DeltaFosB ядросындағы акумбензаларда жыныстық марапаттың күшейтілуіне әсер етеді. (2010)

ПІКІРТІЛЕР: Delta FosB - бұл барлық мінез-құлық пен химиялық тәуелділіктің белгісі. Бұл молекула сыйақы тізбегінде ұлғаятындықтан, тәуелділік мінез-құлқы да өседі. Бұл нейропластикалық өзгерістерге қатысатын молекулалардың бірі. Бұл эксперимент көрсеткендей, бұл есірткіге тәуелділікке ұқсас жыныстық тәжірибеге байланысты артады. Экспериментте олар гендік инженерияны оның деңгейін «қалыптыдан» жоғарылату үшін қолданды. Бұл жыныстық белсенділікті жеңілдетуге әкелді. Біздің ойымызша, бұл порноға тәуелділіктен болады.

Толық зерттеу

Кеуекті KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Генді брейн Behav. 2010 қазан; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 тамыз 16.

Анатомия және клеткалық биология кафедрасы, Шулич медицина және стоматология мектебі, Батыс Онтарио университеті, Лондон, Онтарио, Канада.

АННОТАЦИЯ

Ерлер егеуқұйрықтарындағы жыныстық мінез-құлықтың пайдасы зор. Алайда, сексуалды сыйақыларға немесе жыныстық мінез-құлқының кейіннен көрінуіне әсер ететін награданы күшейтетін нақты жасушалық және молекулалық механизмдер туралы аз біледі. Бұл зерттеу FosB-дің тұрақты түрде көрсетілген қысқартылған нысаны ΔFosB жыныстық мінез-құлықты күшейтуде және жыныстық ынталандыру мен нәтижелілікті күшейтуге әсер ететін тәжірибеде маңызды рөл атқаратын гипотезаны сынайды.

Сексуалдық тәжірибе ядролық акумент (NAc), медиальдық префронтальды кортекс, вентральдік тикеальдық аймақ және каудитті путаминді қосқанда, бірақ медиальдық пропоптикалық ядроны қоса емес, бірнеше лимбикалық ми аймақтарында ΔFosB жинақталуына әкелді.

Содан кейін, ΔFosB-ның төменгі (репрессияланған) нысанындағы c-Fos индукциясы жыныстық және тәжірибелі жануарлармен өлшенді. Сексуалдық индукциялы c-Fos-immunoreactive жасушаларының саны сексуалдық түрде тәжірибелі жануарларда сексуалдық біртекті бақылаумен салыстырғанда айтарлықтай төмендеген.

Ақыр соңында, ΔFosB деңгейлері және оның NAc-дегі белсенділігі жыныстық тәжірибе мен сексуалдық өнімділікті тәжірибеге негізделген жеңілдетумен байланысты медицинадағы медицинадағы гендердің тасымалдануының әлеуетті рөлін зерттеу үшін қолданылды. ΔFosB артық көруімен жануарлар сексуальды өнімділікті басқару құралдарына қатысты сексуалдық тәжірибемен жақсартты. Керісінше, ΔFosB-нің басымдықты теріс байланыстағы серіктесі ΔJunD-нің көрінісі сексуалдық өнімділікті жеңілдетіп, жасыл флуоресцентті протеинмен және ΔFosB превосходящие топтарымен салыстырғанда жеңілдетуге ұзақ уақытты қолдау көрсетіп отырды.

Сонымен бірге, бұл нәтижелер жыныстық мінез-құлық пен сексуалдық мінез-құлықтың күшейтетін әсерлері үшін сексуалдық өнімділікті жеңілдету үшін NAc-да ΔFosB өрнегі үшін маңызды рөлді қолдайды.

КІРІСПЕ

Жыныстық мінез-құлық ерлер кеміргіштеріне жоғары баға береді және нығайтады (Coolen және басқалар. 2004; Pfaus т.б. 2001). Сонымен қатар, сексуалдық тәжірибе кейіннен жыныстық мінез-құлық пен сыйТеңк т.б. 2009). Қайталанатын жыныстық қатынас тәжірибесімен сексуалдық мінез-құлық жеңілдетіледі немесе күшейтіледі, бұл жыныстық қатынастың жұғуы мен жеңілдетілуін бастау үшін кешігулердің азаюымен расталадыБалфур т.б. 2004; Pfaus т.б. 2001). Дегенмен жыныстық және нәпсіқандық сыйақы мен жасушалық молекулалық механизмдер нашар түсініледі. Сексуалдық мінез-құлық және жұптасуды болжайтын шартты белгілер, ерлер егеуқұйрықтарындағы мезолимик жүйесінде дереу-ерте геннің c-фосының экспрессиясын тудырадыБалфур т.б. 2004; Pfaus т.б. 2001). Сонымен қатар, жақында жыныстық тәжірибе егеуқұйрықтарды мезолимик жүйесінде ұзаққа созылған нейропластиктікті тудырадыFrohmader т.б. 2009; Құмыралар т.б. 2010). Сонымен қатар ерлер егеуқұйрықтарында жыныстық тәжірибе көрсетті ΔFosB, a Фос отбасының мүшесі, ядро ​​акументінде (NAc) (Уоллес т.б. 2008). FosB қысқартылған FosB нұсқасы - Fos отбасының бірегей мүшесі, оның үлкен тұрақтылығыКарле т.б. 2007; Улер-Рейнольдс т.б. 2008; Ulery т.б. 2006) және есірткіге тәуелділікті арттыруға және ұзақ мерзімді нервтік пластикалық ортаға тәуелділікті (Nestler т.б. 2001). ΔFosB гнетеромерлі транскрипция факторы кешені (протеин-1 (AP-1)), ақпа белокпен, жақсырақ JunD (Чен т.б. 1995; Хирой т.б. 1998). ΔFosB-нің индуцируемой асқындыруы арқылы, ең алдымен, би-трансгендік тышқандарды қолдану арқылы стриатуммен шектелген, бұрынғы есірткіге тәуелді болмағанына қарамастан, есірткі тәуелділігі бар мінез-құлық фенотипі (Макклинг т.б. 2004). Бұл мінез-құлық фенотипі кокаинге сезімтал қоздырғыш қозғалғыштығынКелз т.б. 1999), кокаин үшін артықшылықты арттыру (Келз т.б. 1999) және морфин (Захариу т.б. 2006), сондай-ақ кокаинді өзін-өзі басқаруКолби т.б. 2003).

Дәрілік марапатқа ұқсағандай, ΔFosB табиғи сыйақы мінез-құлықтары арқылы реттеледі және осы әрекеттердің өрнегін көрсетеді. NAc-да кеміргіш модельдерді қолданып, ΔFosB-ны өрнектеу ерікті доңғалақтардың жүгірілуін арттырады (Werme т.б. 2002), тамақ үшін аспаптық жауап беру (Olausson т.б. 2006), сахароза қабылдау (Уоллес т.б. 2008), ерлерге көмектеседі (Уоллес т.б. 2008) және әйел (Брэдли т.б. 2005) жыныстық мінез-құлық. Осылайша, ΔFosB табиғи сыйақы тәжірибесінің әсерін медиацияға тартуға болады. Тол қазіргі зерттеулерде алдыңғы зерттеулерге кеңейтіліп, кейін NAc-дағы ΔFosB рөлін жыныстық тәжірибенің ұзақ мерзімді нәтижелерінде мезолимикалық жүйедегі жұғу мінез-құлық және нейрондық белсенділікте зерттеумен кеңейтеді.

  • Біріншіден, марапатталған схемалар мен сексуалдық мінез-құлықта мидың қандай аймақтарға қатысы бар екендігі анықталды, бұл ΔFosB тудыруы мүмкін.
  • Содан кейін жыныстық тәжірибенің әсерін ΔFosB индуцированного c-Fos экспрессиясына тудырды, ΔFosB (Renthal т.б. 2008) зерттелді.
  • Ақыр соңында, жыныстық мінез-құлық пен жыныстық мінез-құлыққа әсер ететін NAc-да NAF-де (басымдықты теріс-байланыстағы әріптестің гендік көрінісі және экспрессиясы) ΔFosB белсенділігін манипуляциялау әсері вирустық векторды жеткізу технологиясын қолдану арқылы анықталды.
Бару:

ӘДІСТЕРІ

Жануарлар

Ересектерге арналған Sprague Dawley егеуқұйрықтары (200-225 грамм) Charles River Laboratories-дан алынған (Senneville, QC, Канада). Жануарлар эксперименттер бойынша бір жыныстағы жұптарға туннель құбырымен Плексиглас торларында орналастырылды. Колония бөлмесі температура-реттеліп, 12 / 12 сағаттағы ашық қараңғы циклде азық-түлік және су бар ad libitum мінез-құлық тестілеуінен басқа. Синхронды сеанстарда (210-220 грамм) асқазан аналықтары (5g ketamine / 95g Xylazine) екі жақтық овиэктомиядан кейінгі 0.35% эстрадиол бензоаты және 0.052% холестеролы бар тері астына имплант алды. Сексуалды рецептивтіліктің 500μг прогестеронын 0.1 миллиметрде күніне шамамен 4 сағат бұрын енгізу арқылы индуцируемі. Барлық процедуралар Батыс Онтарио Университетінің жануарларды күту және пайдалану комитеттері мақұлдады және Омыртқалы жануарларды зерттеумен айналысатын CCAC нұсқауларына сәйкес келеді.

Сексуалдық мінез-құлық

Синтетикалық сеанстар қараңғы кезеңде (қараңғы кезеңнің басталуынан 2-6 сағаттан) қараңғы фазада пайда болды. Эксперимент басталғанға дейін жануарлар кездейсоқ топтарға бөлінді. Ересек егеуқұйрықтарды эякуляцияға немесе 1 сағатқа созуға рұқсат етілді, сондай-ақ жыныстық мінез-құлық параметрлері жазылды, соның ішінде: кешіктірілу (ML, әйелді бірінші моншаға дейін енгізгеннен кейінгі уақыт), интромизацияланған кідіріс (IL; әйелдің вагинальды енуіне дейінгі бірінші тірекке дейін), эякуляцияның кешігіп кетуі (ЕЛ, бірінші ішекке дейін эякуляцияға дейін), эякуляция интервалынан кейінгі (эякуляциядан алғашқы кейінгі интерималға дейінгі уақыт), монтаж саны (M; ену), инкомиссия саны (IM, вагинальды енуді қоса алғанда) және копуляция тиімділігі (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Еуажуляцияны көрсетпеген жануарларға арналған талдау мен қосылыстар сандары енгізілген жоқ. Монтаждық және интроматикалық кешігулер жыныстық ынталандырудың көрсеткіштері болып табылады, ал эякуляцияның кешігіп кетуі, салмақ саны және копуляция тиімділігі сексуалдық көрсеткіштерді көрсетеді (Hull 2002).

1 эксперименті: ΔFosB түсіндірмесі

Сексуалдық жыныстық ерлер егеуқұйрықтарына таза сынақ торларында қосылуға рұқсат берілді (60 × 45 × 50 см) 5 дәйекті, күнделікті жұптастыру сеанстарына арналған немесе жыныстық түрде таза болып қалды. Қосымша кесте 1 экспериментальды топтарға арналған мінез-құлық парадигмасын анықтайды: жыныстық қатынасқа бейімділік (NNS; n = 5), жыныстық секс (NS; n = 5), секс болмады (ENS; n = 5) және тәжірибелі секс (ES; n = 4). NS және ES жануарларының жұптасқан C-Fos өрнегін зерттеу үшін жұтылудың соңғы күнінде эякуляциядан кейінгі 1 сағаттан құрбан болды. NNS жануарлары ENS жануарларымен бір мезгілде құрбандыққа шалынған. 24 сағаттан кейін жыныстық тәжірибені зерттеуге арналған ΔFosB-нің соңғы ақылдасу сессиясы аяқталды. Сексуалдық тәжірибелі топтар кейіннен тестілеу алдында сексуалды мінез-құлыққа сәйкес келеді. Топтар арасында тиісті жұптасу сессиясының кез келген мінез-құлық шаралары мен жыныстық мінез-құлқымен байланысты сексуалдық тәжірибені тәжірибелі топтар (мысалы,Қосымша кесте 2). Бақылауда жыныстық қатынасқа ұшыраған еркек жыныстары, сонымен қатар әйелдермен тікелей байланыссыз әйелдер иістерін және дыбысталуын қамтамасыз ететін жануарлармен бірге жұмыс істеді.

Құрбандығы үшін жануарлар натрий пентобарбитал (270мг / кг, ip) көмегімен терең анестезирленген және 50 мл 0.9% тұзды ерітіндісімен ХНУМХ миллилитрімен, содан кейін 500 M фосфат буферінде (ПБ) 4 мкл 0.1% paraformaldehyde арқылы енгізілген. Браундар 1 сағ үшін бірдей бекітушіде бөлме температурасында жойылып, кейіннен 20% Сахарозада және 0.01% натрий азидте 0.1 M PB -де және 4 ° C температурасында сақталған. Корональдық секциялар (35 μm) крипропротектант ерітіндісінде (400% сахароза және 30% этиленгликоль, 30 M PB) төрт параллель қатарда жинақталып, -0.1 ° C температурасында сақталатын мұздатқыш микротомамен (H20R, Micron, Германия) кесілді. Еркін жылжымалы бөлімдер инкубация арасында 0.1 M фосфат-буферлі тұзды (PBS, pH 7.3-7.4) кеңінен жуылды. Бөлімдер 1% H-ге ұшыраған2O2 10% Ірі қара сарысуы альбумині бар PBS (0.1-005-000 каталогы, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) және 121% Triton X 0.4 сағ үшін -100 (каталог BP151-500, Sigma-Aldrich). Содан кейін бөлімдер панно-FosB қоян поликлонды антидене (1: 4K, sc-1 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, АҚШ) кезінде 5 ° C кезінде инкубацияланды. Пан-ФосБ антиденені FosB және ΔFosB бөлісетін ішкі аймаққа қарсы көтерілді. ΔFosB-IR жасушалары ΔFosB-позитивті болғандықтан, кейінгі ынталандыру уақытында (48 сағат) барлық анықталған ынталандырушы индуцирленген FosB бұзылған (Перотрти т.б. 2004; Перотрти т.б. 2008). Сонымен қатар, осы экспериментте соңғы күні (NS, ES) жұптасқан жануарлар жұпталғаннан кейін 1 сағаттан құрбан болды, осылайша FosB өрнегі алдында. Western blot анализі ΔFosB-ты шамамен 37 кД-да анықтауды растады. Алғашқы антиденелер инкубациясынан кейін, бөлімдер биотинмен конъюгирленген ешкі қоянына қарсы IgG (1: 1 в PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, АҚШ) ішінде 500 сағ үшін инкубацияланды, содан кейін AVidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC элитасы ; 1: PBS ішіндегі 1K; Векторлық зертханалар, Burlingame, CA, АҚШ). Осы инкубация бөлімдерінен кейін келесі жолдардың бірімен өңделді:

1. Бір пероксидазды таңбалау

NNS және ENS жануарларының бөлімдері жыныстық тәжірибедегі мидың талдауы үшін қолданылған, ΔFosB жинақталған. ABC инкубациясынан кейін 10% 0.02-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, MO) бар 3,3 минутқа емдеуден кейін 0.02-ден 0.1% никель сульфаты бар, сутегі асқын (0.015%). Бөлімдер реакцияны тоқтату және кодталған Superfrost плюс шыны слайдтарына (Fisher, Питтсбург, Пенсильвания штаты, АҚШ) бекітілген 0.1 M PB-де мұқият жуылады, дDГ-дағы 0.3% желатинмен20. Сусыздандырудан кейін барлық слайдтар DPX (дибутилфталат ксилол) жабысып кетті.

2. Қос иммунофлуоресценция

ΔFosB және c-Fos талдау үшін NAc және mPFC бар төрт тәжірибелік топтың бөлімдері пайдаланылды. ABC инкубациясынан кейін бөлімдер биотинилирленген тирамидпен (BT, 10: 1 в PBS + 250% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Бостон, MA) және 30-конъюгирленген стрептавидинді (488: 1, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) 100 мин. Секциялар кейіннен түнде C-Fos (1: 150; sc-52, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) арнайы танылған қоянның поликлонды антиденелерімен, содан кейін ешкілерге қарсы QuidNUMX-конъюгирленген қосалқы антиденелермен 30 мин инкубация арқылы инкубацияланған (3: 1; Джексон иммуноресурстар зертханалары, West Grove, PA, АҚШ). Бояудан кейін, бөлімдер 200 M PB-мен мұқият жуылады, дDГ-дағы 0.1% желатинмен кодталған шыны слайдтарға орнатылады20 және 1,4-диазабицикло (2,2) октанды (DABCO, 50 мг / мл, Сигма-Алдрих, Сент-Луис, MO) тұндырғышты қамтитын суды құрастыру ортасымен (Geluvat) жабыңыз. Иммуногистохимиялық бақылаулар бастапқы антиденелердің екеуін де немесе екеуін де алып тастады, бұл тиісті толқын ұзындығындағы таңбаланудың болмауы.

Деректерді талдау

ΔFosB миының анализі

Екі эксперимент емдеуге соқтырған, кодталған слайдтарда мидың кең сканерлеуін орындады. Мидың барлық бөліктеріндегі ΔFosB-иммунореактивтік (-IR) жасушалары ΔFosB-позитивті клеткалардың санын көрсету үшін шкаланы қолдану арқылы жартылай сандық талдау жасалды Кесте 1. Сонымен қатар, жартылай сандық нәтижелерге сүйене отырып, ΔFosB-IR жасушаларының саны Leica DMRD микроскопына (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Германия): NAc (ядро (C) және қабық (S), 400 × 600μm) үш rostral-caudal деңгейінде талданды (Балфур т.б. 2004); вентальдік тектік аймақ (VTA, 1000 × 800μm) үш рораль-каудалық деңгейде талданды (Балфур т.б. 2004) және VTA құйрықты (Перотрти т.б. 2005); префронтальді кортекс (алдыңғы кинглулалық аймақ (ACA), примбикционды кортекс (PL), infralimbic cortex (IL), әрқайсысы 600 × 800μм); каудитті пуанмен (CP; 800 × 800μм); және medial preoptic ядросы (MPN; 400 × 600 мкм) (Қосымша деректер 1-3). Бір секция бойынша екі секция есептелді, топты есептеу үшін орташа есеппен бір жануар есептелді. ΔFosB-IR жасушаларының жыныстық бірегей және тәжірибелі топтарының орташа мәні әр тегістелмеген т-тестілермен салыстырылды.

Кесте 1    

Жыныстық аңғарында және тәжірибелі жануарларда ΔFosB білдіруінің қысқаша сипаттамасы
ΔFosB және c-Fos талдау

Барлық нысандар үшін (5000x мақсаттары бойынша) тіркелген камера параметрлері бар Leica микроскопына (DM10B, Leica Microsystems, Wetzlar, Германия) және Neurolucida бағдарламалық жасақтамасына (MicroBrightfield Inc) қосылған салқындатылған CCD камерасы (Microfire, Optronics) арқылы суреттер түсірілді. NAc ядросы мен қабығындағы стандартты талдау аймақтарында c-Fos-IR немесе ΔFosB-IR экспресс жасайтын ұяшықтардың саны (400 × 600μm; Қосымша 1 сурет) және mPFC ACA (600 × 800μm; Қосымша 3 сурет) эксперименттік топтарға соқыр бақылаушы, Neurolucida бағдарламалық жасақтамасы (MBF Bioscience, Williston, VT) арқылы жануарларға арналған 2 бөлімдерінде қолмен есептеледі және жануарларға орташа есептеледі. C-Fos немесе ΔFosB жасушаларының орташа топтары 0.05 мәнінің деңгейінде post-hoc салыстыру үшін екі жақты ANOVA (Факторлар: сексуалдық тәжірибе және жыныстық белсенділік) және Fisher LSD арқылы салыстырылды.

2 эксперимент: ΔFosB экспрессиясының манипуляциясы

Вирустық вектормен жасалатын гендік трансфер

Стереотаксикалық хирургиядан бұрын саңырауқұлақ жыныстық жыныстық еркек Sprague Dawley егеуқұйрықтары кездейсоқ түрде топтарға бөлінді. Барлық жануарлар GFP (control, n = 12), жабайы типті ΔFosB (n = 11) немесе ΔJunD (n = 9) деп аталатын ΔFosB басым басымдықты серіктесі болып табылатын рекомбинантты аденоэлементтің вирустық (рААВ) векторларының екі жақты микроинтеграциясын алды, NAc-ға енгізілген. ΔJunD гендік промоутерлердің ішіндегі AP-1 аймағын байланыстырудан бұрын ΔFosB-мен бәсекеге түсетін гетеродимеризация арқылы ΔFosB арқылы аралық транскрипциясын төмендетеді (Winstanley т.б. 2007). Вирус титрі qPCR арқылы анықталды және бағаланған in vivo зерттеу басталғанға дейін. Titer 1-2 × 10 болды11 жұқпалы бөлшектердің мл-ге шаққандағы мөлшері. РААВ векторлары 1.5 μL / квадрат көлемінде 7 минуттан (координаталар: AP + 1.5, ML +/- 1.2, Bregma, Paxinos және Watson, 7.6 бойынша сүйегінің бетіндегі DV-1998) Гамильтон шприцтерімен (5μL Гарвард аппараттары, Холлистон, МА, АҚШ). Векторлар тек инфузионды бақылаудан гөрі ешқандай уыттылық жасамайды (Winstanley және басқалар, 2007; AAV дайындау туралы егжей-тегжейлі ақпарат алу үшін қараңыз Хоммель және басқалар, 2003). Вирустық инъекциялардан кейінгі мінез-құлық эксперименттері 3 аптасына қарай оңтайлы және тұрақты вирустық инфекцияға жол аштыУоллес т.б. 2008). Саңырауқұлақтар түріндегі трансген түсінігі 10 күнде шыңына түседі және кемінде 6 айға дейін жоғарылайды (Winstanley т.б. 2007). Эксперимент аяқталғаннан кейін жануарлардың транскардифференциальды перфузиттері болды, ал NAc бөлімдері ABC-peroxidase-DAB реакциясын (жоғарыда сипатталғандай) GFP (1: 20K қоян анти-GFP антидені, молекулярлық снадиялар) үшін иммундық-өңделген болатын GFP маркер ретінде инжекционды сайттарды тексеріңіз (Қосымша 4 сурет). ΔFosB және ΔJunD векторлары сонымен бірге барлық жануарларда GFP визуализациясын инъекциялау алаңын тексеруге мүмкіндік беретін ішкі рибосомалық кіретін жермен бөлінген GFP білдіретін сегменті бар. Статистикалық талдауларға ААЖ-мен шектелген инъекциялық алаңдар мен вирустың таралуы ғана енгізілді. Вирустың таралуы көбінесе NAc бөлігімен шектеліп, роторлы-каудальды ядро ​​бойынша таратылмады. Сонымен қатар, вирустың таралуы көбінесе қабық немесе ядромен шектелген. Дегенмен, инъекциялық учаскелердің ауытқуы және NAc ішінде таралуы мінез-құлқға әсер етпеді. Ақырында, GFP инъекциялары жыныстық мінез-құлыққа немесе жыныстық мінез-құлқына әсер етпеді, бұрынғы зерттеулерден басқа,Балфур т.б. 2004).

Сексуалдық мінез-құлық

Вирусты векторды жеткізуден кейінгі үш апта ішінде, жануарлар сексуалды тәжірибе алу үшін (тәжірибе сессиясы) 1 дәйекті күнделікті сессиялар үшін бір эякуляцияға (немесе 4 сағатқа) арналған және кейінірек 1 және 2 апта (сынақ сеанстары 1 және 2) соңғы тәжірибелік сессиядан кейін. Сексуалдық мінез-құлық параметрлері жоғарыда сипатталған барлық жұптастыру сеанстарында жазылған. Әрбір жұптастыру сессиясының барлық параметрлері бойынша статистикалық айырмашылықтар ANOVAs (факторлар: емдеу және жұғу сеансы) немесе бір жақты ANOVAs (эякуляцияның кешігіп отыруы, қосылыстар саны және араласуы); Fisher LSD немесе Newman-Keuls хNNXX маңыздылығы деңгейінен кейінгі салыстыру үшін тесттер өткізді. Атап айтқанда, сексуалды тәжірибенің жұптасу параметрлері бойынша жеңілдетілген әсерлері 0.05 (бірегей) тәжірибе сессиясы мен 1, 2 немесе 3 тәжірибелік сеанстарымен, сондай-ақ әрбір тәжірибе сессиясының тәжірибелік топтары арасында тәжірибе жүзінде салыстырылды. Сонымен қатар, емдеудің (вектордың) жыныстық мінез-құлықтың ұзақ мерзімді жеңілдетілуіне әсерін талдау үшін, әрқайсысы емтихандық топтың 4 және 4 тәжірибелік сессиясы мен әр емдеу тобында сынақ сеансы арасындағы салыстырмалы параметрлер салыстырылды және әрбір сынақ сессиясының эксперименталды топтары арасында салыстырылды.

Бару:

НӘТИЖЕЛЕРІ

Сексуалдық тәжірибе ΔFosB жинақталуына әкеледі

Бастапқыда сексуалды тәжірибелі ер адамдарда мидың бүкіл ішінде ΔFosB жинақталуының жартылай сандық зерттеуі сексуалдық ақылға қонымсыз бақылаумен салыстырғанда жүргізілді. Жалпы қорытындылардың қысқаша мазмұны келтірілген Кесте 1. ΔFosB-IR талдауы анализдің стандартты бөлімдерін пайдаланып, бірнеше лимбпен байланыстырылған ми аймақтарындағы ΔFosB-IR жасушаларының сандарын анықтайды. Сурет 1 жыныстық және тәжірибелі жануарлардың NAc үлгісіндегі DAB-Ni бейнесін бейнелейді. ΔFosB-нің реттеуі mPFC субаймақтарында табылды (Сурет 2A), NAc ядросы және қабығы (2B), каудитті путамен (2B) және VTA (2C). NAc-да NAc ядросындағы және қабығындағы барлық rostral-caudal деңгейлерінде елеулі айырмашылықтар болды, және Сурет 2 барлық ростро-каудальды деңгейлерден орташа болып табылады. Керісінше, гипоталамиялық медиальді пропоптик ядросында (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26, ENS: Avg 6.0 +/- 1.86) ΔFosB-IR-дің айтарлықтай өсуі болмады.

Сурет 1    

 

А (А) жыныстық ешқандай жыныстық қатынаста ΔFosB-IR жасушаларын (қара) көрсететін және жыныстық (B) топтардың ешқандай тәжірибесі жоқ өкілдік суреттер. aco: алдыңғы комиссары Шкаласы 100 мкм көрсетеді.
Сурет 2     

Индукциялық префронтальді кортекстің A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) және алдыңғы cingulate cortex (ACA) субаймақтары ішіндегі ΔFosB-IR жасушаларының саны; B. ядросының акумбензының ядросы мен қабығы, каудитті путань (КП); Росталь, орта, каудаль және құйрық ...

Сексуалдық тәжірибе c-Fos-нің жұптасып кетуін азайтады

Несептегі ΔFosB деңгейлерінде жыныстық тәжірибенің әсері флуоресцентті бояу әдістерімен расталған. Бұдан басқа, жыныстық тәжірибені c-Fos экспрессиясына талдау жасалды. Сурет 3 барлық эксперименталдық топтарда (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES) ΔFosB- (жасыл) және c-Fos (red) -IR клеткаларының өкілдік суреттерін көрсетеді. Жыныстық тәжірибе NAc ядросында ΔFosB өрнегін едәуір арттырды (Сурет 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) және қабық (Сурет 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Керісінше, перфузионға дейін 1 сағатқа жұғу ΔFosB өрнегінде әсер етпеді (Сурет 4A, C) және жыныстық тәжірибе мен перфузияға дейін бірден жұптасудың өзара әрекеті анықталған жоқ. NAc ядросында C-Fos өрнегіне перфузиядан бұрын жұтудың жалпы әсері болды (Сурет 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) және қабықша (Сурет 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Сонымен қатар, NAc ядросында жыныстық тәжірибенің жалпы әсері анықталды (Сурет 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) және қабық (Сурет 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) және жыныстық тәжірибе мен перфузияға дейін жұғудың өзара әрекеттесуі NAc ядросында (F1,15 = 6.5; p = 0.022), қабықтың үрдісі (F.1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Кейінгі анализдер жыныстық жыныстық қатынаста болатын жыныстық еркектердің жыныс қабықшасында және жұқа қабығында c-Fos сөйлемшесін көрсеттіСурет 4B, D). Алайда жыныстық жағынан тәжірибелі ер адамдарда c-Fos NAc ядросында айтарлықтай көбейген жоқ (Сурет 4B) және қабығында айтарлықтай азайған (Сурет 4D). Осылайша, сексуалдық тәжірибе жұптасқан c-Fos өрнегін азайтты. Жеке жұпты салыстыру үшін P-мәндері суретте көрсетілген.

Сурет 3     

Әр эксперименттік топ үшін NAc-да ΔFosB (жасыл) және c-Fos (қызыл) бейнеленген сурет. Scale bar 100 мкм көрсетеді.
Сурет 4     

Сексуалдық тәжірибе-ΔFosB және жұптасқан с-Фос. NNS (n = 5), NS (n = NN), ΔFosB (Core, A; Shell, C, ACA, E) немесе c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) 5), ENS (n = 5) немесе ES (n = 4). Деректер көрсетілген ...

Сексуалдық индукцияға байланысты c-Fos деңгейлерінде жыныстық тәжірибенің әсері NAc-мен шектелмеген. C-Fos экспрессиясының ұқсастығы сексуалдық тәжірибелі жануарлардың АСА-да сексуалдық аңызға қарсы бақылаумен салыстырғанда байқалды. Сексуалдық тәжірибе ААА-да ΔFosB өрнегіне айтарлықтай әсер етті (Сурет 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Перфузияға дейін жұптасу ΔFosB экспрессиясына әсер етпеді (Сурет 4C), бірақ c-Fos (Сурет 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) ACA-да. Сонымен қатар, ACA-да жұптастырылған c-Fos экспрессиясы жыныстық тәжірибемен айтарлықтай төмендеді (Сурет 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Сексуалдық тәжірибе мен перфузиске дейін жұғудың екі жақты өзара әрекеті c-Fos өрнегінде анықталды (Сурет 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Белгілі бір жұптық салыстыру үшін P мәндері аңыздарда келтірілген. Ақырында, алдын-ала ортаңғы ядрода жұптасудың туындаған c-Fos экспрессиясында айтарлықтай төмендеу болған жоқ (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), бұл жұптасу тәжірибесі айтарлықтай әсер етпеді. atingFosB өрнегінің жоғарылауы, бұл жұптастырылған c-Fos экспрессиясының мидың барлық аймақтарына әсер етпегенін көрсетеді.

NAc-дағы ΔFosB жыныстық мінез-құлықты нығайтуға көмектеседі

Сексуалдық мінез-құлықты жеңілдететін тәжірибе көрсеткен жыныстық мінез-құлықты күшейту үшін ықтимал молекулярлық механизмді зерттеу, ΔFosB деңгейлеріндегі жергілікті манипуляцияның әсері және оның транскрипциялық қызметі анықталды. Төрт дәйекті тәжірибе сессиясы кезінде жыныстық тәжірибе кешіктіруді қамтамасыз етуде айтарлықтай әсер етті (Сурет 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), интромизацияланған кідіріс (Сурет 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) және эякуляцияның кешігуі (Сурет 5C: GFP, F.11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP бақылау жануарлары жыныстық мінез-құлыққа ықпал ететін күтілетін тәжірибені көрсетті және 4 тәжірибе сессиясында 1 тәжірибелік сессиясына қарағанда, бірінші тәжірибе сессиясы кезінде алдымен интромиссия мен эякуляцияға айтарлықтай төменгі кешігулерді көрсетті.Сурет 5A-C; p-мәндері үшін суреттің легенда суретін қараңыз). Бұл жыныстық мінез-құлықтың жеңілдетілген тәжірибесі, сондай-ақ, ΔFosB тобында монтаждық және инкроматикалық кешігулер үшін байқалды, бірақ эякуляцияның кешігуінде айтарлықтай айырмашылық табылған жоқ (Сурет 5A-C). Керісінше, ΔJunD жануарлары керемет көмек көрсетті; тіпті, жұтқыштар, ішке арналған және эякуляцияға арналған кешігулер қайталанатын жұтылу сессияларымен азайғанымен, осы параметрлердің ешқайсысы 1 және 4 (Сурет 5A-C). Кез-келген тәжірибе сессиясы бойынша топтық салыстырудың арасында ΔJunD ΔFosB және GFP-мен салыстырғанда тәжірибе сессияларында монтаждау, интромитке және эякуляцияға едәуір ұзындықты болдыСурет 5A-C). Сонымен қатар, сексуалдық тәжірибе және емдеу тиімділігі копуляция тиімділігіне айтарлықтай әсер етті (Сурет 5F: жыныстық тәжірибе, F.1,12 = 22.5; p <0.001; емдеу, Ф.1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB ерлер 4 тәжірибе сессиясы кезінде 1 (Сурет 5F). Сонымен қатар, ΔFosB жануарлары 4 тәжірибе сессиясы кезінде егжей-тегжейлі алдындағы минималды деңгейге ие болды, тәжірибе сессиясы 1Сурет 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004) және ΔJunD еркектерінің эякуляция алдындағы айтарлықтай көп салмағы бар болғандықтан, басқа екі топқа қарағанда,Сурет 5D және F). Осылайша, GFP және ΔFosB жануарлары сексуалды мінез-құлық пен сексуалдық өнімділікті ынталандыру тәжірибесін көрсетті, ал ΔJunD жануарлары болмады.

Сурет 5     

Жануарлардың GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) және ΔJunD (n = 9) жануарларының жыныстық мінез-құлықтары: кешігу (A), интеримальды кешіктіру (B), эякуляцияның кешігуі (С) интромцияның саны (E) және копуляция тиімділігі (F). Деректер көрсетілген ...

ΔFosB сөйлемшесі жыныстық мінез-құлықтың тәжірибе түрінде жасалынған ұзақ мерзімді көрінісі үшін маңызды болып табылатын гипотезаны сынау үшін соңғы сынақ сессиядан кейін жануарлар 1 аптасында (сынақ сессиясы 1) және 2 аптасында (сынақ сессиясы 2) сыналды. Шынында да, жыныстық мінез-құлық GFP және ΔFosB топтарында сақталды, себебі мінез-құлық параметрлері ешқайсысы 1 немесе 2 сынақ сеанстары мен 4-тің соңғы тәжірибе сессиясы арасында, GFP және ΔFosB топтары арасындаСурет 5A-C; ΔFosB жануарларына арналған 1 сынақ сеансында эякуляцияның кешіктірілуінен және тиімділігін арттырудан басқа). ΔJunD жануарлары мен GFP немесе ΔFosB топтары арасында елеулі айырмашылықтар жыныстық мінез-құлықтың барлық параметрлері үшін тестілік сеанстарда анықталдыСурет 5A-F). Жуырдаулар, ПЭИ немесе жануарлардың пайыздық үлесін салыстыру кезінде топтар арасында немесе ішіндегі айырмашылықтар анықталмады (барлық топтардағы соңғы төрт жұптық сессияда ерлердің 100% -ы).

Бару:

ТАЛҚЫЛАУ

Ағымдағы зерттеу көрсеткендей, сексуалдық тәжірибе ΔFosB-нің көптеген лимбпен байланыстырылған ми аймақтарында, соның ішінде NAc ядросы мен қабықшасында, mPFC, VTA және каудитті путаменнің жинақталуына әкеп соқты. Сонымен қатар, жыныстық тәжірибе NAc және ACA-да c-Fos жұптасқан индуцированное экспрессияны азайтты. Ақырында, NAc-дағы ΔFosB сексуалдық тәжірибе алу кезінде жұптасуға жәрдемдесуді және жыныстық мінез-құлықты жеңілдетудің ұзақ мерзімді тәжірибесін көрсетумен медицинада маңызды рөл атқарады. Атап айтқанда, ΔFosB арқылы жасалынған транскрипцияны жоғарылату тәжірибесі-жыныстық ынталандыру мен өнімділікті жеңілдету, ал ΔFosB-дың NAc аз тәжірибе жинаған сексуалдық өнімділік тұрғысынан сексуалдық мінез-құлықтың жақсартылуына себеп болды. Бірлесе отырып, қазіргі кездегі табылулар ΔFosB - жыныстық тәжірибе туындаған ұзақ мерзімді нейрондық және мінез-құлықтың икемділігі үшін сыни молекулярлық делдал болып табылатын гипотезаны қолдайды.

Ағымдағы зерттеулерде ерлер егеуқұйрықтарында NAc ішінде ΔFosB тудырған жыныстық тәжірибені көрсететін алдыңғы зерттеулер кеңейтілді (Уоллес т.б. 2008) және әйелдер хамстары (Хеджирлеу т.б. 2009). Уоллес және т.б. (2008) рААВ-ΔFosB нашар жыныстық қатынаста жануарлардың жыныстық мінез-құлқының жоғарылауы. бұл эякуляция мен қысқа кейінгі эякуляторлы аралығымен аз араласқанымен, бірақ жыныстық жағынан тәжірибелі ер адамдарғаУоллес т.б. 2008).

Керісінше, қазіргі зерттеуде алғашқы сынақ кезінде жыныстық жыныстық қатынаста ерлерде ΔFosB-ны өрнектеудің әсері болмады, бірақ жыныстық тәжірибені сатып алу барысында және одан кейінгі кезеңде. ΔFosB үстеме экспрессорлары ЖЖҚ жануарларымен салыстырғанда сексуалдық өнімділікті (копуляция тиімділігін арттыру) көрсетті.

Сонымен қатар, ағымдағы зерттеу ΔFosB-делдалдық транскрипциясын ΔJunD экспрессивті вирустық вектор арқылы блоктау арқылы ΔFosB рөлін тексерді. ΔFosB-дің экспрессиясының әсерінен туындаған тәжірибенің өсуі сексуалды ынталандырудың (көтерілудің жоғарылауы және интеромальдық кешігулер), сондай-ақ сексуалды өнімділікке (эякуляцияның кешігуін және санын көбейтуді) және ұзаққа созылған жеңілдетілген жыныстық мінез-құлықты көрсетуді ынталандырды.

Осылайша, бұл деректер ΔFosB үшін жыныстық мінез-құлықтың тәжірибеге негізделген жеңілдетілуін қамтамасыз етуде міндетті рөл атқаратын бірінші болып табылады. Бұдан басқа, бұл деректер ΔFosB-тің тәжірибе түріндегі жеңілдетілген мінез-құлықтың ұзақ мерзімді білдіруіне сыни түрде қатысатындығын көрсетеді. Біз бұл жеңілдетілген мінез-құлықтың ұзақ мерзімді көрінісі табиғи сыйақылар үшін есте сақтаудың нысанын ұсынамыз, демек, NAc-дағы FOSB марапат жадысының делдалы болып табылады. Сексуалдық тәжірибе VTA және mPFC-де ΔFosB деңгейлерін жоғарылатты, сыйақылар мен жадқа қатысы бар аймақтар (Балфур т.б. 2004; Phillips т.б. 2008). Болашақ зерттеулер осы салаларда ΔFosB-ны реттеудің әлеуетті маңыздылығын марапаттау есебі үшін қажет.

ΔFosB өрнегі өте тұрақты, сондықтан созылмалы наразылықтардан кейін мидың тұрақты бейімделуінің молекулярлық делдалы ретінде үлкен әлеуетке ие (Nestler т.б. 2001). ΔFosB бірнеше кокаин инъекцияларына арналған NAc біртіндеп көбейіп, бірнеше аптаға дейін сақталады (үміт т.б. 1992; үміт т.б. 1994). NAc ΔFosB өрнегіндегі бұл өзгерістер есірткі сыйымдылығының сезімталуы мен тәуелділіктерімен байланысты (Chao & Nestler 2004 ж; McClung & Nestler 2003 ж; Макклинг т.б. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler т.б. 2001; Захариу т.б. 2006). Керісінше, ΔFosB-нің табиғи сыйақыны медиация бойынша рөлі түсінді. Соңғы деректер дәлелдейді, бұл ΔFosB индукция NAc в табиғи сыйақымен байланысты. ΔFosB деңгейлері де сахароза мен доңғалақтардың жүгірілуінен кейін NAc-де біршама көбейеді. ΔFosB-дің щеткалардағы битрансгенді тышқандар немесе вирустық векторлар көмегімен стрипатумда асып білдіруі сахароза қабылдаудың өсуін тудырады, азық-түлікке деген мотивацияның күшеюі және өздігінен жүретін дөңгелектердің артуы (Olausson т.б. 2006; Уоллес т.б. 2008; Werme т.б. 2002). Ағымдағы деректер осы есептерге елеулі түрде қосылады және бұдан әрі ΔFosB сыйақыларын нығайту және табиғи наградалар жадысының сыни медиаторы болып табылатын ұғымды қолдайды.

ΔFosB мезолимикалық жүйеде пластикалық индуктивтілік арқылы жыныстық мінез-құлықтың әсерін күшейтуге көмектеседі. Шынында, сексуалдық тәжірибе мезолимик жүйесінде ұзақ уақытқа созылатын өзгерістерге әкеледі (Брэдли және Мейзел 2001; Frohmader т.б. 2009; Құмыралар т.б. 2010). Aмінез-құлық деңгейі, амфетаминге сезімтал қоздырғышты жауап және амфетаминдік превосходы сексуалдық тәжірибелі ерлер егеуқұйрықтарындаҚұмыралар т.б. 2010); амфетаминге өзгерген қоздырғыш қозғалтқыштық жауапты да әйел хомякшыларыБрэдли және Мейзел 2001). Сонымен қатар, ерлер егеуқұйрықтарында сексуалдық тәжірибеден босатылғаннан кейін, дендрит шприцтерінің саны мен дендриттік арбалардың күрделілігі артадыҚұмыралар т.б. 2010). Қазіргі зерттеу ΔFosB жыныстық тәжірибенің ұзақ мерзімді нәтижелерінің ерекше молекулярлық делдалы бола алады деп болжайды. Келісімде, ΔFosB жақында созылмалы кокаинді қабылдаудың жауаптарында дендрит омыртқаның өзгеруін ынталандыру үшін маңызды деп көрсетілген. (Dietz т.б. 2009; Maze т.б. 2010).

Нейротрансмиттердің (ағындардың) неготрансмиттерінің (NA) NAc ішінде ΔFosB индукциялауға жауапты екені анық емес, бірақ DA кандидаттыNye т.б. 1995). Іс жүзінде барлық қолданылатын есірткі заттар, оның ішінде кокаин, амфетамин, апиат, каннабиноидтер және этанол, сондай-ақ табиғи сыйақылар NAc-дағы ΔFosB (Перотрти т.б. 2005; Уоллес т.б. 2008; Werme т.б. 2002). Зиянды да, табиғи табыстың да екеуі де NAc-да синаптическая ДА концентрациясын жоғарылатады (Damsma т.б. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Дженкинс және Беккер 2003). ДН рецепторлары бар жасушаларда теріс қолданылатын ΔFosB индукциясы көрсетілді және кокаинмен ΔFosB D1 DA рецепторлық антагоны арқылы блокталдыт (Nye т.б. 1995). Демек, DA шығарылымы ΔFosB өрнегін ынталандыру үшін гипотеза болып табылады және осылайша марапатқа байланысты нейропластициалды. ΔFosB деңгейлері ДА-ға тәуелді деген идеяны одан әрі қолдай отырып, ΔFosB деңгейлері өзгерген сексуалдық тәжірибелерге ВТА-дан күшті допаминергический кірісті, соның ішінде ортаңғы префронтальды және базолярлы амигдала.

Алайда, керісінше, ΔFosB медиапотекалық аймақта көбеюде емес, бірақ бұл аймақ гипоталамикалық көздерден (бірақ,Миллер және Лонстейн 2009). Келешектегі зерттеулер ΔFosB сөйлемшесінің және сексуалды тәжірибенің жыныстық мотивацияға және жұмысқа әсері DA әрекеттеріне байланысты екенін тексеру үшін қажет. Ерлер егеуқұйрықтарында сексуалды сыйақыларға арналған DA рөлі қазіргі уақытта анық емес (Agmo & Berenfeld 1990 ж; Pfaus 2009). Әйелдің әйеліне немесе жұбына түсу кезінде АА-да босатылғаны туралы көптеген дәлелдер бар (Damsma т.б. 1992) және DA нейрондары жыныстық мінез-құлық кезінде белсендіріледі (Балфур т.б. 2004). Дегенмен, DA рецепторлық антагонистінің жүйелі инъекциясы жыныстық сыйақының пайда болуына себеп болмайды.Agmo & Berenfeld 1990 ж) және Д.А. жұптастықтың әсерін күшейтетіні үшін сыни деп саналатын гипотеза тексерілмеген.

Сондай-ақ, ΔFosB-ның жыныстық мінез-құлқына әсер ететін төменгі ағымдық медиаторларға қатысты түсініксіз. ΔFosB AP-1 тәуелді тетігі арқылы транскрипциялық активатор және репрессор ретінде әрекет етедіMcClung & Nestler 2003 ж; Шыңдар т.б. 2003). Көптеген мақсатты гендер анықталды, соның ішінде ерте ген c-fos (үміт т.б. 1992; үміт т.б. 1994; Morgan & Curran 1989 ж; Renthal т.б. 2008; Чжан т.б. 2006), cdk5 (Бибб т.б. 2001), Динорфин (Захариу т.б. 2006), sirtuin-1 (Renthal т.б. 2009), НФКБ бөлімшелері (Анг т.б. 2001), аAMLa глутаматы рецепторы GluR2 бөлімшесі (Келз т.б. 1999). Ағымдағы нәтижелер көрсеткендей, жұптасқан индукцияланған c-Fos деңгейлері ΔFosB (NAc және ACA) жоғарылаған ми жерінде сексуалдық тәжірибе арқылы азайған. C-Fos-ты басу алдыңғы зерттеулерде айтылғандай, соңғы рет жұпталған және қайталанған жұтылу сағаттарынан кейінгі кезеңге байланысты, c-Fos-дің осындай азаюы егеуқұйрықтарда соңғы ымыраластыру сеансы өткеннен кейін 1 аптасында сыналғанБалфур т.б. 2004) немесе сексуалдық тәжірибеден кейін бір ғана жұптасу сеансынан тұратынЛопес және Эттенберг 2002 ж). Сонымен қатар, қазіргі кездегі нәтижелер ΔFosB созылмалы амфетамин әсерінен кейінгі c-fos генін репрессияғаRenthal т.б. 2008). Осы нәтижелерге сəйкес, бірнеше тікелей ерте гендік мРНК (c-fos, fosB, cun, junB жəне zif268) индукциясы, есірткі инъекцияларымен салыстырғанда, қайталама кокаин инъекцияларынан кейін төмендеді (үміт т.б. 1992; үміт т.б. 1994) және созылмалы амфетаминді енгізуден кейін амфетаминдік индукцияланған c-фос тоқтатылды (Джабер т.б. 1995; Renthal т.б. 2008). С-созылмалы дәрі-дәрмекпен немесе сексуалдық тәжірибеден кейін c-Fos өрнегін төмендетудің функционалды өзектілігі түсініксіз болып келеді және жануарлардың қайталанған марапатқа ұшырау сезімталдығын реттеудің маңызды гомеостатикалық механизмі болуы ұсынылды (Renthal т.б. 2008).

Қорытындылай келе, қазіргі зерттеу көрсеткендей, ΔFosB NAc-да ажырамас рөл атқарады, бұл ΔFosB жалпы марапаттау және есте сақтау үшін маңызды. Зерттеу нәтижелері бойынша жыныстық және мотивацияның жасушалық және молекулярлық тетіктеріне қатысты түсінігімізді түсіндіріп, ΔFosB тәуелділікті дамытудағы маңызды ойыншы екенін көрсете отырып, ΔFosB-нің табиғи сыйақыларына рөлін көрсете отырып, арматура.

Бару:

Қосымша материалдар

S1-S4 суреті және S1-S2 кестесі

Бару:

Алғыс

Зерттеу Канаданың денсаулық сақтау институттарынан LMC, National Institute for Psychology of EJN, Канаданың жаратылыстану ғылымдары және инженерлік зерттеулер кеңесі, KKP және LMC гранттарына қолдау көрсетті.

Бару:

СІЛТЕМЕЛЕР

  • Агмо А. Еркек жыныстық қатынасқа ұшырайды. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Агмо А, Беренфельд Р. Ерекше эякуляцияның күшейтетін қасиеттері: опиоидтердің және допаминнің рөлі. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Созылмалы кокаинді енгізу арқылы ядро ​​акументіндегі ядролық фактор-капбаны индукциялау. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуалдық мінез-құлық және жыныстық қатынасқа қатысты экологиялық талаптар ерлер егеуқұйрықтарында мезолимикалық жүйесін белсендіреді. Нейропсихофармакология. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Бибб JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Кокаинге созылмалы әсер етуі нейрондық ақуыз Cdk5 арқылы реттеледі. Табиғат. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. ХНМХХ-гидроксидопаминдік зақымданулар (Mesocricetus auratus) жыныстық тәжірибенің ерлермен өзара қарым-қатынасында сезімтал әсерін жояды. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. C-Fos ядросының акумбензаларындағы жыныстық мінез-құлық индукциясы және амфетаминдік-ынталандырылған қозғалтқыш белсенділігі сексуальдық әйелдерге арналған әйелдердегі алдыңғы жыныстық тәжірибе арқылы сезімталдығы бар. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Карле Т.Л., Онииши Й.Н., Онниши Й.Х., Алибай И.Н., Уилкинсон М.Б., Кумар А, Нестлер Э.Д. FosB тұрақсыздандыруы үшін протеасомдық-тәуелді және тәуелсіз механизмдер: FosB дезондарының домендерін анықтау және DeltaFosB тұрақтылығына әсер ету. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Нашақорлықтың молекулалық нейробиологиясы. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Электроконвульсивтік алып қою және кокаинді емдеу арқылы Delta FosB және FosB-ұқсас ақуыздарды реттеу. Молекулалық фармакология. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB төтенше жасушалық типтегі ерекше көріністері кокаин үшін ынталандырады. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Салқын LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Эякуляцияны орталықтандыру. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Филлипс АГ, Fibiger HC. Сексуалдық мінез-құлық допаминді егеуқұйрықтардың акрамендері мен стриатомында өседі: жаңалық пен локомотивпен салыстыру. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. ΔFosB үшін ядро ​​аклементінің нейрондарының дендриттік омыртқаларын кокаинді реттеудегі басты рөлі. Неврологияның қоғамы Аннотация. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Араластыру ләззаты: Дәрілердің адам мен жануарлар моделіне жыныстық мінез-құлқына әсерін шолу. Horm Behav. 2009 Баспасөзде.
  • Хеджес В.Л., Чакраварти С, Нестлер Э.Д., Мезел Р.Л. Delta FosB ядросы акументбелерінде асқан экспрессиональды әйелдер Сириядағы хомяхтарда сексуалды сыйлығын арттырады. Генді брейн Behav. 2009;8: 442-449. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Эрнандес Л, Хойбел Б.Г. Азықтандыру және гипоталамустық ынталандыру акументаларда допамин айналымын арттырады. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Эрнандес Л, Хойбел Б.Г. Азық-түлік сыйақысы мен кокаин микродиализмен өлшенетін ядро ​​акументіндегі жасушадан тыс допаминді арттырады. Өмір туралы ғылым. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Хирой Н, Марек Г Дж, Браун Дж.Р., Е Н, Сауду Ф, Ваидя В.А., Думан Р., Гринберг М.Е., Нестлер Э.Д. Созылмалы электроконвульсивті ұстамалардың молекулалық, жасушалық және мінез-құлық әрекеттеріндегі фосБ генінің маңызды рөлі. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Хоммел Дж.Д., Сирс РМ, Джорджеску Д, Симмонс Д.Л., ДиЛеон Р.Ж. Мидағы вирустық РНҚ араласуын қолдана отырып жергілікті ген генерациясы. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Созылмалы кокаин арқылы егеуқұйрықтардың акумбензиндерінде ерте ерте генін және AP-1 байланысын реттеу. Proc Natl Acad Sci АҚШ А. 1992;89: 5764-5768. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Үміт Б.Т., Ни Х.Э., Келз М.Б., Өзіндік DW, Иадарола М.Ж., Накабеппу И., Думан С. Р., Нестлер Э.Д. Созылмалы кокаин және басқа да созылмалы емдеу арқылы мидағы өзгерген Fos-ұқсас протеиндерден тұратын ұзақ уақытқа созылатын AP-1 кешенін индукциялау. Нейрон. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Галл Э.М., Мезел Р.Л., Сакс Б.Д. Ер жыныстық мінез-құлық. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Джабер М, Кордор М, Думартин Б, Норманд Э, Стинус Л., Блох Б. Жедел және созылмалы амфетаминмен емдеу егеуқұйрықтарды стринатикалық нейрондарда невропептидтік хабаршы РНҚ деңгейін және Fos иммунореактивтілігін реттейді. Неврология. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Дженкинс WJ, Беккер Дж. Әйелдің егеуқұйрығында жылдамдықты арттыру кезінде допаминнің динамикалық өсуі. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Келз МБ, Чен Дж, Карлосон В.А., Джр, Уислер К, Гильден Л, Бекманн А.М., Стефен С, Чжан Ю.Д., Маротти Л., Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Мидағы deltaFosB транскрипция коэффициентінің экспрессиясы кокаинге сезімталдықты бақылайды. Табиғат. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Әйелдердің егеуқұйрықтарына әсері жыныстық аңсау және тәжірибелі еркек егеуқұйрықтар арасындағы c-fos индукциясының айырмашылығын тудырады. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Магнет I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Кокаин-индуцирленген пластикасында гистон метилтрансферазасының G9a-ның маңызды рөлі. Ғылым. 2010;327: 213-216. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB және DeltaFosB арқылы гендік экспрессия және кокаин сыйақысын реттеу. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Бертон О, Nestler EJ. DeltaFosB: мидағы ұзақ мерзімді бейімделу үшін молекулалық қосқыш. Брейн Рез Мол Брейн Рез. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Босанғаннан кейінгі егеуқұйрықтардың медиальдық пропоптикалық аймағына допаминерге дейінгі проекциялар. Неврология. 2009;159: 1384-1396. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Нейрондардағы стимул-транскрипциялық байланыс: жасушалық дереу-ерте гендердің рөлі. Трендтер Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Нашақорлықтың молекулалық механизмдері. Нейрофармакология. 2004;47 1 қосымша: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Кокаин тәуелділігінің нейробиологиясы. Ғылыми-тәжірибелік перспектива. 2005;3: 4-10. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Nestler EJ. Шолу. Нашақорлықтың транскрипциялық механизмдері: DeltaFosB рөлі. Филос Транс Р Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: тәуелділіктің тұрақты молекулалық қосқышы. Proc Natl Acad Sci АҚШ А. 2001;98: 11042-11046. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Стриатум және ядро ​​акументіндегі кокаин арқылы созылмалы FOS-ға байланысты антигенді индукциялауды фармакологиялық зерттеу. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ДельтаФосБ ядро ​​акументіндегі тамақпен күшейтілген аспаптық мінез-құлықты және ынталандыруды реттейді. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Пикмэн MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Шаеффер Э. Трансгендік тышқандарда c-Jun басым басым теріс мутантының индецирленген, ми аймағына тән эксклюзивті кокаинге сезімталдықты төмендетеді. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Уоллес Д.Л., Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB психостимулярлық емнен кейінгі вентральдік тикеаль аймағындағы артқы жағындағы GABаергиялық жасуша популяциясында жинақталады. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Созылмалы стресстен кейін марапатталған ми құрылымдарында deltaFosB индукциясын жүргізу. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB индукциясының мидағы теріс қолданылатын есірткілердің нақты үлгілері. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Pfaus JG. Сексуалдық қалаудың жолдары. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Жайлылық және жыныстық мінез-құлық: шолу. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Dopamine, мотивация және жадыдағы жоғарыдан төмен перспектива. Фармакол Биохим Беав. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Кеудешелер KK, Балфур М.Э., Лехман М.Н., Ричтан Н М, Ю Л, Куллен Л.М. Мезолимика жүйесіндегі нейропластиктілік табиғи сыйақымен және кейінгі сыйақыдан бас тартумен байланысты. Biol Psychiatry. 2010;67: 872-879. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB созылмалы амфетамин әсерінен кейінгі c-fos генінің эпигенетикалық десенсибилизациясына көмектеседі. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • ЛаПлант Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Cynthia W, Kakar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Nestler EJ. Кокаиннің хроматинді реттеуін геномдық-кеңірек талдау сиртилердің рөлін көрсетеді. Нейрон. 2009;62: 335-348. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Ересек егеуқұйрықтардағы сексуалдық сыйақы: эякуляция мен интромиссияға байланысты жыныстық тәжірибенің шартты орындықтарына әсері. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Улери-Рейнольдс П.Г., Кастилло М.А., Виалу В, Руссо С.Ж., Нестлер Э.Д. DeltaFosB фосфорлануы оның in vivo тұрақтылығын қамтамасыз етеді. Неврология. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. ДельтаФосБ тұрақтылығына фосфорлану арқылы реттеу. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB ядросы акументіне табиғи сыйақымен байланысты мінез-құлқына әсері. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB доңғалақтың жүгірісін реттейді. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Жасыл ТА, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Орто-фронтал кортекстегі DeltaFosB индукциясы кокаинмен туындаған когнитивті дисфункцияға төзімділік береді. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Морфиндік әрекетіндегі ядро ​​акументіндегі DeltaFosB үшін маңызды рөл. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Чжан Zh, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos кокаин арқылы туындаған тұрақты өзгерістерді алу мен жоғалтуға көмектеседі. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]