DeltaFosBの過剰発現は、マウスにおけるサッカリン摂取のコカイン誘発性減弱抑制と関連しています。 （2009）

フルスタディ

Behav Neurosci。 2009 4月; 123（2）：397-407。

フリートCS、ステフェンC、ネスラーEJ、グリグソンPS。

ソース

ペンシルベニア州立大学医学部、ハーシー、ペンシルベニア州、17033、米国、神経行動科学科。 [メール保護]

抽象

げっ歯類はサッカリンを乱用薬物と組み合わせるとサッカリンの摂取を抑制します（Goudie、Dickins、およびThornton、1978年; Risinger＆Boyce、2002年） 著者の説明によると、報酬比較と呼ばれるこの現象は、薬物の有益な特性の予測によって媒介されると考えられている（PSグリグソン、1997; PSグリグソン＆CSフリート、2000年） 報酬および嗜癖の神経基盤に関してはまだ多くのことが発見されていないが、ΔFosBの過剰発現が薬物感作および刺激の増加に関連することが知られている。 これを考慮して、著者らは、ΔFosBの過剰発現もまた、より大きな薬物誘発性の自然な報酬の切り下げを支持するはずであると推論した。 この仮説を検証するために、NSE-tTA×TetOp-ΔFosBマウス（Chenら、1998線条体において正常または過剰発現されたΔＦｏｓＢを有するサッカリン合図へのアクセスを与えられ、次いで食塩水、ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇコカイン、またはＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇコカインを注射された。 当初の予測とは反対に、ΔＦｏｓＢの過剰発現は、サッカリン摂取のコカイン誘発性減弱抑制と関連していた。 ΔFosBの上昇は薬物の報酬価値を増加させるだけでなく、サッカリンの手がかりの報酬価値も同様に増加させると仮定される。

キーワード： 報酬比較、自然報酬、トランスジェニックマウス、CTA、摂取

ΔＦｏｓＢは、薬物嗜癖において観察される長期のニューロン可塑性のための可能な分子スイッチとして非常に注目されている転写因子のＦｏｓファミリーの一員である（McClungら、2004; Nestler、Barrot、＆Self、2001; Nestler、Kelz、およびChen、1999年） ΔFosBはホモ二量体化することができる（Jorissenら、2007）またはＪｕｎＤ（およびより少ない程度ではあるがＪｕｎＢ）とヘテロ二量体化する。 Hiroi et al。、1998; Perez-Otano、Mandelzys、およびMorgan、1998年）活性化タンパク質-1複合体（Chenら、1995; Curran＆Franza、1988年; Nestlerら、2001） 次いで、アクチベータータンパク質−ＸＮＵＭＸは、アクチベータータンパク質−ＸＮＵＭＸコンセンサス部位（ＴＧＡＣ ／ ＧＴＣＡ）で結合して、限定されるものではないが、ＡＭＰＡグルタミン酸受容体サブユニットＧｌｕＲＸＮＵＭＸ、サイクリン依存性キナーゼＸＮＵＭＸを含む様々な遺伝子の転写を促進または阻害する。核因子カッパB（Chen、Kelz、Hope、Nakabeppu、およびNestler、1997年; Dobrazanskiら、1991; ナカベップ＆ネイサンズ、1991年; 円、知恵、トラットナー、ヴェルマ、1991年） 側坐核では、ΔFosBの上昇はダイノルフィンの転写を阻害する（McClungら、2004しかし、見て Andersson、Westin、およびCenci、2003年）しかしGluR2（）の転写を促進するKelz＆Nestler、2000年）、サイクリン依存性キナーゼ5（McClung＆Nestler、2003年）と核因子カッパＢ（Ang et al。、2001） これらの遺伝子（および／またはそれらの産物）の多くの操作は、乱用薬物に対する感受性に影響を与えることがわかっています。 例えば、ラットにおけるウイルス媒介遺伝子導入を用いたGluR2の過剰発現、またはマウスにおけるκ受容体拮抗薬nor-BNIによるダイノルフィンの遮断は、それぞれコカインおよびモルヒネのやりがいのある効果を増加させる（Kelzら、1999; Zachariou他、2006).

いくつかの要因が脳内のΔFosBを上昇させる可能性があり、その上昇は領域特異的であり得る。 慢性ストレス、抗精神病薬、乱用薬物はすべて、背側（尾状核 - 被殻）と腹側線条体のΔFosBを上昇させます（Atkins他、1999; Perrottiら、2004, 2008） しかしながら、腹側線条体（すなわち側坐核）では、これらの因子のそれぞれが特定の細胞型においてΔＦｏｓＢを示差的に上昇させる。 例えば、慢性ストレスは腹側線条体の中型有棘ドーパミンニューロンのダイノルフィン+ /サブスタンスP +およびエンケファリン+サブセットのΔFosBを上昇させる（Perrottiら、2004） 抗精神病薬は腹側線条体のエンケファリン+ドーパミンニューロンのΔFosBを上昇させる（Atkins他、1999; ヒロイ＆グレイビール、1996年そして、乱用薬物は腹側線条体のダイノルフィン+ /サブスタンスP +ドーパミンニューロンのΔFosBを上昇させる（モラタリャ、エリボル、ヴァレーホ、グレイビール、1996年; Nye、Hope、Kelz、Iadarola、およびNestler、1995年; Perrottiら、2008） この記事で「線条体」発現と呼ぶのは、この記事で「線条体」発現と呼ぶのは、背側線条体および側坐核のダイノルフィン+ /サブスタンスP +ドーパミンニューロンにおけるΔFosB発現の後者のパターンです。自然の見返り、虐待の薬物、そして中毒（Colby、Whisler、Steffen、Nestler、およびSelf、2003年; McClungら、2004; Olaussonら、2006; Werme et al。、2002そして、それは我々の研究で使用されたトランスジェニックマウスに見られるこの発現パターンである。Kelzら、1999).

興味深いことに、乱用薬物によるΔFosBの上昇には急性曝露よりもむしろ慢性曝露が必要です（McClungら、2004; Nye et al。、1995; Nye＆Nestler、1996年） したがって、c-FosやFosBのように、薬物に急性にさらされると線条体内の多くのFosファミリータンパク質が急速に増加します（Daunais＆McGinty、1994; B.ホープ、コソフスキー、ハイマン、ネスラー、1992年; Persico、Schindler、O'Hara、Brannock、およびUhl、1993年; Sheng＆Greenberg、1990）、ΔFosBの増加はごくわずかです。ネスラー、2001a; Nestlerら、1999） しかし、一度生成されると、ΔFosBは比較的安定しており、他のFosタンパク質の1 – 10 hrと比較して12週以上のin vivo半減期を示しますChenら、1997） この安定性は、薬物への慢性的曝露を伴うΔＦｏｓＢのゆっくりした蓄積を可能にする。 他のFosタンパク質は、比較して、経時的に減感作反応を示す（Hopeら、1992, 1994; Moratallaら、1996; Nye et al。、1995） それゆえ、慢性的な薬物曝露は、ΔＦｏｓＢがそれが遺伝子発現に影響を及ぼし、そして行動的に関連し得るレベルに達することを可能にする。

ΔFosBの上昇が乱用薬物の知覚される報酬価値を増大させることを実証する文献が増えている。 例えば、条件付けされた場所の嗜好性によってモデル化された薬物関連部位の嗜好性は、線条体においてΔＦｏｓＢが上昇したマウスにおいて増加する（Kelzら、1999） 薬物摂取行動の獲得および維持、ならびに薬物獲得の動機づけは、ΔFosBが上昇したマウスでも同様に増加する（Colbyら、2003） 薬物嗜癖の多くの側面においてΔＦｏｓＢの効果を理解することにおいて進歩がなされてきたが、調査されていない１つの分野は、自然な報酬の薬物誘発性の切り下げに対するΔＦｏｓＢの効果である。 人間では、この現象は仕事、友人、家族、そして金銭的な利益（例えば、 ゴールドスタイン他、2006, 2008; ジョーンズ、キャスウェル、チャン、1995年; Nairら、1997; Santolaria-Fernandezら、1995).

我々のデータは、人間における中毒のこの壊滅的な結果は、報酬比較パラダイムを用いてげっ歯類でモデル化できることを示唆している。Grigson＆Twining、2002年） このパラダイムでは、他の方法では口当たりの良いサッカリンの手がかりへのアクセスに続いて、モルヒネやコカインなどの乱用薬物へのアクセスが行われます。 このような状況下では、ラットやマウスは薬の投与を見越して味覚の手がかりを避けるようになります。グリグソン、1997; Grigson＆Twining、2002年; Risinger＆Boyce、2002年） 報酬比較仮説によると、少なくとも最初は、乱用薬物との組み合わせの後に自然な報酬の合図の摂取が避けられます（ Wheelerら、2008なぜなら、味覚刺激の価値は、薬の強力な報いる性質と比較して薄くなるからです。グリグソン、1997） この見解は、データの長年の条件付き味覚嫌悪（CTA）の説明とは異なります。つまり、嫌悪的薬物特性を予測するので、ラットは味覚の手がかりの摂取を避けるという提案とは異なります（ナフマン、レスター、ル・マグネン、1970年; ライリー＆タック、1985).

報酬比較仮説が正しい場合、薬物報酬の知覚価値を増大させるあらゆる条件または状況は、より少ないサッカリン手がかりの回避を増大させるはずである。 それに応じて、薬剤感受性のルイスラットは、感受性の低いフィッシャーラットよりもサッカリン - コカインの組み合わせ後にサッカリンの合図の回避を大きく示します（グソン＆フリート、2000年） Sprague-Dawleyラットはまた、長期のモルヒネ治療歴の後に、コカインまたはスクロースと対になった味覚の合図のより大きな回避を示します（グソン、ウィーラー、ウィーラー、バラード、2001年） 興味深いことに、薬物未投与のルイスラットと慢性的なモルヒネ治療歴のあるSprague-Dawleyラットは、側坐核でΔFosBが上昇しています（Haile、Hiroi、Nestler、およびKosten、2001年; Nye＆Nestler、1996年） 実験ＸＮＵＭＸは、線条体においてこの転写因子を過剰発現するマウスにおいてサッカリンの合図のコカイン誘発性の摂取の抑制を評価することによって、薬物誘発性条件刺激（ＣＳ）摂取の抑制におけるΔＦｏｓＢの役割をより直接的に試験する。

実験1

以前の研究では、マウスはラットで見られるのと同様の方法で乱用薬物と組み合わせたときに味覚合図の摂取を抑制することが実証されている（Risinger＆Boyce、2002年; シュロイ、2006） ラットを用いた研究と同様に、これらの研究では水へのアクセスが制限されており、CSとして0.15％サッカリン溶液が推奨されていました。Bachmanov、Tordoff、およびBeauchamp、2001年; Tordoff＆Bachmanov、2003年） これらの実験では、サッカリンへのアクセスに続いて10 mg / kgコカイン（DBA / 2マウス）または20 mg / kgコカイン（DBA / 2およびC57BL / 6マウス）の注射を行った場合、サッカリンの合図の摂取は抑制された。 ）コカイン（Risinger＆Boyce、2002年; シュロイ、2006） したがって、実験1は、水を奪われたNSE-tTA×TetOp-ΔFosBLine Aマウスにおいて、生理食塩水、0.15 mg / kgコカイン、または10 mg / kgコカインと組み合わせたときの20％サッカリン手がかりの摂取の抑制を評価した。 これらの成体トランスジェニックマウス（ＳＪＬ×ＣＸＮＵＭＸＢＬ ／ ＸＮＵＭＸバックグラウンド）は、水からのドキシサイクリンの除去時に線条体におけるΔＦｏｓＢの選択的過剰発現を示す（Chenら、1998） ラットで得られたデータに基づいて、本発明者らは、これらのマウスにおけるΔＦｏｓＢの上昇が薬物の有益な効果を増強し、それによってΔＦｏｓＢ正常対照と比較してサッカリンキューの摂取の薬物誘導抑制を促進すると仮定した。

方法

科目

対象は、ＸＮＵＭＸオスのＮＳＥ − ｔＴＡ×ＴｅｔＯｐ − ΔＦｏｓＢ系統Ａの二形質転換マウスであった。 マウスは、テキサス州ダラスにあるテキサス大学サウスウエストメディカルセンターの動物施設によって生成され、飲料水中のドキシサイクリン60μg/ mlに維持された。 このアプローチは、トランスジェニックΔＦｏｓＢ発現の完全抑制を維持し、それによって正常な発生を可能にする（特許文献１に記載されるように）。 Chenら、1998） その後、マウスをペンシルベニア州ハーシーにあるペンシルバニア州立大学医学部の動物施設に輸送し、2ヶ月間隔離した（輸送中および隔離中はすべてのマウスをドキシサイクリンで維持した）。 検疫から解放されると、マウスの半分（n ＝ ＸＮＵＭＸ）からドキシサイクリンを除去し、試験前のＸＮＵＭＸ週間ΔＦｏｓＢ過剰発現を進行させた（最大ΔＦｏｓＢ作用に必要な時間）。McClung＆Nestler、2003年） 残りのマウス（n 研究期間中、= 30）はドキシサイクリンのままであった。 マウスは実験開始時に31.2 gと45.0 gの間で体重を量り、標準の透明なプラスチック製パンケージに21-hr明暗サイクル（12-hr明暗サイクル）で個別に飼育した（点灯）。 7で：00 am）。 すべての実験操作は、サイクルの明期に2 hr（9：00 am）および7 hr（2：00 pm）で行った。 マウスは、特に断らない限り、乾燥Harlan Tekladげっ歯類飼料（W）8604および水を自由に摂取できるように維持した。

装置

実験操作はすべてホームケージで行った。 改質モール目盛り付きピペットを使用してｄＨを提供した。2Oとサッカリンへのアクセス 先細の端部を取り除くことによってピペットをガラスシリンダーに変えた。 次いで、中心を通して挿入されたステンレス鋼注ぎ口を有するゴム栓をシリンダーの底部に置き、そして同様のゴム栓（注ぎ口を除く）をシリンダーの上部を密封した。 dHの摂取2ＯおよびサッカリンをＸＮＵＭＸ ／ ＸＮＵＭＸ ｍｌで記録した。

手順

全ての被験者は、研究を通して一日一回体重を量った。 検疫から放出された後、そして記載のように、ΔＦｏｓＢ過剰発現マウス（n = 30）を100μg/ mlドキシサイクリンから取り出した。 これらのマウスは、無傷のdHを受けた2残りの研究、および残りの半分のマウスにはO（n ΔＦｏｓＢ正常群である＝ ＸＮＵＭＸ）はドキシサイクリンを続けた。 30週のΔFosB過剰発現後、ベースラインの水分摂取量を評価した。 ベースライン測定のために、全てのマウスを、dHへのアクセスからなる水分除去スケジュールに入れた。21：9 amから始まる00 hrおよび2：2 pmから始まる00 hrについて、O（治療グループに応じてドキシサイクリンありまたはなし）pm 1週についてベースライン摂取量および体重を記録した。 試験中、すべてのマウスは、午前中に1時間サッカリンへの0.15時間アクセスを受け、その後直ちに食塩水の腹腔内注射を受けた。n = 10 / cell）、10 mg / kgコカイン（=n = 10 / cell）、または20 mg / kgコカイン（=n = 10 /セル）。 5回の試行で味と薬物の組み合わせは48時間ごとに発生しました。 水分補給を維持するために、全被験者はdHへの2 hrアクセス​​を受けた。2毎日午後のOまたは100μg/ mlドキシサイクリンおよびdHへの1時間アクセス2グループ割り当てで指定されているように、コンディショニング試験の合間に毎朝Oまたは100μg/ mlドキシサイクリン。 サッカリンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ミズーリ州セントルイスから入手し、ＨＣｌコカインは、国立薬物乱用研究所によって提供された。 サッカリン溶液は室温で提示された。

結果と考察

CS摂取量

2×3×5の混合変量分散分析（ANOVA）、治療（通常vsΔFosBの過剰発現）、薬物（生理食塩水、10 mg / kgコカイン、または20 mg / kgコカイン）を用いて摂取量および体重を分析した。試行（1 - 5）。 必要に応じて、アルファが.05のNeuman-Keulsテストを使用して事後テストを実施しました。 の観察 図1 線条体におけるΔＦｏｓＢの過剰発現は、サッカリンによる合図の摂取のコカイン誘発抑制の増強よりもむしろ減少と関連することを示す。

図1 

生理食塩水、1 mg / kgコカイン、または0.15 mg / kgコカインのNSE-tTA×TetOp-ΔFosBLine Aマウスの腹腔内注射との5回のペアリング後の10％サッカリンの平均（±SEM）摂取量（ml / 20 hr）。通常（左パネル）または高架 ...

この観察に対する支持は、有意な治療×薬物×試験相互作用の事後分析によって提供された。 F（8、212）= 2.08、 p <.04。 具体的には、事後ニューマン・コイルス法の結果は、コカインの10 mg / kg用量は、両方の治療グループでCS摂取量を減らすのに効果がなかったが（p > .05）、20 mg / kgの用量は、ΔFosBの発現が上昇したマウスでは効果が低かった（を参照）。 図1、右パネル）。 すなわち、20 mg / kg用量のコカインでの治療は、各群の生理食塩水で治療された対照と比較してサッカリンの合図の摂取量を有意に減少させましたが、2 – 5ps <.05）、ΔFosBの発現が上昇したマウスは、通常の発現対照よりも20 mg / kgコカインと組み合わせたサッカリンキューを有意に多く消費しました。 この行動パターンは、試験3〜5で有意でした（ ps <.05）。

体重

線条体におけるΔＦｏｓＢの過剰発現も薬物曝露も体重を有意に変化させなかった。 この結論は、治療の有意ではない主な効果によって支持された。 F <1、または薬物、 F（2、53）= 1.07、 p = .35 試験の主な効果は有意であり、 F（5、265）= 10.54、 p <.0001、体重が連続した試行で変化したことを示します。 最後に、2×3×6の反復測定ANOVAは、有意な治療×薬物×試験の相互作用を明らかにしましたが、 F（10、265）= 4.35、 p <.01、事後テストの結果は目立たなかった。

朝の取水量

朝のdH摂取量2コンディショニング試験（ベースライン、試験W1-W4）間の日数のO（ml / h）は、 図2 （左上と右のパネル）

図2 

dHの平均（±SEM）摂取量2正常（左パネル）または上昇（右パネル）レベルのΔFosBを有するNSE-tTA×TetOp-ΔFosB系Aマウスにおける朝（ml / X NUMX時;上パネル）および午後（ml / X NUMX時;下パネル）のO。線条体 ...

2×3×5混合階乗ANOVAは、線条体におけるΔFosBの過剰発現も薬物曝露も朝のdHを有意に変化させないことを明らかにした。2有意でない治療×薬物×試験相互作用によって示されるように、O摂取F <1）。 さらに、治療の主な効果も、 F <1、または薬物、 F（2、53）= 2.55、 p = .09、あるいは治療×薬物相互作用、 F（8、212）= 1.57、 p = .14は統計的に有意でした。

午後の取水量

dHの摂取2すべての試験の午後の2時間アクセス期間のOは、に示されています。 図2 （左下と右のパネル）。 治療の主な効果は有意ではありませんでした（F <1）、ΔFosBの過剰発現が午後のdHに影響を与えなかったことを示唆している2全体的なO摂取量。 しかし、薬物の主な効果は統計的に有意なものでした。 F（2、53）= 7.95、 p <.001、治療×薬剤×試験の相互作用と同様に、 F（18、477）= 2.12、 p <.005。 このXNUMX元配置ANOVAの事後テストでは、午後のdHが明らかになりました。210 mg / kgコカイングループのO摂取量は、生理食塩水コントロールのそれと有意差はありませんでした（ps> .05）。 ただし、午後のdH220 mg / kg群では食塩水対照群と比較してO摂取量が有意に増加し、この効果はマウスがサッカリンの合図を朝に避けた条件付け試験（すなわちマウスでの試験3、4、および5）において有意であった。 ΔFosBが上昇したマウスでは、正常なΔFosBおよび試験4および5を用いて、 ps <.05）。

実験2

実験ＸＮＵＭＸで得られた結果は、以前に公表されたデータに基づいて予測されたものと反対である。 ΔFosBの発現が上昇しているマウスは、サッカリン - コカインの組み合わせを繰り返した後に、サッカリンの合図の回避が大きくなるのではなく、少なくなった。 これらのデータについて考えられる説明はいくつかあります。 文献を考えると、最も明白なのは、このパラダイムは、報酬を与えるよりもむしろ嫌悪的な薬物特性に敏感であるということです（Nachmanら、1970; ライリータック、1985） したがって、ΔＦｏｓＢの上昇は、報酬のある薬物特性に対する応答性を増大させるだけでなく、嫌悪的薬物特性に対する応答性も減少させる可能性がある。 この場合、ΔFosBが上昇しているマウスは、ΔFosBが正常に発現しているマウスよりも、LiCl誘導CTAが小さいことが予想される。 この仮説を試験するために、同じマウスを、新規の1 M NaCl溶液へのアクセスを0.1 hrで受けた直後に食塩水、0.018 M LiCl、または0.036 M LiClを腹腔内注射した標準条件付き味覚嫌悪パラダイムで走らせた。

方法

科目

被験者は、実験ＸＮＵＭＸで使用されたＸＮＵＭＸ（ＸＮＵＭＸ過剰発現ΔＦｏｓＢおよびＸＮＵＭＸ正常ΔＦｏｓＢ）雄ＮＳＥ − ｔＴＡ×ＴｅｔＯｐ − ΔＦｏｓＢ系統Ａマウスであった。 マウスは、以前のサッカリン - 食塩水またはサッカリン - コカインの経験をグループ間で均等に分配するために平衡化された。 試験時には、実験群のマウスは約58週間線条体内でΔFosBの過剰発現を示し、実験開始時のマウスの体重は29と29の間であった。 それらは個別に収容され、上記のように維持された。

装置

装置は実験ＸＮＵＭＸと同じであった。

手順

全ての被験者は、研究を通して一日一回体重を量った。 ベースライン測定のために、全てのマウスを、グループ割り当てに従って、ドキシサイクリンを用いてまたは用いずに、上記の水欠乏スケジュール（1 hr amおよび2 pm）に置いた。 ベースライン摂取量および体重を1週について記録した。 試験中、すべてのマウスは、朝に1 M NaClへの0.1 hrアクセス​​を受け、続いて直ちに食塩水の腹腔内注射を受けた。n = 9 /セル）、0.018 M LiCl（n = 10 /セル）、または0.036 M LiCl（=n = 10 /セル）。 ラットでは、0.009 M用量のLiClの抑制効果は、10 mg / kg用量のコカインの抑制効果と一致しています（グリグソン、1997） ただし、実験1でのマウスの以前の経験と、そのような以前の経験がその後のCS-無条件刺激（US）連想の発生および/または発現を遅らせる可能性があることを示す証拠を考えると（Twiningら、2005）、我々はわずかに高用量のＬｉＣｌ（ＸＮＵＭＸ ＭおよびＸＮＵＭＸ Ｍ）を使用した。 5回の試行で味と薬物の組み合わせは0.018時間ごとに発生しました。 すべての被験者はdHへの0.036 hrアクセス​​を受けた2毎日午後のOまたは100μg/ mlドキシサイクリンおよびdHへの1時間アクセス2コンディショニング試験の合間に毎朝０またはＸＮＵＭＸ μｇ ／ ｍｌのドキシサイクリン。 ＮａＣｌはペンシルベニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手した。 ＬｉＣｌは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。 ＮａＣｌ溶液は室温で存在した。

結果と考察

CS摂取量

2×3×5混合階乗ANOVA変動治療（正常対ΔFosBの過剰発現）、薬物（生理食塩水、0.018 M LiCl、または0.036 M LiCl）、および試験（1 - 5）を用いて摂取量を分析した。 必要に応じて、アルファが.05のNeuman-Keulsテストを使用して事後テストを実施しました。 ＬｉＣｌ ＣＴＡ学習に対するΔＦｏｓＢの過剰発現の効果は、下記に示される。 図3.

図3 

ＮＳＥ − ｔＴＡ×ＴｅｔＯｐ − ΔＦｏｓＢラインＡマウスにおける生理食塩水、ＸＮＵＭＸ Ｍ ＬｉＣｌ、またはＸＮＵＭＸ Ｍ ＬｉＣｌの腹腔内注射との５回のペアリング後のＸＮＵＭＸ Ｍ ＮａＣｌの平均（±ＳＥＭ）摂取量（ｍｌ ／ Ｘ ＮＵＭＸ ｈｒ）（左側パネル） ）または高架（右パネル） ...

ANOVAの結果は、重要なDrug×Trials相互作用を明らかにしました、 F（8、204）= 5.08、 p <.001は、ΔFosBの発現に関係なく、すべてのマウスが、生理食塩水で治療された被験者と比較して、病気を誘発する薬剤LiClとペアになっているNaClCSの摂取を避けたことを示しています。 上記のコカインデータとは異なり、XNUMX元配置ANOVAは統計的有意性に近づきませんでした（F <1）。 さらに、治療（すなわち、ドキシまたは水）の有意な効果はありませんでした。 F <1）、治療×試験的相互作用（F <1）、または治療×薬物相互作用（F <1）。 それでも、に示されているデータの観察 図3 コカインのそれのようなLiClの抑制効果が、過剰発現しているΔFosBマウスにおいてより小さかったかもしれないことを提案します。 このように、我々は3×5混合階乗ANOVAを用いて治療群を別々に再分析した。 これらのＡＮＯＶＡの結果は、両方の正常者に対して有意な薬物×試験相互作用を確認した。 F（8、100）= 3.48、 p <.001、および過剰発現、 F（8、108）= 2.19、 p <.033、ΔFosBマウス。 事後テストでは、正常マウスの試験3〜5、および過剰発現マウスの試験3および4で、高用量のLiClによるCS摂取量の有意な減少が示されました（ps <.05）。

サンプルサイズが比較的大きいにも関わらず、LiClデータはExperiment 1のコカインデータよりもばらつきがあります。 に示す変動 図3 実験1における食塩水またはコカイン治療の歴史に関連している可能性が高い。 この仮説を検証するために、我々は、2×2×3×5混合階乗ANOVA変動履歴（生理食塩水対コカイン）、治療（正常対ΔFosBの過剰発現）、薬物（生理食塩水、0.018）を用いてLiCl CTAデータを再分析した。 M LiCl、または0.036 M LiCl）、および試行（1 – 5）。 簡単にするために、コカイン履歴は10 mg / kgおよび20 mg / kg用量コカインの使用歴のあるマウスからのデータの平均を反映した。 初期分析の結果と同様に、四方向相互作用も統計的有意性を達成することができませんでした、 F（8、180）= 1.34、 p = .22 サッカリン - 食塩水またはサッカリン - コカインの組み合わせの履歴は、データの変動に寄与する可能性がありますが、その影響は一様ではなく、履歴係数を含めることはLiClの大きさの統計的に有意な差を明らかにするのに役立ちません。正常ΔＦｏｓＢマウスとΔＦｏｓＢの過剰発現を有するマウスとの間でＣＴＡを誘発した。 要するに、ＬｉＣｌはＮａＣｌ ＣＳの摂取を抑制し、そして過剰発現ΔＦｏｓＢマウスにおいてはわずかに減少した効果の傾向があるが、処置群間の差は統計的有意性に近づかなかった。

総合すると、実験1および2の結果は、サッカリン - コカインの組み合わせの後にΔFosBが上昇したマウスがサックチャリンCSをより多く消費し、NaCL-LiClの組み合わせの後にNaCl CSをより多く消費する傾向があることを示している。 より多くの薬物関連ＣＳ（特に実験ＸＮＵＭＸにおいて）を消費する傾向は、上昇したレベルのΔＦｏｓＢが関連することが知られているので、サッカリンおよび／またはＮａＣｌ ＣＳの有益な特性に対する感受性の増加の結果であり得る。食物ペレットのような他の自然な報酬への反応性の増加（Olaussonら、2006）とホイールランニング（Ｗｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ。 2002） 実験ＸＮＵＭＸは、上昇した線条体レベルのΔＦｏｓＢを有するこれらのマウスが、水を用いた２ボトル摂取試験において、ある範囲の濃度のスクロースおよび塩の有益な特性により強く反応するかどうかを試験する。

実験3

実験ＸＮＵＭＸは、実験ＸＮＵＭＸにおける過剰発現ΔＦｏｓＢマウスによるＣＳ摂取の抑制の減少が、乱用薬物だけでなく天然のサッカリン報酬合図の知覚報酬値の増大の結果であるという仮説を調べるように設計された。 この仮説を評価するために、本発明者らは、１ボトルおよび２ボトルの摂取試験を用いて、価値のある（スクロース）刺激の摂取に対するΔＦｏｓＢの過剰発現の効果を調べた。 さらに、これらのマウスが実験3でNaCl-LiClの組み合わせ後にNaCl CSを過剰消費する傾向があることを考慮して、我々はまた、1ボトルおよび2ボトルの摂取試験を用いて、様々な濃度の濃度の摂取に対するΔFosBの上昇の影響を調べた。より「中性の」NaCl溶液。 ３つの濃度のＮａＣｌ（ＸＮＵＭＸ Ｍ、ＸＮＵＭＸ Ｍ、およびＸＮＵＭＸ Ｍ）およびスクロース（ＸＮＵＭＸ Ｍ、ＸＮＵＭＸ Ｍ、およびＸＮＵＭＸ Ｍ）を調べた。 ΔＦｏｓＢの上昇が天然の報酬の価値のある価値を増大させる場合、スクロースの摂取は、対照と比較して実験用マウスにおいてより大きくなるはずであるという仮説が立てられた。

方法

科目

被験者は、実験ＸＮＵＭＸで使用されたＸＮＵＭＸ（ＸＮＵＭＸ過剰発現ΔＦｏｓＢおよびＸＮＵＭＸ正常ΔＦｏｓＢ）雄ＮＳＥ − ｔＴＡ×ＴｅｔＯｐ − ΔＦｏｓＢ系統Ａマウスであった。 試験時には、実験群のマウスは、約28週の間、線条体においてΔFosBの過剰発現を示した。 加えて、マウスは、成功しなかった予測コントラスト実験においてサッカリン - スクロースの組み合わせについての以前の経験を持っていた（マウスにおける予測コントラストを支持するパラメータはまだ調査中である）。 実験開始時にマウスの体重は14と14 gの間であった。 それらは前述のように収容され維持された。

装置

装置は実験ＸＮＵＭＸに記載したものと同じであった。

手順

全ての被験者は一日一回体重を測定した。 4日の慣れ期間にわたって、各マウスはdHへの1 hrアクセス​​を受けた。2午前中はO、午後は2 hrアクセス​​。 実験を通して、ΔＦｏｓＢが上昇したマウス（n = 14）dHを受信2毎日の午後に水分補給するためのO、および正常なΔFosBを有するマウス（n ＝ ＸＮＵＭＸ）はＸＮＵＭＸ μｇ ／ ｍｌドキシサイクリンを受けた。 味物質として、３つの濃度のＮａＣｌ（ＸＮＵＭＸ Ｍ、ＸＮＵＭＸ Ｍ、およびＸＮＵＭＸ Ｍ）およびスクロース（ＸＮＵＭＸ Ｍ、ＸＮＵＭＸ Ｍ、およびＸＮＵＭＸ Ｍ）を使用した。 各濃度は、連続した14日間の100時間の朝の間にマウスに提示された。 最初の0.03日は試飲者の1瓶プレゼンテーションであり、0.1第1日は試飲者とdHの2瓶プレゼンテーションで構成されていました。2O.ボトルの位置は、左右に、グループ内で、そして2本のボトルを使ったテストセッションを通して、バランスが取れていました。 溶液を昇順で提示し、スクロースの前にＮａＣｌの摂取量を試験した。 2 dH2NaCl試験とスクロース試験の間でOのみの試験が行われた。 摂取量を毎日最も近い1 / 10 mlまで測定した。

データ分析

データを用いて分析した。 t アルファ.05でテストします。

結果と考察

2本瓶テストのデータは最も有益であり、したがって、ここに提示されています（参照）。 図4） 基準となる1瓶の水の摂取量も参考として示されています。

図4 

ｄＨに対するＮａＣｌ（上部パネル）およびスクロース（下部パネル）の濃度範囲の平均（±ＳＥＭ）摂取量（ｍｌ ／ Ｘ ＮＵＭＸ時）。2正常（左パネル）または上昇（右パネル）レベルのΔFosBを有するNSE-tTA×TetOp-ΔFosB系AマウスにおけるO ...

NaClの好み

全体として、比較的低用量のLiClと組み合わせた後の0.1 M NaCl溶液へのCTA学習の履歴は、摂取量試験で調べた場合、増加濃度のNaClに対する嗜好忌避機能の発現を妨げなかった。 正常なΔＦｏｓＢを有するマウス（左上パネル）において、２つの最低濃度のＮａＣｌ（ＸＮＵＭＸ ＭおよびＸＮＵＭＸ Ｍ）の摂取はｄＨの摂取と異ならなかった。22本瓶テストのO（ps> .05）。 ただし、NaClの最高濃度（0.3 M）は、dHよりも大幅に優先されませんでした。2（Op <.0001）、この濃度の嫌悪的な性質と一致している（Bachmanov、Beauchamp、およびTordoff、2002年） 上昇したΔＦｏｓＢを有するマウス（右上パネル）において、ＸＮＵＭＸ Ｍ濃度のＮａＣｌを用いて同様のパターンが明らかであった（右パネル）。p <.01）、ΔFosBの上昇がこの嫌悪刺激に対する反応を有意に変化させなかったことを示しています。 ただし、NaClの濃度が低いと、異なるパターンが発生しました。 具体的には、ΔFosBの発現が上昇したラットは、dHと比較して0.03Mおよび0.1MのNaCl濃度が低いことを好むことを示しました。22本瓶テストのO（ps <.03）。 したがって、ΔFosBの上昇は、低濃度のNaClの優先度を中性から優先度にシフトさせる可能性があります。

スクロースの好み

を使用して分析 t 従属サンプルの試験は、正常なΔFosBを有するマウスにおいて、最低濃度のスクロース（0.01 M）の摂取がdHと有意差がないことを示した。2（Op = .82） 対照的に、ＸＮＵＭＸ ＭおよびＸＮＵＭＸ Ｍスクロース濃度はｄＨに対して有意に好まれた。2（Ops <.0001）。 ΔFosBが上昇したマウスでは、ショ糖がdHよりも有意に好まれた2試験したすべての濃度にわたってO（ps <.02）。 この発見は、ΔFosBの上昇が自然な報酬の選好を高めるという結論を支持します。

一般的なディスカッション

この論文のデータは、線条体におけるΔＦｏｓＢの上昇が、サッカリン摂取のコカイン誘発性減弱抑制と関連していることを実証している。 この知見は、そのような上昇がコカインの抑制効果を促進するはずであるという我々の当初の予測に反する。 具体的には、ΔFosBの上昇は乱用薬物の有益な価値を高める（Colbyら、2003; Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999）、および中毒性の表現型を有する動物、または慢性モルヒネによる治療歴のある動物（いずれもΔＦｏｓＢの上昇を生じる）は、対照と比較して、サッカリン摂取の薬物誘発性抑制がより大きいことを実証する（グソン＆フリート、2000年; Grigsonら、2001） しかし、以前の実験の被験者はΔFosBの上昇だけでなく、乱用薬物または中毒を起こしやすい表現型への曝露から生じる無数の神経細胞の順応も持っていたことに注意することは重要です（ネスラー、1995, 2001b; Nestler＆Aghajanian、1997年） これらの追加の適応は疑いもなく行動に寄与し、そしてそれ自体、薬物誘発性のＣＳ摂取の抑制におけるΔＦｏｓＢの役割を解釈しようと試みたときに混乱の可能性を提示する。 この交絡はこれらの実験において制御され（すなわち、すべての被験者はΔＦｏｓＢの上昇を除いて同じであり）、現象におけるΔＦｏｓＢの役割のより直接的な解釈を可能にした。 上記のように、現在のデータは、サッカリン摂取のコカイン誘発抑制が上昇した線条体ΔＦｏｓＢの存在下で起こるが、その効果は対照と比較して減弱していることを実証している。 線条体におけるΔＦｏｓＢの上昇は、サッカリン摂取のコカイン誘発抑制を増強するよりむしろ減少させるのに役立つ。

かなり迅速に除外できる減衰効果については、いくつかの解釈があります。 第一に、ΔFosBの上昇はコカインの価値がある値を減少させた可能性がある。 これは、上昇したΔFosBをコカインおよび他の乱用薬物の知覚される報酬価値の増加に結び付ける広範な文献を考えると、ありそうもない説明であるように思われる（Colbyら、2003; Kelzら、1999; McClung＆Nestler、2003年; McClungら、2004; Nestlerら、2001, 1999） 第二に、弱毒化は薬物誘発性抑制およびΔFosBの行動的影響における種差を反映している可能性がある。 また、ラットとマウスは薬物誘発性のCS摂取抑制において同様の傾向を示すので、文献はこの可能性を支持しない（グリグソン、1997; Grigson＆Twining、2002年; Risinger＆Boyce、2002年）およびΔFosBによる行動の感作（Kelzら、1999; Olaussonら、2006; Werme et al。、2002; Zachariou他、2006） 最後に、ΔＦｏｓＢの上昇は、サッカリン摂取のコカイン誘発抑制を減弱させるであろう一般的な連想的欠損を作り出す可能性がある。 この可能性もまた、この性質の混乱がオペラント行動の学習または遂行に見られないため、ありそうもないように思われる（Colbyら、2003実験ＸＮＵＭＸにおけるΔＦｏｓＢ発現の関数として、ＬｉＣｌ誘導ＣＴＡの獲得は有意には異ならなかった。 ΔＦｏｓＢ過剰発現マウスはまた、モリス水迷路において、そして条件づけられた場所の嗜好において正常に行動する。Kelzら、1999).

実験1のデータの従来のCTA解釈によって、別の可能性が生じます。 すなわち、サッカリンによる合図の摂取のコカイン誘発抑制が嫌悪的薬物特性によって促進された場合、ΔＦｏｓＢの上昇はこれらの嫌悪的薬物特性の影響を少なくとも部分的に減少させたと結論付けるであろう。 事実、乱用薬物には嫌悪的な性質があるという証拠があります。 コカインは飛行反応のようなパニックを増強することが示されています（Blanchard、Kaawaloa、Hebert、およびBlanchard、1999年）および防御行動（ブランチャード＆ブランチャード、1999年）マウスで。 たとえそうだとしても、ほとんどの証拠は、乱用の薬はやりがいのある薬の性質を介してCS摂取を抑制することを示唆していますGrigson＆Twining、2002年; Grigson、Twining、Freet、Wheeler、およびGeddes、2008年） 例えば、味覚視床の病変（グソン、リュボスラフスキー、タナセ、2000年; Reilly＆Pritchard、1996年; Scalera、Grigson、およびNorgren、1997年; Schroyら、2005）、味覚タラモコルチコールループ（ゲデス、ハン、グリグソン、2007年）と島皮質（）Geddes、Han、Baldwin、Norgren、およびGrigson、2008年; Mackey、Keller、＆van der Kooy、1986）スクロースおよび乱用薬物によるサッカリンキューの抑制を妨害するが、ＬｉＣｌによる妨害はしない。 同様に、選択的ラット系統は乱用薬物またはスクロースUSに対して差次的抑制を示すが、LiCl USに対してはそうではない（Glowa、Shaw、＆Riley、1994; グソン＆フリート、2000年） 同様の解離は剥奪状態の操作によっても証明されている（グソン、リュボスラフスキー、タナセ、ウィーラー、1999年）および慢性的なモルヒネ歴のあるラット（Grigsonら、2001） さらに、実験ＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸにおいて、ΔＦｏｓＢの上昇は、嫌悪刺激に対する無条件応答または条件付き応答のいずれにもそれぞれ影響を及ぼさなかった。 したがって、正常マウスと比較して、ΔＦｏｓＢが上昇したマウスは、実験ＸＮＵＭＸにおいて強力なＸＮＵＭＸ Ｍ ＮａＣｌ溶液に対して同様の嫌悪感を示し、実験ＸＮＵＭＸにおいてＬｉＣｌ関連ＣＳに対して統計的に類似した嫌悪感を示した。

この証拠はさておき、最近の研究で我々はサッカリンの合図の摂取のコカイン誘発抑制が条件付き嫌悪状態の発症と関連しているという証拠を得ました。Wheelerら、2008） 我々は、嫌悪状態は、主に、手がかりによる撤退の発達によって媒介されていると仮定する（Grigsonら、2008; Wheelerら、2008） それ故、可能性は、線条体におけるΔＦｏｓＢの増加が、薬物がより少ない手がかり誘導性禁断症状の発生を支持するので、薬物関連の合図のより少ない回避をもたらすと考えられるかもしれない。 可能ではあるが、ラットではCSへのより嫌悪感（嫌悪感反応性行動の増加によって測定される）が薬物に対する反応性の増加と関連しているので、この結論もまた受け入れがたいように思われる（Wheelerら、2008） したがって、この論理を使用して、我々は、示されているように、ΔＦｏｓＢが上昇したマウスは薬物の有益な特性により敏感であると結論付けることを余儀なくされるであろう。 これはありそうもないようです。

現在のデータにおける減弱効果についてのより発見的な説明は、ΔＦｏｓＢの上昇がこれらのマウスにおけるコカインの価値のある効果を増大させたが、それがサッカリンの知覚価値の価値もまた増大させたことである。 ΔFosBが同様にサッカリンとコカインの絶対報酬値を増加させた場合、Weberの法則によって述べられているようにサッカリンの報酬値の知覚された増加は（コカインと比較して）大きくなる（すなわち知覚変化に対する感度は刺激の絶対強度に反比例する） ; ウェーバー、1846） 相対的CS嗜好性のそのような増加は報酬間の相対的差異を減少させそして報酬比較効果を弱めるであろう（フラハティローワン、1986; フラハティ、ツロフスキー、クラウス、1994年） この解釈は、ΔＦｏｓＢの上昇が自然の報酬に応じて増加することを示す文献によってさらに支持されている。 例えば、ホイールランニング（Werme et al。、2002）食品ペレットの動機づけOlaussonら、2006ΔＦｏｓＢの上昇と共に両方とも増加する。 さらに、実験ＸＮＵＭＸで得られたデータはまた、ΔＦｏｓＢの上昇が、水を用いた２ボトル試験において、スクロース（ＸＮＵＭＸ Ｍ、ＸＮＵＭＸ Ｍ、およびＸＮＵＭＸ Ｍ）および低濃度のＮａＣｌ（ＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ Ｍ）に対する優先性を高めることを実証する。

この実験の目的は、報酬依存のパラダイム、すなわち人間の常用者に対する薬物による自然な報酬の切り下げをモデル化するために考えられている手法におけるΔＦｏｓＢの上昇の影響を評価することであった。グリグソン、1997, 2000, 2002; Grigson＆Twining、2002年; Grigsonら、2008） 嗜癖は複雑な行動表現型を持ち、嗜癖の行動表現には多くの要因が関係しています。 しかしながら、現在の文献に基づいて、乱用薬物への慢性的な曝露によって誘発されたΔFosBの上昇は、その薬物のやりがいのある効果の感作において役割を果たすように思われる（Colbyら、2003; Kelzら、1999）そして自然な報酬への反応の増加Olaussonら、2006; Ｗｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ。 2002） この記事はこれらの報酬の相互作用におけるΔFosBの効果に光を当てます。 ΔFosBの上昇は、サッカリンの合図の薬物誘発性の切り下げには必要ではないと思われる。 事実、対照マウスはサッカリンの合図の摂取を適切に抑制した。 むしろ、本発明者らのデータは、線条体におけるΔＦｏｓＢの上昇が、自然の報酬と乱用薬物との間の報酬価値の知覚される差異を減少させることによってこの現象に対抗し得ることを示唆する。 そうすることで、この表現型を持つマウスは実際にそれが実行可能な自然の報酬を提示したときに薬物からよりよく保護されるかもしれません。 支持として、サッカリンへのアクセスはSprague-Dawleyラットにおけるモルヒネの最初の注射に対する側坐核のドーパミン反応を鈍くします（Grigson＆Hajnal、2007年そして、美味しいスクロース溶液への短い毎日のアクセスは、習得の早い段階でラットがコカインを摂る意欲を低下させます（よじ登り、2007したがって、ΔＦｏｓＢの上昇は、代替的な報酬がない場合にはラットおよびマウスが薬物を服用する行動を起こしやすくするかもしれないが、それは実行可能な代替の自然な報酬がある場合は薬物を服用する行動から保護し得る。

謝辞

この研究は、公衆衛生局補助金DA09815とDA024519およびPA州立タバコ和解基金2006-07によって支援されました。

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