中毒性行動の動物実験(2015)

2012 年 12 月 18 日、土井: 10.1101 / cshperspect.a011932

Copyright©2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; 全著作権所有

Louk JMJ Vanderschuren1,2 および

セルジュH.アーメド3

+ 著者アフィリエイト

  1. 1ユトレヒト大学獣医学部、行動神経科学、科学および社会の動物学科、3584 CGユトレヒト、オランダ
  2. 2ルドルフ・マグヌス神経科学研究所、ユトレヒト大学医療センター神経科学および薬理学科、3584 CGユトレヒト、オランダ
  3. 3ボルドー大学、インスティテュートデマラディーズニューロデジェネレーション、CNRS UMR 5293、F-33000ボルドー、フランス
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抽象

実験動物での薬物摂取の研究は、薬物使用に対する制御の喪失を特徴とする本物の中毒の研究と同等ではないことがますます認識されています。 これは、動物における本物の中毒のような行動を捉えることを目的とした最近の研究に影響を与えました。 この作業では、薬物の長期使用後の動物における依存症のいくつかのDSM-IV様症状の発生に関する経験的証拠を要約します。 これらの症状には、薬物使用のエスカレーション、神経認知障害、絶滅に対する抵抗、薬物に対する動機付けの増加、非薬物報酬よりも薬物への嗜好、および罰に対する抵抗が含まれます。 中毒のような行動が発生し、動物で研究できるという事実は、薬物中毒の神経的および遺伝的背景を調査するエキサイティングな機会を与えてくれます。

薬物中毒は、特に不健康なライフスタイルと他の神経精神障害との共存のために、大きな医学的問題です。 さらに、社会に対する社会経済的および法的影響のため、中毒者自身よりも多くの人々に影響を与えます。 薬物中毒は、すべての主要な神経精神障害の社会に対する財政的費用の40%以上を占めると計算されています(Uhl and Grow 2004).

中毒は、薬物摂取に対する制御の喪失を特徴とする慢性再発性障害です。 中毒プロセスの過程で、薬物の使用はカジュアルな消費から不適切な使用(「虐待」)にエスカレートし、被験者は最終的に薬物の探索と服用の制御を失います。以前は重要であった社会的および職業的活動と、その悪影響の認識にもかかわらず継続した薬物使用を犠牲にして。

近年、この点で進歩が見られていますが(オブライエン2008; Koob et al。 2009; ファンデンブリンク2011; ピアス等。 2012)、薬物中毒のためのより効果的な薬物療法、特に障害の核となる薬物摂取の制御の喪失を標的とする薬物療法に対する差し迫った必要性が依然として存在します。 そのような治療法の開発を促進するために、強迫薬物使用の神経基質の解明が不可欠です。 しかし、特に動物実験で薬物使用に対するコントロールの喪失を確立することが難しいため、カジュアルな薬物使用と強迫的な薬物使用を区別する神経生物学的要因は知られていない。 過去20年間に、数人の研究者が実験動物の常習的表現型をエミュレートすることに成功しており、カジュアルな使用と強迫的な薬物使用を区別する神経生物学的要因を理解し始めています Hollander et al。 2010; イムら。 2010; カサネッツ等。 2010; ザパタ等。 2010).

本レビューでは、動物研究における嗜癖行動の側面の研究で行われた最近の進歩について説明します。 過去50年間、薬物の自己投与、条件付けされた場所の嗜好、頭蓋内の自己刺激に関する研究により、薬物の報酬と強化の神経基質に関する膨大なデータが蓄積されてきました(例: ワイズ1996; Tzschentke 2007; オコナー他 2011)。 この知識は、人々がなぜ薬物を使い始めるのか、そしてある程度までは最初の暴露後も薬物の使用を続ける理由を理解する上で非常に貴重です。 しかし、動物の単なる薬物摂取を調査することは、薬物使用に対する制御の喪失を特徴とする本物の中毒を研究することと同等ではないという認識が高まっています。 この分野でのこの事実の認識は、過去10年または2年の研究に影響を与えました。 (アーメド2005, 2012; ヴァンダーシュレンとエヴェリット2005; ケニー・2007)。 以下では、動物研究における依存症のような表現型の発生の証拠について説明します。 中毒のDSM-IV基準(テーブル1)(アメリカ精神医学会2000)中毒のような行動を定義し、特徴付ける試金石として広く受け入れられています。これらを動物研究を説明するためのガイドラインとして使用します。 特に、これらのDSM-IV基準を動物モデルで研究できるいくつかの方法を特定します(テーブル2)(WolffgrammとHeyne 1995; Ahmed and Koob 1998; Deroche-Gamonet等。 2004; ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004; アーメド2012)そして、これらの現象は、繰り返しまたは長期の薬物使用後に実験動物で観察できるという証拠を説明します。

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表1。

薬物中毒のDSM-IV基準

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表2。

薬物中毒の動物研究におけるDSM-IV基準の出現

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嗜癖行動の動物実験

薬物使用のエスカレーション

薬物使用のエスカレーションは、中毒への移行における顕著な段階です(アーメド2012)。 嗜癖のほとんどすべての場合、薬物使用の制御の喪失は薬物摂取の劇的な増加に先行するか、または付随します。ヴァンダーシュレンとエヴェリット2005; カリヴァスとオブライエン2008)。 従来、薬物使用の経時的な増加は、耐性の発生(すなわち、薬物の正または負の主観的効果の減少)または離脱症状(これにより、薬物使用は正の主観的効果を達成するだけでなく、負の離脱状態を改善する)。 DSM-IVにおける依存症の最初の2つの症状であるこれら2つの要因は、薬物使用のエスカレーションに明らかに貢献します。 ただし、他の医学的、心理的、社会的、および経済的な要因も薬物使用のエスカレーションに寄与する可能性があるため、薬物使用のエスカレーションを許容範囲と同等にすべきではありません(アーメド2011).

動物実験では、コカインとエタノールの自己投与設定で薬物摂取の増加が最も広く調査されています。 コカインの自己投与の文脈では、 アーメドとクーブ(1998) コカインの自己投与(6 h / d)へのアクセスが延長されたラットは、コカイン摂取量を数日間にわたって徐々に増加させたが、薬物アクセスが制限された(1 h / d)場合、数か月のテスト(Ahmed and Koob 1999)。 自己投与薬物への拡張アクセスを伴うコカイン摂取のエスカレーションは、何回も独立して複製されています(例えば、 Ben-Shaharら。 2008; Mantsch et al。 2008; オレソンとロバーツの2009; QuadrosおよびMiczek 2009; ハオ等。 2010; Hollander et al。 2010; パッキオーニ他 2011; 検討のために、見なさい アーメド2011, 2012)。 エスカレートされたコカインの自己投与の病歴を持つラットは、薬物に対する動機づけの増加など、習慣性行動の他の行動特性を示すことも示されています(パターソンとマルコウ2003; レノアとアーメド2008; ウィー等。 2008; オリオ等。 2009; でも リューら。 2005a)、絶滅後のコカイン探索の回復に対する感度の増加(Mantsch et al。 2004; アーメドとカドール2006; キッピン等。 2006; ナックシュテットとカリヴァス2007)、およびコカイン探索の罰に対する感受性の低下(ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004; アーメド2012)。 メタンフェタミンを含む他の乱用薬物についても、自己投与薬物への長期アクセス後の自己投与のエスカレーションが続いて発見されています(例、 北村ら。 2006)、ヘロイン(Ahmedら。 2000)、およびメチルフェニデート(Marusich et al。 2010)、しかし、著しく、ニコチンではありません(パターソンとマルコウ2004; ケニーとマルコウ2005).

多少異なる設定で、ラットとマウスの経口エタノール摂取も時間とともに増加することが繰り返し示されています。 先駆的な研究では、 ワイズ(1973) エタノールへの断続的なアクセス(つまり、1日おき)を受けたラットは、時間の経過とともに徐々にアルコール摂取量が増加することを示しました。 その後、WolffgrammとHeyne(Wolffgramm 1991; WolffgrammとHeyne 1991, 1995)比較的安定したエタノール摂取の数ヶ月後、ラットはエタノール摂取量を増加させ、これは中毒様行動の他の兆候と関連していたことを示しました(例えば、罰への抵抗、下記参照)。 興味深いことに、彼らはアンフェタミンなどの他の薬物の経口薬物摂取の経時的な匹敵する増加を示しました(Heyne and Wolffgramm 1998)、オピエートエトニタゼン(WolffgrammとHeyne 1995, 1996)、しかしニコチンではそうではない(ガリとウルフグラム2011)。 これらの発見と一致して、Spanagel andHölter(ホルター等。 1998; Spanagel andHölter1999)ホームケージ内の異なる濃度のエタノールを摂取したラットは、長期のエタノール曝露と引きこもりの繰り返し期間後に摂取量が増加したことを示した。 さらに、これらの動物はより高いエタノール濃度を飲むことを好む傾向があり、罰に対する感受性の低下の兆候も示しました。 オペラント設定では、エタノールからの繰り返しの剥奪は、固定比および進行比の両方のスケジュールの下でエタノールに対する応答を増加させることも示され、エタノールを自己投与する動機の増加を示唆している(ロッド他 2003)。 これらの研究を別の種に拡張し、 レッシャー等。 (2009) マウスが2 h / dの間エタノールにアクセスできる制限されたアクセス選択パラダイムで、これらの動物は4週のテストでエタノール摂取量を徐々に増やしていることを示しました。

行動の制御障害:神経認知障害

薬物中毒における神経認知障害の発生は、十分に文書化されています(ベカラ2005; ガラバンとスタウト2005; パウルス2007; ロビンズら。 2008; チェンバーズ等。 2009; Goldstein等。 2009)。 概して、依存症の認知障害は比較的軽度であり、注意、作業記憶、記憶、計画、衝動制御、意思決定などのさまざまな機能に影響を与えます。 これらの赤字は、いくつかの点で中毒の一因となります。 例えば、インパルス制御の障害は、潜在的な薬物摂取行動を禁止する、または将来の満足を待つのが困難であるという意味で、すなわち即時の薬物報酬に対する薬物なしのライフスタイルの遅れた便益を比較検討するために、おそらく重要な役割を果たす中毒性のある行動の維持において。 さらに、参加者がカウンセリングセッションで学習したことや覚えたことに問題がある場合、注意の領域、作業記憶、および記憶機能の認知障害がリハビリテーションプログラムの成功を制限する可能性があります。 実際、ギャンブルの課題に関する意思決定の障害は、アルコール依存症の再発のリスクを予測することが示されています(ボーデン・ジョーンズ他 2005)、およびインパルス制御の欠如は、コカイン中毒者の治療維持不良に関連しています(Moeller et al。 2001)およびアルコール依存症の早期再発(チャーニーら。 2010).

インパルス制御障害が喫煙、アルコール依存症、薬物乱用の素因となることを示すいくつかの証拠がありますが、これらの神経認知障害が嗜癖行動の原因または結果であるかどうかを人間の研究から識別することは明らかに困難ですニグ他 2006; Audrain-McGovern et al。 2009)。 興味深いことに、習慣性の行動と神経認知機能との関係を調査するための動物研究の新しい体があります。 一般に、これらの研究は原因と結果の両方の概念をサポートしています。 したがって、ラットの高い衝動性は、アルコール消費、ニコチンの自己投与、コカインの自己投与、およびコカイン中毒の兆候に対する脆弱性を予測します(Poulos等。 1995; Perry et al。 2005; ダリー等。 2007a; ベリン等。 2008; Diergaarde et al。 2008)、衝動的な行動はヘロインの自己投与を予測するようには見えませんが(マクナマラら。 2010; シッパーズら。 2012)。 逆に、コカイン、メタンフェタミン、MDMA、またはヘロインの自己投与期間は、注意、作業記憶、認知柔軟性、物体認識記憶、衝動的行動など、ラットのさまざまな認知機能に影響を及ぼすことが示されていますDalleyら。 2005, 2007b; Calu等。 2007; Briand et al。 2008; ロジャース等。 2008; GipsonとBardo 2009; Winstanleyら。 2009; メンデス等。 2010; パルセジアン等。 2011; シェンク等。 2011; シッパーズら。 2012)。 興味深いことに、これらの赤字のいくつかは、エスカレートされた薬物摂取の履歴を持つ動物で特に観察されました(またはより顕著に観察されました)(Briand et al。 2008; ジョージ等。 2008; ロジャース等。 2008; GipsonとBardo 2009)。 霊長類の最近の研究では、コカインの自己投与の長い歴史の後、認知の柔軟性の欠如と作業記憶障害も示されました(ポーター等。 2011)。 興味深いことに、コカインの自己投与の期間が高衝動性ラットの衝動性を軽減し、水迷路の学習と記憶を改善することが示されたため、反対の発見も報告されています(Dalleyら。 2007b; デル・オルモ他 2007)、ある種の薬物セルフメディケーションを説明する逆説的な効果。

絶滅に対する抵抗

薬物を控える難易度は、実験動物で、薬物が利用できなくなったときの薬物探索を評価することで研究できます(つまり、絶滅に反応します)。 確かに、ヘロイン自己投与へのアクセスが長い歴史を持つヘロイン禁断ラットで絶滅に対する抵抗性が観察されています(Ahmedら。 2000; レノアとアーメド2007; ドハティ等。 2009)。 ただし、自己投与のエスカレーションは、コカインまたはメタンフェタミンの自己投与へのアクセスを延長しても、絶滅時の応答が増加しないため、絶滅に対する抵抗性の前提条件ではないようです(例: Mantsch et al。 2004; Sorge and Stewart 2005; キッピン等。 2006; アレン等。 2007; ナックシュテットとカリヴァス2007; ロジャース等。 2008)。 興味深いことに、長期にわたるコカイン自己投与の経験の後、嗜癖のような行動の他の兆候も示すラットのサブグループでは、薬物の明示的な非可用性期間中のコカインに対する応答の段階的な増加が観察されています(Deroche-Gamonet等。 2004; ベリン等。 2009)。 さらに、最近、ランダムな間隔のスケジュールの下でコカインの可用性について応答するための長時間のトレーニング(オペラントの応答が結果の値にあまり敏感でない行動の連想構造の開発を促進する)が示されました。ディキンソン1985])コカイン摂取反応の絶滅後の持続的反応につながった(ザパタ等。 2010)。 この研究では オルムステッド等。 2001)、コカイン摂取の機会に対する応答は、上記の研究と一致して、短い訓練歴のある動物の絶滅に敏感でした(Deroche-Gamonet等。 2004; ベリン等。 2009)、コカインの自己投与経験が増加するにつれて、絶滅の持続的な応答が発生することを示しました。

絶滅に対する感受性を決定すると思われる別の要因は、自己投与からの離脱の長さです。 したがって、長期にわたる薬物自己投与からの離脱期間が長くなるにつれて、コカインおよびヘロイン探索の絶滅に対する抵抗性の程度が増加した(フェラリオ等。 2005; 周ら 2009)。 長期の禁断症状を伴う薬物に対する反応のこのインキュベーションは、Shahamと同僚によって広く研究されています(グリム等。 2001; レビューは、を見てください Luら。 2004; ピケンズ他 2011)。 これらの研究は、薬物または薬物関連の手がかりに反応するオペラントの絶滅に対する感受性が時間依存的であることを示しています。 引きこもりが長引くと、絶滅時の反応は増加し、1 wkと3 moの引きこもり後のピーク(自己投与薬に依存)が低下し、その後低下します。 急性薬物離脱の反応抑制効果の消失は、離脱後最初の数日間の反応の上昇、潜伏効果の時間的プロファイル、および関与する神経適応の一部を説明することができます。薬物中止の応答抑制または無快感特性(Luら。 2004; ピケンズ他 2011)-薬物に対する応答のインキュベーションには、薬物の動機、または行動の認知制御に関連する行動メカニズムも含まれることを示唆します。

薬物に対する意欲の向上

動物に薬を服用する動機は、ほとんどの場合、漸進的な比率の強化スケジュールを使用して研究されます。強化スケジュールでは、動物はその後の報酬ごとに応答の数を増やす必要があります(ホドス1961; リチャードソンとロバーツの1996)。 このスケジュールを使用して、薬物の自己投与期間の後、薬物に対する動物の動機付けが増加することが何度も報告されています。 したがって、エスカレートしたコカインの使用歴のある動物は、コカインへのアクセスが制限された動物よりも高いレベルで反応することがわかりました(パターソンとマルコウ2003; アレン等。 2007; ラーソン等。 2007; ウィー等。 2008, 2009; オリオ等。 2009; ハオ等。 2010しかし、見て QuadrosおよびMiczek 2009)。 この効果は、メタンフェタミン(ウィー等。 2007)とヘロイン(レノアとアーメド2007)。 驚くべきことに、ロバーツと同僚は、薬物(コカインまたはヘロイン)の一定期間の自己投与が、強化の漸進的比率スケジュールの下でブレークポイントの増加につながることも示した(リューら。 2005b, 2007; モーガン等。 2005, 2006; ウォード等。 2006)、しかし、コカインの動機付けのこの増加は、薬物の自己投与経験が限られている動物でより顕著であるように見えた(リューら。 2005b; モーガン等。 2006)。 この研究室からのその後の研究(オレソンとロバーツの2009)コカイン摂取量の増加は、高単位用量でのコカインの動機付けを増加させるが、コカインの閾値用量での反応率を低下させることを示した。入手可能ですが、少量の薬物に対して高い価格を支払う意思はありません(オレソンとロバーツの2009)。 対照的に、ヘロインの自己投与のエスカレーションは、動物がヘロインの代価を支払おうとする最大価格が増加したため、薬物の価値を高めることが示されました(レノアとアーメド2008)。 コカインの自己管理経験が長引くラットのサブグループでも、コカインの動機付けの増加が発見されています(Deroche-Gamonet等。 2004; ベリン等。 2009).

エスカレートされた自己投与後のコカインに対する動機付けの増加に関する追加の証拠は、オペラント滑走路手順を使用して得られました。 この手順では、コカインを長時間使用したラットは、コカインの静脈内ボーラスを投与するための目標ボックスに到達するために、コントロールよりも速く走りました(Ben-Shaharら。 2008)。 この観察とやや一致している Deroche et al。 (1999) 以前は、コカイン強化のために滑走路を通過するのに時間がかからなかったため、長いコカイン摂取の歴史を持つ動物では、薬物の動機付け特性が増強されることがわかった。

非薬物報酬よりも薬物嗜好

前に述べたように、薬物中毒の核となる行動症状の1つは、薬物の継続的な使用を支持する代替の喜びや興味を徐々に無視することです。 薬物嗜好の結果として、重要な社会的、職業的、または娯楽的活動が放棄され、結果として深刻な機会費用が発生します(例、教育の不振および関連する長期的な悪影響)。 中毒治療が直面する最も困難な障害の1つは、薬物の使用に対するこの不適応な好みを、代替の非薬物活動または行動に置き換えることです。

中毒の動物研究では、薬物アクセス中に他の行動オプションまたは選択肢へのアクセスを与えることにより、薬物嗜好を研究できます。アーメド2005, 2010)。 典型的な選択実験では、動物は2つの行動オプションに直面します:薬物または薬物以外の報酬(通常は小さな食物(アイグナー&バルスター1978)。 最初の選択研究は、非ヒト動物での薬物の自己投与を示す最初の研究でもあり、受動的薬物投与によりモルヒネに物理的に依存する成体チンパンジー(雄1匹、雌1匹)で実施されました(Spragg 1940)。 チンパンジーは、薬物中止中に新鮮な果物(オレンジ、バナナ)よりもモルヒネを好んだが、それ以外の場合は食物を好んだ(参照 ネガス2006)。 その後の研究では、動物の薬物嗜好は用量依存的であることが示されました(例 ネーダーとウールバートン1991; パロニスら。 2002; ネガス2003)そして、代替の非薬物強化剤の価値を高めることにより(例えば、その大きさを増やすことにより)克服可能。 ネーダーとウールバートン1991)。 別の選択をする機会にもかかわらず、動物のサブグループのみが薬物を好むことに固執しました(ネーダーとウールバートン1991; レノア等。 2007; カンティン等。 2010; Kerstetter et al。 2010; オージェ等。 2011; ノーマン等。 2011; Perry et al。 2011; 最近のレビューについては、 アーメド2010, 2012).

例えば、最近の一連の実験では、ラットにコカインと非薬物報酬(すなわち、サッカリンまたはショ糖で甘くした水)の選択肢が提示されました。 この選択に直面して、ラットはコカインを好むか、または甘い水の期待値が低い場合は無関心でしたが、その値が十分に高い場合、代替強化剤に対する選好を逆転させました。 この選好の変化は、利用可能なコカインの用量に関係なく、コカインの自己投与への長いアクセスの長い歴史の後でさえも起こりました(レノア等。 2007; カンティン等。 2010)。 これらの発見は、以前の研究と概ね一致しています(キャロル他。 1989; キャロルとラック1993)そして、最近の行動経済学の研究では、食物(またはショ糖)の需要はコカインの需要よりも弾力性がないことを示しています(クリステンセン等。 2008; Koffarnus and Woods 2011; 検討のために、見なさい カーンズら。 2011)。 彼らはまた、マウスが中脳ドーパミンニューロンの直接的な光刺激よりもスクロースを好むことを示す最近の研究と一致している(ドミンゴス等。 2011)。 しかし、コカインの自己管理への拡張アクセスの後、ラットのサブグループ(つまり、およそ15%–20%)は、代替オプションよりもコカインを優先し続けました。これは、単なる無関心または嫌悪に帰することのできない行動です。 、 甘い水。 実際、甘い水が唯一の選択肢であったとき、コカインを好むラットは、薬物を好まないラットと同じくらい速く飲んだ(カンティン等。 2010)。 最も重要なことは、コカインを好むラットのこのサブグループは、空腹時でもコカインを摂取し続け、カロリーの必要性を軽減するためにショ糖を提供したことです(カンティン等。 2010)。 機会費用にもかかわらずコカインの嗜好が持続することは、これらのラットにおけるコントロールの喪失と強迫的なコカインの使用を強く示唆しています(以下も参照)。 したがって、コカインを好むラットのサブグループは、コカイン中毒への移行の最も進行した重度の段階を表している可能性があります。 この結論は最近、他の食物の報酬(Kerstetter et al。 2010; Perry et al。 2011)およびヘロイン(M Lenoir、L Cantin、F Serreなど、非公開)およびニコチン(ルセージ2009; ノーマン等。 2011)。 最後に、コカイン、アンフェタミン、またはニコチンの自己投与に対する罰の抑制効果に耐性のあるラットのサブグループも特定した他の方法論的アプローチと一致しています(Deroche-Gamonet等。 2004; ガリとウルフグラム2004, 2011; Pelloux et al。 2007; ベリン等。 2008).

罰への抵抗

近年、動物実験における悪影響の知識にもかかわらず、薬物使用を模倣しようとするかなりの量の研究が続いています。 これらの研究は、薬物を探したり服用したりすることと負の刺激を組み合わせた罰の設定を使用しているという共通点があります。 薬物の経口摂取(ほとんどの場合エタノール)を使用した研究では、これは苦味のあるキニーネで薬物溶液を混ぜ合わせることによって行われています。 さらに、他の研究では、塩化リチウムを使用したり、足の衝撃やショックに関連した刺激を使用したりして、摂取後の病気で薬物を探したり服用したりすることが罰されています Grove and Schuster 1974; バーグマンとヨハンソン1981; カーンズら。 2002).

キニーネモデルは、WolffgrammとHeyne(Wolffgramm 1991; WolffgrammとHeyne 1991)。 この研究は、その後の研究と同様に、長時間のエタノール飲酒とそれに続く強制禁欲の後に、エタノール摂取がキニーネの添加に対して鈍感になることを示した。 つまり、6〜9カ月前にエタノールを飲んだラットが利用できるエタノールにキニーネを加えた場合、キニーネの苦味により摂取量は減少しなかったか、または限られた範囲でしか減少しませんでした。 対照的に、エタノールの経験が限られているラットでは、摂取量がかなり減少しました。 アヘン剤エトニタゼンでは、薬物の長期摂取後のキニーネ偽和に対する同等の非感受性が続いて発見されました(WolffgrammとHeyne 1995; Heyne 1996)、アンフェタミン(Heyne and Wolffgramm 1998; ガリとウルフグラム2004)、そしてニコチン(ガリとウルフグラム2011)。 興味深いことに、後者の2つの研究(ガリとウルフグラム2004, 2011)サブグループのラットのみで、長いアンフェタミンとニコチンの経験により、キニーネ偽和に対する非感受性が発生したと報告されました。

キニーネ偽和モデルは、最近2つの別個の研究で追跡されました(ホップら 2010; レッシャー等。 2010). ホップら (2010) 3–3 moでエタノールを断続的に飲むことを許可されたラット(4 d / wk)が、漸進的強化スケジュールの下でエタノールを自己投与する動機が評価された場合、エタノールへのキニーネの添加に鈍感であることを示しました。 興味深いことに、キニーネへの感受性は、短いエタノール経験(1.5 mo)後に発見されました。 ホームケージの飲酒設定では、断続的なエタノール経験のあるラットは、継続的なエタノールへのアクセスがあった動物よりもキニーネに対する感受性が低く、例えば、 ワイズ(1973) エタノールの断続的なアクセスは、連続的なアクセスよりも大量のエタノール摂取につながります。 限られたアクセス選択のパラダイムでは、 レッシャー等。 (2010) 2 wkのエタノール経験のみの後、マウスはキニーネ偽和に対して鈍感になることを示した。 このように、キニーネ添加はエタノール摂取の獲得を抑制したが、エタノールに嫌悪なキニーネ濃度を追加しても、これが彼らの唯一のエタノール供給源であった2 wkのエタノール経験を持つマウスの飲酒を減らすことができなかった。 驚くべきことに、キニーネに対する無感作のさらなる兆候が、6エタノール経験の数週間後に現れました。8wkのエタノール飲酒歴のあるマウスは、嫌悪でキニーネの有無にかかわらずエタノールのボトルから同量を飲んだため、キニーネに無関心になりました濃度。

薬物探索の習慣的な側面を評価するために設計された一連の研究で、ディキンソンと同僚(Dickinson et al。 2002; マイルズ他 2003)経口摂取したエタノールまたはコカインの切り下げが、その消費と塩化リチウム誘発性疾患を組み合わせることにより、これらの薬物に対する反応を低下させるかどうかをテストしました。 食物に反応するオペラントは切り下げに敏感であるように見えたが、エタノールまたはコカインの絶滅に反応することはそうではなかった。 驚くべきことに、リチウムによる味覚嫌悪条件付け中と、薬物に対する反応、リチウム誘発mal怠感に関連する薬液の反応と摂取の再獲得の間の両方が著しく減少した(Dickinson et al。 2002; マイルズ他 2003)。 これは、薬物の摂取が切り下げに敏感であるのに対し、絶滅した薬物に対する反応はそうではないことを示しています。 上記に要約した他の研究を考えると(Wolffgramm 1991; WolffgrammとHeyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; ガリとウルフグラム2004, 2011; ホップら 2010; レッシャー等。 2010)、薬物の摂取自体が長期間の薬物経験後に罰に鈍感になる可能性があることを明確に示し、柔軟性のない薬物使用の開発が段階的に発生する可能性があります。 遠位の薬物の手がかりまたは薬物関連の行動は、薬物を摂取する前に罰に鈍感になり、おそらく薬物経験の増加とともに中毒症候群が徐々に悪化することを表します。

この概念と一致して、薬物に反応するオペラントは最初は罰に敏感であることが示されていますが、この行動の柔軟性は長期の薬物経験後に徐々に失われます(Deroche-Gamonet等。 2004; ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004; Pelloux et al。 2007; ベリン等。 2009)。 これらの研究では、ラットでのコカイン探索はフットショックで罰せられるか、フットショック関連の条件刺激(CS)の存在下で評価されました。 コカインの自己投与の経験が限られている動物では、嫌悪感のあるCSはコカイン探索を著しく抑制した。 対照的に、フットショックに関連したCSは、コカインの自己投与歴が長いラットのコカイン探索に影響を及ぼさなかった(ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004)。 フットショックによる(フットショックに関連するCSではなく)罰を受けた後、コカインへのアクセスを延長したラットは、コカインへのアクセスが制限された動物よりも急速に薬物の自己投与を再開しました(アーメド2012)。 同様に、フットショックによるコカイン探索の罰も、薬物経験が限られた動物のコカインに対する応答を著しく抑制しましたが、その後、動物のサブグループは罰に対して無感覚でした(Pelloux et al。 2007)。 これらの結果に合わせて、Deroche-Gamonetと同僚(Deroche-Gamonet等。 2004; ベリン等。 2009)コカインの静脈内送達とフットショックを組み合わせることで、薬物経験が限られた動物のコカインが劇的に抑制されたが、長時間のコカイン経験後のラットのサブグループではこの罰に対する感受性が失われたことが観察された。

最後に、古典的な「妨害ボックス」に基づいた設定では、ラットは電化されたグリッドを横切って報酬を得る必要があります(Jenkinsら。 1926), クーパー等。 (2007) グリッドの衝撃強度を上げると、コカインの自己投与履歴が限られているラットが薬物を控えるようになったが、これを達成するのに必要な強度は動物間で異なることが示された。 興味深いことに、コカイン関連の手がかりの提示は、それらの手がかりに対する応答の回復を引き起こしたが、それはラットのサブグループのみであった。 合わせて、これらのデータは、十分な薬物服用経験により、薬物の探索と服用が罰に鈍感になることを示しています。 しかし、有害な結果に対するこの耐性の発現に関しては、薬物を経験した個人間に著しい違いがあります。

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おわりに

ここでは、動物における薬物中毒の症状の発生に関する経験的証拠をまとめました。 薬物中毒のDSM-IV基準に基づく(テーブル1)(アメリカ精神医学会2000)、中毒行動のいくつかの症状が実験動物で発生することが示されています、すなわち、薬物使用のエスカレーション、神経認知障害、絶滅に対する抵抗、薬物に対する動機付けの増加、非薬物報酬よりも薬物への嗜好、および罰に対する抵抗。 これらのデータは、動物モデルで習慣性行動が発生し、研究できることを示し、薬物探索および服用の基礎となる神経機構が存在し、ヒトと同様に非ヒト動物で調節不全になる可能性があることを示しています。 これにより、動物研究における薬物中毒の神経的および遺伝的背景を研究するエキサイティングな機会が得られます。 コカイン摂取のエスカレーションの場合、この研究はすでに進行中であり、重要な神経生物学的洞察を明らかにし始めています。 たとえば、最近、コカインの自己投与のエスカレーションを制御する背側線条体のまったく新しい分子経路の画期的な発見に至りました(Hollander et al。 2010; イムら。 2010; 最近のレビューについては、 アーメドとケニー2011)。 この研究が、最終的に、この破壊的な障害に対するより効果的な治療法の開発につながることを願っています。

ここで紹介する概要は、将来の研究で対処する必要があるいくつかの未解決の質問も示しています。 まず、動物モデルにおける嗜癖の1つの症状の発生は、薬物嗜癖のモデルと同等ではないことを認識しておく必要があります。 明らかに、DSM-IV基準は、7つの基準のうち3つ以上を満たす必要があると述べています(アメリカ精神医学会2000)。 したがって、重要な問題の1つは、ここで説明する嗜癖行動の個別の表現が特定の個人または特定の条件下で一緒に発生するかどうかを判断することです。 中毒性の行動のさまざまな側面が実際に共起することを示唆するいくつかの経験的証拠があります(例えば、 Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet等。 2004)。 たとえば、コカイン使用のエスカレーションは、同じグループのモチベーション、神経認知障害、薬物嗜好、または罰への抵抗が増加したときに発生することが示されています(最近のレビューについては、 アーメド2012)。 この分野に対するその後の主要な課題の1つは、習慣性行動のさまざまな側面の共起と関連する根本的な神経の変化を決定する状況を解明することです。 将来の研究のもう1つの関連する課題は、動物の中毒のすべての症状が発生する可能性があるかどうか、またはいくつかの症状が人間に特有かどうかを判断することです。 後者の可能性は、興味深い脳進化の問題を引き起こすでしょう。 さらに、薬物中毒は、長期間の薬物曝露後であっても、個人のサブグループでのみ発生することに注意する必要があります。 したがって、習慣性行動の発達に対して個人を脆弱にする遺伝的、神経的、および環境的要因を決定することが不可欠です。 これらには、衝動性などの既存の気質の特徴が含まれますが、もちろんこれらに限定されません(ダリー等。 2007b; ベリン等。 2008)、性別(アンカーとキャロル2011)、および社会的地位(例、 Wolffgramm 1991; モーガン等。 2002)。 例えば、ラットでの最近の2つの独立した選択研究では、美味な食物よりもコカインの嗜好性が男性よりも女性で2から3倍高いことが示されており、女性はコカイン中毒により脆弱である可能性が示唆されています(Kertstetter et al.2009; Perry et al。 2011)。 最後に、中毒性の薬物は、精神刺激薬(コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン)、アヘン剤(ヘロイン)、エタノール、ニコチンなど、さまざまな薬理学的クラスに由来します。 これらの薬物はそれぞれ中毒性が高いことが知られていますが、相対的な中毒性の可能性はさまざまであり、それらの強化強度は環境要因に依存します(例: カプリオリら。 2009; ソリナスら。 2011)。 したがって、依存性のある行動の発生とその根本的な神経、遺伝、環境要因が依存性薬物全般に当てはまる範囲、または薬物特異的かどうかを特定する必要があります(Badianiら。 2011)。 たとえば、コカインの自己投与のエスカレーションはヘロインの自己投与に一般化せず、その逆もまた同様であり、薬物の違いが実際に重要であることを示唆していることが最近発見されました(レノア等。 2011).

これらの未解決の問題と未解決の問題を念頭に置いても、過去50年間の前臨床中毒研究により優れた情報が生成され、動物実験における本物の中毒様行動の研究に対する最近の関心が開発につながったと考えています中毒症候群の性質をよりよく理解するのに役立つ刺激的なさらなる研究のための発射台の。

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謝辞

LJMJVは、ZonMw(オランダ健康研究開発機構)Grant 91207006(LJMJV、P。Voorn、およびAB Smitに授与)、ZonMw(オランダ健康研究開発機構)/国立薬物乱用研究所(NIDA)によってサポートされています)共同助成金60-60600-97-211(LJMJVおよびRC Pierceに授与)。 SHAは、フランス研究評議会(CNRS)、国立研究機関(ANR)、ボルドーセガレン大学、およびコンセイユ地域アキテーヌ地域圏(CRA)によってサポートされています。

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脚注

  • Copyright©2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; 全著作権所有

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参考文献

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