DeltaFosBはホイールランニングを調整します（2002）-ポルノに関するあなたの脳

コメント：DeltaFosbは、常習性薬物、高脂肪、高糖分およびホイールランニングを慢性投与することで脳内に蓄積する分子スイッチです。それは脳を変えて、過剰に摂取しているものは何でもに感作を引き起こします。それは、脳の報酬回路の構造とコミュニケーションを変える遺伝子をオンオフする転写因子です。結論：データは、常習性薬物とホイールランニングの間の著しい類似性を明らかにしており、天然および薬物誘発性の両方の報酬の調節におけるΔFosBの重要な役割を示唆している.

Journal of Neuroscience、15 9月2002、22（18）：8133-8138。

ウェルメM, メッサーC, オルソンL, ギルデンL, ThorénP, ネスラーEJ, ブレネS.

+著者の所属

1 1神経科学科および

2 2生理学および薬理学、カロリンスカ研究所、ストックホルム、S-171 77スウェーデン、および

3 テキサス大学サウスウエスト医療センター、テキサス州、テキサス大学精神神経科および基礎神経科学センター3-75390

抽象

ΔFosB は、慢性的な摂動後に脳内に領域特異的に蓄積する転写因子です。例えば、乱用薬物の反復投与はΔのレベルを増加させるFosB 線条体で。本研究では、自然なやりがいのある行動のモデルとして、自発的な車輪走行がΔのレベルに及ぼす影響を分析した。FosB 線条体領域で。さらに、誘導的にΔを過剰発現するマウスFosB線条体ニューロンの特定の亜集団におけるΔは、Δの可能な役割を研究するために使用された。FosB 実行中の動作について与えられたルイスラット アドリブで 30 dの走行輪へのアクセスは、〜10 km / dに対応するものを網羅し、増加したレベルのΔを示したFosB 固定走行車輪にさらされたラットと比較して側坐核で Δを過剰発現しているマウスFosB 線条体ダイノルフィン含有ニューロンにおいて選択的に、対照同腹仔と比較してそれらの毎日の走行を増加させたのに対して、Δを過剰発現するマウスはFosB 主に線条体のエンケファリン含有ニューロンでは、コントロールよりかなり少なかった。本研究からのデータは、乱用薬物と同様に、自発的なランニングはΔのレベルを増加させることを実証しているFosB 脳内の報酬経路。さらに、Δの過剰発現FosB 異なる線条体出力神経細胞集団において、走行動は増加する。以前の研究がそれを示したのでFosB この同じ神経細胞集団内での過剰発現は乱用薬物の有益な性質を増加させる、本研究の結果はΔを示唆するFosB 自然報酬と薬物誘導報酬の両方を制御する上で重要な役割を果たす可能性があります。

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概要

ΔFosB 転写因子のFosファミリーに属し、オルタナティブスプライシングを介してfosb遺伝子に由来する。半減期が短い他のすべてのFos様タンパク質とは異なり、Δの35および37 kDaアイソフォームFosB おそらくこれらのアイソフォームの非常に高い安定性のために、様々な慢性的な摂動の後に脳内で領域特異的に蓄積する。Hopeら、1994a; Chenら、1997; Nestlerら、1999） Δの調節FosB 薬物乱用の繰り返し投与後の線条体領域での研究は特によく研究されている（Hopeら、1994b; Moratallaら、1996; Chenら、1997; Nestlerら、1999）中辺縁系ドーパミン経路は薬物報酬において中心的な役割を果たす（Koob他、1998）それは中脳の腹側被蓋領域で始まり、側坐核と呼ばれる線条体の腹側部分で終わる。いくつかの乱用薬物のいずれかの急性投与は、側坐核および背側線条体においていくつかのFosファミリータンパク質を一時的に誘発する。これらのタンパク質は、Junファミリータンパク質とヘテロ二量体を形成して、半減期の短いアクチベータータンパク質-1（AP-1）転写因子複合体を形成する。対照的に、反復薬物治療後、これらの即時型初期遺伝子産物の誘導は減少し、代わりに安定なΔの漸進的蓄積がある。FosB アイソフォーム △FosB 主にJunDとヘテロ二量体化し、より少ない程度でJunBとヘテロ二量体化する（Hiroi et al。、1998; Perez-Otano et al。、1998）特定の脳領域で長期持続性のAP-1複合体を形成する。これらの長期持続性AP-1複合体は、依存症の根底にある脳の報酬経路に対する乱用薬物の長期的効果のいくつかを媒介することが提案されている（Nestlerら、2001).

行動研究は、げっ歯類を走る車輪はやりがいのあることを示唆しています。この仮定は、ラットが走っている車輪に近づくためにてこを押すこと、そしてまた、走っている車輪の後遺症に関連した環境に対して条件付きの場所嗜好を発達させることを示す実験に基づいている。アイバーセン、1993; Belke、1997; Lettら、2000）さらに、毎日長距離を走っているラットは、走っている車輪へのアクセスが拒否されると、攻撃性の増加などの禁断症状を示す（Hoffmannら、1987）非常に熱心な人間ランナーの間の調査は、ランニングが多くの個人にとって中毒性の行動であることを示唆しています（ルディとエストク、1989; チャップマンアンドデカストロ、1990; Furst and Germone、1993）実際、実行すると診断統計マニュアルに含まれる多くの基準が表示されます。アメリカ精神医学会、1994）中毒の診断のために。

本研究の目的は、Δのレベルがどうかを調べることであった。FosB ランニングなどの自然なやりがいのある行動やΔの誘導性過剰発現によって変化するFosB線条体領域では、走る行動を調節するかもしれません。ここでは、乱用薬物と同様に、慢性的なランニングがΔを誘発することを示します。FosB 側坐核で。さらに、Δの過剰発現FosB 線条体投射ニューロンの2つの異なるサブセットでは、車輪走行に対して反対の効果がある。データは、常習性薬物とホイールランニングの間の著しい類似性を明らかにしており、Δの重要な役割を示唆している。FosB 天然および薬物誘発報酬の両方を調節することに。

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材料および方法

動物たち 実験の開始時に体重250 gmの雄Lewisラット（MøllegaardBreeding Center、Skansved、デンマーク）を使用した。ラットは接近した アドリブで 水、食べ物、そしてランニングホイールに。それらは、ＸＮＵＭＸＡＭで点灯し、ＸＮＵＭＸＰＭで消灯する、ＸＮＵＭＸ時の明／暗サイクルであった。したがって、1回転は12 mに対応します。 10週間の任意のホイール走行の後、ラットを断頭により殺し、そして組織をウエスタンブロッティングのために採取するか、または固定剤で灌流し、そして免疫組織化学のために処理した。 現場のハイブリダイゼーション。

Δを誘導的に過剰発現し得る2系統の二遺伝子導入マウスFosB テトラサイクリン遺伝子調節システムの制御下で線条体領域において選択的にも使用された（Chenら、1998） 11Aと呼ばれる1行では、ΔFosB ドキシサイクリン除去後にニューロペプチドダイノルフィンを発現する線条体投射ニューロンにおいてのみ誘導的に過剰発現するKelzら、1999） 11Bと呼ばれるもう一方の行では、ΔFosB いくらかの発現はダイノルフィンニューロンにおいても見られるが、ドキシサイクリンの除去後にニューロペプチドエンケファリンを発現する線条体投射ニューロンにおいて主に誘導的に過剰発現される。対照とΔFosB - 過剰発現マウスは各系統（ＸＮＵＭＸＡおよびＸＮＵＭＸＢ）内の同腹仔であり、同じビットトランスジェニック構築物を有し、これはドキシサイクリンの除去によって活性化することができる。全てのマウスはテトラサイクリン誘導体ドキシサイクリンを飲用水中に11μg/ mlの用量で妊娠させ、飼育した。成人として、結果として生じる同腹仔の半分はドキシサイクリン（対照）で維持された。残りの半分はドキシサイクリンから除去された（ΔFosB 実験の残りの部分についてはドキシサイクリン除去の6週間後、その時点でΔFosB 式は最大であることが知られています（Chenら、1998; Kelzら、1999）、テトラサイクリンを投与したマウス（コントロール）および水道水を投与したマウス（Δ）の両方について、走行輪のロックを解除した。FosB そして、自主的な運営が始まった。ドキシサイクリン自体が車輪走行挙動に影響を与える可能性を排除するために、走行車輪へのアクセスが許可される前に、ＸＮＵＭＸμｇ／ｍｌドキシサイクリンでＸＮＵＭＸ処置したＣＸＮＵＭＸＢＬ／ＸＮＵＭＸマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、スウェーデン、ウプサラ）における車輪走行を分析した。次にマウスをケージに入れた。 アドリブで ランニングホイールへのアクセスおよび実験全体を通してテトラサイクリンのままであった。実験全体を通して、対照群には通常の飲料水を与えた。マウスケージ（ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸｃｍ）は、直径ＸＮＵＭＸｃｍのランニングホイールを含んでいた。したがって、1回転は22 mに対応します。ラットとマウスの両方からのランニングデータを、カスタマイズされたコンピューターソフトウェアを使用して16分毎にサンプリングした。

ウエスタンブロッティング 断頭したラットから脳を迅速に取り出し、氷冷生理緩衝液中で冷却した。直径2 mmのパンチを使用して、側坐核と、厚さ1-mmの厚さの冠状冠状切片の側坐核および外側尾状被殻からブレグマ0.7-1.7 mmの組織をサンプリングした。パキシノスとワトソン、1997）脳サンプルをＸＮＵＭＸ％ＳＤＳ中でホモジナイズし、そしてタンパク質決定をＬｏｗｒｙの方法を用いて行った。 1〜5μgのタンパク質を含むホモジネートをSDS-ポリアクリルアミドゲルにロードし、記載のように電気泳動にかけた。ウサギ抗Ｆｏｓ抗体（ＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ；Ｍ．Ｊ．Ｉａｄａｒｏｌａ、米国国立衛生研究所、ベセスダ、メリーランド州）または抗ＦｏｓＢ（Ｎ末端）抗体（ＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ；ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カリフォルニア州サンタクルーズ）を使用した。 Δの検出FosB。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ＩｇＧ抗体（ＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ；ＶｅｃｔｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）に続いて化学発光（ＤｕＰｏｎｔＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いてタンパク質を検出した。免疫反応性（ＩＲ）のレベルをマッキントッシュベースの画像分析システムで定量し、実験サンプル中のタンパク質のレベルを対照のものと比較した。ブロットをアミドブラックで染色して、等しい負荷およびゲルの移動を確認した。ブロットを1 kDaニューロフィラメントタンパク質についても免疫標識したが、これは実験群と対照群との間に違いを示さなかった（データは示さず）。

免疫組織化学 4週間走らせたルイスラットおよびロックされた車輪を備えた対照をペントバルビタールで深く麻酔し、そして50 mlのCaで心臓内灌流した。²⁺-0.1mlのヘパリンを含むフリーのタイロード液（室温）。これに続いて、250mlの固定液（室温で、4m PBS、pH0.4中の0.16％パラホルムアルデヒドおよび7.4％ピクリン酸）。脳を分割し、固定液で1時間維持した後、凍結保護のために0.1°Cで10時間にわたって0.1％スクロースと24％アジ化ナトリウムを含む4mPBSで数回すすいだ。脳を凍結し、ブレグマ14〜0.70mmの範囲のレベルで1.70μmの冠状切片を収集した。切片をPBSで10分間4回リンスした後、1％Triton-PBS（500）中の一次ポリクローナル抗FosB（N末端）抗体（0.3：150; Santa Cruz Biotechnology）で一晩インキュベートしました（水分チャンバー内で10°C）。セクションあたりμl）。これに続いて、PBSで1分間1回リンスした後、200％Triton-PBS（セクションあたり0.3μl）中の二次ビオチン化抗ウサギIgG抗体（150：10; Vector Laboratories）と室温で1時間インキュベートしました。アビジン-ビオチン複合体を添加する前に、PBSでさらに100分間1回リンスしました（100 m PBSでそれぞれ0.1：150および10：7、セクションあたり5μl）。 XNUMX分間のすすぎをXNUMX回行った後、製造元のプロトコル（Vector Laboratories）に従って、基質とのXNUMX分間のインキュベーション後に複合体を可視化しました。続いて切片をXNUMX分間XNUMX回すすいだ。

原位置で ハイブリダイゼーション。 免疫組織化学と現場の ハイブリダイゼーション実験、免疫組織化学のために処理された脳切片は直ちに処理された。現場の ハイブリダイゼーション、これは本質的に以前に記載されたように実施された（Seroogyら、1989; Dagerlind et al。、1992）ダイノルフィンに特異的な48merのDNAオリゴヌクレオチドプローブ（296 – 345）（Douglass他、1989）とエンケファリン（235 – 282）（Zurawski et al。、1986）ｍＲＮＡは、［α - ］で放射性標識された。³⁵末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（Invitrogen、San Diego、CA）を使用して、比活性が〜3×1になるように、S] dATP（DuPont NEN）をその10 '末端に有する。⁹ cpm / mg。ハイブリダイゼーションカクテルは、50％ホルムアミド、4×SSC（1×SSCは0.15m NaClおよび0.015クエン酸ナトリウム、pH 7.0）、1×デンハルト溶液、1％サルコシル、0.02mNaを含んでいました。₃PO₄、ｐＨＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ％硫酸デキストラン、ＸＮＵＭＸｍジチオトレイトール、およびＸＮＵＭＸｍｇ／ｍｌせん断サケ精子ＤＮＡ。ハイブリダイゼーションは、7.0℃の加湿チャンバー内で10時間行った。ハイブリダイゼーション後、切片をそれぞれ0.06×SSC中で0.1℃で18分間4回すすいだ。その後、切片をオートクレーブ処理した水中で42秒間リンスし、アルコール中で脱水し、そして風乾した。最後に、ＮＴＢＸＮＵＭＸ核トラックエマルジョン（水で希釈したＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ；ニューヨーク州ロチェスターのコダック）を浸漬して塗布した。 20〜1週間の曝露後、スライドをD60（Kodak）で現像し、Unifix（Kodak）で固定した。

陽性の細胞数 FosBランニングの4週後のラットにおけるFIR ‐ IRおよびFosB ‐ IRおよびダイノルフィンmRNAまたはエンケファリンmRNAと共局在する細胞（n = 8）およびコントロール内（n 実験計画を盲検化した独立した観察者によって、１匹の動物につき１枚のスライド上で＝ＸＮＵＭＸ）を実施した。分析はブレグマ8 mm（パキシノスとワトソン、1997).

統計的手順 Δの違いを分析するFosB ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学実験におけるコントロールとランナー間のレベル t テストが行われました。 Δの過剰発現の影響FosB 反復測定による二元配置ＡＮＯＶＡを用いて、トランスジェニックマウスにおけるランニング行動を分析し、グループ内およびグループ間効果を分析した（ＳｔａｔｉｓｔｉｃａバージョンＸＮＵＭＸ；ＳｔａｔＳｏｆｔ、Ｔｕｌｓａ、ＯＫ）。

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結果

Δの規制FosB 車輪走行による側坐核の変化

ランニングホイール付きケージに入れたルイスラットは、ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸｍ／ｄ（平均値±ＳＥＭ）で安定したとき、ＸＮＵＭＸ日まで直線的に一日の走行量を増加させた。動物を生化学分析に使用したとき、このレベルは13日までおおよそ維持された。最後のＸＮＵＭＸｄの間、ラットはＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸｍ／ｄを走った。ルイスラットにおけるこの走り行動は以前に観察されたものと類似している（Werme et al。、1999）その後、ΔのレベルFosB ランニング中の側坐核ならびに内側および外側尾状被殻におけるウエスタンブロッティングにより、n = 7）および制御（n ＝ＸＮＵＭＸ）ラット。図のように 1、車輪走行は増加ΔFosB 側坐核における37および35 kDaアイソフォームのレベル（p <0.05）。対照的に、Δに差はありませんでしたFosB 内側または外側尾状被殻におけるランナーとコントロールの間のレベル（データは示さず）。

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図 1。

Δの規制FosB ホイールランニングで。 Δの35 – 37 kDaアイソフォームのレベルFosB 対照ラットのウエスタンブロット法を用いて側坐核で測定した。C）および4週間の自発的なホイール走行を受けたラット（R). トップ代表者 レーン しみから。データは平均±ＳＥＭ（両群、 n = 7） *p <0.05。

免疫組織化学は、Δの存在を明らかにした。FosB側坐核の陽性細胞n = 8）および実行中（n ＝ＸＮＵＭＸ）ラット。 Δの数FosBコアおよびシェル中の陽性細胞は、Δを発現する細胞数の増加を明らかにした。FosBコア内の-IR（p <0.05）が、実行後の側坐核の殻にはありません（図。2） Δに対する複合免疫組織化学FosB-IRと 現場の 側坐核におけるエンケファリンまたはダイノルフィンｍＲＮＡのハイブリダイゼーションを続いて使用して、この脳領域内の細胞型を同定した。FosB 走ることで誘発されます。3）ダイノルフィンmRNAとFosB-IRの両方を発現している細胞数はランナーの方が多かった（n コントロールよりも（= 8）n = 8）（テーブル1ランナーにおいてエンケファリンmRNAおよびFosB-IRの両方を発現する細胞の平均数は、対照におけるよりも少なかった（表）。 1）これらの効果は、この脳領域の中心的な細分化において明らかでした（表 1）これらの結果は、Δの誘導がFosB 走ることによって、側坐核ニューロンのダイノルフィン含有サブセットにおいて主に起こる。

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図 2。

車輪走行はΔの数に影響を与えるFosB側坐核の陽性細胞。トップΔの数の増加を示すラット脳切片の代表的な顕微鏡写真。FosB核内の陽性細胞はランナーのときには側臥位になる（ラン）を対照と比較した（Ctr). アカ前部交連前部。ボトムΔについて陽性の細胞数の棒グラフFosB対照ラットおよびＸＮＵＭＸ週の自発的ホイール走行を受けたラットにおける側坐核のコアおよびシェルの内側の側面における−ＩＲ。データは平均±ＳＥＭ（両群、 n = 8） *p <0.05。

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図 3。

Δの細胞特異性FosB車輪走行による誘導 Δの共局在を示す８人の個体からのラット脳切片の代表的な顕微鏡写真FosB-IR（茶色に染まった核）およびダイノルフィンmRNA（黒粒）（a）またはΔFosB側坐核の核内-IRおよびエンケファリンmRNA（b).

この表を見る：

表1。

ΔFosB 側坐核のダイノルフィンおよびエンケファリン細胞の変化

Δの影響FosB ホイールランニング

Δの可能な役割を研究するためにFosB 車輪走行の調節において、我々は、誘導的にΔを過剰発現させる２系統のビットトランスジェニックマウスを使用した。FosB 成体動物の線条体領域内（Chenら、1998; Kelzら、1999）二重トランスジェニック11A株は誘導的にΔを過剰発現することができるFosB 線条体のダイノルフィン含有ニューロンのみKelzら、1999一方、二重トランスジェニック11B株は誘導的にΔを過剰発現させることができる。FosB この領域のエンケファリン含有ニューロンで主に見られ、ダイノルフィンニューロンでも同様にいくつかの発現が見られる（図２）。 4）両系統のマウスは、Δを維持するためにドキシサイクリンで妊娠させ、飼育した。FosB発現が止まった 4）（Kelzら、1999そして同腹仔の半分が成人としてドキシサイクリンから除かれてΔがオンになった。FosB 式です。

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図 4。

Δの表現FosB 11Bマウス。脳切片をΔについて分析した。FosB-IR（褐色に染まった核）に続く 現場の ダイノルフィンmRNAのハイブリダイゼーションA）またはエンケファリンmRNA（B）（黒粒） Δの優先表現に注意してくださいFosBエンケファリン陽性細胞では-IR。ダイノルフィン陽性細胞ではない。 214のFosB３匹のＸＮＵＭＸＢマウスにおいて計数した陽性細胞、ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ％もまたエンケファリン陽性であり、そしてＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ％もまたダイノルフィン陽性であった。 Δの間に二重標識は見られなかった。FosB そして介在ニューロンのマーカー。

Δを過剰発現する11AマウスFosB （ドキシサイクリンなし）（n 同腹仔コントロールと比較して、最初の7週間の間に1日の走行距離が増加することが判明した（ドキシサイクリン投与）（=n = 8）、これは2週後の走行速度においてプラトーを示した（図2）。5 A）著しく対照的に、Δを過剰発現した11BマウスFosB (n 7および2週の間に、同腹仔コントロールよりもかなり少ないランニング活動を示した（= 3）（=n = 6）（Fig。 5 B）ドキシサイクリン自体が走る行動を変えるかもしれないという可能性を調査するために、我々はそれらの飲料水中のドキシサイクリンの有無にかかわらずC57BL / 6マウスの輪走を比較した。グループ間で差は見られなかった（データは示さず）。

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図 5。

Δの影響FosB ビットトランスジェニックマウスにおけるホイールランニング行動の過剰発現 A、水道水を飲んでいるBitransgenicマウスは、Δの誘導性過剰発現を有する。FosB 線条体ダイノルフィンニューロン（水走行している車輪へのアクセスの最初の3週の間に増加した走行（1日あたりの距離）を示しました。対照的に、それらの飲料水中のドキシサイクリンと遺伝的に同一の同腹仔コントロールはΔを過剰発現しない。FosB (DOX）は最初の2週間だけランニングの増加を示しました。 B、Δの誘導性過剰発現を有する、ＸＮＵＭＸＢと呼ばれるマウスの二形質転換株の別の系統。FosB 主に線条体のエンケファリンニューロン（水Δを過剰発現しない遺伝的に同一の同腹仔と比較して、それらの週の間にランニングが劇的に少ないことを示した。FosB (DOX）＃は、グループ内のランニング（週当たりの距離）の増加を示します。＊はΔ間のランニングの差を示す。FosB過剰発現者（水）とコントロール（DOX). 縦線週1と2、および週2と3の間の境界を示します。横線＃記号は、グループ内で毎週走っている間の統計的な違いを表します。データは平均（11A dox、n = 8; 11A水、 n = 7; 11B dox、 n = 6; 11B水、 n = 7）。^# p <0.05;^## p <0.01;^### p <0.001; *p<0.05。

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考察

この研究では、我々は乱用薬物への反復暴露、慢性的なホイールランニング、自然なやりがいのある行動のように、Δを誘発することを示す。FosB 側坐核では、脳の報酬経路の重要な部分です。また、Δの過剰発現FosB 成体動物の線条体ダイノルフィンニューロンにおけるαは走行動を増加させるが、ΔFosB 主に線条体エンケファリンニューロンにおける発現は反対の効果を有する。これらのデータはΔという見解を支持する。FosB 自然および薬物誘発報酬の長期的影響に決定的に関与し、Δの重要な役割を強調するFosB 線条体機能の調節において。

乱用薬物およびランニング薬物に対する同様の分子応答

精神刺激薬、アヘン剤、アルコール、ニコチン、およびフェンシクリジンのように多様な乱用薬物は、Δのレベルを増加させるFosB 側坐核（Hopeら、1994b; Nye et al。、1995; Nye and Nestler、1996; Nestlerら、1999そしてここで我々は慢性的な走り行動が同様の反応をもたらすことを示す。慢性的なコカインとランニングは、その他の一般的な適応、例えば線条体の特定の領域におけるダイノルフィンmRNAの誘導を誘導する（Werme et al。、2000）コカインのために前述したように（Hiroi et al。、1997）、Δの誘導FosB 走ることによって、側坐核の殻分割よりも芯のほうが強い。ただし、ΔFosBランニングによる誘導は側坐核に限られているが、乱用薬物は尾状被殻内のタンパク質も誘導する。以前の研究では、ΔがFosB 線条体の投射ニューロンにおいてのみ発現され、慢性コカインはΔを増加させる。FosB ダイノルフィンを発現する投射ニューロンの亜集団において優先的にMoratallaら、1996）本研究では、免疫組織化学と免疫組織化学の併用による現場の 同じ組織切片上でのハイブリダイゼーションは、車輪走行もまたΔを誘導することを示した。FosB 優先的にダイノルフィンニューロン内。

薬物報酬と自然報酬が同じ分子適応を誘導するという発見（Δの誘導FosB同じ神経細胞型の中で）は2つがある共通のメカニズムによって作用するかもしれないことを提案する。もっとも一般的なメカニズムの1つは、側坐核へのドーパミン作動性伝達の増加です。習慣性薬物の連続投与および急性投与は、この脳領域におけるドーパミンの細胞外レベルを増加させます（フリードと山本、1985; ディ・キアラとインペラト、1988; ウィルソンとマーズデン、1995） Dとの繰り返し治療₁ ドーパミン受容体作動薬（+/-） - 6-クロロ-7,8-ジヒドロキシ-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン臭化水素酸塩単独またはDとの併用₂ 受容体アゴニストキンピロールはΔレベルを増加させるFosB 側坐核および背側線条体（Nye et al。、1995）間接的なドーパミン作動薬であるコカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬中毒性の薬もΔを増加させますFosB 線条体領域のレベル（Jaberら、1995; Nye et al。、1995）さらに、特定のドーパミン輸送体拮抗薬ＸＮＵＭＸ− ［ＸＮＵＭＸ−（ビス［ＸＮＵＭＸ−フルオロフェニル］メトキシ）エチル］ −ＸＮＵＭＸ−（ＸＮＵＭＸ−ヒドロキシ−ＮＮＵＭＸ−フェニルプロピル）ピペラジニルデカノエートの慢性投与、しかしセロトニン - またはノルエピネフリン - のそれは投与しない。選択的トランスポーター阻害剤はΔを誘導するFosB これらの脳の領域でNye et al。、1995）これらの知見は、Δの誘導を証明する。FosB 様々な治療後の線条体のドーパミンに依存しています。

Δの逆の効果FosB 走行動における線条体ダイノルフィン対エンケファリンニューロンの過剰発現

Δを有するトランスジェニックマウスFosB 成体動物からのドキシサイクリン除去によって誘導される過剰発現は明白な発生異常を示さない。 ΔであるマウスにおいてFosB過剰発現は線条体のダイノルフィンニューロンに選択的であり、ランニング行動はコントロールの同腹仔に見られるように最初の3週の代わりにランニングの最初の2週の間に増加した。著しく対照的に、Δを過剰発現しているマウスFosB 主に線条体のエンケファリンにおいて、2および3のランニングの間、ニューロンはそれらのコントロール同腹子よりも少なかった。興味深いことに、ここで研究された2系統のbitransgenicマウスは、乱用薬物に対して異なる行動反応も示しています。これに対してΔの過剰発現FosB ダイノルフィンニューロンではコカインとモルヒネのやりがいのある効果がKelzら、1999; Nestlerら、2001）、Δの過剰発現FosB 主にエンケファリンニューロンでこれらの薬のやりがいのある効果を変えません。

マウスの2行で見られるランニング行動に対する反対の効果は、線条体ニューロンのこれら2つの異なる亜集団の差動回路によって説明することができます。 90％を超える線条体ニューロンは、神経伝達物質としてGABAを使用する中型のとげのある投射ニューロンです。これらのニューロンのおよそ半分は、高レベルのダイノルフィンとサブスタンスP（そしてある程度はD₁ ドーパミン受容体）（Gerfenら、1990; Le Moine他、1991）中脳に直接投影します。残りの半分は高レベルのエンケファリン（およびD₂ドーパミン受容体）（Gerfenら、1990; Le Moine他、1990）淡蒼球と視床下核を介して間接的に中脳に投影。直接経路の活性化は運動量を増加させるが、間接経路の活性化は移動量を減少させる。したがって、走行挙動の相反する変化は、2本の直線のΔによって示されます。FosBこれらの実験で使用された過剰発現マウスはΔを反映する可能性がある。FosB直接的経路と間接的経路の興奮性における加齢による変化。これらの線に沿って、それはΔを過剰発現するマウスにおいて見られる車輪走行の減少が推測されることを推測することは興味深い。FosB 主にエンケファリンニューロンにおいて、自発運動を減少させる第一世代抗精神病薬はΔを誘導するという事実と一致するかもしれないFosB このニューロンの亜集団内で選択的にHiroi and Graybiel、1996; Atkins他、1999).

Δによって調節される標的遺伝子FosB

Δの影響FosB 神経細胞機能はおそらく他の遺伝子の調節を介して媒介される。多くの遺伝子がそれらのプロモーター領域にAP-1複合体のコンセンサス部位を含むことを考えると、Δの作用はFosB ニューロン上の細胞は多数の遺伝子に複雑な影響を及ぼします。今日までに確認されているのはごくわずかです。ＡＭＰＡグルタミン酸受容体サブユニットＸＮＵＭＸ（ＧｌｕＲＸＮＵＭＸ）はΔによって上方制御される。FosB 側坐核では、背側線条体には見られない効果Kelzら、1999）サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）は側坐核と背側線条体の両方で上方制御されている（Bibbら、2001）これらの効果は、これらの遺伝子のプロモーター領域に存在するAP-1部位を介して媒介され得る（Breneら、2000; Chenら、2000）ＧｌｕＲＸＮＵＭＸの調節は、それらのＡＭＰＡ受容体感受性を変化させることによって線条体ニューロンの電気的興奮性を変えると予想されるであろう。 Cdk2の調節はまた、ドーパミンおよびcAMP調節リンタンパク質-5が関与する経路を介してこれらのニューロンの興奮性を変化させる可能性があり、これは線条体中型有棘ニューロンに富んでいる（Breneら、1994; Bibbら、1999）しかしながら、それによって正確な分子経路を同定するためにさらなる研究が必要である。FosB他の遺伝子の発現の変化を通して、線条体ダイノルフィンおよびエンケファリンニューロンの機能状態を変化させる。

結論

同様の分子適応が自然および薬物誘発報酬状況において側坐核で起こるという発見は、共通の神経生物学的メカニズムが両方のタイプの報酬的行動を制御し得ることを示唆している。これらの行動の間の1つの中心的な類似点は中毒性です。 △FosB 線条体ダイノルフィンニューロンにおいて独立して過剰発現されると、両方の行動によって誘導され、両方の行動を増強する。おそらくΔFosB、これらのニューロンで表現されたとき、強迫行動に関連する神経回路を敏感にする。推測的ではあるが、Δについての知識が増えているFosB それ、またはそれが調節する様々な分子経路が、一連の疾患に対する薬理学的治療法の開発のための適切な標的となり得ることを示唆している。これらの例としては、薬物中毒だけでなく、摂食障害、病的ギャンブル、過度の運動、さらには強迫性障害さえも含む、強迫行動が考えられます。

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脚注

1月29、2002を受け取りました。
改訂は6月11、2002を受け取りました。
6月に承認されました12、2002。

この作品は、スウェーデン研究評議会（03185、11642、および04762）、Centrum for idrottsforskning（CIF 86 / 01）、国立薬物乱用研究所、および国立老化研究所。 Karin Pernold氏とKarinLundströmer氏には素晴らしい技術支援をいただきありがとうございます。
対応は、ストックホルム、カロリンスカ研究所、S-171 77スウェーデンのStefanBrené、神経科学科に宛ててください。 Eメール： [メール保護].

著作権©2002神経科学会

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参考文献

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（1994）精神障害の診断と統計のマニュアル、Ed 4。（American Psychiatric、ワシントンDC）。

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（ＸＮＵＭＸ）典型的抗精神病薬対非定型抗精神病薬の反復投与によるΔＦｏｓＢの領域特異的誘導。シナプス1999：33 – 118。

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