コメント：研究によると、報酬回路の神経可塑的および行動的変化は、性行為から生じる可能性があります。 これらは、神経枝の成長と薬物に対するより強い反応を含みます。 いつものように、天然の強化剤と薬は脳に同様の効果をもたらします。
ピッチャー株式会社、バルフォアME、リーマンミネソタ州、Richtand NM、Yu L、Coolen LM。
バイオル精神医学。 2010 5月1; 67（9）：872-9。 Epub 2009 12月の16。
カナダ、オンタリオ州、ロンドンのウェスタンオンタリオ大学シューリッヒ医学部および歯学部の解剖学および細胞生物学科。
抽象
背景： 自然の報酬と虐待の薬は、中辺縁系に集中します。そこで、虐待の薬は神経細胞の変化を引き起こします。 ここでは、自然な報酬とその後の薬物反応への影響の後に、このシステムの可塑性をテストしました。
方法：d-アンフェタミン（AMPH）およびゴルジ含浸樹状突起および側坐核の背骨（NAc）細胞に関連する行動感作および条件付けされた場所の嗜好に対する雄ラットの性的経験の影響を決定した。 さらに、これらのパラメータに対する経験豊富な男性の性行動からの禁欲の影響がテストされました。
結果： 第一に、性行動の繰り返しが感作された自発運動反応を誘発した 性的にナイーブな対照対象と比較してＡＭＰＨに対して、最後の交配セッションの後にＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ、およびＸＮＵＭＸを観察した。 第二に、性的経験を積んだ動物は、性的にナイーブな男性よりも低用量のAMPHを好む条件付き場所を形成し、AMPHの報酬価値が高まったことを示している。 最後に、ゴルジ - コックス分析は、性的経験を伴うNAcコアおよびシェルにおける樹状突起および棘の数の増加を示した。 後者の2つの変化は7-10日の禁断期間に依存していた。
結論性的経験は、精神刺激薬への反復暴露と同様に、中側辺縁系における機能的および形態学的変化を誘発する。 さらに、反復交配後の性行動からの禁欲は、薬物およびNAcニューロンの樹状突起に対する報酬の増加に不可欠であり、性的報酬の喪失も中辺縁系の神経可塑性に寄与し得ることを示唆している。 これらの結果は、中脳辺縁系におけるいくつかの変更が自然および薬物報酬に共通しており、一般的な強化に役割を果たすかもしれないことを示唆している。
著作権2010生物学的精神医学会。 Elsevier Inc.が発行します。
はじめに
中側縁ドーパミン（DA）システムは、側坐核への投射（NAc）と内側前頭前野（mPFC）を含む腹側被蓋野（VTA）のドーパミン作動性ニューロンで構成され、以下のような行動の動機付けとやりがいの面で重要な役割を果たします。攻撃性（1）、給餌（2–7）、 飲酒 （8）、交尾（9–11）社会的絆12–13） 乱用薬物は中辺縁系DAシステムに集中している（14–15） さらに、繰り返しの薬物投与はこれらの経路に神経細胞の変化を誘発することがあり、それが今度は薬物再発に対する感受性の増加、または薬物使用から薬物中毒への移行において推定上の役割を果たす（16–18） rの行動への影響薬物の反復投与には、精神刺激薬や麻薬に対する感作された自発運動反応が含まれる (19–21）、強化された条件付き薬物報酬（22–24）前回の薬物摂取に関連した合図に対するオペラント反応の増加25） さらに、薬物投与を繰り返すと、中脳辺縁系サーキット全体にわたって樹状突起形態および脊椎密度に長期的な変化が生じる。t（16, 26–31)、そして遺伝子発現の変化を誘導する (32–35). 最後に、反復薬物投与は中脳ドーパミンニューロンの興奮性および抑制性シナプスにおけるシナプス強度を変化させる (36–41）、およびNAcのニューロン（42–44） 中縁辺縁系の同様の変化が自然の報酬に繰り返しさらされることで起こるかどうかは現在不明である。 そのような変更が乱用薬物と重複しているか、またはそれが独特であるかどうかを判断することは、通常の報酬強化と特定の報酬の強制的探索の違いの根底にある細胞メカニズムの理解を深めることにつながる。
薬物以外の刺激が中側辺縁系で神経細胞の変化を引き起こす可能性があるという仮説を支持することは、ストレスの多い刺激がドーパミンシステムを活性化するという発見である（45–47）、そして精神運動刺激薬の感作を引き起こす（21, 48–50）と自己管理モデルの再発（51–54） しかし、自然なやりがいのある行動がDAシステムに機能的変化をもたらすことができるかどうかを調べた研究はほとんどありません（6, 55–56). したがって、男性の性的経験が自発性辺縁系DAシステム内のニューロンの変化を、運動感作性、条件付けされた場所の嗜好性、およびNAcニューロンの樹状突起形態に及ぼす影響の分析を介して引き起こすという仮説を検証した。。 さらに、麻薬からの禁欲が薬物の反復暴露に関連する神経可塑性の発達に重要な役割を果たすという最近の観察に基づいて、性行動からの禁欲期間（性的報酬）がこれらの変化の開始に重要であると仮定した（40, 57–59).
方法
動物
成体オスのSprague Dawleyラット（210〜250グラム）は、Harlan Laboratories（インディアナ州インディアナポリス）またはCharles River Laboratories（カナダ、ケンタッキー州セネビル）から入手し、トンネルチューブを備えたプレキシグラスケージに収容した。 実験の開始時に男性が単一収容されていた実験2を除いて、実験を通して、男性は同じ性別ペアで収容された（実験5〜1）。 温度調節コロニー室を12 / 12時間明暗サイクルで食物と水を利用可能に維持した。 アドリブで 行動テスト中を除く。 交尾行動セッションのための刺激の女性（210 - 220グラム）を両側卵巣摘出し、5％エストラジオールベンゾエートと95％コレステロールを含む皮下移植を受けました。 試験の約500時間前に、0.1 mlゴマ油中の4μgプロゲステロンの投与により性的受容性を誘導した。 すべての手順は、シンシナティ大学およびウェスタンオンタリオ大学の動物管理委員会によって承認され、研究に脊椎動物を含むNIHおよびCCACのガイドラインに準拠した。
薬物治療
D-アンフェタミン（AMPH）硫酸塩（Sigma、ミズーリ州セントルイス）を滅菌0.9％食塩水（SAL）に溶解した。 動物は、遊離塩基に基づいて計算して、0.5〜5.0 mg / kg体重（範囲1mL / kg体重）のAMPH用量を受けた。 対照動物はＳＡＬを受けた。 全ての注射は、行動装置への配置直前の明期の前半（点灯後ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ時間）に皮下投与した。
自発運動テスト
自発運動量は、ＳｅｇａｌおよびＫｕｃｚｅｎｓｋｉによって設計された心室をモデルにした、特注設計の自発運動量心室（ＬＡＣ）を使用して測定した。60） 自発運動活性は、ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸフォトビームアレイ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して測定し、１分当たりのクロスオーバーとして表した。 動物がチャンバーの「活性領域」のいずれかに入るたびに交差を記録した。 図1A (61).
性行動テスト
全ての実験において、性的にナイーブなオスのラットを、性的経験を積んだ、またはナイーブなままのグループに無作為に分けた。 経験上、すべての接合試験は暗期の前半（消灯後3〜8時間）に薄赤色の光の下で行われました。 性的にナイーブなままの動物は、性的に経験のある男性と同じ部屋で取り扱われ、収容されたため、経験を積んだ動物と同程度の攪乱、環境の新しさ、および遠い女性の匂いにさらされた。 すべての実験について、性的経験を積んだ男性のグループを性的経験についてマッチングした（射精数、ならびに最後の交配セッション中の射精および挿入の潜時に基づく）。
実験1
実験1と2は、断続的な交配と環境の影響をテストするために異なるパラダイムを利用しました。 実験1では、性的経験を積んだグループの動物は、5-3日の間隔をあけて4断続的な交尾セッションを受け、その間、ホームケージで3交尾シリーズ（射精を含む）または60分のどちらか早い方で交尾しました。 5回を超える累積交尾系列を完了した動物は、性的経験があると見なされた。 性的にナイーブな動物には女性のパートナーは与えられませんでした。 最後の交配セッションの1週間後、性的経験のある未経験の動物をAMPH（0.5 mg / kg）またはSALを受けた合計4つのグループ（未経験のアンフェタミン：NA、経験のあるアンフェタミン：EA、未経験の生理食塩水：NS）に分けた。経験豊富な食塩水：ES; n = 6（それぞれ）。
実験2
この実験は3つの点で実験1と異なっていました：1。 動物は連続した日の間に1つの射精に交配しました。 2 動物は、AMPHを受けたのと同じケージ（LAC内）で交配した。 3 ＡＭＰＨ後の自発運動活性は、性的経験後の３つの異なる時点で分析した。 性的に経験した動物は、LACで7連続連日セッションを受け、LACへの配置と女性の導入との間の15分の間に自発運動を記録した。 性的にナイーブな動物を交配することなく7回連続してLACに入れた。 最終交配セッションの翌日（実験のＸＮＵＭＸ日）、ＡＭＰＨ（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ）またはＳＡＬ（ナイーブアンフェタミン：ＮＡ；経験アンフェタミン：ＥＡ；ナイーブ生理食塩水：ＮＳ； ＮＡ）の注射直後に動物をＬＡＣに入れた。経験豊富な生理食塩水：ＥＳ； ｎ ＝それぞれＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）および自発運動量を記録した。 最終交配セッションの１週間後に動物を再度ＬＡＣで試験した（ＸＮＵＭＸ日）。 8日にAMPHを受けた動物は0.5日にSALを受け、動物は8日にSALを受けた動物は9日にAMPHを受けた。 ナイーブで経験豊富な動物の半分は、1日後にRNA抽出のために屠殺された（データはこの報告に含まれていない）。 最後の交配セッション（ＸＮＵＭＸ日）の１ヶ月後、残りの半分の動物（ナイーブ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ；経験あり、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）にＡＭＰＨを与え、そして自発運動を記録した。
データ解析
自発運動
AMPHまたはSAL注射後の3分について、データを90分のビンに集めた。 結果は各群の平均±SEMとして示し、二元配置分散分析（実験1、実験2日数8〜14：要因：性的経験、薬物治療）、または一元配置分散分析（実験2日35および活性）を用いて分析するセッションを交配する前に、要因：性的経験）。 事後 比較は、有意性をp値<0.05に設定したFisherLSDテストを使用して行われました。
条件付き場所設定（CPP）テスト
装置
ＣＰＰは、小さい中央部によって分離された、視覚的および触覚的合図によって区別可能な２つのより大きな外側チャンバー（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸｃｍ）からなる３コンパートメント装置（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．、米国、バーモント州セントオールバンズ）で実施した。コンパートメント（28×22×21cm） この装置は、運動活動の追跡および測定の自動分析のための光ビームを備えていた。
コンディショニングとテスト
CPPの調整およびテストは、明期の前半に行われました。 各動物の初期の好みを決定するために予備試験を行った。 どちらのチャンバーで過ごした時間の間にも有意差は検出されなかった。 翌日、雄ラットをＸＮＵＭＸ分、ＡＭＰＨ対チャンバーまたはＳＡＬ対チャンバーに閉じ込めた。 翌日、ラットは相反する方法で反対の治療を受けた。 手続き的に事前テストと同じ事後テストが最終日に行われました。
実験3
性的経験を積んだグループの動物はテストケージで5連続連日セッションを受けた。 日1は最初の交配日に割り当てられました。 対照雄は性的にナイーブなままであったが、連続した1日の間毎日5時間、清潔な試験ケージに入れた。 動物を異なる用量のＡＭＰＨ（ｍｇ ／ ｋｇ； ｓ．ｃ．）を投与された群に分けた（ナイーブ：ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、それぞれｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ；経験：ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 -0.5（それぞれ）。 1.0日に事前テスト、2.5日と5.0日に条件付け試験、7日に事後テストを行いました。 このスケジュールは、コンディショニングの前に性行動から8日間の禁欲を許容した。
実験4
性的に経験を積んだ男性は、実験5と同一の3連続交配日を通して性的経験を積んだ。 実験4との主な違いは、動物が性的経験を積んでいる間にCPP検査が行われたということであり、したがって性行動からの禁断期間はありませんでした。 代わりに、条件付け試験は最初の3交尾セッションの後に始まりました。 動物を異なる用量のＡＭＰＨ（ｍｇ ／ ｋｇ； ｓ．ｃ．）を投与された群に分けた（ナイーブ：ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、ＮＸＮＵＭＸ、それぞれｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ；経験：ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ＥＸＮＵＭＸ、ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 -0.5（それぞれ）。
データ解析
CPPスコアは、ポストテスト中にペアのチャンバーで費やされた時間（秒）からプレテストを差し引いたものとして、各イマルについて計算されました。 グループ平均を計算し、対応のないt検定を使用してSAL処理グループ（E0）と比較しました。 すべての実験で、有意性はp値<0.05に設定されました。
ゴルジ実験
実験5
性的に経験を積んだグループの男性を受容的な女性と一緒に試験ケージに入れ、60の連続した日の間に、1回の射精または7分のどちらか早い方まで交尾させた。 対照男性は性的にナイーブなままであったが、彼らのホームケージから取り出され、7日間連続して毎日30分間、清潔なテストケージに入れられた。 最後の交配セッションまたは試験ケージへの曝露の１日後（ＮＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ； ＥＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）またはＸＮＵＭＸ日（ＮＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ）のいずれかで経験豊富または未経験動物の群を殺した。 性的経験のあるグループは経験に違いはありませんでした。
組織処理
最後の交配セッションまたは試験ケージへの曝露の1日後または1週間後に、動物に過剰量のペントバルビタールナトリウム（ip）を与え、500 mLの食塩水で灌流した。 ＰｕｇｈおよびＲｏｓｓｉから適合された方法を使用して、脳をゴルジ - コックス染色のために処理した。62） 詳細については 補足1.
データ分析
カメラLucidaの描画は、各動物の尾側のNAcコア領域とシェル領域の5-7ニューロンで作成されています。 樹状分枝の全体または大部分が見え、隣接する細胞と区別しやすい細胞を選択した。 樹枝状分枝は遠心順によって定量化された（63）および動物あたりの平均を計算した。 樹状突起棘は、細胞あたり2つの二次樹状突起の40μm長さ（動物あたり4〜7細胞）で定量した。 二元配置分散分析（因子：性的経験および禁断期間）およびフィッシャーLSD検定を用いてグループ平均を比較した 事後に 解析。
結果
実験1
実験1の目的は、性的経験が雄ラットのAMPHに対する自発運動反応に影響を及ぼすかどうかを決定することでした。 90 mg / kgのAMPHまたはSALによる治療の後、0.5分の間の自発運動量を性的経験のある未経験ラットにおいて測定した。 実験1の結果は、 図1。 両性体験（F1,22= 15.88; p = 0.0006）と薬物治療（F1,22= 45.00; p <0.0001）は自発運動に有意な影響を及ぼし、性的経験と薬物治療の間の双方向の相互作用が観察されました（F1,1,22= 14.27; ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 具体的には、ナイーブ動物も経験豊富動物も、適切なＳＡＬ対照と比較して、ＡＭＰＨに対する有意に増加した自発運動応答を示した。 さらに、性的経験を積んだラットは、ナイーブな動物と比較して、AMPHに対する自発運動反応の増加を示した。 性的経験のある未経験ラットは、SALに対する反応に違いはありませんでした。
ＸＮＵＭＸ分およびＸＮＵＭＸ分のより短い時間間隔におけるＡＭＰＨに対する自発運動反応の分析は、 図1、パネルＣ〜Ｆ。 性的に経験を積んだ男性は、90分の試験期間を通して、ナイーブラットと比較してAMPHに対する自発運動反応の増加を示した。 さらに、性的に経験を積んだラットは、90分の試験期間を通して、そのSAL対照と比較してAMPHに対する自発運動反応の増加を示したが、未経験の動物は、最後の30分間隔の間に有意に高い自発運動反応のみを示した。図1; p値は図の凡例に記載されています。
実験2
実験2の目標は、性的経験が連続した日の間に交尾した動物、およびそれらがAMPHにさらされたのと同じ環境で交尾する動物の運動感作性をもたらすかどうかをテストすることでした。 性別ペアにされた環境への曝露は、各交配セッションの前の15分の間に自発運動の増加を引き起こしました（補足資料1の図S1性的行動と環境との間の学習された関連性を例証します。 さらに、実験2は、性的経験を積んだ雄ラットにおけるAMPHに対する自発運動感作の時間的パターンを調べた。 AMPHまたはSALに対する自発運動反応は、最後の交配セッションの1日後（Day 8）、1週間後（Day 14）および1ヶ月後（Day 35）に測定した。 実験ＸＮＵＭＸと同様に、性的経験を積んだラットは、ナイーブな動物と比較して、ＡＭＰＨに対してより大きい自発運動反応を示した。 さらに、この影響は3つのテスト日すべてで明らかでした。 図2 最も強い差異が観察された試験の最後のＸＮＵＭＸ分中の自発運動を例示し、最初のＸＮＵＭＸ分のデータを図４に示す。 図S2（補足1）。 ナイーブ動物と経験豊富な動物は、いずれの試験日においてもSALに対する反応に違いはなく、AMPHを受けたラットは、そのSAL対照と比較して自発運動量の増加を示した（図2; p値は図の凡例に記載されています。
実験3
実験3は条件付きAMPH報酬に対する性的経験の影響を調べた。 最後の交尾セッションの10日後に、AMPH CPPを性的にナイーブで経験豊富な男性でテストした。 性的経験を積んだ動物は強化された条件付きAMPH報酬を示します。 具体的には、性的に経験を積んだ男性は、低用量の0.5および1.0 mg / kgではAMPHペアチャンバーを強く選択したが、高用量の2.5または5.0 mg / kgではそうではなかった。 対照的に、性的にナイーブな男性は、より高用量の2.5と5.0 mg / kgではAMPHペアチャンバーに強い嗜好しか形成せず、低用量ではそうではなかった（図3A; p値は図の凡例に記載されています。
実験4
実験3は、性的経験とそれに続く禁欲の期間が条件付きAMPH報酬の増強をもたらすことを証明した。 実験4は条件付きAMPH報酬に対する性的経験の影響がこの禁欲期間に依存しているかどうかを調査した。 結果は、性的経験を積んだ動物はAMPHの条件付き報酬値の増加を示さなかったことを示した。 性的に経験を積んだナイーブな動物は、より高用量の2.5および5.0 mg / kgのAMPHペアチャンバーに強い選択を示した。 しかしながら、性的経験のある男性も未経験の男性も、低用量の0.5および1.0 mg / kg用量でCPPスコアの増加を示さなかった。 最低投与量の0.5 mg / kgでさえ嫌悪反応を引き起こしたが、これはAMPH対室の性的経験のある動物でのみ有意に達した（図3B; p値は図の凡例に記載されています。
実験5
実験5の目的は、性的経験の後に、中辺縁系、特にNAcの形態学的変化を調べることでした。 形態学的変化は1週間で明らかになった（図4H、J、L; p値は図の凡例に記載されていますが、1日ではありません（図4G、IおよびK）、最後の交配セッション後。 特に、樹状突起数の有意な増加（樹状分岐の増加を示す）がNAcコアおよびシェルで検出された（図4HとJ） さらに、樹状突起棘の数は、性別の経験から1週間後ではあるが1週間ではなく、シェル領域とコア領域の両方で有意に増加した（図4L).
考察
この研究は、性的経験および性的行動からの経験後の禁欲が雄ラットの中側縁系における機能的および形態学的変化を誘発することを証明している。 性的経験の後、感作された自発運動反応およびAMPHによる増強された条件付き報酬の形で機能的変化が明らかになった。
感作された自発運動反応は、1日という早い時期に観察され、最後の交配セッション後28日まで維持された。. それとは対照的に、条件付きAMPHの強化された報酬は、性行動からの禁欲期間後に初めて明らかになりました。 性的に経験した動物における最後の交配セッションの後、NAcのコアとシェルのサブ領域の両方における形態学的変化が7日に観察されたが1日には観察されなかった。 これらのデータを総合すると、性的経験が中縁辺縁系の可塑性を誘発すること、および交配からの禁断期間がいくつかの辺縁辺縁系変化の発生には不可欠であることを示しています。
自然のやりがいのある行動や虐待の薬物が同じ神経経路の中で作用することはよく知られています（64） 確かに、乱用薬物はやりがいのある行動の表現に影響を与えることが証明されています（65–67雄性ラットの性行動を含む）67–70） 薬物投与の繰り返しによって引き起こされる性行動および動機づけの変化は、薬物の中止または禁断期間、ならびに薬物が提示された環境に左右される。 現在の研究では、性的行動へのばく露は乱用薬物に対する反応性を変化させることが示された。 性的に経験を積んだ雄ラットはAMPHの自発運動効果に敏感であり、そしてこの現象は長期間持続しそして交配からの禁断期間と無関係であることが決定された。 さらに、感作された自発運動反応は、交配スケジュールまたは交配環境とは無関係であり、薬物曝露と同じまたは異なる環境で起こった連続的または断続的な交配セッションの後に観察された。 S女性ハムスターで行われた試験は、性的経験のある女性ハムスターがAMPH誘発自発運動反応のより早い開始を示すことを示した 性的にナイーブなコントロールと比較して（71） しかしながら、げっ歯類は精神刺激薬に対して性的二型反応を示す（72–73） したがって、現在の研究は雌ハムスターにおける発見を拡大し、雄ラットにおいて、性行動後の覚醒剤に対する促進された自発運動反応の早い開始および長い期間を実証している。
現在の研究からは、性行動のどの要素がAMPH自発運動感作に寄与しているか、そして社会的相互作用が十分であるかどうかは不明である。 性的経験の基準に達していない実験的な2の動物（量と侵入の表示はされたが、交尾セッション中に5射精と交尾しなかった）は感作反応を示さなかった（補足資料3の図S1） したがって、追加の実験を行った。その間、男性は身体的な相互作用なしに受容性の女性にさらされるか、またはマウントと侵入を示し、どちらもAMPHに対する感作された自発運動反応を引き起こさなかった。補足資料4の図S1） したがって、社会的相互作用はAMPH感作に対する性的経験の影響に寄与しているようには思われないが、むしろ射精を含む交尾はこの形の可塑性にとって不可欠であると思われる。
敏感な行動反応に加えて、性的経験はAMPHの条件付き報酬価値を高めますが、性的報酬からの禁欲後にのみ。 CPPを用いた以前の研究は、精神刺激薬または麻薬への反復曝露が薬物誘発性の自発運動感作と一致して薬物性の報酬効果を増強することを示した（22–24） 5日間のコカイン（10 mg / kg）、d-アンフェタミン（0.5 mg / kg）またはモルヒネ（5 mg / kg）の反復投与は、薬物前処置の中止後の3日間試験したときにコカインのやりがいのある効果を敏感にする。 感作効果は、ＳＡＬ前処置対照動物と比較して、より少ない条件付け試験（ＸＮＵＭＸからＸＮＵＭＸ）およびより低い薬物用量で条件付嗜好を観察することによって示された。 コカインの最終的な前処理の後、コカインの繰り返しによって引き起こされた感作された条件付き報酬は3日で発見されたが2日では発見されなかった（23） 5日のモルヒネ（5.0 mg / kg）を利用した同様の研究は、コンディショニングが薬物前処置の3、10、または21日後に開始したときのモルヒネに対する増強されたコンディショニング報酬反応を示す。 この増強された反応は、モルヒネ前処置後の1日には存在しなかった（24） Sこれらの知見は、精神刺激薬と鎮静薬の両方に対する感作または交差感作条件付き報酬には、少なくとも3日の薬物禁断期間が必要であることを示唆しているｓ。 S薬物投与の繰り返しのような実際の経験は、報酬が取り除かれると、この感作された薬物反応性の原因である中側辺縁系に同様の神経適応を刺激しているかもしれません。 報酬の禁欲がストレスと関連しているのかどうかは現在不明であり、したがって観察された変化に寄与する心理的ストレス要因として作用する。
明らかに、自然と薬物報酬の効果の間に相互作用があります。 報酬交差感作は性行動と薬物の両方の長期持続効果が共通の細胞または分子機構によって仲介されることを示唆する。 したがって、性行動に起因する変化は、性行動の強化要素を調節し、したがって、一般に報いる行動の積極的な強化に重要である可能性があると仮定されています。 Hしかし、その後の性的報酬からの禁欲は、報酬獲得の増加の状態、または禁欲の効果と同様の習慣性物質の効果に対する脆弱性を誘発する可能性があります。 (25, 33, 74） 一般に、雄のげっ歯類における性行動は、性交を求める強迫的な捜索を引き起こさない。75ただし、禁欲の影響はテストされていません。
樹状突起形態は、学習および記憶の分野において詳細に検討されている。76–77）と中毒（59, 78–79そして、環境によって影響されることが知られています（80）およびホルモン因子（81–82). シナプス入力は主に樹状突起または樹状突起棘にあるので、それらは経験誘発性神経可塑性の最も可能性の高い標的である。 (26, 83). 生殖腺ホルモンの自然変動または投与は数時間以内に樹状突起変化を引き起こすことが判明している (84–87）。 ザ·また、システムへの摂動、そのようなストレス（88）または慢性コカイン（79）、ＸＮＵＭＸ時間以内に検出可能な樹状突起変化を引き起こす。
ここでは、NAcコアとシェルの両方における中型有棘ニューロンの樹状形態の変化は、24時間以内に観察されず、代わりに性的経験の後の禁断期間を必要とした。 性的経験とそれに続く禁欲によって誘発される構造変化は精神刺激薬への反復暴露後に見られるものと似ている (16–17, 26, 30） 対照的に、NAcのDAの枯渇は、樹状突起の数の減少と殻の複雑さをもたらす（18, 89). したがって、性的経験による変化は、NAcの内因性DA作用に依存している可能性があります。 しかし、交配によって誘発された形態学的変化は、最後の交配セッションから7日後に明らかになっただけであり、性的経験を積んだ動物における増強された条件付きAMPH報酬と一致する。 これらのデータは、樹状分枝および棘のこれらの増加が、AMPHに対する短期の自発的感作の発現に必要ではないことを示唆している。etは感作の維持と長期的な発現に役割を果たしているのかもしれない。 薬物の反復投与に関する以前の研究でも、NAcの長期感作と形態学的変化との間の不一致が指摘されている（89–94） 機能的関連性が形態学的変化とどのような関係にあるのかは不明のままであるが、それは機能および遺伝子発現の長期的変化において役割を果たす可能性がある。
要約すると、ここに提示されたデータは、性的な行動 - 自然なやりがいのある刺激 - が中側縁系に長期にわたる神経適応を誘発することがあることを示しています。 我々の調査結果は、行動の可塑性、特に感作された自発的反応が性的経験の直接的かつ長期的な結果であることを示唆している。 さらに、禁断期間は、観察されたＮＡｃの形態学的変化およびそれに続く条件付けされた薬物報酬の増強に重要な神経適応を可能にし得る。 この行動的および神経的可塑性は、薬物感作動物において見られるように、類似しているが同一ではないプロファイルに従う。 これらのデータは、我々が自然の報酬からの禁欲が薬物投与に対して脆弱な状態を誘発することを示すので、特に興味深いものである。 自然行動と乱用薬物の両方が神経適応を引き起こすこれらのシステムをどのように活性化するかを理解することは、一般に強化および報酬についてのより良い理解を私たちに提供し、薬物中毒のメカニズムへのさらなる洞察を提供し得る。
謝辞
Richtand博士は、NIHおよび退役軍人医療研究サービス局から助成金を受けています。 Richtand博士は、Forest Pharmaceuticals、Bristol-Meyers Squibb、およびGerson Lehrman Groupのコンサルタントを務めたことを報告しています。 スピーカーのBristol Meyer's SquibbおよびSchering-Plough Corporationに所属。 グランドラウンドでの発表：サウスダコタ大学およびサイウスLLCのサンフォード医学部 Janssen Pharmaceutical Research Research FoundationおよびAstra Zeneca Pharmaceuticals（治験薬のみ）から助成金を受けています。 この研究を支援するための以下の助成金を除いて、生物医学的な経済的利益または潜在的な利益相反は報告されていません。 Lique Coolen博士にカナダ（NSERC）ディスカバリー助成金（01）、そしてKERY PitchchersにNSERC（014591）からPGS-M奨学金。 ゴルジ加工を手伝ってくれたMaureen 014705 Fitzgeraldさん、そして 補足実験1.
脚注
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参考文献
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