ことがあります。
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↵ aこれらのシミュレーションにより、側坐核と眼窩前頭皮質のクラスターサイズはそれぞれ6と10と決定された。青年と子供のデータでは、それぞれクラスターサイズが8と10となり、より厳しい閾値（それぞれp < 0.002とp < 0.001）を満たした。眼窩前頭皮質では、青年と子供のクラスターサイズがそれぞれ14と18となり、より厳しい閾値（それぞれp < 0.004とp < 0.001）を満たした。
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この作業は、薬物乱用助成金に関する国立研究所R01 DA18879およびR21 DA15882、国立精神衛生研究所助成金P50 MH62196（BJC）、および国立眼科研究所助成金T32 EY07138フェローシップ（AG）によって部分的にサポートされました。 この調査に参加したすべての参加者とその家族と3人の匿名のレビュアーに感謝します。
- Adriana GalvanまたはBJ Casey、1300 York Avenue、Box 140、ニューヨーク、NY 10021のいずれかに対応する必要があります。 Eメール： [メール保護] or [メール保護]
参考情報
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