- フルスタディ
- 卑劣な 説明 - ストレス耐性については、DeltaFosBに感謝します
Nat Neurosci。 2010 6月。 13(6)：745-752。 オンラインで公開された2010 May 16。 土井： 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 アルフレッドJ.ロビソン,1、* Quincey C. LaPlant,1、* ハーブE.コヴィントン、III,1 デビッドM.ディーツ,1 大西義則,1 エゼキエル・ムゾン,1 アウグストゥスJ.ラッシュ、III,2 エミリーL.ワッツ,1 ディアナL.ウォレス,2、§ セルジオD.イニグス,3 大西洋子,1 ミシェルA.シュタイナー,4 ブランドンウォーレン,3 Vaishnav Krishnan,2 レイチェルL.ネヴェ,5 Subroto Ghose,2 オリヴィエ・ベルトン,2、§ キャロルA.タンミンガ,2 & エリックJ.ネストラー1
この記事の出版社による最終編集版は、 Nat Neurosci
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抽象
脳に対するストレスの影響に関する膨大な文献とは対照的に、レジリエンスの分子メカニズム、ストレスの有害な影響から逃れるためのある個人の能力については比較的ほとんど知られていません。 H転写因子ΔFosBがマウスの回復力の必須メカニズムを媒介することを我々は示している。 慢性的な社会的敗北ストレスに応答して、側坐核、重要な脳の報酬領域におけるΔＦｏｓＢの誘導は、回復力にとって必要かつ十分である。 ΔFosB誘導はまた、社会的敗北によって誘導される行動病理を逆転させるための標準的な抗鬱剤、フルオキセチンの能力にも必要とされる。 ΔFosBは、グルタミン酸に対する側坐核ニューロンの応答性を低下させるGluR2 AMPAグルタミン酸受容体サブユニットの誘導、および他のシナプスタンパク質を介してこれらの効果を生み出す。。 まとめると、これらの知見は、回復力と抗うつ作用の両方の根底にある新しい分子経路を確立します。
はじめに
重度のストレスにさらされた人々は、非常に異なる反応を示し、ある者は危機を克服することができ、他の者は鬱病または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のような重度の精神病理学を発症する。 ストレスの多い状況、すなわち回復力に対処する能力は、慢性的なストレスに対する適切な行動的および心理的適応の発達に左右される1,2。 回復力を促進する心理的な構成要素には、コミットメント、忍耐、楽観主義、そして自尊心、そして感情を調整し適応的な社会的行動を発達させる能力が含まれます。 これらの形質は脳の報酬回路を暗示しており、それは病理学的表現型対回復性表現型の出現のための重要な決定因子であると思われる3,4。 脆弱性またはストレスに対する抵抗性の神経生物学的相関は、ヒトにおいて同定されているが、それらが感受性の原因または結果である程度は不明のままである。5.
うつ病およびPTSDの現在のげっ歯類モデルの中で、慢性的な社会的敗北ストレスは、長期的な生理学的誘発を引き起こす倫理的に有効なアプローチです。6–8 と行動9–11 社会的回避、無快感症、および不安様症状を含む、いくつかの神経回路および神経化学システムの活性化を含む変化12–15。 慢性であるが急性ではない抗鬱剤治療による社会的回避の正常化はそれをヒトにおける鬱病およびPTSDの側面を調べるための貴重なモデルにする11,16。 かなりの割合（〜30％）の慢性的に敗北したマウスは、敗北の負の行動的後遺症のほとんどを回避します10それによって、回復力の実験的調査を可能にします。 重要な脳の報酬領域である側坐核（NAc）内のいくつかのタンパク質の誘導は、敗北後の鬱病的な行動の発現に重要であることが示されています。10,11,17,18この脳の領域によって媒介される弾力性の分子基盤については、ほとんどわかっていません。 ここで、我々は、虐待の薬物、自然の見返り、およびいくつかの種類のストレスによってNAcに誘発されるFosファミリー転写因子であるΔFosBに焦点を当てることによって、この問題に取り組んだ。19–21.
結果
NAcにおけるΔFosBは社会的敗北ストレスに対する回復力を促進する
ＣＸＮＵＭＸＢＬ ／ ＸＮＵＭＸＪオスマウスを１０日間連続して社会的敗北にさらした。10,11そして、社会的回避の尺度に基づいて、敏感で回復力のある集団に分けられます。図1a）、他のいくつかのうつ病のような行動と相関10。 免疫組織化学によって測定された、慢性の社会的敗北後のNAcにおいて、ΔFosBの増加が見られた（図1b、c回復力のあるマウスでは、コアおよびシェルNAcサブ領域の両方においてΔFosBの最大の誘導を示した（）。図1b、c）。 さらに、ΔFosBのレベルと社会的相互作用の間に強い（p <0.01）相関関係が観察され（r = 0.80、NAcシェル; r = 0.85、NAcコア; r = 0.86、NAc全体）、ΔFosB誘導の程度がNAcは、動物が感受性と回復力のある表現型を示すかどうかの重要な決定要因となる可能性があります。 コアおよびシェルサブ領域を含むNAc解剖のウエスタンブロット分析により、回復力のあるマウスのみでΔFosB誘導が確認されました（参照 補足図1).
社会的敗北によるNAcのΔFosB誘導は回復力を仲介する
ΔＦｏｓＢ誘導の機能的帰結を試験するために、我々は、成体ＮＡｃおよび背側線条体において特異的にΔＦｏｓＢを誘導的に過剰発現するビットトランスジェニックマウスを使用した。22。 これらのマウスは、社会的敗北の4〜10日後に社会的回避を発達させる傾向が減少していた（図1dそれにより、ΔFosBが社会的ストレスに対して保護作用を発揮することを示唆している。 逆に、本発明者らは、ΔFosB活性に拮抗する転写的に不活性な短縮型cJun突然変異体であるΔcJunを誘導的に過剰発現させる二トランスジェニックマウスを使用した。23,24。 ΔＦｏｓＢを過剰発現するマウスとは対照的に、ΔｃＪｕｎを過剰発現するマウスは対照同腹仔よりも慢性的な社会的敗北に対してより敏感であり、敗北のＸＮＵＭＸ日後に最大回避行動を示す（図1e） ΔｃＪｕｎマウスはまた、１日強制水泳試験において増加した不動性、ならびに減少したスクロース嗜好性を示し、どちらも鬱病様行動の増加として解釈された（補足図2a、b） しかしながら、ΔＦｏｓＢまたはΔｃＪｕｎの過剰発現は、自発運動または不安様行動のいくつかのベースライン尺度を変えなかった。補足図2c – f） まとめると、これらの知見は、NAcおよび背側線条体におけるΔFosB活性の低下が、「対処」として推測される正の適応反応を低下させることを示唆している。7、慢性的なストレスに。
NAcにおけるΔFosBの減少はストレス感受性を促進する
慢性ストレス後のΔFosBの行動行動へのさらなる洞察を得るために、我々はマウスにおける鬱病様の異常を誘発する成人期の間の長期の社会的孤立を利用した。25 臨床的鬱病の主な危険因子です。 社会的に隔離されたマウスのNAcにおけるΔFosBレベルの減少を観察した（図2a、b） また、分離によってマウスが社会的敗北に対して劇的に脆弱になり、この分離によって引き起こされた脆弱性は、NAcにおいて選択的にΔFosBを過剰発現させることによって完全に逆転したこともわかった。図2c） 逆に、グループ収容対照マウスにおける、ΔJunDのウイルス過剰発現による、NAcにおけるΔFosB機能の遮断は、社会的敗北に対する感受性を促進した（図2c） ΔJunDは、ΔcJunと同様に、ΔFosBのドミナントネガティブアンタゴニストとして作用するN末端切断型変異体である（補足図3)23。 これらの知見は、ストレス脆弱性におけるNAc中の基礎レベルのΔFosBに直接関係する。
ΔFosBおよび社会的敗北に対する感受性に対する社会的孤立の影響
これらの知見の臨床的関連性を研究するために、鬱病患者および広範囲に適合した対照から得られた死後のヒトＮＡｃサンプルにおいてΔＦｏｓＢレベルを測定した。 本発明者らは、鬱病患者においてΔFosBレベルの約50％の減少を見出した（図2d）、ヒトの鬱病におけるΔＦｏｓＢの役割を支持する。 分析された憂鬱な人間には、死亡時に抗うつ薬を服用している人または服用していない人が含まれます（補足表1そして、我々はΔFosBレベルと抗うつ薬曝露との間に相関関係を見いださなかった。 抗うつ薬治療はマウスNAcのΔFosBレベルを増加させるという我々の観察に照らして（下記参照）、これらの知見はNAcにおいてΔFosBを誘発しないことがヒトにおける抗うつ反応の欠如の重要な決定因子であることを示唆する。
NAc中のΔFosBは抗うつ作用を仲介する
慢性抗うつ薬治療は感受性マウスに見られる敗北誘発性社会的回避を逆転させる11。 そこで我々は、NAcのΔFosB誘導が回復力だけでなく抗うつ作用のメカニズムでもあるかどうかを調べた。 20日間フルオキセチンで処置した非敗北対照マウスは、社会的行動に変化がないことを明らかにしたが、NAcシェル中にΔFosBの蓄積を示した（図3a、b）とコア（補足図4） 影響を受けやすいマウスのフルオキセチン治療は彼らの社会的回避を逆転させた（図3a）、以前に報告されたように、およびＮＡｃ中のΔＦｏｓＢレベルをさらに増強した。図3b, 補足図4).
NAcにおけるΔFosB誘導はフルオキセチンの抗うつ効果を仲介する
フルオキセチンの行動効果におけるそのようなΔＦｏｓＢ誘導の関与を直接試験するために、我々は以前に敗北させたマウスのＮＡｃにおいてΔＪｕｎＤまたはＧＦＰ単独（対照として）を過剰発現させた。 次いで、各群のマウスの半分をさらに３週間フルオキセチンまたはビヒクルで処置した。 予想通り、NAc中でGFPを過剰発現しているマウスのフルオキセチン処理は、慢性的な社会的敗北によって引き起こされる社会的回避の逆転を示した。 対照的に、ΔJunDの過剰発現はフルオキセチンのこの治療効果をブロックした（図3c）、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ誘導が抗うつ作用に必要であるという仮説を支持する。 さらに、ラットＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢのウイルス媒介過剰発現は、強制水泳試験のＸＮＵＭＸ日における不動時間の減少によって測定されるように、有意な抗うつ剤様効果をもたらした（補足図5a） この試験中の行動のさらなる分析は、水泳および上昇の両方におけるΔFosB誘導性の増加を明らかにした（補足図5b – d）、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性メカニズムの変化に関連する特徴26。 興味深いことに、NAcにおいてΔFosBを過剰発現しているラットは、試験の初日においても同様に不動時間の減少を示し、これは動機付けとなる効果として解釈された（参照）。 オンライン方法 & 補足図5e – h).
NAcにおけるAMPA受容体調節は回復力を仲介する
ΔFosBはNAcにおける多数の遺伝子の転写を調節する24,27。 １つの確立された標的遺伝子はＡＭＰＡグルタメート受容体サブユニットＧｌｕＲＸＮＵＭＸである：ＮＡｃにおいてΔＦｏｓＢを過剰発現するマウスは上昇したレベルのＧｌｕＲＸＮＵＭＸを有し、他のグルタメート受容体サブユニットには影響を及ぼさない。22。 NAcにおけるGluR2のこの選択的上方制御は、薬物の増強および自然の見返りに関連している22,28。 ＧｌｕＲＸＮＵＭＸの調節がΔＦｏｓＢの抗回復作用にも寄与するという可能性に取り組むために、我々は慢性的な社会的敗北後のＮＡｃにおけるＧｌｕＲＸＮＵＭＸ発現を研究した。 感受性のあるマウスは対照と比較してこの脳領域でGluR2レベルの有意な減少を示したが、回復力のあるマウスはGluR2レベルの増加を示した（図4a） 感受性マウスにおけるGluR2発現の抑制の根底にあるメカニズムは未知のままであるが、我々はGluR2プロモーターに対するGluR2プロモーターへのΔFosBの結合の増加を見出したので、回復力のあるマウスにおいて見られるGluR2の誘導はGluRXNUMX遺伝子に対する直接効果を反映するようである。クロマチン免疫沈降（ChIP）（図4b）、および定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により、回復力のあるマウスのＮＡｃにおけるＧｌｕＲＸＮＵＭＸ ｍＲＮＡレベルの持続的誘導が明らかにされた（図4cこれはΔＦｏｓＢの持続的誘導と平行している。 興味深いことに、GluR1は社会的敗北後には反対に制御されていた：我々は感受性マウスでの発現増加と回復力のあるマウスでの発現減少を観察した（図4a） しかし、GluR1 mRNA発現に対応する変化は見られず、これは翻訳後機構を示唆している。 さらに、敗北していないマウスの慢性的なフルオキセチン治療は、NAc中のGluR2レベルを増加させた（図4dそして、鬱病患者由来のヒト死後NAc組織の分析は、対照と比較してGluR2レベルの減少を明らかにした（図4e） GluR1レベルの変化は検出されなかった（図4e).
NAcにおけるGluR2の抗回復力、抗鬱剤様効果
GluR2の存在はAMPA受容体に大きな影響を与える：GluR2を欠くAMPA受容体はCaである2+GluR2含有受容体と比較して、高い透過性を示し、より大きな受容体コンダクタンスおよび強い内向き整流電流を示す29。 我々の生化学的結果を補完するために、我々はそれ故、敗北していないマウスのNAcにおいてそして回復力のある動物と敏感な動物の両方において社会的敗北の後に中型有棘ニューロンの全細胞電位固定記録を行った。 AMPAを介した誘発興奮性シナプス後電流（EPSC）の電流 - 電圧関係は、感受性マウスにおいて有意に大きい内向き整流を明らかにした（図5a – cこれらの条件下で見られたGluR1：GluR2の比率の増加と一致して、対照と比較して）。 影響を受けやすいマウスから記録された細胞の修正の程度は変動したが、我々はコントロールと回復力のあるグループの両方と比較して修正の非常に有意な変化を観察した。 この知見の一貫性は、感受性マウス由来の全細胞の整流度が対照細胞について見られた平均値を超えたという事実によって示される。 加えて、我々は修正のレベルが社会的回避と間接的に相関していることを見出した。図5dGluR1：GluR2の比率の変化が部分的にこの挙動を促進する可能性があることを示唆している。 感受性マウスにおけるGluR2欠損受容体のより高い罹患率を確認するために、対照および感受性マウスからの切片を、GluR1欠損AMPA受容体の選択的遮断薬である2-ナフチルアセチルスペルミン（NASPM）と共にインキュベートした。 感受性マウスから記録されたニューロンの誘発EPSC（図5e – fGluR2欠損AMPA受容体は、対照よりも感受性マウスにおけるグルタミン酸作動性伝達に有意により大きく寄与していることを実証している。 注目すべきことに、感受性マウスにおけるＮＡＳＰＭの効果は、矯正において観察されたより大きな変化を考慮すると予測されたよりも少なかった。 しかし、この分岐は前例のないことではありません30 そして、GluR2を含む翻訳後修飾またはタンパク質間相互作用（考察を参照）、または単にNASPM暴露の程度に起因する可能性があります。 感受性マウスで観察された内向き整流のストレス誘発性増加は、回復力のあるマウスでは見られなかった（図5a〜dこれらの条件下で観察されたGluR1の減少およびGluR2の増加と一致する。 しかしながら、我々は、対照と比較して回復力のあるマウスにおいて内向き整流の減少を見なかった（考察を参照のこと）。
AMPA受容体組成は感受性および回復力のあるマウスにおいて異なって調節されている
NAcにおけるAMPA受容体遮断の抗うつ様作用
これらのデータは、感受性マウスのＮＡｃにおけるＡＭＰＡ受容体機能の増加（ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ：ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ比の増加）が社会的回避を促進する一方で、ＡＭＰＡ機能の減少（ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ：ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ比の減少）は回復力に寄与すると示唆する。 この仮説を検証するために、社会的回避テストの直前に、AMPA受容体アンタゴニストNBQXを敗北したマウスのNAcに直接注入した。 NBQXは社会的交流時間を増加させました（図4f）、NAcへの急速な興奮の入力の封鎖が慢性的な社会的ストレスのこの有害な影響の表現に反対することを示している。 NBQXは一般的な自発運動を変えませんでした（補足図6） 加えて、社会的回避に対するNBQXの単回注入の抗うつ剤様効果は、1週間後にマウスが再試験されたため、社会的相互作用のさらなる増強を示したので長期的であった。
我々は次に、感受性マウスのNAcにおいてGluR2を選択的にウイルスで過剰発現させた。 GluR2の発現は慢性的な社会的敗北によって引き起こされる社会的回避を完全に逆転させた（図4gNAcのGluR2アップレギュレーションは回復力の重要なメカニズムであるという見解を支持します。 興味深いことに、GluR2の過剰発現の効果は手術後少なくとも10日間持続しました（図4g）ウイルス媒介GluR2発現が完全に消失したとき。 逆に、回復力のあるマウスでは、機能研究でGluR2に似ているGluR2の未編集版であるGluR1Qの過剰発現は、マウスを社会的敗北に対してより敏感にしました（図4g）、ＮＡｃにおけるＡＭＰＡ受容体機能の増加が感受性に寄与するという見解を支持する。
もう1つのΔFosBターゲットであるSC1も回復力のメディエーターです
回復力に寄与する追加のΔＦｏｓＢ標的遺伝子を同定するために、ΔＦｏｓＢを過剰発現するビットトランスジェニックマウスのＮＡｃおよび回復力対感受性表現型を示す慢性社会的敗北後ＸＸＵＭＸ時間から得られたＣＸＮＵＭＸＢｌ ／ ＸＮＵＭＸＪマウスから得られた遺伝子発現アレイデータセットを比較した。10,24. 図6a ΔFosBとレジリエンスの両方によってNAcに誘導された遺伝子間のかなりの（> 75％）重複を示しています。 これらの遺伝子の中で（ 補足表2回復力およびΔＦｏｓＢ過剰発現の両方におけるその誘導の大きさに基づいて、我々はさらなる分析のためにＳＣＸＮＵＭＸを選択した。 Ｓｐａｒｃ（分泌タンパク質、酸性、システインに富む）様ＸＮＵＭＸまたはヘビンとしても知られるＳＣＸＮＵＭＸは、成人脳において高度に発現される抗癒着性マトリックス分子であり、ここでそれはシナプス後密度に局在し、シナプスに関与すると考えられる。可塑性31。 回復力におけるSC1の潜在的な役割を直接評価するために、我々は感受性マウスのNAcにおいてSC1をウイルス過剰発現させた。 SC1は慢性的な社会的敗北によって引き起こされた社会的回避を有意に逆転させた（図6b） SC1の過剰発現はまた、ラット強制水泳試験の2日に抗鬱剤様の効果を発揮した（図6c & 補足図7a – cしかし、基礎運動活動および不安関連行動には影響を及ぼさなかった（補足図7d –g） さらに、我々は、鬱病患者由来のヒト死後NAc組織においてSC1レベルが減少するという強い傾向を見出した（図6d).
NAcにおけるSC1の抗回復力、抗鬱剤様効果
考察
本研究の結果は、慢性ストレスに対する回復力のある反応の根底にあり、慢性抗うつ薬治療の治療効果に寄与する、NAcの中型有棘ニューロンで起こる分子適応の最初の証拠を提供する。 我々は、NAcの基礎レベルのΔFosBが社会的敗北ストレスに対する個人の初期の脆弱性を決定すること、そして慢性ストレスに反応したΔFosB誘導の程度がそのストレスに対する感受性と回復力のある反応を決定することを示す。 我々はさらに、慢性フルオキセチン投与により感受性動物に誘発される行動異常の逆転の成功には、この脳領域における薬物によるΔFosBの誘発が必要であることを示す。 これらの知見は、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ誘導が、回復力および抗うつ応答の必要かつ十分な機序の両方であることを実証している。 鬱病のヒトのＮＡｃにおける低レベルのΔＦｏｓＢの発見は、臨床的鬱病に対するマウスモデルにおけるこれらの観察の関連性を支持する。 ΔFosBは多数の標的遺伝子を誘導または抑制することによりNAc機能を調節する24,27。 そのターゲット遺伝子の2つ、AMPA受容体サブユニットGluR2とSC1、細胞外マトリックスタンパク質を識別し、直接社会的敗北ストレスに対する回復力を仲介することに関与しています。
慢性ストレスの状況におけるΔFosBのそのような回復力のある役割は、虐待の薬物に対する応答の規制および食物、性別、運動などの自然の見返りへのΔFosBの関与の豊富な証拠に照らして興味深い。19。 ΔＦｏｓＢは、薬物および自然の報酬によってＮＡｃにおいて誘導され、そしてこれらの刺激に対する報酬のある反応を増大させる。 したがって、それは薬物中毒の特定の側面の調停者として関係しています。 ストレスモデルにおける現在の知見は、複雑な感情的行動の調節におけるこのタンパク質の役割に対する基本的に新しい洞察を提供する。 通常の条件下では、ΔFosBは他のすべての脳領域と比較してNAcにおいて最高レベルで発現される。19。 我々は、NAc中のΔFosBのレベルが、個人のやる気のレベルを設定したり、やる気のある行動を際立ったやりがいのある刺激に向けるのに重要な役割を果たすと仮定します。 我々がここに示すように、長期間の隔離の間の環境刺激の除去は、マウスNAcにおけるΔFosBの基礎レベルを低下させ、それらの動機付けを損ないそしてそれらの慢性的な社会的ストレスに対する脆弱性を増大させる。 うつ病患者の死後NAcにおけるΔFosBレベルの観察された減少はこの仮説と一致しており、そしてうつ病を有する多くの人々に見られる動機および報酬の低下におけるΔFosBの役割を示唆している。 逆に、慢性的なストレスに応答してNAcにΔFosBを誘導する能力は、継続的なストレスにもかかわらず、動機および自然な報酬を高めることを個人に可能にし、これはヒトにおける回復力の現在の見解と一致する仮説である。1,2。 我々はさらに、乱用薬物への慢性曝露によるNAc中のΔFosBの誘導は、ストレスまたは自然の見返りで見られるものよりはるかに大きいという仮説を立てる。19、より強い薬物刺激に向けて報酬回路を破壊するような方法で病理学的な程度の強化された動機をもたらす。i.
明らかに、この仮説の特定の特徴にはさらなる調査が必要です。 慢性的なストレスまたはフルオキセチンによるNAcのΔFosBの誘導は、薬物報酬を増加させると予想されるかもしれません。 実際、鬱病と嗜癖の共存症はヒトではよく確立されており、げっ歯類では虐待薬とストレス薬の交差感作が実証されている32–34。 一方、うつ病と中毒はどちらも非常に複雑で異質な症候群であり、うつ病を持つほとんどの人は中毒性を持っていません。 逆に。 さらに、フルオキセチンは動物の薬物反応に明らかな影響を及ぼさず、また鬱病ではない中毒者の中毒の効果的な治療法でもない。 この複雑さと一致して、我々は、社会的敗北パラダイムにおける回復力のあるマウスではなく感受性のあるマウスが、乱用薬物に対する反応の増強を示すことを見出した。10。 これは、虐待薬に対する感受性マウスの脆弱性の増強が、NAcおよび他の場所で誘導される他の多くの適応を介して媒介されることを示唆している。 10.
ΔＦｏｓＢが嗜癖の局面を促進する一方でストレスに対する回復力を促進するという解釈は、嗜癖モデルにおけるＮＡｃにおける所与のタンパク質の役割の間に観察される複雑な関係を考えると驚くべきことではない。 いくつかのタンパク質（例、BDNF）は乱用薬物およびストレスに対する反応を促進しますが、他の多くのタンパク質はこれら2つの条件下で反対の効果を発揮します。 4,10.
これらの調査結果は複雑な感情的行動の分子的基盤を描写することでさらなる研究の必要性、およびそのような調査で行動テストの広い範囲を採用することの重要性を強調します。 結果はまた、予想されるように、ΔFosB単独では鬱病および嗜癖の完全な現象を説明することができず、むしろNAc依存性報酬メカニズムの重要な調節因子であり、それによって両方の状態のある側面を媒介するのに重要であることを示す。.
しかしながら、この議論の主な注意点は、ΔＦｏｓＢがストレスおよび中毒モデルにおいて誘導されるＮＡｃにおける異なる細胞型である。 乱用薬物および自然な報酬は、主にDを発現するNAcの中型有棘ニューロンのサブクラスにおいてΔFosBを誘導する1 ドーパミン受容体19,22一方、応力はD内でほぼ等しくΔFosBを誘導します。1 とD2 受容体を含む中型有棘ニューロン20。 ΔＦｏｓＢが報酬を増強する能力はＤに関して示されているので、この示差的誘導は劇的な機能的結果をもたらし得る。1 クラスニューロンのみ19.
ΔFosBの抗回復作用を媒介することに関与する標的遺伝子としてのGluR2の同定は、これらの考察にいくらかの光を投げかける。 我々は、マウスにおける感受性、およびヒトのうつ病が、グルタミン酸に応答して中型のとげのあるニューロンの興奮性の増加を示唆している、NAcにおけるGluR1：GluR2比の増加と関連していることを示す。.
NAcは、いくつかの脳領域、特に前頭前野、扁桃体、および海馬からグルタミン酸作動性入力を受け取ります35。 そのようなグルタミン酸作動性入力は、やりがいのある嫌悪的刺激の価数および顕著性を調節し、それによって動機づけられた行動を制御する36–38。 最近の研究は、NAc興奮性の増強がストレスの脆弱性を促進するという我々の仮説と一致している。 強制水泳ストレスはNAcにおけるシナプス強度とAMPA受容体機能を増加させる39グルタミン酸塩をNAcに注入すると強制水泳テストの遊泳行動が抑制されるが、うつ病のような効果40。 より一般的には、増加したNAc発射はいくつかの動物モデルにおいて嫌悪状態をコードする41。 大うつ病患者でNAc活性の変化が観察されている42 そして、特殊部隊では、重度の外傷に直面しても回復力があるように事前に選択され訓練された兵士43。 同様に、刺激性脳領域の興奮性を低下させると考えられる介入である、亜属性帯状皮質またはNAc（亜属性帯状皮質の主な標的）の深部脳刺激は、治療抵抗性の患者における鬱症状を軽減する3,44.
ストレスモデルと同様に、NAcのグルタミン酸作動性反応性の亢進も薬物中毒に関与している30,45–47。 これには、この脳領域におけるGluR2欠損AMPA受容体の増加が含まれます30,47我々がここでストレス感受性について報告したものと同様です。 まとめると、これらの観察結果は、NAcにおけるグルタミン酸作動性伝達の増強が中毒と鬱病の両方に対する脆弱性を促進するという興味深い可能性を提起している。 これとは反対の変化、すなわち回復力のあるマウスのＮＡｃにおいて示される減少したＧｌｕＲＸＮＵＭＸ：ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ比は、減少したグルタミン酸作動性機能が慢性ストレスの有害な影響に対して保護的であり得ることを示唆する。 これは、NAcにおけるGluR1活性の増加、またはGluR2活性の減少が、報酬および意欲を高めるという観察と一致する。28,37,48。 フルオキセチンがＮＡｃにおいて同様にＧｌｕＲＸＮＵＭＸ発現を誘導する能力は、この脳領域のグルタミン酸神経支配の減少もまた抗鬱反応に寄与し得るという可能性を高める。 実際、本発明者らは、ＮＡｃ内のＡＭＰＡ受容体機能の阻害が強力で長寿命の抗鬱剤様応答を生じることをここに示す。
我々が感受性マウスのＮＡｃにおけるＡＭＰＡ受容体発現において示す変化は我々の電気生理学的観察と一致しているが、回復力において観察される変化はより複雑である。 コントロールと比較して回復力のあるマウスのNAcにおける減少したGluR2欠損AMPA受容体についての電気生理学的証拠は得られなかった。 レジリエンスにおけるGluR2のΔFosBを介した誘導は、グルタミン酸作動性伝達に影響するNAcで起こる多くの適応のうちの1つにすぎず、この適応は感受性に見られる過剰なAMPA受容体機能を逆転させるのに十分であるが、正味変化を誘導しないと仮定する反対方向に。 確かに、我々のデータは、慢性的な社会的敗北ストレス後のNAcにおけるグルタミン酸作動性伝達の複雑な調節を明らかにしている。 この脳領域におけるGluR1発現の感受性対回復力の反対の変化はmRNAレベルでは見られず、感受性におけるGluR2のレベルの低下はmRNAレベルでも見られない。 これは、薬物乱用モデルで観察されているように、AMPA受容体輸送の変化を含む翻訳後修飾とも一致しており、これもまた重要な役割を果たしている。30,47.
慢性ストレスによるNAcのグルタミン酸作動性伝達の複雑な調節は、GluR1の誘導と同様に回復力を媒介する、ΔFosBの別の標的遺伝子としてのSC2の我々の発見によって強調されている。 SC1はシナプス可塑性を調節することが知られています31。 その抗癒着特性の結果として、NAc中のSC1誘導は、弾力性にとって極めて重要であると考えられるグルタミン酸作動性シナプスでの可塑性に伴う構造変化に対してより許容的な環境をもたらし得る。 例えば、最近の証拠は、細胞外マトリックスの除去がAMPA受容体の拡散を可能にし、それによってシナプス可塑性を促進することを示している。49.
まとめると、我々の結果は、ＮＡｃ中のΔＦｏｓＢが、感受性マウスで起こる強い負の連想学習を妨げる一種のシナプス可塑性を誘発することによって部分的には慢性的なストレスに直面して回復力を媒介するスキームを支持する。 例えば、感受性マウスで見られる、NAc中のGluR2欠損AMPA受容体の増加は、依存症モデルにおける渇望および再発を促進するコカイン関連合図に対する反応を悪化させることが示されている30,47。 対照的に、GluR2の増強およびおそらくSC1の誘導を介した回復力のあるマウスにおけるグルタミン酸作動性緊張の抑制は、社会的敗北パラダイムにおける新規マウスなどの顕著な刺激をNAcニューロンを活性化する能力を低下させ、それによってゴールを可能にする。ストレスにもかかわらず継続することを目的とした行動。 我々の遺伝子アレイは、同様に回復力に寄与するΔＦｏｓＢの多くのさらなる標的の関与の可能性を示唆している。 ΔＦｏｓＢが果たす主要な役割および個人が慢性的なストレスに積極的に適応する能力におけるその目標は、新規な抗鬱剤治療の開発のための基本的に新しい道を開く。
方法
方法と関連する参考文献は、オンライン版の論文で入手可能です。 http://www.nature.com/natureneuroscience/.
補足資料
補給
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謝辞
この作品は、国立精神衛生研究所からの助成金とアストラゼネカとの研究提携によってサポートされていました。 私たちは博士に感謝します。 SC1 cDNAの寛大な贈り物のためのP. McKinnonとH. Russell。 私たちもI. Maze博士に感謝します。 原稿に関する有益な議論とコメントのためのR. Oosting、S. GautronとD. Vialou。
脚注
著者寄稿 VVとEJNは試験デザイン全体を担当しました。 QLおよびVVは、RNAおよびChIP実験を設計、実施、および分析しました。 AJ Robisonは電気生理学的研究を計画し、実施し、そして分析した。 HECとVVはNBQX薬理学的実験を計画し実施した。 QL、DMD、ELW、およびVVは定位手術を行った。 YNOはSC1 cDNAをHSVベクターにクローニングした。 YHOはAP1ルシフェラーゼアッセイを実施した。 QL、DMD、DW、およびVVは、社会的隔離の実験を設計および実施しました。 VV、ELW、およびAJ Rushは、社会的敗北テストおよび免疫組織化学的定量化を行った。 SI、QL、BW、およびVVは、ラット手術および強制水泳試験を実施および分析した。 ＥＭおよびＲＮは、ウイルス導入のためのウイルスベクターを提供した。 MAS、VK、およびOBは、社会的敗北および生化学的分析に関してVVを訓練し、社会的敗北データに対する品質管理を提供した。 ＳＧおよびＣＡＴは、ヒトの死後の脳組織を提供した。 VVとEJNは他の著者の助けを借りて論文を書いた。
著者情報 転載および許可に関する情報は、次のWebサイトで入手できます。 www.nature.com/reprints.
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