コメント：Delta FosBは、依存症の主要な分子のXNUMXつです。 それは中毒の過程で上昇または蓄積し、中毒性のある行動を強化し、脳を再配線します。 中毒が化学的であるか行動的であるかにかかわらず、それは上昇します。 この研究は、それが性的活動と砂糖の消費の間に蓄積することを示しています。 研究者はまた、性的活動が砂糖の消費を増加させることを発見しました。 Delta FosBは、ある依存症に関与して別の依存症を強化している可能性があります。 問題は、ポルノの「過剰消費」がDeltaFosBにどのように影響するかということです。 DeltaFosBでキックするのはドーパミンなので、それはすべてあなたの脳に依存します。
詳細な研究：側坐核におけるΔFosBが自然な報酬関連行動に及ぼす影響
Jニューロサイエンス。 2008年8月28日; 41（10272）：10277〜10.1523。 土井：1531 /JNEUROSCI.08.2008-XNUMX。
Deanna L Wallace1,2、Vincent Vialou1,2、Loretta Rios1,2、Tiffany L. Carle-Florence1,2、Sumvan Chakravarty1,2、Arvind Kumar1,2、Danielle L. Graham1,2、Thomas A. GreenXXXUMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUM1,2とします。 J. DiLeone1,2、Eric J. Nestler3、およびCarlos A.Bolaños-Guzmán1,2,4+
+著者ノート
DLウォレスの現在の住所：カリフォルニア大学バークレー校、ヘレンウィリス神経科学研究所、バークレー、CA94720。
TL Carle-Florenceの現在の住所：Mary Kay Research Laboratories、テキサス州ダラス75379。
DL Grahamの現在の住所：Merck Laboratories、マサチューセッツ州ボストン02115。
TAグリーンの現在の住所：バージニアコモンウェルス大学、バージニア州リッチモンド23284。
EJネスラーの現在の住所：ニューヨーク州マウントサイナイ医科大学神経科学科10029。
抽象
乱用薬物への慢性的な曝露により側坐核（NAc）に誘導される転写因子deltaFosB（ΔFosB）は、これらの薬物に対する感作反応を媒介することが示されている。 しかしながら、自然の報酬に対する反応を調節することにおけるΔＦｏｓＢの役割についてはあまり知られていない。 ここでは、2つの強力な自然な報酬行動、スクロース飲酒と性行動が、NAc中のΔFosBのレベルを増加させることを証明します。 我々はその後、このようなΔFosB誘導がこれらの自然な報酬に対する行動反応にどのように影響するかを研究するためにウイルス媒介遺伝子導入を使用する。 本発明者らは、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現がスクロース摂取量を増加させそして性行動の側面を促進することを証明する。 加えて、我々は、増加したΔＦｏｓＢレベルを示す以前の性的経験を有する動物もまたスクロース消費の増加を示すことを示す。 この研究は、ΔＦｏｓＢがＮＡｃにおいて乱用薬物によって誘導されるだけでなく、自然のやりがいのある刺激によっても誘導されることを示唆する。 さらに、我々の調査結果は、NAcでΔFosBを誘発する刺激への慢性的な曝露が他の自然な報酬の消費を増加させる可能性があることを示しています。
イントロダクション
ΔFosBはFosファミリー転写因子であり、 fosB遺伝子の切断産物である（Nakabeppu and Nathans, 1991）。急性刺激に対する他のFosファミリータンパク質と比較して発現レベルは比較的低いが、その特異な安定性により慢性刺激後に脳内に高レベルに蓄積する（Nestler, 2008参照）。この蓄積は、乱用薬物の慢性投与、発作、抗うつ薬、抗精神病薬、神経病変、およびいくつかの種類のストレスなど、多くの種類の慢性刺激に対する反応として、領域特異的に起こる（総説については、Cenci, 2002 ; Nestler, 2008参照）。
ΔFosB誘導の機能的影響は、乱用薬物において最もよく理解されており、これらの薬物は側坐核（NAc）において最も顕著にこのタンパク質を誘導する。この反応は、事実上すべての種類の乱用薬物で報告されている（McDaid et al., 2006 ; Muller and Unterwald, 2005 ; Nestler, 2008 ; Perrotti et al., 2008 を参照）。NAcは腹側線条体の一部であり、乱用薬物の報酬作用にとって重要な神経基盤である。したがって、この領域におけるΔFosB誘導は、動物の乱用薬物の報酬効果に対する感受性を高め、薬物を入手しようとする動機も高める可能性があることを示唆する証拠が増えている。このように、側坐核におけるΔFosBの過剰発現は、動物にコカインまたはモルヒネに対する場所嗜好を発達させたり、より低い薬物投与量でコカインを自己投与させたり、漸進比率パラダイムでコカインのレバー押しを増強させたりする（Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ; Zachariou et al., 2006）。
薬物報酬の媒介における役割に加えて、NAcは自然報酬に対する反応の調節にも関与しており、最近の研究では自然報酬とΔFosBの間にも関係があることが示唆されている。自発的な車輪走行はNAcのΔFosBレベルを増加させることが示されており、この脳領域でのΔFosBの過剰発現は、2週間で走行がプラトーに達する対照動物と比較して、数週間続く走行の着実な増加を引き起こす（Werme et al., 2002）。同様に、高脂肪食はNAcでΔFosBを誘導し（Teegarden and Bale, 2007）、この領域でのΔFosBの過剰発現は食物報酬に対する道具的反応を増加させる（Olausson et al., 2006）。さらに、fosB遺伝子は母性行動に関与している（Brown et al., 1996）。しかし、ΔFosBと、最も強力な自然報酬の一つである性行動との関係については、ほとんど情報が得られていない。さらに、ΔFosBが、より強迫的で、さらには「中毒性」のある自然報酬行動モデルに関与している可能性については、さらに不明瞭である。例えば、いくつかの報告では、ショ糖摂取パラダイムにおいて中毒のような側面が示されている（Avena et al., 2008）。
自然の報酬行動におけるΔFosB作用についての我々の知識を拡張するために、我々はスクロース飲酒および性行動モデルにおけるNAc中のΔFosBの誘導を調べた。 我々はまた、NAcにおけるΔFosBの過剰発現がこれらの自然な報酬に対する行動反応をどのように修正するか、そしてある自然な報酬への事前の曝露が他の自然な報酬の行動を高めることができる場合。
材料と方法
全ての動物手順は、ユタ州南西医療センターの施設内動物管理使用委員会によって承認された。
性行為
性経験のある雄のスプラーグ・ドーリーラット（Charles River、ヒューストン、テキサス州）は、受容的な雌と射精するまで交尾させ、これを週に約1～2回、8～10週間、合計14セッション行うことで作出した。性行動は、記載されているように評価した（Barrot et al.、2005）。対照群の雄は、性経験のある雄と同じアリーナと寝床に同じ時間曝露させることで作出した。これらの対照群の雄と一緒にアリーナに雌を導入することはなかった。別の実験では、追加の実験群を作出した。雄を、まだ発情期に入っていないホルモン処理済みの雌に導入した。これらの雄は、マウンティングと挿入を試みたが、雌が受容的でなかったため、この群では性行動は起こらなかった。最後のセッションから18時間後、動物を灌流または断頭し、脳を組織処理のために採取した。別の動物群については、14回目の実験セッションから約5日後に、以下に述べる方法でショ糖嗜好性をテストした。詳細は補足資料を参照のこと。
スクロース消費
最初の実験（図 1a）では、ラットに 2 日間、水 2 本のボトルを自由に与え、その後、水とスクロースを 1 本のボトルでそれぞれ 2 日間ずつ、スクロース濃度を段階的に増加させて (0.125 ～ 50%) 与えた。続いて 6 日間、水 2 本のボトルのみを与え、その後 2 日間、水 1 本のボトルと 0.125% スクロース 1 本のボトルを与えた。2 番目の実験（図 1b～c、図 2）では、ラットに水と 10% スクロースを 1 本のボトルで 10 日間自由に与えた。対照群の動物には水 2 本のボトルのみを与えた。動物は灌流または急速断頭され、脳は組織処理のために採取された。
二瓶選択テスト
2本ボトル選択パラダイムは、以前に記載された方法（Barrot et al., 2002）に従って実施された。手術前に、個体差の可能性を制御するために、動物は暗期の最初の30分間に、水と1%スクロース溶液の2本ボトル選択手順で事前テストされた。ウイルス媒介遺伝子導入（下記参照）から3週間後、追加の行動テストを行う前に、水のみを与えられた動物は、水と1%スクロース溶液の30分間の2本ボトル選択手順でテストされた。
性的経験のある動物および対照動物は、性行動の前に試験前の手順を受けていなかった。 性行動（または対照）行動の第14回のセッションの5日後、動物は、それらの暗明サイクルの最初の1分の間に、水と30％スクロース溶液との間で2ボトル選択試験を受けた。 性的経験のある動物と対照動物の別々の群を、性行動後のΔFosBレベルを測定するため、および性行動がショ糖嗜好性に及ぼす影響を研究するために使用した。
ウェスタンブロッティング
パンチ解剖によって得られたNAcの解剖標本は、以前に記載された方法（Perrotti et al., 2004）に従って、ウサギポリクローナル抗FosB抗体（抗体特性についてはPerrotti et al., 2004を参照）と、コントロールタンパク質としてグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）に対するモノクローナル抗体（RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA）を用いてウェスタンブロッティングにより解析した。ΔFosBタンパク質レベルはGAPDHで正規化し、実験サンプルとコントロールサンプルを比較した。詳細は補足方法を参照のこと。
免疫組織化学
動物に灌流を行い、脳組織を既報の免疫組織化学法（Perrotti et al., 2005）を用いて処理した。報酬刺激への最後の曝露が解析の18～24時間前に行われたため、汎FosB抗体（SC-48; Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA、USA）で検出されたすべてのFosB様免疫反応性をΔFosB（Perrotti et al., 2004、2005）を反映しているものとみなした。詳細は補足方法を参照のこと。
ウイルス媒介遺伝子導入
雄のスプラーグ・ドーリーラットに手術を行った。アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを、既報（Barrot et al., 2005）に従って、側坐核（NAc）に片側1.5 µlずつ両側性に注入した。40 µmのクレシルバイオレット染色切片を用いた実験後、正しい位置への注入を確認した。ベクターには、緑色蛍光タンパク質（GFP）のみを発現するコントロール（AAV-GFP）または野生型ΔFosBとGFPを発現するAAV（AAV-ΔFosB）（Zachariou et al., 2006）を用いた。NAc内でのトランスジーン発現の時間経過に基づき、トランスジーン発現が最大となるAAVベクター注入後3～4週間後に動物の行動を検査した（Zachariou et al., 2006）。詳細は補足方法を参照のこと。
統計分析
有意性は、0.05因子反復測定ANOVAとスチューデントのt検定を使用して測定されました。これらは、多重比較のために注記されている場合は修正されました。 データは平均±SEMとして表されます。 統計的有意性は* p <XNUMXとして定義されました。
結果
スクロースへの慢性曝露はスクロース摂取量の増加と感作様行動を誘導する
2日間2本のボトルで水を飲ませた後、2日ごとにスクロース濃度を約2倍にする2ボトル選択パラダイムを実施しました。スクロース濃度は0.125%から始まり、50%まで増加しました。動物は0.25%のスクロースまではスクロースを好む傾向を示さず、それ以降はすべての高濃度で水よりもスクロースを多く飲みました。0.25%の濃度から始まり、動物はスクロースを徐々に飲み、5%と10%で最大スクロース量に達しました。20%以上では、総スクロース摂取量を一定に保つためにスクロース量を減らし始めました（図1aと挿入図）。このパラダイムの後、動物は6日間2本のボトルで水のみを飲み、その後2日間0.125%のスクロースボトルか水かを選択させました。この濃度では、動物は水よりも多くのショ糖を摂取し、1日目にこの濃度のショ糖に初めて曝露された際に観察された嗜好性の欠如と比較して、顕著なショ糖嗜好性を示した。
最大摂取量は10%濃度で達成されたため、未処置の動物には10日間、水1本と10%スクロース1本のどちらかを選択させ、水2本のみを与えた対照群と比較した。スクロースを与えられた動物は、10日目までにスクロース摂取量が増加した（図1b）。また、対照動物と比較して、スクロースへの曝露を継続した後に有意に体重が増加し、その体重差は時間とともに拡大した（図1c）。
スクロース飲酒はNAc中のΔFosBレベルを増加させる
我々は、10%スクロース投与条件下でこれらの動物の側坐核におけるΔFosBレベルをウェスタンブロッティング（図2a）および免疫組織化学（図2b）を用いて解析した。両方法とも、対照動物と比較して、スクロース投与を受けた動物ではこの脳領域でΔFosBタンパク質の誘導が認められた。ΔFosBタンパク質の全配列は全長FosBの配列内に含まれているため、FosB様免疫反応性を検出するために用いられる抗体は両方のタンパク質を認識する（Perrottiら、2004、2005） 。しかし、ウェスタンブロッティングでは、スクロース摂取によって有意に誘導されたのはΔFosBのみであることが明らかになった。これは、免疫組織化学で観察されたシグナルの差がΔFosBを表していることを示している。図2bで観察された増加は側坐核のコアとシェルで認められたが、背側線条体では認められなかった（図示せず）。
性行動は、NAcのΔFosBレベルを増加させる
次に、慢性的な性行動が NAc における ΔFosB の誘導に及ぼす影響を調べた。性経験のある雄ラットに、8～10 週間にわたって 14 回のセッションで、射精するまで受容的な雌ラットとの無制限のアクセスを許可した。重要なことに、対照動物はホーム ケージの対照ではなく、テスト日に同様のハンドリングを行い、開放フィールド アリーナと寝床に同じ時間交尾を行ったが受容的な雌ラットには曝露させず、嗅覚とハンドリングの影響を制御することで作成した。ウェスタン ブロット法を用いて、性経験により対照群と比較して ΔFosB レベルが有意に増加し(図 2a )、全長 FosB は検出されなかったことがわかった。これらのデータと一致して、免疫組織化学により、NAc のコアとシェル両方で ΔFosB 染色が増加したことが明らかになった (図 2c ) が、背側線条体では増加しなかった (図示せず)。
性経験のある動物で観察されたΔFosBの増加が、社会的相互作用やその他の交尾とは関係のない刺激によるものではないことを確認するために、ホルモン処理した雌に曝露させたが交尾させなかった非交尾雄を作製した。これらの雄は、別の嗅覚アリーナ対照動物群と比較してΔFosBレベルに差が見られなかった（図2a）。これは、ΔFosB誘導が社会的または交尾とは関係のない合図ではなく、性的行動に応じて起こることを示唆している。
NAcにおけるΔFosBの過剰発現はスクロース摂取量を増加させる
数週間にわたってΔFosBを安定的に発現させるウイルス媒介過剰発現システム（Zachariou et al., 2006）（図3a）を用いて、特にNAcを標的とした高レベルのΔFosBがスクロース飲水行動に及ぼす影響を調べた（図3b）。まず、手術前のスクロース摂取プレテストで、ベースラインのスクロース行動に差がないことを確認した（AAV-GFP：6.49±0.879 ml、AAV-ΔFosB：6.22±0.621 ml、n=15/グループ、p>0.80）。手術から3週間後、ΔFosBの発現が約10日間安定していた時点で、動物に手術後のスクローステストを行った。AAV-ΔFosBグループは、AAV-GFPコントロールグループよりも有意に多くのスクロースを飲んだ（図3b）。両群間で水分摂取量に差は見られなかった（AAV-GFP：0.92±0.019 ml、AAV-ΔFosB：0.95±0.007 ml、n=15/群、p>0.15）。これは、ΔFosBの効果がスクロースに特異的であることを示唆している。
NAcにおけるΔFosBの過剰発現は性行動に影響を与える
次に、NAcにおけるΔFosBの過剰発現が未経験動物と経験動物の性行動を調節するかどうかを調べた。AAV -ΔFosBと-GFPを投与した経験動物の間で性行動のパラメーターに違いは見られなかったが（補足表S1参照）、未経験動物におけるΔFosBの過剰発現は、最初の性行動経験で射精に至るまでに必要な挿入回数を有意に減少させた（図3c）。また、最初の性行動経験後、ΔFosB群では射精後間隔が減少する傾向が見られた（図3c）。対照的に、未経験動物と経験動物のいずれにおいても、マウント、挿入、または射精の潜伏時間に違いは見られなかった（補足表S1参照）。同様に、挿入率（挿入回数/[挿入回数+マウント回数]）にも違いは見られなかったが、これは各群におけるマウント回数のばらつきが大きいためと考えられる。
性的経験はスクロース摂取量を増加させる
スクロース摂取と性体験の両方の後、NAcでΔFosBレベルの増加が見られ、ΔFosBの過剰発現が両方の報酬に対する行動反応に影響を与えることから、一方の報酬への事前の曝露が他方の報酬に対する行動反応に有意な影響を与えるかどうかを調べることは興味深い。性体験の前に、未経験の動物はランダムにコントロール条件または性行為条件に割り当てられた。その後、動物は前述のように、8〜10週間にわたって性体験またはコントロール条件に曝露された。最後の性行為セッションから5日後、動物は1本の水ボトルと1本のスクロースボトルの間で30分間の2ボトル選択パラダイムにかけられた。性体験した動物はコントロール群よりも有意に多くのスクロースを飲んだことがわかった（図3b）。性経験のある動物と対照動物の間で水分摂取量に差は見られなかった（対照：1.21±0.142 ml、性経験あり：1.16±0.159 ml、n=7–9、p=0.79）。このことから、この効果はスクロースに特異的であることが示唆される。
議論
この研究は、性行為やスクロースに関連する自然な報酬行動におけるΔFosBの役割を解明するという、これまでの文献のギャップを埋めるものです。まず、自然な報酬に慢性的に曝露された後、脳の重要な報酬領域であるNAcにΔFosBが蓄積するかどうかを調べました。この研究の重要な特徴は、薬物自己投与パラダイムになぞらえて、動物に行動の選択肢を与えたことです。これは、ΔFosBレベルへの影響が報酬の自発的な摂取に関連していることを保証するためです。スクロースモデル（図1）は、他のスクロース摂取モデルと比較して、中毒のような行動の側面を示しています。報酬とコントロールの選択、逆U字型の用量反応曲線、離脱後の感作反応、過剰摂取などです。このモデルでは、毎日間欠的に砂糖を摂取するモデル（Avena et al., 2008 ）などの他のモデルでは見られない体重増加も引き起こします。
我々のデータは、2つの主要な自然報酬であるスクロースとセックスの両方が、NAcにおけるΔFosBレベルを増加させることを初めて明らかにした。これらの増加は、ウェスタンブロッティングと免疫組織化学によって観察された。両方の方法を使用することで、観察されたタンパク質産物が確かにΔFosBであり、 fosB遺伝子の別の産物である全長FosBではないことが保証される。スクロースとセックスによるΔFosBの選択的誘導は、ほぼすべての種類の乱用薬物の慢性投与後のNAcにおけるΔFosBの選択的誘導と類似している（序論を参照）。ただし、注目すべきは、ここで自然報酬に対する反応として観察されたNAcにおけるΔFosB誘導の程度は、薬物報酬で見られるものと比較して小さいという観察である。スクロース摂取と性行動は、ΔFosBレベルを40～60%増加させたが、多くの乱用薬物では数倍の誘導が見られた（Perrotti et al., 2008）。
本研究の 2 番目の目的は、NAc における ΔFosB 誘導が自然な報酬関連行動に及ぼす機能的影響を調査することであった。ΔFosB が薬物報酬に及ぼす影響に関するこれまでの研究の多くは、誘導可能な二重トランスジェニックマウスを使用しており、ΔFosB の発現は NAc と背側線条体に標的化されている。これらの ΔFosB 過剰発現マウスは、コカインやオピオイドに対する行動反応が増強され、車輪走行や食物に対する道具的反応も増加した (序論を参照)。本研究では、より最近開発されたウイルス媒介遺伝子導入システムを使用して、雄ラットの標的脳領域で ΔFosB を安定的に過剰発現させた ( Zachariou et al., 2006 )。本研究では、ΔFosB 過剰発現により、対照動物と比較してスクロース摂取量が増加したが、両群間で水分摂取量に差は見られなかった。
我々はまた、ΔFosBが性行動にどのように影響するかを調査した。我々は、NAcにおけるΔFosBの過剰発現が、性的に未経験の動物の射精に必要な挿入回数を減少させることを示した。これは、マウント、挿入、または射精潜時の変化など、未経験の性行動における他の差異とは一致しなかった。さらに、ΔFosBの過剰発現は、性的に経験のある動物の性行動のどの側面にも影響を与えなかった。NAcの操作が性行動に影響を与える能力は、この脳の報酬領域が性行動を調節するという証拠が増えていることを考えると驚くべきことではない（Balfour et al., 2004 ; Hull and Dominguez, 2007）。ΔFosBによって誘発される挿入回数の減少は、NAcでΔFosBを過剰発現する未経験の動物が経験のある動物のように行動するという点で、性行動の強化を反映している可能性がある。例えば、性行為を繰り返した際の実験では、動物は射精に至るまでの挿入回数が少なくて済むことが示されています（Lumley and Hull, 1999）。また、ΔFosBの過剰発現によって射精後間隔（PEI）が短くなる傾向も、性的に活発で経験豊富な雄で観察される行動と一致しています（Kippin and van der Kooy, 2003）。これらの知見を総合すると、経験のない動物におけるΔFosBの過剰発現は、経験のある動物や性的に活発な動物に似せることで、性行動を促進する可能性があることが示唆されます。一方、経験のある動物の性行動に対するΔFosBの過剰発現の有意な影響は観察されませんでした。性行動に関するより複雑な行動研究（例えば、条件付け場所選好）によって、ΔFosBの可能性のある影響をより明確に区別できるかもしれません。
最後に、ある自然報酬への事前の曝露が別の自然報酬への行動反応にどのように影響するかを調査しました。具体的には、以前の性的経験がスクロース摂取量に及ぼす影響を調べました。対照群と性的経験のある動物の両方がスクロースを強く好む傾向を示しましたが、性的経験のある動物は、水分摂取量に変化がないにもかかわらず、はるかに多くのスクロースを摂取しました。これは興味深い発見であり、ある報酬への事前の曝露が、報酬感受性の分子基盤（例えばΔFosB）が部分的に共有されている場合に予想されるように、別の報酬刺激の報酬価値を高める可能性があることを示唆しています。この研究と同様に、以前に性的行動に曝露された雌ハムスターは、コカインの行動効果に対する感受性が高まっていることが示されています（Bradley and Meisel、2001）。これらの発見は、現在の報酬の知覚価値が過去の報酬への曝露に基づいて構築されるという、脳の報酬回路内の可塑性の概念を支持しています。
要約すると、ここに提示された研究は、乱用薬物に加えて、自然の報酬がNAc中のΔFosBレベルを誘発するという証拠を提供する。 同様に、この脳領域におけるΔFosBの過剰発現は、以前に薬物報酬について観察されたように、自然の報酬に対する動物の行動反応を調節する。 これらの知見は、ΔFosBが報酬メカニズムの調節においてより一般的な役割を果たすことを示唆し、そして多くの種類の薬物および自然の報酬にわたって観察された交差感作を媒介するのを助け得る。 同様に、我々の結果は、NAcにおけるΔFosB誘導が薬物嗜癖の重要な側面だけでなく、自然の報酬の強制的な消費を伴ういわゆる自然嗜癖の側面も媒介する可能性を提起している。
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