コメント：研究によると、報酬回路の神経可塑的および行動的変化は、性行為から生じる可能性があります。 これらは、神経枝の成長と薬物に対するより強い反応を含みます。 いつものように、天然の強化剤と薬は脳に同様の効果をもたらします。
ピッチャー株式会社、バルフォアME、リーマンミネソタ州、Richtand NM、Yu L、Coolen LM。
バイオル精神医学。 2010 5月1; 67（9）：872-9。 Epub 2009 12月の16。
カナダ、オンタリオ州、ロンドンのウェスタンオンタリオ大学シューリッヒ医学部および歯学部の解剖学および細胞生物学科。
抽象
背景：自然報酬と乱用薬物は中脳辺縁系に作用し、そこで乱用薬物は神経細胞の変化を引き起こす。本研究では、自然報酬後のこの系における可塑性と、それに続く薬物反応への影響を検証した。
方法：d-アンフェタミン（AMPH）およびゴルジ含浸樹状突起および側坐核の背骨（NAc）細胞に関連する行動感作および条件付けされた場所の嗜好に対する雄ラットの性的経験の影響を決定した。 さらに、これらのパラメータに対する経験豊富な男性の性行動からの禁欲の影響がテストされました。
結果：まず、繰り返しの性行動は、最後の交尾セッションから1日、7日、28日後に観察された性的に未経験の対照被験者と比較して、AMPHに対する運動反応の感受性を高めた。次に、性的に経験のある動物は、性的に未経験の雄よりも低用量のAMPHに対して条件付けされた場所選好を形成し、これはAMPHの報酬価値が高まっていることを示唆している。最後に、ゴルジ・コックス分析により、性経験によって側坐核のコアとシェルにおける樹状突起と棘の数が増加していることが示された。後者の2つの変化は、7～10日間の禁欲期間に依存していた。
結論性的経験は、精神刺激薬への反復暴露と同様に、中側辺縁系における機能的および形態学的変化を誘発する。 さらに、反復交配後の性行動からの禁欲は、薬物およびNAcニューロンの樹状突起に対する報酬の増加に不可欠であり、性的報酬の喪失も中辺縁系の神経可塑性に寄与し得ることを示唆している。 これらの結果は、中脳辺縁系におけるいくつかの変更が自然および薬物報酬に共通しており、一般的な強化に役割を果たすかもしれないことを示唆している。
著作権2010生物学的精神医学会。 Elsevier Inc.が発行します。
はじめに
中側縁ドーパミン（DA）システムは、側坐核への投射（NAc）と内側前頭前野（mPFC）を含む腹側被蓋野（VTA）のドーパミン作動性ニューロンで構成され、以下のような行動の動機付けとやりがいの面で重要な役割を果たします。攻撃性（1）、給餌（2–7）、 飲酒 （8）、交尾（9–11）社会的絆12–13） 乱用薬物は中辺縁系DAシステムに集中している（14–15） さらに、繰り返しの薬物投与はこれらの経路に神経細胞の変化を誘発することがあり、それが今度は薬物再発に対する感受性の増加、または薬物使用から薬物中毒への移行において推定上の役割を果たす（16–18） rの行動への影響薬物の反復投与には、精神刺激薬や麻薬に対する感作された自発運動反応が含まれる (19–21）、強化された条件付き薬物報酬（22–24）前回の薬物摂取に関連した合図に対するオペラント反応の増加25） さらに、薬物投与を繰り返すと、中脳辺縁系サーキット全体にわたって樹状突起形態および脊椎密度に長期的な変化が生じる。t（16, 26–31)、そして遺伝子発現の変化を誘導する (32–35). 最後に、反復薬物投与は中脳ドーパミンニューロンの興奮性および抑制性シナプスにおけるシナプス強度を変化させる (36–41）、およびNAcのニューロン（42–44） 中縁辺縁系の同様の変化が自然の報酬に繰り返しさらされることで起こるかどうかは現在不明である。 そのような変更が乱用薬物と重複しているか、またはそれが独特であるかどうかを判断することは、通常の報酬強化と特定の報酬の強制的探索の違いの根底にある細胞メカニズムの理解を深めることにつながる。
薬物以外の刺激が中脳辺縁系に神経変化を引き起こす可能性があるという仮説を裏付けるものとして、ストレス刺激がドーパミン系を活性化し（45 ～ 47 ）、精神運動刺激薬の感作（21、48 ～ 50 ）や自己投与モデルにおける再発（51～54）を引き起こすという研究結果がある。しかし、自然な報酬行動がDA系に機能的変化をもたらすかどうかを検討した研究は少ない（6、55～56）。そこで、男性の性的経験が中脳辺縁系DA系に神経変化を引き起こすという仮説を、性的経験が運動感作、条件付け場所選好、およびNAcニューロンの樹状突起形態に及ぼす影響の分析によって検証した。さらに、薬物の禁断が反復的な薬物曝露に関連する神経可塑性の発達に重要な役割を果たすという最近の観察に基づき、性行動（性的報酬）の禁断期間がこれらの変化の開始に重要であると仮説を立てました（40、57 ～59）。
方法
動物
成体雄スプラーグドーリーラット（210～250グラム）は、ハーラン研究所（米国インディアナ州インディアナポリス）またはチャールズリバー研究所（カナダ、ケベック州センヌヴィル）から入手し、トンネルチューブ付きのプレキシガラス製ケージで飼育した。実験1を除き、雄は実験全体（実験2～5）を通して同性のペアで飼育した。実験1では、研究開始時に雄は単独で飼育した。温度調節されたコロニー室は、行動試験中を除き、12時間明/12時間暗のサイクルで維持され、餌と水は自由に摂取できるようにした。交尾行動セッションの刺激雌（210～220グラム）は、両側卵巣摘出術を受け、5%安息香酸エストラジオールと95%コレステロールを含む皮下インプラントを投与された。性受容性は、試験の約4時間前に0.1mlのゴマ油に溶解した500μgのプロゲステロンを投与することによって誘発された。すべての手順は、シンシナティ大学およびウェスタンオンタリオ大学の動物実験倫理委員会によって承認され、脊椎動物を用いた研究に関するNIHおよびCCACのガイドラインに準拠した。
薬物治療
D-アンフェタミン（AMPH）硫酸塩（Sigma、ミズーリ州セントルイス）を滅菌0.9％食塩水（SAL）に溶解した。 動物は、遊離塩基に基づいて計算して、0.5〜5.0 mg / kg体重（範囲1mL / kg体重）のAMPH用量を受けた。 対照動物はＳＡＬを受けた。 全ての注射は、行動装置への配置直前の明期の前半（点灯後ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ時間）に皮下投与した。
自発運動テスト
運動活動は、SegalとKuczenskiによって設計されたチャンバーをモデルにした、カスタム設計された運動活動チャンバー（LAC）を使用して測定されました（60）。運動活動は、16×16の光ビームアレイ（San Diego Instruments、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して測定され、1分あたりの交差回数として表されました。動物がチャンバーの「アクティブゾーン」（図1Aの網掛け領域として示されている）のいずれかに入るたびに、交差が記録されました（61）。
性行動テスト
全ての実験において、性的にナイーブなオスのラットを、性的経験を積んだ、またはナイーブなままのグループに無作為に分けた。 経験上、すべての接合試験は暗期の前半（消灯後3〜8時間）に薄赤色の光の下で行われました。 性的にナイーブなままの動物は、性的に経験のある男性と同じ部屋で取り扱われ、収容されたため、経験を積んだ動物と同程度の攪乱、環境の新しさ、および遠い女性の匂いにさらされた。 すべての実験について、性的経験を積んだ男性のグループを性的経験についてマッチングした（射精数、ならびに最後の交配セッション中の射精および挿入の潜時に基づく）。
実験1
実験1と2は、断続的な交配と環境の影響をテストするために異なるパラダイムを利用しました。 実験1では、性的経験を積んだグループの動物は、5-3日の間隔をあけて4断続的な交尾セッションを受け、その間、ホームケージで3交尾シリーズ（射精を含む）または60分のどちらか早い方で交尾しました。 5回を超える累積交尾系列を完了した動物は、性的経験があると見なされた。 性的にナイーブな動物には女性のパートナーは与えられませんでした。 最後の交配セッションの1週間後、性的経験のある未経験の動物をAMPH（0.5 mg / kg）またはSALを受けた合計4つのグループ（未経験のアンフェタミン：NA、経験のあるアンフェタミン：EA、未経験の生理食塩水：NS）に分けた。経験豊富な食塩水：ES; n = 6（それぞれ）。
実験2
この実験は3つの点で実験1と異なっていました：1。 動物は連続した日の間に1つの射精に交配しました。 2 動物は、AMPHを受けたのと同じケージ（LAC内）で交配した。 3 ＡＭＰＨ後の自発運動活性は、性的経験後の３つの異なる時点で分析した。 性的に経験した動物は、LACで7連続連日セッションを受け、LACへの配置と女性の導入との間の15分の間に自発運動を記録した。 性的にナイーブな動物を交配することなく7回連続してLACに入れた。 最終交配セッションの翌日（実験のＸＮＵＭＸ日）、ＡＭＰＨ（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ）またはＳＡＬ（ナイーブアンフェタミン：ＮＡ；経験アンフェタミン：ＥＡ；ナイーブ生理食塩水：ＮＳ； ＮＡ）の注射直後に動物をＬＡＣに入れた。経験豊富な生理食塩水：ＥＳ； ｎ ＝それぞれＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）および自発運動量を記録した。 最終交配セッションの１週間後に動物を再度ＬＡＣで試験した（ＸＮＵＭＸ日）。 8日にAMPHを受けた動物は0.5日にSALを受け、動物は8日にSALを受けた動物は9日にAMPHを受けた。 ナイーブで経験豊富な動物の半分は、1日後にRNA抽出のために屠殺された（データはこの報告に含まれていない）。 最後の交配セッション（ＸＮＵＭＸ日）の１ヶ月後、残りの半分の動物（ナイーブ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ；経験あり、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）にＡＭＰＨを与え、そして自発運動を記録した。
データ解析
自発運動
データは、AMPHまたはSAL注射後90分間、3分間隔で収集した。結果は各グループの平均値±標準誤差として示し、二元配置分散分析（実験1、実験2の8～14日目：要因：性的経験、薬物投与）、または一元配置分散分析（実験2の35日目および交尾セッション前の活動；要因：性的経験）を用いて解析した。事後比較は、有意水準をp値<0.05としたFisher LSD検定を用いて行った。
条件付き場所設定（CPP）テスト
装置
ＣＰＰは、小さい中央部によって分離された、視覚的および触覚的合図によって区別可能な２つのより大きな外側チャンバー（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸｃｍ）からなる３コンパートメント装置（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．、米国、バーモント州セントオールバンズ）で実施した。コンパートメント（28×22×21cm） この装置は、運動活動の追跡および測定の自動分析のための光ビームを備えていた。
コンディショニングとテスト
CPPの調整およびテストは、明期の前半に行われました。 各動物の初期の好みを決定するために予備試験を行った。 どちらのチャンバーで過ごした時間の間にも有意差は検出されなかった。 翌日、雄ラットをＸＮＵＭＸ分、ＡＭＰＨ対チャンバーまたはＳＡＬ対チャンバーに閉じ込めた。 翌日、ラットは相反する方法で反対の治療を受けた。 手続き的に事前テストと同じ事後テストが最終日に行われました。
実験3
性的経験を積んだグループの動物はテストケージで5連続連日セッションを受けた。 日1は最初の交配日に割り当てられました。 対照雄は性的にナイーブなままであったが、連続した1日の間毎日5時間、清潔な試験ケージに入れた。 動物を異なる用量のＡＭＰＨ（ｍｇ ／ ｋｇ； ｓ．ｃ．）を投与された群に分けた（ナイーブ：ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、それぞれｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ；経験：ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 -0.5（それぞれ）。 1.0日に事前テスト、2.5日と5.0日に条件付け試験、7日に事後テストを行いました。 このスケジュールは、コンディショニングの前に性行動から8日間の禁欲を許容した。
実験4
性的に経験を積んだ男性は、実験5と同一の3連続交配日を通して性的経験を積んだ。 実験4との主な違いは、動物が性的経験を積んでいる間にCPP検査が行われたということであり、したがって性行動からの禁断期間はありませんでした。 代わりに、条件付け試験は最初の3交尾セッションの後に始まりました。 動物を異なる用量のＡＭＰＨ（ｍｇ ／ ｋｇ； ｓ．ｃ．）を投与された群に分けた（ナイーブ：ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、それぞれｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ；経験：ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 -0.5（それぞれ）。
データ解析
CPPスコアは、ポストテスト中にペアのチャンバーで費やされた時間（秒）からプレテストを差し引いたものとして、各イマルについて計算されました。 グループ平均を計算し、対応のないt検定を使用してSAL処理グループ（E0）と比較しました。 すべての実験で、有意性はp値<0.05に設定されました。
ゴルジ実験
実験5
性的に経験を積んだグループの男性を受容的な女性と一緒に試験ケージに入れ、60の連続した日の間に、1回の射精または7分のどちらか早い方まで交尾させた。 対照男性は性的にナイーブなままであったが、彼らのホームケージから取り出され、7日間連続して毎日30分間、清潔なテストケージに入れられた。 最後の交配セッションまたは試験ケージへの曝露の１日後（ＮＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ； ＥＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）またはＸＮＵＭＸ日（ＮＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）のいずれかで経験豊富または未経験動物の群を殺した。 性的経験のあるグループは経験に違いはありませんでした。
組織処理
最後の交尾セッションまたはテストケージへの曝露から1日または1週間後に、動物にペントバルビタールナトリウムを過剰投与（腹腔内投与）し、500 mLの生理食塩水を灌流した。脳は、PughとRossi（62）の方法を改変した方法を用いて、ゴルジ・コックス染色用に処理した。詳細については、補足資料1を参照のこと。
データ分析
カメラ・ルシダを用いて、各動物の尾側NAcコアおよびシェル領域の5～7個のニューロンを描画した。樹状突起の枝全体または大部分が視認でき、隣接する細胞と容易に区別できる細胞を選択した。樹状突起の枝は遠心次数（63）で定量化し、動物ごとに平均値を算出した。樹状突起スパインは、細胞あたり2つの二次樹状突起の40μmの長さで定量化した（動物あたり4～7個の細胞）。グループ平均は、二元配置分散分析（要因：性経験と禁欲期間）と事後分析のためのフィッシャーLSD検定を用いて比較した。
結果
実験1
実験1の目的は、性経験が雄ラットのAMPHに対する運動反応に影響を与えるかどうかを調べることであった。性経験のあるラットと性経験のないラットに0.5 mg/kgのAMPHまたはSALを投与した後、90分間の運動活動を測定した。実験1の結果を図1に示す。性経験（F 1,22 =15.88; p=0.0006）と薬物投与（F 1,22 =45.00; p<0.0001）の両方が運動活動に有意な影響を与え、性経験と薬物投与の間に双方向の相互作用が観察された（F 1,1,22 =14.27 ; p=0.0010）。具体的には、性経験のない動物と性経験のある動物の両方が、適切なSAL対照と比較してAMPHに対する運動反応が有意に増加した。さらに、性経験のあるラットは、性経験のない動物と比較してAMPHに対する運動反応が増加した。性経験のあるラットと性経験のないラットでは、SALに対する反応に違いは見られなかった。
図1のパネルCFには、30分と3分の短い時間間隔でのAMPHに対する運動反応の分析が示されています。性経験のある雄は、90分間の試験期間全体を通して、未経験のラットと比較してAMPHに対する運動反応が増加しました。さらに、性経験のあるラットは、90分間の試験期間全体を通して、SAL対照群と比較してAMPHに対する運動反応が増加しましたが、未経験の動物は最後の30分間の間隔でのみ有意に高い運動反応を示しました（図1、p値は図の凡例に記載）。
実験2
実験2の目的は、連続した日に交尾し、かつAMPHに曝露されるのと同じ環境にいる動物において、性経験が運動感作を引き起こすかどうかを検証することであった。性別がペアになった環境への曝露は、各交尾セッションの前の15分間の運動活動の増加を引き起こし（補足資料1の図S1）、性行動と環境との間の学習された関連性を示した。さらに、実験2では、性経験のある雄ラットにおけるAMPHに対する運動感作の時間的パターンを調査した。AMPHまたはSALに対する運動反応は、最後の交尾セッションの1日後（8日目）、1週間後（14日目）、および1か月後（35日目）に測定された。実験1と同様に、性経験のあるラットは、未経験の動物と比較してAMPHに対する運動反応が大きかった。さらに、この効果は3日間のテストすべてで明らかであった。図2は、最も顕著な差が観察された試験の最後の60分間の運動活動を示しており、最初の30分間のデータは図S2（補足資料1）に示されています。未経験の動物と経験のある動物は、どの試験日においてもSALに対する反応に差はなく、AMPHを投与されたラットは、SAL対照群と比較して運動活動が増加しました（図2、p値は図の凡例に記載）。
実験3
実験3では、性経験が条件付けAMPH報酬に及ぼす影響を調査した。AMPH CPPは、最後の交尾セッションから10日後に、性的に未経験のオスと経験のあるオスでテストされた。性的に経験のある動物は、条件付けAMPH報酬の増強を示した。具体的には、性的に経験のあるオスは、0.5および1.0 mg/kgの低用量のAMPHペアチャンバーに対して強い選好を示したが、2.5または5.0 mg/kgの高用量では選好を示さなかった。対照的に、性的に未経験のオスは、2.5および5.0 mg/kgの高用量のAMPHペアチャンバーに対してのみ強い選好を示し、低用量では選好を示さなかった（図3A、p値は図の凡例に記載）。
実験4
実験3では、性体験の後に禁欲期間を設けると、条件付けAMPH報酬が増強されることが実証された。実験4では、条件付けAMPH報酬に対する性体験の影響が、この禁欲期間に依存するかどうかを調べた。結果は、性体験のある動物ではAMPHの条件付け報酬値の増加が見られないことを示した。性体験のある動物と性体験のない動物は、2.5mg/kgと5.0mg/kgの高用量でAMPHペアチャンバーを強く好んだ。しかし、性体験のあるオスも性体験のないオスも、0.5mg/kgと1.0mg/kgの低用量ではCPPスコアの増加を示さなかった。0.5mg/kgの最低用量では嫌悪反応さえ引き起こしたが、これはAMPHペアチャンバーで性体験のある動物でのみ有意となった（図3B、p値は図の凡例に記載）。
実験5
実験5の目的は、性体験後の中脳辺縁系、特にNAcの形態学的変化を調べることであった。形態学的変化は、最後の交尾セッションから1週間後（図4H、J、L；p値は図の説明に記載）には明らかであったが、1日後（図4G、I、K）には明らかではなかった。特に、NAcのコアとシェルでは樹状突起の数（樹状突起の分岐の増加を示す）が有意に増加していた（図4H、J）。さらに、樹状突起棘の数は、性体験から1週間後（1日後ではなく）にはシェルとコアの両方の領域で有意に増加していた（図4L）。
考察
この研究は、性的経験および性的行動からの経験後の禁欲が雄ラットの中側縁系における機能的および形態学的変化を誘発することを証明している。 性的経験の後、感作された自発運動反応およびAMPHによる増強された条件付き報酬の形で機能的変化が明らかになった。
運動反応の亢進は、交尾後わずか1日で観察され、最後の交尾セッションから28日後まで持続した。対照的に、条件付けされたアンフェタミン報酬の増強は、性行動の禁欲期間後にのみ明らかになった。性経験のある動物では、最後の交尾セッションから7日後にはNAcのコア領域とシェル領域の両方で形態学的変化が観察されたが、1日後には観察されなかった。これらのデータは、性経験が中脳辺縁系に可塑性を誘発し、交尾の禁欲期間が中脳辺縁系の変化の一部（すべてではない）の発達に重要であることを示している。
自然な報酬行動と乱用薬物が同じ神経経路内で作用することはよく知られている（64）。実際、乱用薬物は報酬行動の発現に影響を与えることが実証されており（65～67）、雄ラットの性行動もその一つである（67～70）。薬物の反復投与によって引き起こされる性行動と動機の変化は、薬物からの離脱または禁断期間、および薬物が提示された環境に依存する。本研究では、性行動への曝露が乱用薬物への反応性を変化させることを示した。性的に経験のある雄ラットはAMPHの運動効果に感作され、この現象は長期間持続し、交尾からの禁断期間とは無関係であることが判明した。さらに、感作された運動反応は交尾スケジュールや交尾環境とは無関係であり、薬物曝露と同じ環境または異なる環境で行われた連続または断続的な交尾セッションのいずれの後に観察された。雌ハムスターで行われた研究では、性経験のある雌ハムスターは、性経験のない対照群と比較して、AMPH誘発性運動反応の開始がより速いことが示されました（71）。しかし、げっ歯類は精神刺激薬に対して性差のある反応を示します（72～73）。したがって、今回の研究は雌ハムスターでの知見を拡張し、雄ラットにおいて、性行動後の精神刺激薬に対する運動反応の増強が速やかに開始され、長時間持続することを示しています。
現在の研究では、性的行動のどの要素がAMPHによる運動亢進感作に寄与しているのか、また社会的相互作用だけで十分なのかは明らかではない。実験2において、性的経験の基準を満たさなかった動物（交尾セッション中にマウントと挿入は行ったが、5回の射精に至らなかった動物）は、感作反応を示さなかった（補足資料1の図S3）。そこで、オスを受容的なメスに物理的に接触させずに曝露させる、あるいはマウントと挿入を行わせるという追加実験を行ったが、いずれの場合もAMPHに対する運動亢進反応は生じなかった（補足資料1の図S4）。したがって、社会的相互作用は性的経験によるAMPH感作への影響には寄与しないようで、むしろ射精を含む交尾がこの種の可塑性に不可欠であると考えられる。
感作された行動反応に加えて、性的経験はAMPHの条件付け報酬価値を高めますが、それは性的報酬を断った後に限られます。CPPを用いたこれまでの研究では、精神刺激薬やオピオイドへの反復曝露は、薬物誘発性の運動感作と一致する薬物誘発性の報酬効果を増強することが示されています（22～24）。コカイン（10 mg/kg）、d-アンフェタミン（0.5 mg/kg）、またはモルヒネ（5 mg/kg）のいずれかを5日間反復投与すると、薬物前処置の中止から3日後にテストしたときにコカインの報酬効果が感作されます。感作効果は、SAL前処置対照動物と比較して、より少ない条件付け試行（3回から2回）とより少ない薬物投与量で条件付け嗜好を観察することによって示されました。コカインの反復投与によって引き起こされる条件付け報酬の感作は、コカインの最終前処置から7日後には認められたが、14日後には認められなかった（23）。モルヒネ（5.0 mg/kg）を5日間投与した同様の研究では、薬物前処置から3日後、10日後、または21日後に条件付けを開始した場合、モルヒネに対する条件付け報酬反応が増強されることが示されている。この増強反応は、モルヒネ前処置から1日後には認められなかった（24）。このような知見は、精神刺激薬とオピオイドの両方について、条件付け報酬の感作または交差感作には、少なくとも3日間の薬物離脱期間が必要であることを示唆している。性的経験は、反復薬物投与と同様に、報酬が除去された後に、この感作された薬物反応性に関与する中脳辺縁系に同様の神経適応を植え付けている可能性がある。報酬の禁断がストレスと関連しており、観察された変化に寄与する心理的ストレス要因として作用するかどうかは、現時点では不明である。
明らかに、自然報酬と薬物報酬の効果の間には相互作用がある。報酬の交差感作は、性行動と薬物の両方の長期的な効果が共通の細胞または分子メカニズムによって媒介されることを示唆している。したがって、性行動によって誘発される変化は性行動の強化要素を調節し、したがって一般的に報酬行動の正の強化に重要である可能性があると仮説が立てられている。しかし、その後の性報酬の禁欲は、禁欲や「薬物渇望の潜伏期間」の効果と同様に、報酬追求の増加状態、または依存性物質の効果に対する脆弱性を誘発する可能性がある（25、33、74 ）。一般的に、雄のげっ歯類の性行動は、交尾-不快感連合条件付け実験を使用して示されているように、強迫的な性行動の追求を引き起こさない（75 ）が、禁欲の影響はテストされていない。
樹状突起形態は、学習および記憶の分野において詳細に検討されている。76–77）と中毒（59, 78–79そして、環境によって影響されることが知られています（80）およびホルモン因子（81–82). シナプス入力は主に樹状突起または樹状突起棘にあるので、それらは経験誘発性神経可塑性の最も可能性の高い標的である。 (26, 83). 生殖腺ホルモンの自然変動または投与は数時間以内に樹状突起変化を引き起こすことが判明している (84–87）。 ザ·また、システムへの摂動、そのようなストレス（88）または慢性コカイン（79）、ＸＮＵＭＸ時間以内に検出可能な樹状突起変化を引き起こす。
ここでは、NAc コアとシェルの両方の中型有棘ニューロンの樹状突起形態の変化は 24 時間以内には観察されず、代わりに性体験後の禁欲期間が必要であった。性体験とその後の禁欲によって誘発される構造的変化は、精神刺激薬への反復曝露後に見られる変化に似ている( 16 – 17、26、30 )。対照的に、NAc での DA 枯渇は、シェルでの樹状突起の数と複雑さの減少をもたらす ( 18、89 )。したがって、性体験によって誘発される変化は、NAc での内因性 DA 作用に依存している可能性がある。しかし、交尾によって誘発される形態学的変化は、最後の交尾セッションから 7 日後にのみ明らかになり、性体験動物での条件付け AMPH 報酬の増強と一致する。これらのデータは、樹状突起の分岐と棘の増加は、AMPHに対する短期的な運動感作の発現には必要ではないが、感作の維持と長期的な発現に役割を果たしている可能性があることを示唆している。反復薬物投与に関する以前の研究でも、長期感作とNAcの形態学的変化との間に乖離があることが指摘されている（89～94）。形態学的変化の機能的関連性は依然として不明であるが、機能と遺伝子発現の長期的な変化に役割を果たしている可能性がある。
要約すると、ここに提示されたデータは、性的な行動 - 自然なやりがいのある刺激 - が中側縁系に長期にわたる神経適応を誘発することがあることを示しています。 我々の調査結果は、行動の可塑性、特に感作された自発的反応が性的経験の直接的かつ長期的な結果であることを示唆している。 さらに、禁断期間は、観察されたＮＡｃの形態学的変化およびそれに続く条件付けされた薬物報酬の増強に重要な神経適応を可能にし得る。 この行動的および神経的可塑性は、薬物感作動物において見られるように、類似しているが同一ではないプロファイルに従う。 これらのデータは、我々が自然の報酬からの禁欲が薬物投与に対して脆弱な状態を誘発することを示すので、特に興味深いものである。 自然行動と乱用薬物の両方が神経適応を引き起こすこれらのシステムをどのように活性化するかを理解することは、一般に強化および報酬についてのより良い理解を私たちに提供し、薬物中毒のメカニズムへのさらなる洞察を提供し得る。
謝辞
リヒトント博士は、米国国立衛生研究所（NIH）および退役軍人省医療研究サービスから研究助成金を受けています。リヒトント博士は、フォレスト・ファーマシューティカルズ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、ガーソン・レーマン・グループのコンサルタントを務めたほか、ブリストル・マイヤーズ スクイブおよびシェリング・プラウ社の講演者リストに名を連ね、サウスダコタ大学サンフォード医科大学およびScius, LLCでグランドラウンド講演を行い、ヤンセン・ファーマシューティカルズ・リサーチ財団およびアストラゼネカ・ファーマシューティカルズ（治験薬のみ）から研究助成金を受けています。他のすべての著者は、この研究を支援するために以下の助成金を受けたことを除き、生物医学的な金銭的利益または潜在的な利益相反はないと報告しています。国立衛生研究所（R01 DA014591）、カナダ保健研究機構（RN 014705）、カナダ自然科学工学研究会議（NSERC）ディスカバリー助成金（341710）はLique Coolen博士に、NSERCのPGS-M奨学金（360696）はKyle Pitchersに授与されました。ゴルジ体処理にご協力いただいたMaureen 1 Fitzgerald氏、および補足実験1にご協力いただいたChristine Tenk博士に感謝いたします。
脚注
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参考情報