コメント：これは一般大衆向けですが、少し技術的なこともあります。 それにもかかわらず、それは中毒について書かれた最高かつ最も完全な記事の一つです。
Eric J. NestlerとRobert C. Malenka著
2004 年 2 月 09 日
薬物乱用は、脳の報酬回路に長期的な変化をもたらします。 これらの適応の細胞や分子の詳細についての知識は、中毒の根底にある強迫行動のための新しい治療法につながる可能性があります。
鏡の上の白い線。 針とスプーン。 多くのユーザーにとって、麻薬またはそれに関連する道具を見ると、予期せぬ喜びの震えを誘発する可能性があります。 次に、修正により、真のラッシュが発生します。暖かさ、明快さ、ビジョン、安堵、宇宙の中心にいる感覚です。 短期間、すべてが正しいと感じます。 しかし、ヘロイン、コカイン、ウイスキー、スピードなど、乱用薬物に繰り返しさらされた後、何かが起こります。
かつて陶酔感を生み出した量はうまく機能せず、ユーザーは普通に感じるためだけにショットや鼻を鳴らす必要があります。 それがないと、彼らは落ち込んで、しばしば身体的に病気になります。 それから彼らは強迫的に薬を使い始めます。 この時点で、彼らは中毒になり、スリルがなくなり、習慣が健康、経済、人間関係に悪影響を及ぼし始めた後でも、使用の制御を失い、強力な渇望に苦しんでいます。
神経生物学者は、薬物乱用によって誘発される陶酔感が生じることを長い間知っていました。これらの化学物質はすべて、最終的に脳の報酬系の活動を促進するためです。神経細胞またはニューロンの複雑な回路は、食べたりセックスしたりした後に顔を赤らめるように進化しました。私たちは生き残り、遺伝子を伝えるためにやらなければなりません。 少なくとも最初は、このシステムをグースにすることで気分が良くなり、そのような喜びをもたらした活動を繰り返すように促されます。
しかし、新しい研究によると、慢性的な薬物使用は、システムのニューロンの構造と機能に変化を引き起こし、最後の修正から数週間、数か月、または数年続くことが示されています。 これらの適応は、逆に、慢性的に乱用された物質の楽しい効果を弱めるだけでなく、使用の拡大と職場や家庭での放射性降下物の増加という破壊的なスパイラルに中毒者を閉じ込める渇望を高めます。 これらの神経の変化についての理解が深まると、中毒に対するより良い介入が提供され、習慣形成薬の餌食になった人々が脳と生活を取り戻すことができるようになります。
のために死ぬ薬
さまざまな薬物乱用薬物が最終的に共通の経路を介して中毒につながるという認識は、40年前から始まった実験動物の研究から主に生まれました。 機会があれば、ラット、マウス、そして人間以外の霊長類は、人間が虐待するのと同じ物質を自己投与するでしょう。 これらの実験において、動物は静脈内ラインに接続されている。 彼らはそれからIVを通して薬剤の注入を受け取るために1つのレバー、比較的興味がない食塩水を得るためにもう1つのレバー、そして食物ペレットを要求するために3つ目のレバーを押すように教えられます。 数日以内に、動物は夢中になります：彼らはコカイン、ヘロイン、アンフェタミンおよび他の多くの一般的な習慣形成薬を容易に自己投与します。
さらに、彼らは最終的に中毒のさまざまな行動を示します。 個々の動物は、食事や睡眠などの通常の活動を犠牲にして薬を服用します。一部の動物は、倦怠感や栄養失調で死亡することさえあります。 コカインなどの最も中毒性の高い物質の場合、動物は、XNUMX回のヒットでレバーを数百回押すことを意味する場合でも、起きている時間のほとんどを作業してより多くのものを取得します。 そして、人間の常習者が麻薬関連器具や得点した場所に遭遇したときに激しい渇望を経験するのと同じように、動物も麻薬に関連する環境を好むようになります-レバーを押すと常に化学的補償が提供されるケージ内の領域。
物質が取り除かれると、動物はすぐに化学的満足のために労働をやめます。 しかし、その喜びは忘れられません。 何ヶ月もきれいに保たれたネズミは、コカインを味わうだけで、または薬物の高値と関連するケージに入れられると、すぐにバーを押す行動に戻ります。 そして、定期的な予期しない足のショックなどの特定の心理的ストレスは、ラットを急いで麻薬に戻します。 これらの同じタイプの刺激-低用量の薬物への曝露、薬物関連の手がかり、またはストレス-は、人間の中毒者の渇望と再発を引き起こします。
この自己管理の設定と関連する技術を使用して、研究者は習慣性の行動を仲介する脳の領域をマッピングし、脳の報酬回路の中心的な役割を発見しました。 麻薬はこの回路を指揮し、自然の報酬よりも大きな力と持続性でその活動を刺激します。
報酬回路の重要なコンポーネントは、中脳辺縁系ドーパミンシステムです。脳の基部近くの腹側被蓋野（VTA）で発生し、脳の前部の標的領域に投射を送信する神経細胞のセットです。特に、側坐核と呼ばれる前頭皮質の深部の構造に。 これらのVTAニューロンは、側坐核ニューロンの受容体への長い投射の末端または先端から化学伝達物質（神経伝達物質）ドーパミンをディスパッチすることによって通信します。 VTAから側坐核へのドーパミン経路は依存症にとって重要です。これらの脳領域に病変がある動物は、もはや乱用物質に関心を示していません。
報酬のレオスタット
報酬経路は進化的に古くからあります。 単純な土壌に生息する線虫Caenorhabditiselegansでさえ、初歩的なバージョンを持っています。 これらのワームでは、XNUMX〜XNUMX個の主要なドーパミン含有ニューロンが不活性化されると、動物はお気に入りの食事であるバクテリアの山をまっすぐに通り過ぎます。 哺乳類では、報酬回路はより複雑であり、感情の経験を彩り、食物、性別、社会的相互作用などの報酬刺激に対する個人の反応を導くのに役立つ他のいくつかの脳領域と統合されています。 たとえば、扁桃体は、経験が楽しいか嫌悪であるか、そしてそれを繰り返すか避けるべきかを評価するのに役立ち、経験と他の手がかりとの間のつながりを築くのに役立ちます。 海馬は、それがどこで、いつ、誰と起こったかを含む、経験の記憶の記録に参加します。 大脳皮質の前頭葉は、このすべての情報を調整および処理し、個人の最終的な行動を決定します。 一方、VTA側坐核経路は、報酬のレオスタットとして機能します。それは、他の脳の中心に、活動がどれほど報酬があるかを「伝え」ます。 活動がよりやりがいがあると見なされるほど、生物はそれをよく覚えて繰り返す可能性が高くなります。
脳の報酬回路に関するほとんどの知識は動物に由来していますが、過去10年間に実施された脳イメージング研究により、同等の経路が人間の自然報酬と薬物報酬を制御していることが明らかになりました。 機能的磁気共鳴画像法（fMRI）または陽電子放出断層撮影（PET）スキャン（神経活動に関連する血流の変化を測定する技術）を使用して、研究者はコカイン中毒者の側坐核が鼻を鳴らしたときに点灯するのを見てきました。 同じ中毒者にコカインを使用している人のビデオや鏡の上の白い線の写真が表示されると、側坐核は扁桃体と皮質の一部の領域とともに同様に反応します。 そして、同じ地域がスロットマシンの画像を見せられる強迫的なギャンブラーで反応し、VTA側坐核経路が非薬物中毒でも同様に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
ドーパミンしてください
共通の構造的特徴を持たず、体にさまざまな影響を与える多様な依存性物質がすべて、脳の報酬回路で同様の反応を誘発する可能性はどのようにありますか？ 心臓を鼓動させる覚醒剤であるコカインと、痛みを和らげる鎮静剤であるヘロインは、ある意味で非常に反対でありながら、報酬システムを標的にするという点でどのように似ているのでしょうか。 答えは、他の効果に加えて、すべての乱用薬物が側坐核にドーパミンの洪水を受け取り、時にはドーパミン模倣信号を受け取ることです。
VTAの神経細胞が興奮すると、側坐核に伸びる信号を運ぶ「高速道路」である軸索に沿って走る電気メッセージを送信します。 この信号により、ドーパミンが軸索先端から側坐核のニューロンから軸索終末を分離する小さな空間（シナプス間隙）に放出されます。 そこから、ドーパミンは側坐核ニューロンの受容体にラッチし、その信号を細胞に伝達します。 後で信号をシャットダウンするために、VTAニューロンはシナプス間隙からドーパミンを取り除き、必要に応じて再び使用できるように再パッケージ化します。
コカインおよび他の刺激剤は一時的に神経伝達物質をVTAニューロン末端に戻すトランスポータータンパク質を無効にし、それによって余分なドーパミンを側坐核に作用させるために残す。
一方、ヘロインや他のアヘン剤は、通常ドーパミン産生VTAニューロンをシャットダウンするVTAのニューロンに結合します。 アヘン剤はこの細胞クランプを解放し、ドーパミン分泌細胞を解放して側坐核に余分なドーパミンを注ぎます。 アヘン剤はまた、側坐核に直接作用することにより、強力な「報酬」メッセージを生成することができます。
しかし、薬は陶酔感を誘発し、初期の報酬と強化を仲介するドーパミンショックを提供するだけではありません。 時間が経つにつれて、そして繰り返しの暴露で、彼らは中毒を引き起こす報酬回路の段階的な適応を開始します。
中毒が生まれる
中毒の初期段階は、耐性と依存によって特徴付けられます。 麻薬中毒の後、中毒者は気分や集中力などに同じ効果を得るには、より多くの物質を必要とします。 次に、この耐性は、依存を引き起こす薬物使用のエスカレーションを引き起こします。これは、薬物へのアクセスが遮断された場合に、痛みを伴う感情的、時には身体的反応として現れる必要性です。 皮肉なことに、頻繁な薬物使用は脳の報酬回路の一部を抑制する可能性があるため、耐性と依存の両方が発生します。
この残酷な抑制の中心には、CREB（cAMP応答エレメント結合タンパク質）として知られる分子があります。 ＣＲＥＢは、転写因子、遺伝子の発現または活性、したがって神経細胞の全体的な挙動を調節するタンパク質である。 乱用薬物が投与されると、側坐核中のドーパミン濃度が上昇し、ドーパミン応答性細胞が小型シグナル伝達分子、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を増加させるよう誘導し、それがＣＲＥＢを活性化する。 CREBのスイッチを入れた後、CREBは特定の遺伝子セットに結合し、それらの遺伝子がコードするタンパク質の産生を誘発します。
慢性的な薬物使用はＣＲＥＢの持続的活性化を引き起こし、それはその標的遺伝子の発現を増強し、そのうちのいくつかはその後報酬回路を弱めるタンパク質をコードする。 例えば、ＣＲＥＢは、アヘン様効果を有する天然分子であるダイノルフィンの産生を制御する。
ダイノルフィンは、側坐核のニューロンのサブセットによって合成され、VTAのニューロンをループバックして抑制します。 CREBによるダイノルフィンの誘導は、それによって脳の報酬回路を抑制し、同じ古い用量の薬剤の報酬を少なくすることによって耐性を誘導します。 ダイノルフィンの増加は依存症にも寄与します。これは、報酬経路の阻害により、薬物がない場合、個人が落ち込んで、以前は楽しんでいた活動を楽しむことができなくなるためです。
しかし、CREBは話の一部にすぎません。 この転写因子は、薬物使用が停止してから数日以内にオフになります。 したがって、CREBは、乱用された物質が脳に持つより長く続くグリップを説明できません。何年または何十年も禁欲した後でも、中毒者が物質に戻る原因となる脳の変化についてです。 このような再発は、感作、つまり薬物の効果が増大する現象によって大幅に促進されます。
それは直感に反するように思えるかもしれませんが、同じ薬は耐性と感作性の両方を引き起こすことができます。
ヒットの直後、CREBの活動は高く、寛容のルールです。数日間、ユーザーは報酬回路を利用するために増加する量の薬物を必要とするでしょう。 しかし中毒者が棄権すると、CREBの活動は低下する。 その時点で、寛容が弱まり、感作が始まり、中毒という強迫的な薬物探索行動の根底にある激しい渇望が始まります。 単なる味や記憶が中毒者を引き戻すことができます。 この容赦ない憧れは、長期間の棄権の後でさえも持続します。 感作のルーツを理解するためには、数日以上続く分子変化を探さなければなりません。 1つの候補犯人は別の転写因子である：デルタFosB。
再発への道
Delta FosBは、CREBと中毒の機能がまったく異なるようです。 マウスとラットの研究は、慢性的な薬物乱用に応答して、デルタFosB濃度が側坐核および他の脳領域で徐々にそして漸進的に上昇することを示している。 さらに、このタンパク質は非常に安定しているため、薬物投与後数週間から数ヶ月間これらの神経細胞で活性を維持し、薬物の摂取を止めた後も長く遺伝子発現の変化を維持できるようになります。
側坐核で過剰量のデルタFosBを産生する変異マウスの研究は、この分子の長期誘導が動物を薬物に対して過敏にすることを示しています。 これらのマウスは、薬物が中止され、後で利用可能になった後、再発する傾向が非常に高かった。この発見は、デルタFosB濃度がヒトの報酬経路の感度の長期的な増加に十分に寄与する可能性があることを示唆している。 興味深いことに、デルタFosBは、過度のホイールランニングや砂糖の消費など、繰り返し行われる非薬物報酬に応じて、マウスの側坐核でも生成されます。 したがって、それは、広範囲のやりがいのある刺激に対する強迫行動の発達において、より一般的な役割を果たしている可能性があります。
最近の証拠は、デルタFosB濃度が正常に戻った後でも感作がどのように持続するかについてのメカニズムを示唆しています。 コカインや他の乱用薬物への慢性的な曝露は、側坐核ニューロンの信号受信枝を誘導して、樹状突起棘と呼ばれる追加の芽を発芽させ、細胞と他のニューロンとの接続を強化することが知られています。 げっ歯類では、この発芽は、薬物摂取が停止した後、数ヶ月続く可能性があります。 この発見は、デルタFosBが追加された棘の原因である可能性があることを示唆しています。
これらの結果からの非常に推測的な外挿は、デルタFosB活性によって生成された余分な接続が何年もの間連結細胞間のシグナル伝達を増幅し、そのような高められたシグナル伝達が脳を薬物関連手がかりに過剰反応させるかもしれないという可能性を提起する。 樹状変化は、結局、依存症の過越を説明する重要な適応となる可能性があります。
学習中毒
これまで、脳の報酬系におけるドーパミンに関連する薬物誘発性の変化に焦点を当ててきました。 ただし、他の脳領域、つまり扁桃体、海馬、前頭葉は依存症に関与しており、VTAや側坐核と前後に通信していることを思い出してください。 これらの領域はすべて、神経伝達物質であるグルタメートを放出することによって報酬経路と話します。 乱用薬物がVTAから側坐核へのドーパミン放出を増加させると、それらはまた、VTAおよび側坐核のグルタミン酸に対する反応性を数日間変化させます。
動物実験は、報酬経路におけるグルタミン酸に対する感受性の変化がＶＴＡからのドーパミンの放出および側坐核におけるドーパミンに対する応答性の両方を高め、それによってＣＲＥＢおよびデルタＦｏｓＢ活性ならびにこれらの分子の不幸な効果を促進することを示している。
さらに、この変更されたグルタミン酸感受性は、薬を服用した経験の記憶と高い報酬を結びつける神経経路を強化し、それによって薬を探したいという欲求を与えているようです。
薬物が報酬経路のニューロンのグルタメートに対する感受性を変化させるメカニズムはまだ確実にはわかっていませんが、グルタメートが海馬のニューロンにどのように影響するかに基づいて作業仮説を立てることができます。 特定の種類の短期刺激は、何時間にもわたってグルタミン酸に対する細胞の反応を高めることができます。 長期増強と呼ばれるこの現象は、記憶の形成を助け、特定のグルタメート結合受容体タンパク質が機能していない細胞内貯蔵から、グルタメートに応答できる神経細胞膜へのシャトルによって媒介されるようです。シナプスにリリースされました。 乱用薬物は、報酬経路におけるグルタミン酸受容体のシャトルに影響を与えます。 いくつかの発見は、それらが特定のグルタミン酸受容体の合成にも影響を与える可能性があることを示唆しています。
まとめると、我々が議論した報酬回路における薬物誘発性の変化はすべて、最終的には寛容、依存、欲求、再発、および依存症を伴う複雑な行動を促進する。
多くの詳細は謎のままですが、私たちは確かにいくつかのことを言うことができます。 長期の薬物使用中、および使用が停止した直後に、報酬経路のニューロンにおけるサイクリックAMPの濃度およびCREBの活性の変化が優勢になります。 これらの変化は耐性と依存を引き起こし、薬物に対する感受性を低下させ、中毒者を落ち込んでやる気を失います。 より長期の棄権により、デルタFosB活性とグルタメートシグナル伝達の変化が優勢になります。 これらの行動は、経過後に再び使用された場合に薬物の効果に対する感受性を高め、過去の高値の記憶とそれらの記憶を思い起こさせる手がかりに対する強力な反応を引き出すことによって、中毒者をより引き戻すもののようです。
CREB、デルタFosB、およびグルタミン酸シグナル伝達の改訂は中毒の中心であるが、それらは確かに全体の話ではない。 研究が進むにつれて、神経科学者たちは、報酬回路や中毒の本質を明らかにするであろう関連する脳領域において、他の重要な分子や細胞の適応を確実に発見するでしょう。
一般的な治療法は？
薬物中毒の生物学的基礎の理解を向上させるだけでなく、これらの分子変化の発見は、この障害の生化学的治療のための新しい標的を提供します。 そして、新鮮な治療法の必要性は非常に大きいです。 依存症の明らかな身体的および精神的損傷に加えて、この状態は医学的病気の主な原因です。 アルコール依存症は肝硬変を起こしやすく、喫煙者は肺がんにかかりやすく、ヘロイン中毒者は針を共有するとHIVに感染します。 米国における依存症の健康と生産性への犠牲は年間300億ドル以上と推定されており、社会が直面している最も深刻な問題のXNUMXつとなっています。 中毒の定義が、過食やギャンブルなどの他の形態の強迫的な病理学的行動を含むように拡大された場合、コストははるかに高くなります。 コカインやチーズケーキ、ブラックジャックでの勝利のスリルなど、やりがいのある刺激に対する異常で中毒性のある反応を修正できる治療法は、社会に多大な利益をもたらします。
今日の治療法はほとんどの中毒者を治すことに失敗します。 いくつかの薬は、薬がその標的に到達するのを防ぎます。 これらの対策は、ユーザーに「中毒の脳」と激しい薬物への渇望を残します。 他の医学的介入は薬物の効果を模倣し、それによって中毒者が習慣を蹴るのに十分長い間渇望を和らげます。 しかし、これらの化学的代替物は、単にある習慣を別の習慣に置き換えるだけかもしれません。 また、人気のある12ステッププログラムなどの非医療的でリハビリテーション的な治療は、多くの人々が依存症に取り組むのに役立ちますが、参加者は依然として高い割合で再発します。
中毒の生物学への洞察を武器に、研究者はいつの日か、脳の報酬領域に対する乱用薬物の長期的影響に対抗または補償する薬を設計できるようになるかもしれません。 側坐核のグルタミン酸またはドーパミンに結合する受容体と特異的に相互作用する化合物、またはCREBまたはデルタFosBがその領域の標的遺伝子に作用するのを妨げる化学物質は、中毒者に対する薬物のグリップを緩める可能性があります。
さらに、私たちは中毒になりやすい個人を認識することを学ぶ必要があります。 心理的、社会的および環境的要因が確かに重要であるけれども、敏感な家族における研究は人間において薬物中毒のためのリスクのおよそ50パーセントが遺伝的であることを示唆します。 関与する特定の遺伝子はまだ同定されていないが、影響を受けやすい個体が早期に認識される可能性がある場合、介入はこの脆弱な集団を対象とする可能性がある。
感情的および社会的要因が依存症に作用するため、薬物依存症の症候群を完全に治療することは期待できません。 しかし、将来の治療法が、依存症や渇望などの強い生物学的力を弱め、依存症を引き起こし、それによって中毒者の体と心を再構築するのに役立つ心理社会的介入をより効果的にすることを期待できます。
ERIC J. NESTLERとROBERT C. MALENKAは薬物中毒の分子基盤を研究しています。 ダラスのテキサス大学サウスウェストメディカルセンターの精神科の教授であり、その学長を務めていたNestlerが1998の医学研究所に選出されました。 スタンフォード大学医学部の精神医学および行動科学の教授であるMalenkaは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の中毒神経生物学センターの所長を務めた後、同教授に加わりました。 ハーバード大学のSteven E. Hymanと共に、NestlerとMalenkaは教科書Molecular Basis of Neuropharmacology（McGraw-Hill、2001）を書いた。
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