眼窩前頭皮質におけるDeltaFosB誘導はコカインによって引き起こされる認知機能障害を減弱させるにもかかわらず自発運動感作を増強する（2009）

コメント：研究によるとDelatFosBの原因は 両言語で 感作と脱感作（耐性）。 
 
Pharmacol Biochem Behav。 2009 Sep; 93（3）：278-84。 Epub 2008 12月の16。
 
Winstanley CA、グリーンTA、Theobald DE、Renthal W、LaPlant Q、DiLeone RJ、Chakravarty S、Nestler EJ。

ソース

テキサス大学サウスウエストメディカルセンター精神医学科、5323 Harry Hines Boulevard、ダラス、TX 75390-9070、アメリカ合衆国。 [メール保護]

抽象

の効果 中毒性の 薬物は繰り返し使用すると変化します。多くの人はその好ましい効果に寛容になりますが、負の後遺症（例、不安、妄想、薬物渇望）に対してより敏感になります。 このような耐性と感作の根底にある機序を理解することは、薬物依存と薬物依存の根拠に有益な洞察を提供するかもしれません。 中毒。 我々は最近、慢性的なコカイン投与はコカインの急性注射がラットの衝動性に影響を及ぼす能力を低下させることを示した。 しかしながら、コカイン自己投与からの離脱中に動物はより衝動的になる。 また、コカインの慢性投与は眼窩前頭皮質（OFC）における転写因子DeltaFosBの発現を増加させることを示しています。 ウイルス媒介遺伝子導入を介したOFC DeltaFosBのこの薬物誘発性上昇を模倣すると、これらの行動変化を模倣する：OFCにおけるDeltaFosB過剰発現は急性コカイン攻撃の影響に対する耐性を誘導するが、離脱の認知後遺症に対してラットを感受性にする。 ここで我々はOFCにおけるDeltaFosBの増加がコカインの自発運動刺激特性に対しても動物を感作させることを証明する新しいデータを報告する。 AOFCでDeltaFosBを過剰発現し、生理食塩水またはコカインで慢性的に治療されたラットから採取した側坐核組織の分析は、OFCDeltaFosBの増加が側坐核を介した感作を増強するという仮説を支持しません。 これらのデータは、コカインの多くの効果に対する耐性と感作の両方が、一見反対のプロセスではあるが、同じ脳領域内の同じ生物学的メカニズムを介して並行して誘発される可能性があり、OFC内の遺伝子発現の薬物誘発性変化が重要な役割を果たすことを示唆しているの複数の側面で 中毒.

はじめに

T耐性と感作の現象は薬物中毒に関する現在の理論の中心にある。 薬物乱用障害の診断および統計マニュアル（米国精神医学会DSM IV）基準（1994）を検討する際の重要な症状の1つは、薬物使用者が薬物の好ましい効果に寛容になり、同じことを達成するためにより多くの薬物を必要とすることです"高い"。 しかしながら、耐性が薬物の全ての効果に対して同等の速さで発達するわけではなく、使用者がそれらの薬物摂取量を増やすにつれて致命的な過剰摂取をもたらす。 慢性的な薬物使用者はまた、薬物経験の他の局面に寛容ではなくむしろ敏感になっています。 薬物摂取から得られる喜びは着実に減少しているにもかかわらず、薬物を服用したいという欲求は高まり、薬物中毒者はしばしば薬物の悪影響（例えば不安、妄想）および薬物を誘発する薬物対合図の力に敏感になる。欲求と欲求の振る舞い (Robinson and Berridge、1993） 薬物に対する感作性および耐性を支える生物学的メカニズムを理解することを通して、依存症のプロセスを逆転させるかまたは阻害するための方法が見出されることが期待される。

その結果、自発運動感作現象が集中的に研究されてきた。特に実験用げっ歯類では（（ピアースとカリヴァス、1997レビュー用） コカインやアンフェタミンのような精神刺激薬は自発運動量を増加させます。 反復投与後、この反応は敏感になり、動物は急性の薬物投与の後に著しく活動亢進する。 自発運動感作性があることは現在では十分に確立されているそれはドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性シグナル伝達の変化に依存する 側坐核（NAc）内（（を参照）カリヴァスとスチュワート、1991; Karlerら、1994; オオカミ、1998） この感作された運動反応の発現に寄与し得る、多数の分子シグナル伝達タンパク質もまた同定されている。 そのようなタンパク質の１つは転写因子ΔＦｏｓＢであり、これは慢性であるが急性ではない多数の習慣性薬物の投与後にＮＡｃおよび背側線条体において増加する（ネスラー、2008） 私ΔＦｏｓＢのＮＡｃレベルの増加はコカインに対する自発運動感作性を高め、薬物に対する条件付け場所の嗜好性を高め、そしてまたコカイン自己投与を容易にする。 (Colbyら、2003; Kelzら、1999). それゆえ、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの誘導は中毒状態の発生を促進すると思われる。

習慣性薬物への反復暴露が意思決定や衝動制御などの高次認知機能に影響を及ぼし、これが薬物探索への再発に重大な影響を与えることがますます認識されています（ベカラ、2005; ガラバンとヘスター、2007; イェンシュ・アンド・テイラー、1999） 衝動制御の欠陥は、最近欠席しているコカイン中毒者、および他の薬の使用者で観察されています（例：Hansonら、2008; Lejuezら、2005; Moellerら、2005; Verdejo-Garcia他、2007） この衝動性は、そのような集団で観察された眼窩前頭皮質（OFC）の活動亢進から生じると仮定されている（カリヴァスとボルコウ、2005; Rogersら、1999; Schoenbaumら、2006; フォルコウアンドファウラー、2000） 我々は最近、コカインの繰り返し投与がOFC内のΔF​​osBレベルを増加させること、そしてΔFosBを過剰発現させるように設計されたアデノ随伴ウイルス（AAV）をOFCに注入することによってこの誘導を模倣することが局所阻害を活性化するように思われる回路（Winstanley et al。、2007） したがって、高レベルのOFCΔFosBは、理論的にはインパルス制御における薬物誘発性変化に寄与し得る。

我々は最近、この仮説を検証し、ラットにおける2つの衝動性の尺度に対するコカインの急性投与と慢性投与の効果を決定するための一連の研究を完了した：5選択連続反応時間課題に反応する早発（衝動）のレベル（ （5CSRT）および遅延割引タスクにおけるより大きな遅延報酬に対する小さな即時の選択（Winstanley et al。、2007） 我々は、急性コカインが5CSRTに対する衝動的な反応を増加させたが、遅延割引パラダイムにおける小さな即時報酬の衝動的な選択を減少させ、アンフェタミンの効果を模倣したことを観察した。 この行動パターン - 衝動的行動の増加と衝動的選択の減少 - は、報酬に対する動機づけの動機の増加として解釈されてきた（UslanerとRobinson、2006） しかしながら、コカインの反復投与後、ラットは、あたかもそれらが薬物のこれらの認知効果に対して寛容になったかのように、もはや衝動性におけるそのような顕著な変化を示さなかった。 これは、上記の慢性投与後に観察されるコカインに対する感作された自発運動反応とは著しく対照的である。 さらに、OFCにおけるΔFosBの過剰発現は、慢性コカイン治療の効果を模倣した：5CSRTおよび遅延割引作業の両方の成績に対する急性コカインの効果は、あたかもそれらがすでに薬物に対する耐性を発達させたかのように減弱した。効果

しかしながら、OFCにおけるΔFosBの増加は急性コカインの衝動性の増加を妨げたが、これと同じ操作は実際に離脱中の衝動性を増加させた。 長期アクセスのコカイン自己管理体制からWinstanley et al。、2008） コカインが乗っていたときこれらの動物の認知能力は、したがって影響が少ないですが、彼らはまだ撤退中の衝動制御の赤字に対して脆弱でした。 同じ操作、つまりOFCのΔFosBを大きくすると、コカインの影響の側面に対する耐性や感度を高めることができます。 ここで我々は、OFCにおけるΔFosBの過剰発現後の衝動性試験において急性コカイン攻撃に対して鈍い反応を示した動物がコカインの自発運動刺激作用に対しても感作されたことを示す新規の追加データを報告する。 したがって、コカインの効果の異なる側面に対する耐性と感作性が同じ被験者で観察されました。 自発運動感作の媒介におけるNAcの明白な役割、および運動調節におけるOFCを暗示するデータの欠如を考えると、OFCにおけるΔFosBの増加は、この線条体領域における機能を変化させることによってコカインに対する運動応答を増強し得ると仮定した。 したがって、我々は、ＯＦＣ中のΔＦｏｓＢの増加が自発運動感作の増強を示す方法でＮＡｃ中の遺伝子発現を変化させるかどうかを調べるためにリアルタイムＰＣＲを用いて別の実験を行った。

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2 方法

実験はすべて、実験動物の世話と使用のためのNIHガイドに従って厳密に行われ、UTサウスウエスタンの施設内動物飼育および使用委員会によって承認された。

2.1 科目

雄のロングエバンスラット（初期体重：ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ ｇ；チャールズリバー、キングストン、ＲＩ）は、逆光サイクル（ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸから点灯）下でペアで飼育した。 行動実験の動物（n＝ ＸＮＵＭＸ）は、それらの自由摂餌量のＸＮＵＭＸ％に制限され、１日当たりＸＮＵＭＸ ｇのラット固形飼料に維持された。 水が手に入りました アドリブで。 行動テストは週に5日、09.00と19.00の間で行われました。 qPCR実験のために脳組織を作製するために使用された動物は、食物と水の両方に自由にアクセスできました。n= 16） これらの動物は食料と水の両方に自由にアクセスできた。

2.2。 手術

ラットに、記載されているような標準的定位固定法を用いて、ＡＡＶ − ＧＦＰ、ＡＡＶ − ΔＦｏｓＢ、またはＡＡＶ − ΔＪｕｎＤのいずれかのＯＦＣ内注射を受けさせた。Winstanley et al。、2007） ラットをケタミン（Ｋｅｔａｓｅｔ、ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ筋肉内（ｉ．ｍ．）注射）およびキシラジン（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ ｉ．ｍ．；どちらもヘンリーシャイン、メルビル、ニューヨーク州）から麻酔した。 ポリエチレンチューブ（米国ペンシルベニア州、インステックソロモン）によってハミルトン微量注入ポンプに取り付けられたＸＮＵＭＸゲージステンレス鋼注入器（米国フロリダ州、スモールパーツ）を用いてＡＡＶをＯＦＣに注入した。 定位アトラスから得られた以下の座標に従って、ウイルスベクターを100μl/分の速度で注入した。パキシノスとワトソン、1998）：サイトＸＮＵＭＸ ＡＰ ＋ ＸＮＵＭＸ、Ｌ±ＸＮＵＭＸ、ＤＶ −ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸμ：サイトＸＮＵＭＸ ＡＰ ＋ ＸＮＵＭＸ、Ｌ±ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸμ：サイトＸＮＵＭＸ ＡＰ±ＸＮＵＭＸ、Ｌ±ＸＮＵＭＸ、ＤＶ −ＸＮＵＭＸ、 1μl（（を参照）Hommelら、2003）ＡＡＶ調製の詳細については）。 ＡＰ（前後）座標はブレグマから取られ、Ｌ（横）は正中線から取られ、ＤＶ（背腹）は硬膜から取られた。 行動試験（実験ＸＮＵＭＸ）または薬物投与（実験ＸＮＵＭＸ）が始まる前に、動物を手術から１週間回復させた。

2.3 実験計画

自発運動感作データは、慢性的な薬物曝露の認知的続発症を測定するための一連の行動試験を受けた動物から得られたものであり、これらのデータは以前に公開されている（Winstanley et al。、2007） 手短に言えば、ラットは5CSRTまたは遅延割引タスクを実行するように訓練された。 その後、それらをベースラインパフォーマンスに合わせて3つのグループに分けました。 ΔFosBを過剰発現するアデノ随伴ウイルス（AAV2）（Zachariou他、2006標準的な定位外科手術技術（下記参照）を用いて１群のＯＦＣに選択的に注入し、それによって慢性コカイン投与によるこのタンパク質の誘導を模倣した。 第二の群は、AAV-ΔJunDのOFC内注入を受けた。 対照群にはAAV-GFP（緑色蛍光タンパク質）を用いた。 安定した術後ベースラインが確立されたら、急性コカイン（ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ、腹腔内）の効果をタスク上で決定した。 コカインの長期投与が急性コカイン曝露の認知効果を変化させるかどうかを評価するために、動物を手術群内および手術群間で2つの等しいセットに合わせた。 一方の群は生理食塩水で慢性的に治療し、他方の群は0日間コカイン（5×10 mg / kg）で治療した。 慢性的な薬物治療が中止されてから2週間後に、急性のコカイン投与が課題として繰り返されました。 一週間後、コカインに対する自発運動反応を評価した。

2.4 コカインに対する自発運動反応

自発運動活性は、光ビーム活性システム（ＰＡＳ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて個々のケージ（ＸＮＵＭＸ ｃｍ×Ｘ ＮＵＭＸ ｃｍ×Ｘ ＮＵＭＸ ｃｍ）で評価した。 各ケージ内の放射能は、ケージの幅を横切って、ケージの床から25 cm離れたところおよび45 cm離れたところを21フォトビームで測定した。 ＰＡＳソフトウェア（バージョンＸＮＵＭＸ、サンディエゴインスツルメンツ、サンディエゴ、ＣＡ）を使用して、データをＸＮＵＭＸ最小ビンにわたって照合した。 ＸＮＵＭＸ分後、動物にコカインを注射し（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ、腹腔内）、自発運動量をさらにＸＮＵＭＸ分モニターした。

2.5 mRNAの定量

行動実験について記載したのと全く同様にして、ラットにＡＡＶ − ＧＦＰまたはＡＡＶ − ΔＦｏｓＢをＯＦＣ内注射し、続いて食塩水またはコカインを１日２回ＸＮＵＭＸ注射した。 動物は、最後の食塩水またはコカイン注射のx時間後に使用された。 ラットは断頭により殺害された。 脳を迅速に摘出し、NAcの両側21 mm厚24ゲージパンチを得て直ちに凍結し、RNA単離まで-1℃で保存した。 ＯＦＣからのパンチもまた、ＤＮＡマイクロアレイによる分析のために除去され、それはこの領域におけるウイルス媒介遺伝子導入の成功を確認した（（参照）。Winstanley et al。、2007より詳細な結果については）。 製造者の説明書に従ってRNA Stat-60試薬（Teltest、Houston、TX）を使用してNAcサンプルからRNAを抽出した。 汚染ＤＮＡをＤＮａｓｅ処理（ＤＮＡ − Ｆｒｅｅ、カタログ＃ＸＮＵＭＸ、Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ ＴＸ）で除去した。 精製したRNAをcDNAに逆転写した（Superscript First Strand Synthesis、カタログ番号1906-12371; Invitrogen）。 目的の遺伝子についての転写物を、Stratagene（La Jolla、CA）Mx019p 5000ウェルサーモサイクラーでリアルタイムqPCR（SYBR Green; Applied Biosystems、Foster City、CA）を用いて定量した。 すべてのプライマーは、Operon（Huntsville、AL;注文書参照）によってカスタム合成された。 テーブル1 実験の前に）および直線性および特異性について検証された。 すべてのＰＣＲデータは、以下の式に従って、コカイン処理によって変化しなかったグリセルアルデヒド－ＸＮＵＭＸ－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のレベルに対して正規化した。Ct =Ct（興味のある遺伝子） - Ct （GAPDH） 次に、コカインを投与されたＡＡＶ － ΔＦｏｓＢおよびＡＡＶ － ＧＦＰラット、ならびに慢性食塩水を投与されたＡＡＶ － ΔＦｏｓＢラットの両方についての調整された発現レベルを、対照（慢性食塩水を投与されたＡＡＶ － ＧＦＰ群）に対して以下のように計算した。Ct =ΔCt - △Ct （対照群）。 この分野での推奨される慣例に沿って（LivakとSchmittgen、2001次に、対照と比較した発現レベルを次の式を用いて計算した：ＸＮＵＭＸ−ΔΔCt.

テーブル1  

テーブル1

リアルタイムPCRによりcDNAのレベルを定量するために使用されるプライマーの配列。

2.6 薬物

コカインＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）をＸＮＵＭＸ％生理食塩水にＸＮＵＭＸ ｍｌ ／ ｋｇの容量で溶解し、腹腔内注射により投与した。 用量は塩として計算した。

2.7 データ分析

全てのデータをＳＰＳＳソフトウェア（ＳＰＳＳ、シカゴ、ＩＬ）を用いて分析した。 自発運動データを、外科手術（２つのレベル：ＧＦＰ ｖｓ ΔＦｏｓＢまたはΔＪｕｎＤ）および慢性治療（２つのレベル、慢性食塩水および慢性コカイン）を被験者間因子として、および時間ビンを被験者内因子として多因子ＡＮＯＶＡにかけた。 リアルタイムＰＣＲ実験からのデータを、固定因子として手術（２つのレベル：ＧＦＰ対ΔＦｏｓＢ）および慢性治療（２つのレベル、慢性食塩水および慢性コカイン）を用いた一変量ＡＮＯＶＡによって分析した。 主な影響は独立したサンプルによって追跡された t適切な場合はテストします。

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3。 結果

実験1

慢性コカイン投与はΔFosBにより模倣される急性コカインの運動亢進作用に対する感作を生じる

予想されるように、強いコカイン曝露に応答してコカインで慢性的に処置された動物が活動亢進の増加を示す、コカインでの慢性的な曝露後に対照動物において強い自発運動感作が観察された（図1A慢性的な治療 F1,34 = 4.325、 p<0.045）。 ΔFosBアンタゴニストとして作用するJunDのドミナントネガティブ変異体であるΔJunDを過剰発現する動物（Zachariou他、2006OFCでは、対照動物と区別がつかなかった（）。図1C、GFP対ΔJunD、グループ： F1、56 = 1.509、NS）。 しかしながら、反復食塩水注射を受けたＯＦＣにおいてΔＦｏｓＢを過剰発現する動物は、「前感作」されたように見えた：それらは、急性コカインに対する自発運動反応の増強を示した。図1BGFP対ΔFosB手術×長期治療： F1、56 = 3.926、 p<0.052; ΔFosBのみ：慢性治療： F1,22 = 0.664、NS）。 ΔＦｏｓＢ動物は、運動ボックスに置かれてから最初のＸＮＵＭＸ分以内にわずかに活動亢進していた（ＧＦＰ対ΔＦｏｓＢ、手術： F1,56 = 4.229、 p <0.04）、しかし、自発運動のレベルは、コカイン投与前の15分間の対照と同等でした（手術： F1、56 = 0.138、NS）。

図1  

図1

コカインに対する自発運動感作 急性コカインは、生理食塩水に対してコカインで慢性的に処置された対照動物において自発運動活性のより大きな増加をもたらした（パネルＡ）。 ΔＦｏｓＢを過剰発現している動物（パネルＢ）では、反復生理食塩水を投与した動物において （もっと …）

5CSRTの間にコカインを与えられたとき、同じ動物が時期尚早の運動反応をすることを控えるために比較的高められた能力を示したことを考えると、この活動亢進は歩行歩行、すなわち歩行感作研究で典型的に記録される種類の動きに特有です。 覚せい剤に反応した活性の増強は不安惹起プロファイルを反映し得るが、ΔFosBのOFC内過剰発現は高架式十字迷路試験またはオープンフィールド試験を用いて測定されるように不安を増大させない（データは示さず）。 動物はまたIP注射によく慣れており、食塩水注射は彼らの認知能力を変えなかった（Winstanley et al。、2007したがって、この運動効果は、ＩＰ注射に対する一般的な反応に起因するものではあり得ない。 まとめると、これらの知見は、同じ領域のΔFosBが動機付けおよび衝動性に対するコカインの効果に対する耐性を引き起こすとしても、OFCにおけるΔFosBの誘導はコカインに応答する感作された自発運動に十分である（しかし必須ではない）ことを示す。Winstanley et al。、2007).

実験2

慢性コカイン投与はNAcにおける遺伝子発現を調節する

ＮＡｃ中の特定の分子が、ＡＡＶ − ΔＦｏｓＢ生理食塩水処置群において見られる感作前反応に寄与していたならば、ＡＡＶ − ＧＦＰ動物およびＡＢＶ動物の両方における動物と比較した場合、これらの動物において同様の生化学的反応が見られる。 AAV-ΔFosB群はコカインで慢性的に治療された。 さらに、生理食塩水で処置したＡＡＶ − ＧＦＰ群の動物は、これらの動物はコカインに対して感作されていないので、この反応を示さないはずである。 このパターンの結果は、有意な独立したサンプルによって支持される、有意な薬物×外科的相互作用に反映されるだろう t - AAV-GFPおよびAAV-ΔFosB食塩水処置群、ならびにAAV-ΔFosBおよびAAV-GFPコカイン処置群の平均を比較する試験。 薬物治療または外科手術の主な効果は、OFCにおける慢性的なコカインまたはΔFosBの過剰発現がNAcにおける標的分子を調節し得ることを裏付けるが、この観察は、AAV-ΔFosB食塩水処置群において観察される感作自発運動反応を説明するには不十分である。 。 AAV-GFPのOFC内注入および反復コカイン注射を受けた1匹の動物由来の組織は、RNAの異常に低い収率のために分析することができなかった。 この実験では、コカインに対する自発運動感作に関与していると考えられるいくつかの遺伝子に焦点を当てました（考察を参照）。

3.1 ΔFosB/ FosB

ＮＡｃ中のＦｏｓＢ ｍＲＮＡのレベルは、どちらの長期薬物治療によっても変化しなかった（図2A、 ドラッグ： F1,14 = 1.179、ns）またはOFCにおけるΔFosBの発現（手術： F1、14 = 0.235、ns） しかしながら、以前の報告によれば、ΔＦｏｓＢのレベルはコカインで慢性的に処置された動物において有意に高かった。Chenら、1997); 図2B、 ドラッグ： F1,14 = 7.140、 p<0.022）。 興味深いことに、生理食塩水で処理された動物のNAcにおけるΔFosBmRNAの量は、この転写因子がOFCで過剰発現された動物（薬物： F1,14 = 9.362、 p<0.011）。 ただし、薬物×手術の相互作用がないことは、慢性コカイン治療がAAV-GFP治療群とAAV-ΔFosB治療群の両方で同じ効果を示し、ΔFosBレベルを同程度に比例的に上昇させたことを示しています（薬物×手術： F1、14 = 0.302、ns）

図2  

図2

ＯＦＣにおいてＧＦＰまたはΔＦｏｓＢのいずれかを過剰発現し、食塩水またはコカインのいずれかで慢性的に処置した動物のＮＡｃ内のｍＲＮＡの変化。 データは、対照値の割合としての発現における線形倍数変化を示す。 示されているデータは （もっと …）

3.2 アーク/ CREB ​​/ PSD95

最後の薬物曝露後h時間後のArc（活性関連細胞骨格関連タンパク質）発現24発現の増加の証拠も、NAc中のArc mRNAのOFC変化レベルにおけるΔFosB増加も見られなかった（図2C、 ドラッグ： F1.14 = 1.416、ns; 手術： F1,14 = 1.304、ns） 同様に、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）発現において変化は観察されなかった（図2D、 ドラッグ： F1,14 = 0.004、ns; 手術： F1,14 = 0.053、ns） しかしながら、コカインの慢性投与はPSD95（シナプス後密度タンパク質95 kD）のmRNAレベルを有意に増加させた（図2E、 ドラッグ： F1,14 = 11.275、 p <0.006）、しかしこの増加はAAV-GFPとAAV-ΔFosBグループの両方で類似していた（手術： F1、14 = 0.680、ns; 薬物×手術： F1,14 = 0.094、ns）

3.3 D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

ドーパミンDのmRNAレベル2 受容体は、慢性的なコカイン投与後に増加した（図2F、 ドラッグ： F1,14 = 7.994、 p<0.016）、しかしこの増加は、OFCでのΔFosBの過剰発現による影響を受けませんでした（手術： F1、14 = 0.524、ns; 薬物×手術： F1,14 = 0.291、ns） GABAのmRNAレベルB 受容体は同様のプロファイルを示し、ウイルス操作にかかわらずコカインへの反復暴露後に少量ではあるが有意な量でレベルが増加した（図2G、 ドラッグ： F1,14 = 5.644、 p <0.037; 手術： F1、14 = 0.000、ns; 薬物×手術： F1,14 = 0.463、ns） しかしながら、ＡＭＰＡグルタミン酸受容体サブユニットＧｌｕＲＸＮＵＭＸおよびＧｌｕＲＸＮＵＭＸのレベルはいかなる操作によっても影響を受けなかったが、慢性コカイン治療後のＧｌｕＲＸＮＵＭＸの増加についてはわずかな傾向があった（図2H、GluR1：薬： F1,14 = 0.285、ns; 手術： F1、14 = 0.323、ns; 薬物×手術： F1,14 = 0.224、ns; 図2I、GluR2：薬： F1,14 = 3.399、 p <0.092; 手術： F1、14 = 0.981、ns; 薬物×手術： F1,14 = 0.449、ns）

要約すると、慢性コカイン治療はNAcで試験された多数の遺伝子のmRNAレベルを変化させたが、OFCにおいてΔFosBを過剰発現する生理食塩水治療ラットにおいてこれらの遺伝子の発現の対応する増加は見られなかった。 これらの知見は、これらの特定の遺伝子がこの群で観察された自発運動反応の増加に関与していないことを示唆している。

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4。 討論

ここで我々は、OFCにおけるΔFosBの過剰発現が、コカインの自発運動刺激作用に対してラットを感作させ、慢性コカイン投与の作用を模倣することを示す。 我々は以前に5CSRTと遅延割引パラダイムでこれらの同じ動物のパフォーマンスが急性コカインによってあまり影響されないこと、そして同様の耐性のような効果が繰り返しコカイン暴露後に観察されることを示した。 したがって、コカインの異なる作用に対する感作および寛容性は、同じ脳領域で作用する同じ分子ΔＦｏｓＢによって媒介される両方の適応を用いて、同じ動物において観察することができる。 単一の前皮質遺伝子座でコカインの作用の1つを模倣することによって両方の現象が同時に引き起こされ得るという事実は、慢性的な薬物摂取の後遺症における皮質領域の重要性を強調している。 さらに、これらのデータは、耐性と感作が、習慣性薬物に対する反応の2つの一見対照的な、しかし密接に関連した側面を反映していることを示唆している。

ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ発現の増加が自発運動感作の発達に決定的に関与していることを考えると、１つのもっともらしい仮説は、ＯＦＣにおいてΔＦｏｓＢを過剰発現させることがＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢレベルの増加によって動物をコカインに前感作するということであろう。 しかしながら、逆の結果が見出された：ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢのレベルは、ＯＦＣにおいてΔＦｏｓＢを過剰発現する動物において有意に低かった。 このＮＡｃ ΔＦｏｓＢの減少の行動的影響は、この領域におけるΔＪｕｎＤの過剰発現を通してΔＦｏｓＢの作用を阻害することがマウスにおけるコカインの効果の多くを減少させるので、解釈するのが困難である（Peakmanら、2003） これらの所見とドーパミン系に関してなされた所見との間にはある種の類似点が存在する。 例えば、ＮＡｃにおける部分的なドーパミン枯渇は、この領域におけるドーパミン作動薬の適用を指示することができるので、活動亢進をもたらす可能性がある（Bachtellら、2005; Costallら、1984; パーキンソンら、2002; Winstanley他、2005b） 同様に、ΔＦｏｓＢの皮質レベルの増加が皮質下の発現を減少させる可能性があるという事実は、前頭前野のドーパミン作動性伝達の増加がしばしば線条体ドーパミンレベルの相互の減少を伴うという確立された知見に似ている。Deutch他、1990; ミッチェルとグラットン、1992） そのようなフィードバック機構が細胞内シグナル伝達分子に対してどのように機能し得るかは現在のところ不明であるが、遺伝子転写の変化によって引き起こされる特定の神経回路網の一般的な活性の変化を反映する可能性がある。 例えば、ＧＡＢＡレベルの増加によって証明されるように、ＯＦＣ中のΔＦｏｓＢの増加は局所阻害活性の上方制御をもたらす。A マイクロアレイ分析により検出された、受容体、ｍＧｌｕＲＸＮＵＭＸ受容体およびサブスタンスＰ（Winstanley et al。、2007） ＯＦＣ活性のこの変化は、他の脳領域の活性に影響を及ぼし、それは次にΔＦｏｓＢの発現の局所的変化をもたらし得る。 ΔFosBのレベルがドーパミン活性の相対的な変化を反映しているかどうかは、さらなる調査が必要な問題です。

タンパク質レベルの増加に関する以前の報告と一致して、すべての動物は、慢性コカイン治療後のNAc中のΔFosBmRNAレベルの有意な増加を示した（Chenら、1997; Hopeら、1992; Nye et al。、1995） しかし、最近の報告では、最終注射の24時間後には有意な増加が観察されたが、ΔFosBmRNAのレベルは、慢性アンフェタミン治療後の3時間後にはもはや有意に上昇しなかったことがわかった。アリバイら、2007） この食い違いは、使用される覚醒剤（コカインとアンフェタミン）の違いによるものかもしれませんが、コカインの半減期が短いことを考えると、遺伝子発現に対するその効果がアンフェタミンのそれよりも急速に正常化すると予想するのが合理的でしょう。その逆よりもむしろ。 これらの異なる結果のもっともらしい理由は、21日に1回の高用量注射と比較して、7日に1日2回中用量の薬物を注射したことです。アリバイら、2007） より長期にわたる治療計画は、ここで観察されるより顕著な変化をもたらしたかもしれない。

慢性コカイン投与後のNAc内で観察された遺伝子発現の変化は以前に報告された所見と概ね一致しているが、効果の規模は本研究ではより小さい。 これに対する１つの潜在的な理由は、動物が最後のコカイン注射の１時間後にＸＮＵＭＸ時間だけ犠牲にされたのに対し、大部分の研究は最後の薬物曝露から２週間後に得られた組織を用いた。 自発運動感作の時間経過を調査する研究は、行動および遺伝子／タンパク質発現の両方においてより顕著な変化がこの後の時点で観察されることを示している。 我々はドーパミンDのmRNAのわずかな増加を報告するが2 NAcの受容体、一般的なコンセンサスは、2 またはD1 受容体は自発運動感作の進行後に恒久的に変化しない2 感作体制の終了直後に受容体数が報告されている（（ピアースとカリヴァス、1997）議論のために）。 この初期の時点でのGluR1およびGluR2 mRNAが慢性コカイン治療後に変化しなかったという我々の観察は、同様に以前の報告と一致する（Fitzgeraldら、1996ただし、GluR1 mRNAの増加は、慢性精神刺激薬治療の中止後のより遅い時点で検出されている（Churchillら、1999).

しかしながら、本発明者らは、コカインで慢性的に処置した動物のNAcにおいてPSD95 mRNAのわずかな増加を観察した。 PSD95は足場分子であり、興奮性シナプスのシナプス後密度内の主要なタンパク質の1つです。 それはいくつかのグルタミン酸受容体および関連するシグナル伝達タンパク質をシナプスに固定し、PSD95発現の増加はシナプス活性の増加およびシナプスでのグルタミン酸受容体の挿入および安定化の増加を反映すると考えられている（van Zundert et al。、2004） 運動感作の発症におけるPSD95の役割は以前に示唆されている（Yaoら、2004).

Arc発現の増加はシナプス活性の増加とも関連しています。 しかしながら、ＮＡｃにおけるＡｒｃ発現の増加が、アンフェタミン注射の最低ＸＮＵＭＸで観察された一方で、Klebaurら、2002本発明者らのデータは、コカインの長期投与は、NAc中のArcをより恒久的に上方制御しないことを示しているが、Arcの増加は、抗うつ薬を慢性投与したX時間後に観察された。Larsenら、2007）とアンフェタミン（Ujikeら、2002） CREBリン酸化の増加は急性コカインおよびアンフェタミン投与後のNAcでも観察される（狩野ほか、1995; Konradiら、1994; Selfら、1998しかし、ＣＲＥＢ ｍＲＮＡの増加が慢性コカイン投与後に観察されなかったことはおそらく驚くべきことではない。 CREB経路を介したシグナル伝達は、服薬の初期段階においてより重要であると考えられており、依存症が進行するにつれてΔFosBなどの転写因子が優勢になる（McClungとNestler、2003） CREBはコカインのやりがいのある効果に関係していますが（Carlezonら、1998CREBの内因性ドミナントネガティブアンタゴニストである誘導性cAMP初期リプレッサータンパク質またはICERのウイルス媒介性増加がアンフェタミンの急性注射によって引き起こされる活動亢進を増加させるが、CREB発現の増加が自発運動感作に影響を与えるという報告はない。Greenら、2006).

要約すると、我々が観察した薬物誘発変化の大部分は文献からの予測と一致しているが、我々は治療した薬物未投与動物で観察されたコカインに対する感作自発運動応答を説明できるNAc内の遺伝子発現の変化を見いだせなかった。 OFC AAV-ΔFosB内で。 これは、ＯＦＣにおけるΔＦｏｓＢの増加がＮＡｃを介した運動感作に影響を及ぼさないかもしれないという可能性を提起するが、ここで研究されていない他の多くの遺伝子がおそらく関与し得る。 かなりの証拠が内側前頭前野（mPFC）の調節が線条体活動を変化させ、それによって精神刺激薬に対する行動感作に寄与することを示唆している（Steketee、2003; SteketeeとWalsh、2005OFCのようなより腹側の前頭前野の役割についてはあまり知られていないが。 NAcはOFCからいくつかの予測を受け取る（Berendseら、1992） しかし、より最近の詳細な研究では、OFC-NAcの直接投影はごくわずかしか確認されていない：OFCの外側および腹側外側領域に順行性トレーサーを注入した後のNAcシェルの最も外側部分のスパースラベリング、および最も腹側OFC regionは最小限の予測をNAcコアに送信します（Schilmanら、2008） 中央尾状被殻は、はるかに密な神経支配を受けている。 この解剖学的証拠に照らして、我々のＰＣＲ反応において分析されたＮＡｃ組織の大部分は、ＯＦＣによって直接神経支配されなかったであろう、それは遺伝子発現における何らかの変化が首尾よく検出されるであろう可能性を減らす。

ＯＦＣは、ｍＰＦＣ、基底外側扁桃体（ＢＬＡ）、尾状核被殻および視床下核（ＳＴＮ）のような、それ自体がＮＡｃと強く関連している領域に強く投影する。 OFCの変化がこれらの分野での影響を通じてNAcの機能を間接的に調節できるかどうかは未解決の問題である。 BLAにおける活性はOFC病変の後に変化すること、そしてこれがOFC損傷によって引き起こされる逆転学習の欠陥に大きく寄与することが示されている（Stalnakerら、2007ただし、NAcなどの分野での影響はまだ報告されていません。 OFCとより密接に関連しており、運動制御にも大きく関係している他の分野に注意を向けることはより生産的かもしれません。 STNおよびOFCの病変が衝動性およびパブロフ学習に同様の効果をもたらすだけでなく、STNは特に有望な標的である（ボーネスとロビンス、1997; Chudasamaら、2003; UslanerとRobinson、2006; Winstanleyら、2005aしかし、覚醒剤誘発性の自発運動感作は、この領域におけるc-Fos発現の増加と関連している。Uslanerら、2003） OFC内の遺伝子発現の薬物誘発性変化がSTNのような下流領域の機能にどのように影響するかを調べるために設計された将来の実験が正当化される。 OFCはまた、腹側被蓋野に小投影図を送ります（Geislerら、2007）、感作の発達に決定的に関与していることが知られている地域。 それゆえ、ＯＦＣにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現は、この経路を通じて自発運動感作に影響を及ぼし得る可能性がある。

認知機能と自発運動感作における薬物誘発性変化の間の関係の正確な性質は現在不明であり、我々はこれまでOFCに焦点を当ててきた。 これらの知見を考慮すると、他の脳領域における運動感作の進行に関連する遺伝子発現の変化が逆にコカインに対する認知反応に何らかの影響を与える可能性がある。 嗜癖性薬物の投与後の皮質領域と皮質下領域の相互作用を探求する実験は、嗜癖状態がどのように生成および維持されるのか、およびこの過程における増感および寛容性が果たす相互作用的役割に新たな光を投げかける。

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