Табиғи және дәрі-дәрмектерді марапаттау туралы акті ΔFosB-мен кілттік делдал ретінде жалпы нервтердің пластикалық механизмдері туралы акті (2013)

Бұл зерттеу сексуалдық сыйақының DeltaFosB-қа және DeltaFosB-тің жыныстық мінез-құлық пен сыйақыға әсерін зерттеді. Есірткіге тәуелділіктің белгілі стандартты молекулалық өзгерістері жыныстық қатынаспен бірдей болатындығы анықталды. Басқаша айтқанда, DeltaFosB жыныстық ынталандыру үшін дамыды, бірақ есірткі дәл осы механизмді ұрлап кетеді. Сонымен, есірткіге тәуелділіктің мінез-құлыққа тәуелділіктен айырмашылығы және мінез-құлыққа тәуелділік жай мәжбүрлеу (бұл дегеніміз не) туралы пікірталастар аяқталады. Бірдей схемалар, бірдей механизмдер, бірдей ұялы өзгерістер, бір-бірімен байланысты мінез-құлық - айырмашылықтары аз.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

Толық зерттеу

Кеуекті KK, Vialou V, Nestler EJ, Лавололет SR, Лехман М.Н., Салқындатқыш LM.

қайнар көз

Анатомия және жасуша биологиясы кафедрасы, Шулих медицина және стоматология мектебі, Батыс Онтарио университеті, Лондон, Онтарио N6A 3K7, Канада, Молекулалық және интегративті физиология кафедрасы, Мичиган университеті, Энн Арбор, Мичиган 48109, Фишберг неврология және фридман бөлімі Ми Институты, Синай тауындағы медицина мектебі, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10029 және Нейробиология және анатомиялық ғылымдар, физиология және биофизика кафедралары, Миссисипи медициналық орталығы университеті, Джексон, Миссисипи 39216.

дерексіз

Зиянды препараттар табиғи прогресс жолында нейропластиктивтілікке әкеледі, әсіресе ядро ​​акументтері (NAc), осылайша тәуелділік мінез-құлқының дамуы мен көрінуіне себеп болады. Соңғы деректер дәлелдейді, бұл Табиғи табыстары НКК ұқсас өзгерістерге әкелуі мүмкін, бұл есірткі тетіктерін белсендіру мүмкін табиғи приписывающие, табиғи және препараттар арасындағы өзара бірегей мүмкіндік береді және.

Бұл зерттеуде ерлер егеуқұйрықтарында сексуалдық сыйақыны жоғалтудың қысқа немесе ұзаққа созылған кезеңдерінде жыныстық тәжірибе төмендетілген дозаны (0.5 мг / кг) амфетаминге сезімталданған шартты орынмен көрсетілген амфетаминдік сыйымдылықты күшейтеді. Оның үстіне, амфетаминнің жетілдірілген наградасының ұзақ мерзімді көрінісі емес, басталуы, NAc-дағы дендритикалық өрістердің уақытша ұлғаюымен байланысты болды. Әрі қарай, жыныстық тәжірибедегі ΔFosB транскрипция коэффициентінің маңызды рөлі, амфетаминдік сыйымдылықты жақсартты және NAc нейрондарындағы дендритические егістіктердің ассоциацияланған жоғарылауы үстем-теріс сіңісудің серіктес ΔJunD вирустық векторлық генін беру арқылы белгіленді. Сондай-ақ, жыныстық тәжірибе-дәрілік препараттарды, ΔFosB және спиногенезді жақсартты, ингибирленген допамин D1 рецепторларының NAc-де белсендірілуіне байланысты болды. D1 рецепторларының D2 рецепторларының фармакологиялық блокадасы, бірақ DXNUMX рецепторы емес, NAc кезінде жыныстық мінез-құлық кезінде ΔFosB индукциясын жоғарылатты және жоғары спиногенезге және сенсибилизацияланған амфетаминдік сыйақыға жол бермеді.

Tбұл зерттеулер көрсеткендей, есірткіні теріс пайдалану және табиғи наградтау мінез-құлықтары нашақорлықтың осалдығын басқаратын молекулярлық және жасушалық пластиканың тетіктеріне әсер етеді және бұл осалдығын ΔFosB және оның төменгі транскрипциялық мақсаттары арқылы жүзеге асырады.

кіріспе

Табиғи марапат мінез-құлықтары мен дәрілік препараттар жалпы нерв жолымен, мезолимикалық допамин (DA) жүйесімен біріктіріледі, онда ядро ​​акументалары (NAc) орталық рөл атқарады (Келли, 2004). Есірткіні нашақорлыққа көшіруде маңызды рөл атқаратын мезолимикалық жүйеде невропластиктивтіліктің туындауына әкеледі.Hyman және басқалар, 2006; Kauer және Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen және т.б., 2010; Koob және Volkow, 2010; Қасқыр, 2010a; Mameli және Luscher, 2011). Медолимик жүйесіндегі есірткі мен табиғи табыстардың бірдей нейрондарды белсендірмейтіні туралы гипотеза жасалды, сондықтан бұл препараттар бұл тізбекті бірегей түрде белсендіреді және өзгертеді (Камерон және Карелли, 2012). Дегенмен, табиғи және препараттардың жетістіктері мезолимик жүйесіне әсер етеді, бұл табиғи сыйақымен өзара қарым-қатынас жасауға мүмкіндік беретін, әсіресе секс сыйлығы, және есірткінің теріс әсер етуі (Frohmader және басқалар, 2010a; Pitchers және басқалар, 2010a; Olsen, 2011).

Сексуалдық мінез-құлық өте пайдалы (Tenk және т.б., 2009),

Бұл нәтижелер табиғи және препаратты марапаттау тәжірибелерінің нервтік пластиканың ортақ механизмдерімен бөлісетіндігін көрсетеді, бұл өз кезегінде есірткіге зиянын тигізеді.

Зерттеудің мақсаты секс-тәжірибеге негізделген пластикадан туындайтын жасушалық тетіктерді анықтау болып табылады, бұл өз кезегінде препаратты жақсартады. Атап айтқанда, ΔFosB транскрипция коэффициентінің рөлі зерттелді, себебі ол табиғи және препараттардың пайдасына әсер етеді (Nestler және басқалар, 2001; Werme және т.б., 2002; Olausson және басқалар, 2006; Wallace және басқалар, 2008; Hedges және басқалар, 2009; Pitchers және т.б., 2010b). Сондай-ақ, жыныстық тәжірибені индуцирленген нейрлік пластикаға арналған допамин D1 рецепторларының (D1R) рөлі зерттелді, себебі NAc ΔFosB индукциясы және психостимулантпен кейінгі артерия тығыздығы D1R құрамында нейрондарда көрсетілген (Lee және т.б., 2006; Kim және т.б., 2009) және D1R белсендіруіне тәуелді (Чжан және басқалар, 2002).

Бұл жерде ΔFosB үшін дифференциалды таңбалау және филармологиялық манипуляциялар үшін басымдықты-теріс сіңіруші серіктестің вирустық векторлық-экспрессионды экспрессиясы қолданылды, ол Amph марапатын жақсарту бойынша марапаттаудан кейінгі жыныстық тәжірибенің кросс сезімталушы әсерлері туралы гипотезаны тексеру үшін қолданылады. NAc ішінде D1R-тәуелді индукция ΔFosB және кейіннен NAc омыртқаның тығыздығын арттыру. Зерттеулер қорытындысы табиғи және препараттардың пайда болуының нервтік пластиканың ортақ механизмдерін, сонымен бірге ΔFosB сыни медиатор ретінде қолданатындығын дәлелдейді.

Материалдар мен әдістер

Жануарлар.

Ересек еркек (225-250 г келгенде) және әйел (210-220 г) Sprague Dawley егеуқұйрықтары (Charles River Laboratories) эксперименттерде Plexiglas торларында температуралық және ылғалдылық реттеуінде және 12 / 12 сағатта жеңіл / қараңғы цикл тамақ пен судың еркін қол жетімді. Жұбайларға арналған сессионерлер үшін овариэктомизирленген және 5% эстрадиол бензоаты (Sigma-Aldrich) және 500 мг прогестерон (0.1 мл күнжут майы, Sigma-Aldrich) 4 сағды инжекциядан өткізгеннен кейін тері астына имплант алды. Барлық процедуралар Батыс Онтарио Университетінің жануарларды күту және пайдалану жөніндегі комитеттерімен және Мичиган Университетімен мақұлданған және жануарларды күту жөніндегі Канаданың Кеңесі мен ұлттық омыртқалы жануарларды зерттеу жөніндегі ұлттық институттарымен келісілген.

Сексуалдық мінез-құлық.

Синтетикалық сеанстар қараңғы кезеңде (қараңғы кезеңнің басталуынан кейін 2 және 6 сағ арасында), таза сынақ торларында (60 × 45 × 50 см) болды. Ерлер егеуқұйрықтары 4 немесе 5 күнделікті жұтылу сеанстары кезінде эякуляцияға арналған. Бес сессия өткізілді, өйткені бұрын біз бұл парадигма сексуалдық мінез-құлықтың ұзақ мерзімді жеңілдетілуіне әкелетінін көрсеттік (Pitchers және т.б., 2010b), Amph қозғалтқышының қозғалысына кросс-сезімталу (Pitchers және басқалар, 2010a) және сыйақы (Pitchers және басқалар, 2010a). Эякуляция әрбір жұптық сеанстың соңғы нүктесі ретінде таңдалды, себебі біз бұған дейін Amph қозғалтқышының сезімталуы бойынша жыныстық тәжірибенің әсер етуі үшін маңызды екенін көрсеттік (Pitchers және басқалар, 2010a), олар жануарлармен эякуляцияны көрсетпестен үйленуге рұқсат болған кезде пайда болмады. Сексуалдық мінез-құлықтың параметрлері (яғни, бірінші көтерілудің кешігіп тұруы, интромиляция және эякуляция, сондай-ақ қосылыстар саны және қарқындылығы) бұрын сипатталғандай жазылған (Pitchers және т.б., 2010b). Барлық эксперименттер үшін сексуалдық тәжірибелі топтар сексуалдық мінез-құлыққа сәйкес келеді (әрбір жұптасу сессиясы кезінде эякуляцияға арналған эякуляцияның және кешіктірудің жалпы саны). Бесінші жұптық сессиядан кейін еркектер сол секс-серіктестермен бірге қалды және 1, 7 немесе 28 d секілді жыныстық қатынаста болған кезде жұптасуға рұқсат етілмеді. Жыныстық ақымақтық болып қалған жануарлар секілді жыныстық тәжірибелі ер адамдар сияқты бөлмелерде өңделіп, қоныстанды. Сонымен қатар, ақылға қонымды бақылау құралдары 5 ішінде бір сағат бойы таза сынақ торларына қабылданады.

ΔFosB өрнегі.

Жануарлар ХНУМХ мл 390% тұзды ерітіндісімен хинамикалық педитобарбитал (натрий пентобарбитал, 50 мг / кг, ip) және 0.9% параформальдегидті (Sigma-Aldrich) 500 м фосфат буферінде нүкте және DR антагонисттік эксперименттер. Браундар 4 сағ үшін бірдей бекітушіде бөлме температурасында алынып, кейіннен 0.1 ° С температурасында 1% сахарозада және 4% -да 20% натрий азидінде сақталды. DR антагонисттік эксперименттер үшін миы сагитальдік ось бойымен жойылып, екіге бөлінді. Бір жартысы ПБ-да сақталды және DiOlistics үшін пайдаланылды, екіншісі ΔFosB үшін өңделді. Корональдық секциялар (0.01 мкм) креопротектант ерітіндісіндегі (0.1% сахароза және 35% этиленгликоль, 400 м PB) төрт параллель қатарда жинақталған және -30 ° C температурасында сақталатын мұздатқыш микротоммен (Microm H30R) кесіледі. Еркін құбылмалы бөлімдер инкубациялар арасында 0.1 м PBS, pH 20-мен кеңінен жуылады және барлық қадамдар бөлме температурасында болды. Бөлімдер 0.1% H-ге ұшыраған2O2 (10 мин) және инкубациялық шешім (1 сағ, 0.1% BSA, PBS және 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich) бар PBS. Содан кейін бөлімдер бұрын-соңды дәлелденген (P-1: 5K, sc-48 Santa Cruz Biotechnology) Пан-ФосБ қоянының поликланальды антиденелерінде инкубацияландыPerrotti және басқалар, 2004, 2008; Pitchers және т.б., 2010b). Пан-FosB антиденесі FosB және ΔFosB бөлісетін ішкі аймаққа қарсы көтерілген және бұрын studyFosB жасушаларын осы зерттеуде қолданылған уақыттағы (тітіркендіргіштен кейін> 1 күн) елестету үшін сипатталған (Perrotti және басқалар, 2004, 2008; Pitchers және т.б., 2010b). Содан кейін бөлімдер биотинмен байланыстырылған ешкіге қарсы IgG (1 сағ, 1: 500 в PBS +, Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC элитасы, 1: 1000 in PBS, Vector Laboratories) және 0.02% 3,3'-диаминобензидин тетрагидрохлориді (10 мин; Sigma-Aldrich) 0.02% никель сульфатымен 0.1 м 2 -де сутегі пероксиді (0.015%) бар. Бөлімдер Superfrost плюс шыны слайдтарына (Fisher) орнатылып, дибутилфталат ксилолымен лезде.

ΔFosB-IR жасушаларының саны бұрынғыдай сипатталғандай стандартты анализ аймақтарында NAc қабығында және ядрода есептеледі (400 × 600 мкм)Pitchers және т.б., 2010b). Әрбір NAc бөлімшесіне есептелген екі бөлік, бір жануарға орташа есептелген. Уақыттық нүкте экспериментінде ΔFosB-IR жасушаларының саны сәйкес келетін уақыт кезеңінде біркелкі бақылау тобының өзгеруі ретінде көрінді және әрбір бөліктен тұратын тәжірибелі және аңғар топтар арасында әрбір жеке уақыт нүктесінде теңдесі жоқ t маңыздылық деңгейі бар тесттер p <0.05. ΔJunD-AAV және DR антагонистік тәжірибелерінде сәйкесінше екіжақты немесе біржақты ANOVA және Холм-Сидак әдісі қолданылды. Сонымен қатар, DR антагонистік тәжірибесінде барлық жануарларда ΔFosB-IR жасушалары NAc-ге дереу доральді және бүйір қарыншамен іргелес болатын доральды стриатумда (талдау аймағы: 200 × 600 мкм) есептелді. Бір жақты ANOVA және t топтар арасында салыстыру үшін тесттер пайдаланылды.

DiOlistics.

Уақыттық нүкте және ΔJunD вирустық векторлық эксперимент үшін егеуқұйрықтар 50 мл қышқылымен (0.9%) инкаспарланданады, содан кейін 500 мл 2% 0.1% параформальдегид ХНУМХ м PB. Браундар 100-ден 0.1% -дық натрий азидпен 0.01 м PB-да сақталған вибратомды (Microm) және бөлімдерді пайдаланып (4 мкм корональды) секцияланған. Вольфрамның бөлшектерін (1.3 мкм диаметрі, Bio-Rad) lipophilic carbocyanine бояғыш DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate, Invitrogen) жабындылары бұрын сипатталғандай орындалды (Forlano және Woolley, 2010). ДиИ-жабынды вольфрам бөлшектер 160-180 psi-де 3.0 мкм мөлшерлемесі бар (BD Biosciences) сүзгі арқылы Helios Gene Gun жүйесін (Bio-Rad) пайдалана отырып, матаға жеткізілді және НННМХ миллиметріндегі нейрондық мембраналар арқылы дифференциялауға мүмкіндік берді 0.1 сағ, егер 24 ° C кезінде жарық қорғалған. Содан кейін, бөліктер 4% параформальдегидтен бөлме температурасында ХNUMX сағ үшін бөлме температурасында, ПБ-мен жуып, 4-diazabicyclo (3) октанды (галогендік қышқылы) бар галватолмен жабылған камераларда (Bio-Rad) 1,4 мг / мл, Сигма-Алдрич) (Lennette, 1978).

DiI-таңбаланған нейрондар қолданылған кезде бейнеленген Zeiss LSM 510 м конфокалды микроскоп (Карл Зейсс) және гелий / неонның 543 нм лазерімен. Әрбір жануар үшін, әр NAc субаймағында 2-5 нейрондары немесе ΔJunD-AAV және DR антагонисттік эксперименттеріндегі қабықшасында (бағдарларға қатысты, соның ішінде бүйірлік қарыншалық және алдыңғы коммиссура бойынша) омыртқаның мөлшерін анықтау үшін екінші рет дендритке қызығушылық танытады. Әрбір нейрон үшін 2-4 дендриттері 40-100 мкм-нің жалпы дендрит ұзындығын сандық бағалау үшін талданды. Dendritic сегменттері 40 × су-иммерсивті объектінің көмегімен 0.25 мкм аралығында z-axis және 3D кескіні қайта құрылды (Zeiss) және бағдарламалық қамтамасыз ету ұсынған бейімделген (соқыр) және теориялық PSF параметрін пайдаланып, деконволюция (Autoquant X, Media Cybernetics) өткізді. Омыртқа тығыздығы Имарис бағдарламалық пакетінің талшықты модулімен (7.0 нұсқасы, Bitplane) пайдаланылды. Дентриттік шпалдардың саны 10 мкм-ге дейін, әрбір нейрон үшін орта есеппен, содан кейін әр жануарға есептелген. Статистикалық айырмашылықтар кез-келген уақытта (факторлар: жыныстық тәжірибе және NAc бөлімі) және ΔJunD экспериментінде (факторлар: жыныстық тәжірибе және вирустық вектор) жыныстық аңғар және тәжірибелі жануарлар арасындағы уақыттық серия экспериментінде екі жақты ANOVA әдістерін қолдану арқылы анықталды. - ДР антагонистінің экспериментінде ANOVA-да. Топтық салыстыру Холм-Сидак әдісімен жасалды p <0.05.

Орналасқан жердің артықшылықтары.

CPP эксперименталды дизайн бұрын сипатталғандайPitchers және басқалар, 2010a(Amph; Sigma-Aldrich, еркін база негізінде есептелген 0.5 мг / мл / кг) жекеле жұптастыруды сынау әдісімен объективті үшбұрыштық аппаратты (Med Associates) және бейтарап жобалауды қолдана отырып, жұптық камерада және балқытылған камерада тұзды балама күндерде жарық фазасының бірінші жартысында орындалды. Екі палатада тұзды алынған жануарларды бақылау.

Әрбір жануар үшін CPP баллдары тестілеуден өткен кезде жұптасқан камерада уақытты (секундтармен) алдын ала сынақтан өткізген кезде есептелді. Уақыттық нүктелер эксперименттеріндегі топтарды салыстыру үшін бір жақты ANOVA және Holm-Sidak әдісі пайдаланылды. Толтырылмаған t сынақтан өткен маңыздылығы бар тест p <0.05 уақыт кезеңі экспериментіндегі әр уақыт аралығында және ΔJunD экспериментінде әр вирустық векторлық емдеу кезінде Найв-Сал мен Найф Амфты салыстыру үшін қолданылды. Уақыттық экспериментте жыныстық тәжірибеге ие топтарды (Exp-Sal, 7 d Exp Amph және 28 d Exp Amph) салыстыру үшін бір жақты ANOVA және Холм-Сидак әдісі қолданылды, ал жұптаспаған t 2 аңғалдық топтарын салыстыру үшін тест қолданылды. DR антагонист экспериментіндегі барлық топтарды салыстыру үшін екі жақты ANOVA және Holm-Sidak әдісі пайдаланылды. Екі баласы жоқ t Naive-Sal және Naif Amph топтарын әр вирустық векторды емдеу шартымен (GFP немесе ΔJunD) салыстыру үшін пайдаланылды, өйткені деректер ANOVA талдауына мүмкіндік беру үшін ΔJunD топтарында тым айнымалы болды. Барлық маңыздылық деңгейлері белгіленді p <0.05.

Вирустық векторлық эксперименттер.

Ерлер егеуқұйрықтары стереотаксикалық аппараттарға (Kopf Instruments) орналастырылған кетаминмен (87 мг / мл / кг, ip) және ксилазинмен (13 мг / мл / кг ip) анестезирленген және рекомбинантты аденоэлементтермен кодталған вирустық векторлардың екі жақты микроингрегаттарын алды GFP ғана (жасыл флуоресцентті протеин) немесе ΔJunD (ΔFosB басымдық-теріс байланыстырушы серіктесі) және GFP, NAc (координаталар: AP + 1.5, Bregma жылғы ML ± 1.2, тасбақаннан DV-7.6), 1.5 μl / жарты шарда 7 мин арқылы Гамильтон шприцін (Гарвард аппараттары) қолданды. ΔJunD ΔFosB-делдал транскрипциясын ΔFosB арқылы бәсекеге қабілетті гетеродиеризациялау арқылы азайтады және осылайша ΔFosB-ні мақсатты гендердің промоторлы аудандарында AP-1 аймағына байланыстыруды болдырмайды (Winstanley және басқалар, 2007; Pitchers және т.б., 2010b). ΔJunD ΔFosB-ге жоғары жақындығы бар болса да, кейбір ΔJunD әсерлері басқа AP-1 протеиндерінің антагонизациялануы арқылы мүмкін болуы мүмкін. Дегенмен, ΔFosB тестіленген шарттарда көрсетілген AP-1 протеині басымPitchers және т.б., 2010b). 3 және 4 аптадан кейін жануарлар 4 дәйекті жұптасқан сессияларында сексуалды тәжірибе алды немесе 4 топтарын құру үшін ақылға қонымсыз болды: жыныстық аңғарлы ЖЖҚ, жыныстық тұрғыдан тәжірибелі GFP, сексуалдық ақылға сыймайтын ΔJunD және жыныстық тәжірибе ΔJunD. Сексуалдық тәжірибе күнделікті 4 күнделікті сессиядан тұрады. Жануарлар ЖЖҚ және диОлистика үшін сыналды. Инъекциялық учаскелерді растау бұрын сипатталғандай орындалды (Pitchers және т.б., 2010b). NAc бөлімдері (корональды: 100 мкм) GFP үшін иммунды өңделген (1: 20,000, қоян анти-GFP антиденені, Invitrogen). Вирустың таралуы, негізінен, НКК-ның қабықшасының бөлігімен шектеліп, қосымша ядроға таралды.

D1R / D2R антагонисты.

Ерлер егеуқұйрықтары инсапириндік инъекциямен (0.1 мл / кг) кетаминмен (87 мг / мл) және хилазинмен (13 мг / мл) анестезирленген және стереотаксикалық аппаратқа (Kopf Instruments) орналастырылған. Екі жақты 21 өлшеу гидравликалық каннуляциясы (Plastics One) AP + 1.7, NA-1.2-ден bregma-дан NAc-ға дейін төмендетілді; -6.4 DV бас сүйегінің және стоматологиялық акрилмен бекітіліп, бас сүйекке орнатылған үш бұрандалы бекітілген. 2 аптасында қалпына келтіру кезеңінде жануарларды күнделікті өңдеуге арналған инфузиялық процедураларға айналдырды. Қабылдаушы әйелді енгізу арқылы әрбір 4 күнделікті жұтылу сессиясының басталуынан 15 минут бұрын ерлер егеуқұйрықтары D1R антагонистінің R (+) SCH-23390 гидрохлориді (Sigma-Aldrich), D2 рецепторы (D2R) антагонисті S- ( - Этиколоприт гидрохлориді (Сигма-Алдрих) 0.9 ағымының жылдамдығымен стерильді тұзды (10% әрқайсысында 1 мг-дағы 0.9 мкм-де, 1.0% ерітіндісінде ерітілгенде) немесе тұзды (1.0 мил) μl / мин, 1 мин аралықта, одан кейін 1 мин арқылы инъекциялық каннула дәрілік диффузия үшін орын қалдырылды. Бұл инъекцияның көлемі ядро ​​мен қабықшаны толтырады, өйткені 0.5 μl инфузиясының қабығы немесе негізгі бөліктері шектеледі (Laviolette және басқалар, 2008). Дозалар алдыңғы немесе төменгі дозалардың дәрілік немесе табиғи сыйлық мінез-құлқына әсер еткен алдыңғы зерттеулерге негізделгенLaviolette және басқалар, 2008; Roberts және басқалар, 2012). Ересектердің бақылауы сексуалдық түрде ақылға сыймайтын, бірақ бос сынақ торына орналастырылғанға дейін, күнделікті 4 өңдеу сеанстары кезінде ішкі несеп қышқылы қабылданды. Аяқталғаннан кейін бір аптадан кейін ерлер Amph CPP үшін және індетке және ΔFosB талдауына сыналды. Басқа эксперименттер секілді бес сеансты емес, төрт сессияны пайдалану бірнеше инфузиядан туындаған NAc-ға шамадан тыс зақымдануды болдырмау үшін және омыртқа мен ΔFosB талдауына мүмкіндік берілді. Шынында да, зақым байқалмады, және ерітінділер мен ΔFosB талдауының тұзды сіңірілген жануарлардың Nc талдауында өткен эксперименттерде тұнбаған топтар сияқты деректер көрсетілді. Екі жақты ANOVA және Holm-Sidak әдісі p <0.05 сексуалдық мінез-құлықты жеңілдететін жыныстық қатынасты анықтау үшін пайдаланылды.

нәтижелері

Тәжірибеде пайда болған ΔFosB регуляциясы ұзаққа созылған

Біріншіден, ΔFosB өрнегіндегі тәжірибелі индуцирленген өзгерістер, NAc ішіндегі дискритикалық жіптер және Амф-КПП арасындағы уақытша корреляция, әсіресе қысқа және созылмалы сексуалды сыйақыдан (7 немесе 28 d) кейін анықталған. Бұрын ХNUMX күнделікті жұтылу сессиясының сексуалдық тәжірибесі мезолимик жүйесінде ΔFosB жинақталуына, атап айтқанда, NAc (Wallace және басқалар, 2008; Pitchers және т.б., 2010b). Осы өткен зерттеулерде ΔFosB деңгейлері жыныстық мінез-құлықтан кейінгі 1 d кезінде өлшенді және ұзақ уақытқа созылған сыйақылардан бас тартқаннан кейін ΔFosB жинақтамасы сақталмағаны белгісіз. Жыныстық тәжірибелі еркектер 1, 7 немесе 28 d күнделікті 5 күнделікті жұтылу сеанстарынан кейін, бір еркектерге бір эякуляцияға арналған. Жыныстық аңғарлы басқару элементтері 5 күнделікті жаттығулар сеанстарының финалынан кейін бір уақытта нүктеленген. NAc қабығындағы және ядросындағы ΔFosB-IR жасушаларының саны барлық уақыт кездерінде жыныстық аңғарлы бақылауға қарағанда айтарлықтай жоғары болды (Інжір. 1A, қабық; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Інжір. 1B: ядро; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 д, p <0.001), 28 д абстиненциядан кейінгі NAc қабығынан басқа (p = 0.280). Осылайша, ΔFosB регуляциясы кем дегенде 28 d кезеңінде сексуалдық тәжірибеден кейінгі абстиненция кезінде сақталуы мүмкін.

Сурет 1.     

Сексуалдық тәжірибе ΔFosB-IR жасушаларының санының тез және тұрақты өсуіне әкелді. NAc қабығындағы ΔFosB-IR жасушаларының санының өзгеруі (A) және ядро ​​(B) сексуалдық түрдегі (ақ) бақылаулармен салыстырғанда жыныстық тәжірибелі (қара) жануарлардаn = 4 әрбір топ). Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. *p <0.05, аңғалдықпен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. Аңқау бейнелерінің өкілі 1 д (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) және Exp 28 d (F). алдыңғы, алдыңғы комиссура. Шкаласы, 100 мкм.

Дентриттік омыртқалардың тәжірибелі туындаған өсуі уақытша болып табылады

Pitchers et al. (2010a) бұрынғыдай 7 d, бірақ 1 d емес, сексуалдық тәжірибе көрсеткен Golgi импрегнация әдістерін пайдалана отырып, Nc қабығындағы және негізгі нейрондардағы дендрициалық тармақталуы мен дендритикалық жақтардың саны айтарлықтай арттыPitchers және басқалар, 2010a). Бұл жерде жыныстық және тәжірибелі ер адамдарда спиногенезді қорытындылаудан кейін 7 d немесе 28 d зерттелген. DiOlistics таңбалау әдісімен қолданыстағы қорытындылар жыныстық тәжірибе, кейіннен 7 d жыныстық қатынаста болудан кейінгі кезеңде дендритикалық бұдырлардыңF(1,8) = 9.616, p = 0.015; Інжір. 2A-C). Атап айтқанда, Dendritic spines саны NAc қабығында және ядродаІнжір. 2A: қабық, p = 0.011; ядро, p = 0.044). Алайда, омыртқаның тығыздығы артуы уақытша болды және ешқандай NAc субрегионында 28 d ұзағырақ жыныстық қатынаста болу кезеңінен кейін анықталмады (Інжір. 2B).

Сурет 2.    

Сексуалдық тәжірибе NAc-дағы дэндриттік шпалдардың санының артуына және сезімтал амфа сыйлығына себеп болды. A, B, NAc қабығындағы және 7 d (A) немесе 28 d (жыныстық аңғартпалар [ақ] және тәжірибелі [қара] жануарлардың ДБ; n = 4 немесе 5). Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. #p <0.05, аңғалдықпен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. C, Naive 7 d және Exp 7 d топтары өкілдерінің омыртқа тығыздығын анықтау үшін қолданылатын дентриттік сегменттері. Шкаласы, 3 мкм. D, Жұптасқан камерада (амф немесе тұзды) жұмсалған уақыт (ақ) немесе тәжірибелі (қара) жануарларға арналған соңғы сынақтан өткеннен кейін немесе 7 d немесе 28 d сынақтарынан бұрынғы сынақ кезінде (CPP балл) өңдеу сессиясы: Naive-Sal (өңдеуден кейін 7 d; n = 8), Naif Amph (өңдеуден кейін 7 d; n = 9), Exp-Sal (жануарлардың аралас топтары жұпталғаннан кейін немесе 7 d немесе 28 d; n = 7), 7 d Exp Amph (жұптасқаннан кейінгі 7 d; n = 9) және 28 d Exp Amph (жұптасқаннан кейін 28 d; n = 11). Сал топтары екі камерамен де жұптастырылды. *p <0.05, жыныстық тәжірибедегі тұзды ерітінділермен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық.

Тәжірибеде туындаған сезімтал амфа сыйлығы ұзаққа созылған

Біз 7-10 d кейінгі сексуалдық тәжірибе Amph сыйлығын арттыруға әкелді (Pitchers және басқалар, 2010a). Атап айтқанда, сексуалдық тәжірибелі жануарлар жыныстық аң аулауды бақылауда КПП туғызбаған Амфтың (0.5 немесе 1.0 мг / кг) төменгі дозалары үшін маңызды шартты орынды (CPP) құрады. Ағымдағы зерттеулер осы алдыңғы нәтижелерді растады және кеңейтілді, бұл аммофосфераға жыныстық жағынан тәжірибелі жануарларда 7 d кейін де, сондай-ақ 28 d жыныстық қатынаста болу кезеңіндеІнжір. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Нақтырақ айтсақ, 7 немесе 28 сынды жыныспен айналысатын жануарлар, екі палатада тұзды қабылдаған жыныстық жағынан теріс бақылауға қарағанда, тестілеу кезінде Амфа-камерада әлдеқайда көп уақыт өткізді (Інжір. 2D: Exp-Sal vs 7 d AMPH, p = 0.032; vs 28 d АМФ, p = 0.021). Алдыңғы нәтижелерді растай отырып, жыныстық аңғардағы жануарлар пост-тестілеу кезінде Амфа-жұптық камераға көбірек уақыт жұмсамады және жыныстық тұрғыдан қатпаған тұзды бақылау тобынан (Інжір. 2D) (Pitchers және басқалар, 2010a).

ΔFosB белсенділігі жыныстық тәжірибе тудыратын сезімтал амфа сыйлығы үшін маңызды

Зерттеу нәтижелері жыныстық тәжірибе NAc нейрондарында ΔFosB ұзақ уақыт жинақталуына әкеп соқтырғандығын көрсетеді. ΔFosB белсенділігінің артуы Amph маркасын жақсарту үшін маңызды болып табылатынын анықтау үшін, ΔFosB арқылы делдал транскрипцияныWinstanley және басқалар, 2007), NAc вирустық вектормен байланысқан ген трансфері арқылы анықталды (Інжір. 3A,B). Amph CPP сынағының нәтижелері көрсеткендей, ΔFosB белсенділігінің жоғарылауы NAc-дағы ΔJunD-ні білдіріп, жыныстық тәжірибенің әсерін және 7 d сексуалдық сыйақыларын жоғарылатуды арттырды. Жыныстық тәжірибе ΔJunD жануарлары Amph үшін маңызды CPP құрмады және жыныстық аңғарлы ΔJunD жануарларынан айырмашылығы жоқ (Інжір. 3B). Керісінше, жыныстық жағынан тәжірибелі GFP бақылау жануарлары Амф үшін CPP құрады, себебі жыныстық тұрғыдан ақылға сыймайтын GFP бақылауымен салыстырғанда айтарлықтай көп CPP көрсеткішіІнжір. 3B, p = 0.018).

Сурет 3.    

NAc ішіндегі ΔFosB белсенділігін күшейтетін сексеуілденген жануарларда НСЦ-нің санын көбейту және сезімтал АМФ-нің санын көбейту. AКіші (сол жақ), аралық (орта) және үлкен (оң) инъекцияланған учаскелерді суреттейтін ядро ​​accumbens-ға бағытталған рекомбинантты адено-вирустық вирустық-ΔЖунД инъекциясын алған үш жануарда GFP экспрессиясының өкілдік бейнелері. алдын-ала комиссура; LV, бүйірлік қарынша. Шкаласы, 250 мкм. B, Вирустың таралуының әйгілі орындары мен үлгілері туралы схемалық иллюстрациялар. Барлық жануарларда GFP қабықшада анықталды, бірақ ядроға айналдыру айнымалы болды. C, Amf жұптастырылған камерада өткізілген уақыт аралығы, GFP басқару векторын инъекция алған жыныстық аң аулаушы (ақ) және тәжірибелі (қара) жануарларға арналған тестке дейінгі сынақтан өткен кезде (Naif, n = 9; Exp, n = 10) немесе ΔJunD векторы (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Жыныстық тәжірибедегі GFP және ΔJunD дендриттік сегменттерінің өкілдік бейнелері омыртқаның тығыздығын анықтау үшін пайдаланылды. Шкаласы, 3 мкм. E, Жыныстық аң аулау (ақ) және тәжірибелі (қара) жануарлардың немесе GFP басқару векторын немесе ΔJunD векторының инъекциясын алған NAc-дағы дендритикалық жақтардың саны. Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. *p <0.05, аңғалдықпен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. #p <0.05, GFP тәжірибесінен айтарлықтай айырмашылық.

ΔJunD-ның асқынып кету әсері жыныстық тәжірибе алу кезінде жыныстық мінез-құлықтың бұзылуының нәтижесі емес еді. NSc-дағы ΔJunD сөзі бұрын сексуалдық тәжірибеден кейін жыныстық мінез-құлқын жеңілдетуге кедергі келтірдіPitchers және т.б., 2010b). Шындығында, бұл қазіргі экспериментте дәлелденді. GFP бақылау жануарлары қысқа кешіктірулерді монтаждау, индомиссия және эякуляцияны көрсетті, және төртінші қатарынан күндізгі тестілеу кезінде азықтандыру және индомиссияның азаюы алғашқы жұптасу күнімен салыстырғанда (Кесте 1). Керісінше, ΔJunD-инъекцияланған жануарлар бір-бірімен салыстырғанда, төртінші күні бір-бірімен салыстырғанда, монтаждау немесе интробияға немесе төменгі сандарға арналған қысқа кідірістерді көрсетті. Осылайша, NAc ішіне ΔЖунД инфузиясы жыныстық тәжірибенің әсерін азайтты. Дегенмен, GFP бақылауы мен ΔJunD-инфузиялық топтардың арасындағы жұптасу сынақтарының кез келгенінде жұтылу параметрлері арасында елеулі айырмашылықтар болмады, бұл ΔJunD инфузиясының жыныстық тәжірибеге негізделген Amph CPP әсеріне әсер етуі жұптылық тәжірибесіКесте 1).

Мына кестені қараңыз:     

Кесте 1.    

NSF инфузиясын GFP- немесе ΔJunD-білдіру вирустық векторлары алған топтарда жыныстық тәжірибе алу кезінде жыныстық мінез-құлық параметрлеріa

ΔFosB жыныстық жағынан тәжірибе жасау үшін маңызды болып табылады, ол NAc дендритические егістіктерінің өсуін тудырады

Сондай-ақ, ΔFosB белсенділігі жыныстық тəжірибеден кейінгі НСС нейрондарының жұлын тығыздығының артуы жəне 7 d секс сыйақыларын жоғалту үшін қажет болды (Інжір. 3C,D). КПП үшін жоғарыда сипатталған жануарлардың ААЖ-ында омыртқа талдауы үшін екі жақты ANOVA сексуалдық тәжірибенің маңызды әсерін көрсетті (F(1,34) = 31.768, p <0.001) және вирустық векторлық емдеу (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), сондай-ақ өзара әрекеттесу (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Атап айтқанда, жыныстық тұрғыда тәжірибелі ЖМҚ бақылау жануарлары жыныстық аңғарлы ГФП-лармен салыстырғанда NAc-лердің көбіне ие болды (Інжір. 3D: p <0.001), біздің бұрынғы қорытындымызды растайтын (Pitchers және басқалар, 2010a). Керісінше, жыныстық жағынан тәжірибелі ΔJunD жануарлары жыныстық аңғарлы ΔJunD топтарынан айтарлықтай ерекшеленбеді және жыныстық жағынан басқарылатын ЖМҚ бақылаушы жануарлармен салыстырғанда айтарлықтай төмен болды (Інжір. 3D: p <0.001). Осылайша, NAc-те unJunD экспрессиясы жыныстық тәжірибенің әсерін блоктады және NAc спиногенезіне тыйым салу.

D1R антагонисты ΔFosB-ның реттелуін тудыратын жыныстық тәжірибені блоктайды

Жыныстық тәжірибе кезінде ΔFosB регуляциясы мен сенсибилизацияланған Амф ППП үшін D1R немесе D2R активациялауы NAc-да жұғу кезінде қажет болса, жануарлар D1R немесе D2R антагонистінің (немесе тұзды) жергілікті инфузиясын әрбір 15 алдында NAc 4 мин ішінде алды күнделікті дәмханалық сеанстар. Ең бастысы, NAX-ге D1R немесе D2R антагонисті инфузиясы да бірде-бір жұтылу сеанстарында жыныстық мінез-құлықтың басталуына немесе әсер етуіне әсер етті (Інжір. 4D-F). Сияқты, D1R немесе D2R антагонизмі жыныстық қатынастың жыныстық мінез-құлықты жеңілдетуін көрсететін секілді сексуалдық тәжірибенің жеңілдетілген әсерін болдырмады., 4 күні 1 күнімен салыстырғанда қысқа эякуляцияның кешігуімен расталадыІнжір. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Сал, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Сурет 4.    

NAc-ға енгізілген допаминді рецепторлардың антагонистері жыныстық мінез-құлыққа әсер етпеді. Coronal NAc бөлімшелері (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + BNMXX-ден бастап) барлық жануарларға арналған инсайдерлік-инжекционды алаңдарды көрсететін. Каннулдар екі жақты болды, бірақ барлық жануарларды (Naive-Sal, white, n = 7; Exp-Saline; қара сұр, n = 9; Exp D1R Ант, ақшыл сұр, n = 9; Exp D2R Ант, қара, n = 8). алдын-ала комиссура; LV, бүйірлік қарыншық; CPu, caudate-putamen. Кешігуді орнатыңыз (D), интромизацияланған кешіктіру (E) және эякуляцияның кешігуі (F) барлық сексуалды топтар үшін (Saline, white, D1R Ant, сұр, D2R Ant, қара). Деректер орта білдіреді ± SEM. *p <0.05, емдеудегі 1 күн мен 4 күн арасындағы айтарлықтай айырмашылық.

NAc 7 d ішінде NAc инфузиясы мен жұту немесе өңдеу сессиясы аяқталғаннан кейін ΔFosB-IR жасушаларының санын талдау NAc қабығындағы (F(3,29) = 18.070, p <0.001) және негізгі (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Біріншіден, тұзды инфузиямен басқарылатын жыныстық тәжірибе жыныстық аңғалдықпен салыстырғанда ΔFosB-нің айтарлықтай реттелуін тудырды (Інжір. 5A, қабығы p <0.001; Інжір. 5B: ядро, p Жоғарыдағы нәтижелерді растайтын <0.001). D1R антагонизмі, бірақ D2R емес, ΔFosB осы реттелуін болдырмады немесе әлсіретті. NAc қабығында жыныстық тәжірибесі бар еркектермен емделген D1R антагонисті ΔFosB-IR жасушаларында жыныстық аңғалдықпен салыстырғанда жоғарыламаған (Інжір. 5A: p = 0.110), сондай-ақ ΔFosB білдіру жыныстық тұрғыдан тәжірибелі тұзды ерлермен салыстырғанда айтарлықтай төмен (Інжір. 5A: p = 0.002). NAc ядросында D1R антагонизмінің ішінара әсері болды: ΔFosB D1R антагонистімен өңделген ерлерде біркелкі тұзды бақылауға қарағанда (Інжір. 5B: p = 0.031), бірақ бұл регрессия жыныстық жолмен тәжірибелі ерімейтіндермен салыстырғанда айтарлықтай төмен болды (Інжір. 5B: p = 0.012). D2R антагонистінің емдеуі ΔFosB индукциясына әсер етпеді, өйткені D2R антагонистін алған жыныстық тәжірибелі еркектер ΔFosB-IR жасушаларының едәуір көп мөлшерде Naif saline бақылауымен салыстырғандаІнжір. 5A: қабық, p <0.001; Інжір. 5B: ядро, p <0.001) және D1R антагонистімен емделген ерлер (Інжір. 5A: қабық, p <0.001; Інжір. 5B: ядро, p = 0.013) және жыныстық жағынан тәжірибелі тұзды еркектерден ерекшеленбеді.

Сурет 5.     

NAc ішіндегі D1R құрсаулау жыныстық өмір сүретін жануарлардың NAc ΔFosB-IR жасушаларының санын көбейтеді. NAc қабығындағы ΔFosB-IR жасушаларының санының өзгеруі (A) және ядро ​​(B) сексуалдық түрдегі (ақ) бақылаулармен салыстырғанда (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ант, n = 9; Exp D2R Ант, n = 8). Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. *p <0.05, аңғалдықпен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. #p <0.05, тұзды және D2R Ant тәжірибелі жануарлармен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. Аңғал Сал бейнелерінің өкілі (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) және Exp D2R Ant (F). алдыңғы, алдыңғы комиссура. Шкаласы, 100 мкм.

D1R немесе D2R антагонисттерінің доральді стриатумға ықтималды таралуын бақылау үшін, ΔFosB білдіру экспрессиясы тікелей NAc және жанындағы қарыншаның жанындағы облыста талданады, себебі психостимуляторлар және опиаттар арқылы доральді стриатомдағы ΔFosB индукциясы индикаторы D1R белсенділігі (Чжан және басқалар, 2002; Мюллер және Унтервальд, 2005). Сексуалдық тәжірибе тұзды өңделген ерлердегі (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p Алдыңғы есепті растайтын <0.001) (Pitchers және т.б., 2010b). Сонымен қатар, NAc-ға D1R немесе D2R антагонисттік инфузиясы Dorsal striatum-де (Exp-D1R: 82.75-2.64-жасушалар, Exp-D2R: 83.9 ± 4.4-жасушалар; p <0.001 Найвен-Сал бақылауымен салыстырғанда). Бұл нәтижелер антагонистік инфузиялардың таралуы бірінші кезекте NAc-пен шектелген деп болжайды.

NAc ішіндегі D1R антагонисті сезімтал амфа сыйлығын бөгеді

NAX-дағы D1R блокадасы жұптасу кезінде жыныстық қатынасқа тосқауыл қойып, соңғы NAc инфузиясынан кейін сыналған 7 d және жұтылу сынағы (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Жексенді сессия кезінде NAc-да тұзды суды алатын сексуалдық тәжірибелі жануарлар, амфа-камералық камерада уақыт өте көп уақыт өткізді,Інжір. 6A, p = 0.025), жоғары нәтижелерді растайды. Керісінше, жұптасу кезінде ішкі NAX D1R антагонистін алған сексуалдық тәжірибелі жануарлар Amph үшін CPP құрмады. Олар жыныстық аңғартпалы бақылаудан ерекшеленбеді және амф жұптасқан камераға тұзды (Інжір. 6A: p = 0.049) немесе D2R антагонисті (Інжір. 6A: p = 0.038) жыныстық жолмен тәжірибелі еркектерді тұндырды. D2R антагонист инфузиясы NAC D2R антагонисттік инфузиясы бар жыныстық тәжірибелі жануарлар ретінде Amph-сыйақының әсерін тигізбеді, бұл амиф-ЦПП-ды нағыз тұзды ерітіндімен салыстырғандаІнжір. 6A: p = 0.040) және D1R антагонисті тәжірибелі жануарлар (Інжір. 6A: p = 0.038) және жыныстық жағынан тәжірибелі тұзды еркектерден ерекшеленбеді.

Сурет 6.     

NAc ішіндегі D1 рецепторларын бұғаттау сексуалдық тәжірибелі жануарларға сезімтал амфалық сыйақыны және дендритке арналған кеңестерді жоғалтады. A, Amph жұптастырылған камерада өткізілген тест нәтижесі бойынша жыныстық аңғар (ақ, n = 6) және тұзды алған тәжірибелі (қара) жануарларn = 7), D1R антагонисті (n = 9) немесе D2R антагонисті (n = 8). Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. *p <0.05, аңғал тұзды ерітінділермен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. #p <0.05, D1R Ant тәжірибелі жануарлардан айтарлықтай айырмашылық. B, Жыныстық аңғарларға арналған ақуыздардың саны (10 мкм) n = 7) және тұзды алған тәжірибелі (қара) жануарларn = 8), D1R антагонисті (n = 8) немесе D2R антагонисті (n = 8). Деректер топтық орташа ± SEM болып табылады. *p <0.05, аңғал тұзды ерітінділермен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылық. #p <0.05, тәжірибелі тұзды бақылаудан айтарлықтай айырмашылық.

D1R антагонисттік емдеу жыныстық тәжірибені тоқтатады - NAc spinogenesis

Осы жануарлардың NAc-інде омыртқа тығыздығының талдауы көрсеткендей, жұптасу кезінде D1R белсендіру сексуалдық тәжірибеден кейінгі ААЦ-дың тығыздығы мен секс сыйақыларынан айырылғаннан кейінгі аралықтың тығыздығы үшін қажет болды (Інжір. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Атап айтқанда, жыныстық тұрғыдан тәжірибедегі тұзды бақылау және D2R антагонистік жануарлары омыртқалардың саны жыныстық аңғал тұзды бақылауға қарағанда едәуір көп болды (Інжір. 6B: p <0.001) біздің алдыңғы нәтижелерімізді растайтын (Pitchers және басқалар, 2010a) және жоғарыда сипатталған GFP бақылау вирустық векторлары бар анықтамалар. Керісінше, жыныстық жағынан сезгіген D1R антагонист-инфузиялық жануарлар жыныстық тұрғыдан тұзды сіңіргіштерден айырмашылығы жоқІнжір. 6B). D2R антагонист инфузиясының ішінара әсері болды, себебі D2R тұндырылған жануарлар жыныстық тәжірибелі тұзды бақылауға қарағанда едәуір төменгі жұлын тығыздығын көрсетті (Інжір. 6B: p = 0.02), бірақ жыныстық тұрғыдан сіңірілмейтін тұзды бақылауға қарағанда DNNUMXR-мен емделген тәжірибелі ер адамдарға қарағандаp <0.001; Інжір. 6B). Осылайша, жұптасу кезінде NAc-да D1R блокадасы жыныстық тәжірибенің әсерін жояды және NAc спиногенезінде марапаттаудан бас тартады.

талқылау

Зерттеу барысында біз жаратылыстану және дәрі-дәрмекпен марапаттаудың кросс-сезімталуын көрсеттік, егер табиғи сыйақылардың сақталуы кезеңде болса. Атап айтқанда, біз жыныстық мінез-құлықпен тәжірибе көрсеттік, кейіннен 7 немесе 28 d үзілістен кейін амфа сыйлығын арттырады. Бұл нәтижелер есірткіге деген құштарлықты инкубациялау кезінде теріс қолданылатын есірткіден бас тарту кезеңінің маңызды рөліменLu және т.б., 2005; Thomas және басқалар, 2008; Қасқыр, 2010b, 2012; Xue және басқалар, 2012). Бұдан басқа, NAc-дағы ΔFosB-нің табиғи сыйақысы, наградалардан бас тарту кезеңінде NAc-да спиногенез арқылы мүмкін болатын психостимулярлық сыйақылар бойынша табиғи сыйақылардың үзілуін сезімталшылдық әсері үшін маңызды. Біз NSF-де жыныстық тәжірибеден кейін ΔFosB-нің жинақталуы ұзаққа созылған және жұптасу кезінде NAc D1R белсенділігіне тәуелді екенін көрсеттік. Өз кезегінде, осы D1R-делдалдық ΔFosB-нің NC-дегі регуляциясы, Amph үшін жоғары марапатқа ие болу және НСА-дағы індеттің тығыздығын жоғарылату үшін маңызды болып табылады, бірақ жыныстық тәжірибенің осы нəтижелері жыныстық сыйақылардан бас тарту кезеңіне байланысты болады (Pitchers және басқалар, 2010a). Соңында біз NAc спиногенезінің сезімтал амфа сыйлығының қысқа мерзімді көрінісін бастапқы дамытуға үлес қосуы мүмкін екенін көрсеттік, бірақ NAc жүйесіндегі омыртқа тығыздығының артуы уақытша болғандықтан және 7 d кейін байқалды, бірақ 28 d емес, үзіліс кезеңі.

Ұзақ уақыт бойы белгілі болды, бұл допамин NAc босатылған кезде табиғи мінез-құлық тәртібі, оның ішінде жыныстық мінез-құлық. Қабылдаушы әйелді енгізгеннен кейін, NAc ішіндегі жасушадан тыс допамин жұтылу кезінде жоғарылайды және жоғарылайды (Fiorino және басқалар, 1997). Зерттеу көрсеткендей, допаминді рецепторлардың антагонистін NAc-ға жұғу кезінде енгізу инфекцияның жыныстық мінез-құлқының басталуына немесе орындалуына әсер етпейді, бұл допаминнің сыйақы беру мінез-құлқының көрінісіне қатыспайтыны туралы ұғымға сәйкес келеді жыныстық қатынастар бойынша ынталандыруды белгілеу үшін (Берридж және Робинсон, 1998). Шынында да, жыныстық награданы болжау месолимбиканың допаминдік сыйақы жүйесіндегі нейрондарды белсендіруге, соның ішінде вендралды тикеальді аймақта допаминергиялық жасушаларды және олардың мақсат-мүдделерін, NAc (Balfour және басқалар, 2004). Қайталанатын жыныстық мінез-құлық NAc-де ΔFosB индуцирует, бұл өз кезегінде сексуалды мінез-құлықты күшейтуге ықпал етеді (Pitchers және т.б., 2010b). Ағымдағы нәтижелер көрсеткендей, жұптасқан индукцияға ΔFosB регуляциясы шын мәнінде жұптасу кезінде NAc ішінде D1R белсендіруіне байланысты. Бұл нәтиже бұрынғы зерттеулерге сәйкес келеді, бұл қайталанатын психостимуляторды тұрақты түрде ұлғайта отырып, D1R-ны білдіретін NAc ортаңғы шырышты нейрондарында ΔFosB (Lee және т.б., 2006; Kim және т.б., 2009) және мұндай ΔFosB регуляциясы D1R активтілігіне байланысты (Чжан және басқалар, 2002). Сонымен қатар, тәжірибелі жануарда әдетте байқалған препараттарға сезімтал дәрі-дәрмектер алдын-ала дәрі-дәрмектердің болмауы кезінде D1R-дағы ΔFosB-нен стрейматумдағы нейрондық экспрессиялану арқылы шығарылуы мүмкін (Kelz және басқалар, 1999). ТТабиғи және дәрілік препараттардың жоғарылауы, NAc-дағы ΔFosB-ді D1R-тәуелді тетігі арқылы марапаттау мінез-құлқын сезіну.

Сонымен қатар, қазіргі кездегі деректер ΔFosB табиғи сыйақы тәжірибесі мен психостимулярлық сыйақы арасындағы кросс-сезімталудың сыни медиаторы болып табылатынын көрсетеді. Жоғарыда айтылғандай, NAc ішіндегі ΔFosB белсенділігі сенсибилизирленген препараттардың жауаптарына бұрын енгізілген, себебі NAc-дағы ΔFosB асты экспрессі бұрынғы өткір немесе қайталама енгізуден кейін қоздырғышты қоздырғышты кокаинге сезімтал етедіKelz және басқалар, 1999), кокаин мен морфиннің CPPKelz және басқалар, 1999; Zachariou және басқалар, 2006), сондай-ақ кокаинның төменгі дозаларын өздігінен басқаруға әкеледі (Colby және басқалар, 2003). Ағымдағы зерттеу көрсеткендей, NSX-дағы D1R немесе ΔFosB белсенділігінің қоршауында, амфа марапатының сезімталдығын тудырған жыныстық қатынас тәжірибесі жойылды.

Ағымдағы зерттеу Amph марапаттау және NAc спиногенезін сезімталту үшін сексуалдық сыйақыдан бас тарту мерзімін талап етеді. Біз бұл абстиненция кезеңінде ΔFosB бұл спиногенезді бастауға және синаптическая беріктігі өзгертетін төменгі ағымдық геннің өрнегін өзгерту арқылы нейрондық функцияларға әсер етеді деп болжаймыз. Шынында, жұтылу кезінде NAc ішінде ΔFosB индукциясының кедергісі наградалардан бас тартқаннан кейін табылған анафтин тығыздығының жоғарылауына жол бермеді. Сонымен қатар, D1R антагонистінің әрқайсысының алдында NAc-ға инфузиясы ΔFosB-нің өсуін және кейінгі аралықты тығыздығын арттырды.

ΔFosB - транскрипциялық белсендіруші немесе репрессор ретінде әрекет ете алатын транскрипция факторы, ол өз кезегінде ACE-дегі індеттің тығыздығына және синаптивтік күшіне әсер етуі мүмкін көптеген мақсатты гендердің экспрессиясына әсер етуі мүмкін (Nestler, 2008). Нақтырақ айтқанда, ΔFosB циклдік-тәуелді киназ-5 функциясын белсендіреді (Bibb және басқалар, 2001; Kumar және т.б., 2005), ядролық фактор κ B (NF-κB) (Russo және басқалар, 2009b), және глутаматтың AMPA рецепторларының GluA2 бөлімшесі (Vialou және басқалар, 2010) Және rc-fos дереу ерте генінің транскрипциясын қуаттайды (Pitchers және т.б., 2010b) және гистонды метилтрансфераза G9 (Maze және басқалар, 2010). Cyclic-тәуелді киназ-5 цитоскелетикалық ақуыздарды және невритдің өсуін реттейді (Taylor және басқалар, 2007). Сонымен қатар, NF-κB белсендіру Nc-дегі дендритикалық жұлын санын көбейтеді, ал NF-κB ингибациясы базальді дендриттік омыртқаларды төмендетіп, өрістердің кокаинмен индуцирленген өсуін блоктайды (Russo және басқалар, 2009b). Осылайша, сексуальдық сыйақы NAc-дағы ΔFosB-ны көбейтеді, ол NAc омыртқаның тығыздығын бірнеше мақсаттар (мысалы, циклдік-тәуелді киназ-5, NF-κB) арқылы өзгерте алады және жалпы нәтиже сезімталдығымен есірткі сыйақысын, Руссо және т.б. (2009a) қайталама кокаиннің әрекеттері үшін.

Ағымдағы зерттеулерде күтпеген байқау болып табылады, бұл NAc ішіндегі індеттің тығыздығының жоғарылауы уақытша болды және жыныстық тәжірибеден кейін 28 d кезінде анықталмады. Осылайша, омыртқаның тығыздығы артуы Амфа марапатының басталуына байланысты болды және сезімтал амфалық жауаптардың бастапқы дамуына немесе қысқа мерзімді көріністеріне ықпал етуі мүмкін. Дегенмен, созылмалы абстиненция кезеңдерінен кейін сезімтал амфа сыйлығының сақталуы үшін жұлын тығыздығының артуы талап етілмеді. Біз жыныстық тәжірибе NSc-дағы NMDA рецепторлы бөлімшесінің NR-7 бөлімінің қысқа мерзімді (28, бірақ 1 емес, күн өткеннен кейінгі күн) пайда болуын көрсетті, ол ұзақ уақытқа созылған сыйақылардан бас тартқаннан кейін бастапқы деңгейге ауысады (Pitchers және басқалар, 2012). Бұл NMDA рецепторларының көбеюі жыныстық тәжірибелі индуцирленген үнсіз синапстардың көрінісі ретінде болжалды болды (Huang және басқалар, 2009; Brown және басқалар, 2011; Pitchers және басқалар, 2012), және секс-тəжірибені индуцирленген омыртқаның өсуі NMDA рецепторларының белсенділігіне тәуелді екендігі туралы болжам жасайды (Хамильтон және басқалар, 2012).

Қорытындылай келе, қазіргі зерттеуде дәрілік препараттардың сыйақысын крещенизациялау табиғи сыйақымен (жынысы) және оның сыйақыға бой алдырмау кезеңіне тәуелділігін көрсетеді. Сонымен қатар, бұл мінез-құлық пластикасы NAc-да D1R активтендіру арқылы ΔFosB арқылы жүргізілді. Сондықтан, деректер марапат тәжірбиесінен кейін табиғи сыйақының жоғалуы жеке адамдарды нашақорлықтың дамуына осал ете алады және бұл осалдықтың біріншісі делдал болып табылады ΔFosB және оның төменгі транскрипциялық мақсаттары.

Сілтемелер

  • 16 қазан, 2012 алды.
  • Желтоқсан 12, 2012 болды.
  • Желтоқсан қабылданды 23, 2012.

  • Бұл жұмыс канадалық Денсаулық сақтау зерттеулер институты (LMC), Психикалық денсаулық ұлттық институты (EJN) және Канаданың жаратылыстану ғылымдары және инженерлік зерттеулер кеңесі (KKP және LMC) тарапынан қолдау тапты. Доктор Кэтрин Ууллиге (Солтүстік-Батыс Университеті) диалогтік таңбалау техникасына көмек көрсету үшін алғыс айтамыз.

  • Авторлар бәсекелес қаржылық мүдделер туралы мәлімдеме жасамайды.

  • Хат алмасуды Миссисипи Медицина Орталығының физиология және биофизика кафедрасының докторы Лику М.Коленге, ХНУМХ-нің Солтүстік мемлекеттік көшесіне, Джексон, MS 2500-ға жолдау керек. [электрондық пошта қорғалған]

Әдебиеттер тізімі

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Ю Л,
    3. Салқындатқыш LM

    (2004) Сексуалдық мінез-құлық пен жыныстық қатынасқа қатысты экологиялық талаптар ерлер егеуқұйрықтарында мезолимикалық жүйені белсендіреді. Нейропсихофармакология 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Берридж К.К.,
    2. Робинсон Т.Э.

    (1998) Дофаминнің сыйақылардағы рөлі қандай: гондондық әсер, марапатқа ие болу немесе ынталандырудың ықпалы? Брейн Рэкс Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Ниши А,
    6. Snyder GL,
    7. Ян З,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P.

    (2001) Кокаинге созылмалы әсер етудің әсері Cdk5 нейрондық ақуызымен реттеледі. табиғат 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Жасушалық акументпен және амфетаминмен ынталандырылған қозғалтқыш белсенділігіндегі c-Fos-нің жыныстық мінез-құлқы индукциясы әйел секілді әйелдер хандарының бұрынғы сексуалдық тәжірибесімен сезімталды. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Қоңыр TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Фергусон Д,
    5. Dietz D,
    6. Онииши Й.Н.,
    7. Лин Ю,
    8. Суска А,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Шен Х,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Кокаин арқылы қозғалтқышты қоздыруға арналған сенсибилизацияға арналған үнсіз синапстарға негізделген механизм. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Кокаинді ұстамау кокаин мен сахароза үшін мақсатталған әрекеттер кезінде ядро ​​акументінің ату динамикасын өзгертеді. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Мезолимик жүйесіндегі синаптиктикалық пластика: заттарға теріс әсер етудің терапиялық салдары. Анна Нью-Йорктегі Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Өзіндік DW

    (2003) ΔFosB төтенше жасушалық типке тән ерекше көрінісі кокаин үшін ынталандырады. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Ерлер егеуқұйрықтарындағы Кулидже әсері кезінде ядро ​​accumbens dopamine efflux динамикалық өзгерістері. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) ядроның акумбензияларындағы жыныстық және постинаптикалық айырмашылықтарды сандық талдау. J Comp Нейрол 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Салқындатқыш LM

    (2010a) Араластыру ләззаттары: Дәрілердің адам мен жануарлар моделіне жыныстық мінез-құлқына әсерін шолу. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Дана РА,
    4. Лехман М.Н.,
    5. Салқындатқыш LM

    (2010b) Метамфетамин ерлер егеуқұйрықтарында жыныстық мінез-құлықты реттейтін нейрондық субпопуляцияларда әрекет етеді. Неврология 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Гамильтон АМ,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Патрик Г.Н.,
    7. Zito K.

    (2012) Жаңа дендритті омыртқа белсенді түрде тәуелді өсуі протеасома арқылы реттеледі. нейрон 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB асқазанының ядросында аффинксуссиясы әйелдер Сириядағы хомяхтарда сексуалдық сыйлығын арттырады. Генді брейн Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Лин Ю,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Қоңыр TE,
    6. Wayman G,
    7. Мари Х,
    8. Лю В,
    9. Ян З,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y.

    (2009) In vivo кокаиндік тәжірибе үнсіз синапстар жасайды. нейрон 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Маленка ТК,
    3. Nestler EJ

    (2006) Нашар тәуелділіктің тетіктері: сыйақымен байланысты оқыту мен есте сақтау рөлі. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Нашақорлық глектаматының гомеостаздық гипотезасы. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Маленко ТК

    (2007) синаптическая пластика және нашақорлық. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Келли А.Е.

    (2004) Жады және тәуелділік: ортақ нейрондық тізбектер және молекулалық механизмдер. нейрон 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Бекманн АМ,
    7. Steffen C,
    8. Чжан Ю.Ж.,
    9. Маротти Л,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. «Думан РС»,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) мидағы ΔFosB транскрипция коэффициентінің экспрессиясы кокаинге сезімталдықты бақылайды. табиғат 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Ким Й,
    2. Тейлан М.А.,
    3. Барон М,
    4. A құмдары,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P.

    (2009) Метилфенидтпен туындаған дендрит омыртқасының қалыптасуы және ядроның акументіндегі ΔFosB білдіруі. Proc Natl Acad Sci АҚШ 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Нашақорлықтың нейрохирургиясы. Нейропсихофармакология 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Кумар А,
    2. Чой Х.Х.,
    3. Renthal W,
    4. Цанкова Н.М.,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Ресей СЖ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Уистлер К.Н.,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Хроматинді қайта құрылымдау - бұл стриатумдағы кокаин-индуцирленген пластика негізіндегі негізгі механизм. нейрон 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Лаузон Н.М.,
    3. Bishop SF,
    4. Күн N,
    5. Тан Х

    (2008) D1-пен ұқсас D2-ға ұқсас Dopamine сигналы ядро ​​accumbens ядросындағы қабықтың DXNUMX-тәрізді рецепторлары никотинді сыйақы сезімталдығын әртүрлі түрде өзгертеді. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Ли К.В.,
    2. Ким Й,
    3. Ким АМ,
    4. Хельмин К,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P.

    (2006) D1 және D2 допаминді рецепторлары бар ортадағы омыртқаның нейрондарының құрамында кокаин-индуцирленген дендрит омыртқасының қалыптасуы. Proc Natl Acad Sci АҚШ 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Леннет Д.А.

    (1978) Иммунофлуоресцентті микроскопия үшін жетілдірілген орнату құралы. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Демпси J,
    4. Лю Си,
    5. Bossert JM,
    6. Шахам Ю.

    (2005) Орталық amygdala ERK сигнализациясының жолдары кокаинді қиятын инкубациялау үшін маңызды. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Мамели М,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic пластикалық және тәуелділік: оқу механизмдері сәтсіз болды. Нейрофармакология 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Лабиринт I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Ресей СЖ,
    7. Механик M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Хаггарти С.Ж.,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Тараховский А,
    16. Шефер А,
    17. Nestler EJ

    (2010) кокаин-индуцирленген пластикадағы гистон метилтрансферазасының G9a-ның маңызды рөлі. ғылым 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Ван Х,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Маринелли М.

    (2011) Кальцийден өткізетін AMPA рецепторлары кокаинді өздігінен басқаруға ұзақ уақыт кететіннен кейін, бірақ экспериментаторға енгізілмеген кокаиннен кейінгі акумбензин синапстарында кездеседі. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Әйелдер кеміргіштеріндегі жыныстық тәжірибе: жасушалық механизмдер және функционалдық салдары. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Унтервальд Э.М.

    (2005) D1 допаминді рецепторлары ΔFosB индукциясын жүйкеаралық морфинді енгізгеннен кейін егеуқұйрықша стриатурада модуляциялайды. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Нашақорлықтың транскрипциялық механизмдері: ΔFosB рөлі. Филос Транс Р Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Өзіндік DW

    (2001) ΔFosB: тәуелділікке арналған тұрақты молекулалық қосқыш. Proc Natl Acad Sci АҚШ 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Йенсч Дж.Д.,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Тейлор Ж.Р.

    (2006) ядросы акументбегіндегі ΔFosB тағамдық күшейтілген аспаптық мінез-құлықты және ынталандыруды реттейді. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Табиғи жетістіктер, нейропластиктілік және есірткіге тәуелді емес нәрселер. Нейрофармакология 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. «Думан РС»,
    7. Nestler EJ

    (2004) Созылмалы стресстен кейін пайда болған ми құрылымдарында ΔFosB индукциясы. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Лабиринт I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Мидағы индукция ΔFosB индукциясының әртүрлі үлгілері есірткінің теріс пайдалануы. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Лехман М.Н.,
    4. Ричтан Н М,
    5. Ю Л,
    6. Салқындатқыш LM

    (2010a) Мезолимик жүйесіндегі нейропластиктілік табиғи сыйақымен және кейінгі сыйақыдан бас тартумен туындаған. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Лехман М.Н.,
    7. Салқындатқыш LM

    (2010b) ΔFosB ядроның акументіндегі жыныстық наградасының әсерін күшейту үшін маңызды. Генді брейн Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Шмид С,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Ван Х,
    5. Laviolette SR,
    6. Лехман М.Н.,
    7. Салқындатқыш LM

    (2012) Табиғи марапаттау тәжірибесі AMPA және NMDA рецепторларының таралуын және ядро ​​акументіндегі функцияларын өзгертеді. Іс-бірі 7: e34700.

  42. ↵
    1. Робертс MD,
    2. Gilpin L,
    3. Паркер К.Э.,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1 рецепторлық модуляциясы ядрода accumbens-та ерікті егеуқұйрықтарды ерікті дөңгелектерді төмендетеді, олар жоғары қашықтықты басқаруға арналған. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Ресей СЖ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Нейроттрофиялық факторлар және нашақорлықтың құрылымдық пластикасы. Нейрофармакология 56 (Supple 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Ресей СЖ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Лабиринт I,
    6. Кришнан В,
    7. Renthal W,
    8. Грэм А,
    9. Birnbaum SG,
    10. Жасыл ТК,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Кумар А,
    16. Кларк М.С.,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Баркер ПА,
    21. т.б.

    (2009b) Ядролық коэффициент κB сигналы нейрондық морфология мен кокаин сыйақысын реттейді. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Санчес Х,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) ядросы акмембензинде Cdk5 ингибирования кокаин қозғалтқышты белсендіруші және ынталандырушы-мотивациялық әсерлерін күшейтеді. Proc Natl Acad Sci АҚШ 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Уилсон Х,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Салқындатқыш LM

    (2009) Ересек ерлерде сексуалдық сыйақы: эякуляция мен интромиссияға байланысты жыныстық тәжірибенің шартты орындықтарына әсері. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Томас М Дж,
    2. Kalivas PW,
    3. Шахам Ю.

    (2008) Мезолимикалық допамин жүйесі мен кокаиндік тәуелділіктегі нейропластиктілік. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Онииши Й.Н.,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Уаттс ЭЛ,
    10. Wallace DL,
    11. Июнгиес SD,
    12. Онииши Й.Х.,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Кришнан В,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Бертон О,
    20. Таммина CA,
    21. т.б.

    (2010) ΔFosB ми сыйақыларының схемалары стресстік және антидепрессант жауаптарға төзімділік береді. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Кумар А,
    7. Грэхэм ДЛ,
    8. Жасыл ТК,
    9. Кирк А,
    10. Июнгиес SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) ядродағы ΔFosB әсерін табиғи наградалармен байланысты мінез-құлыққа әсер етеді. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thoren P,
    6. Nestler EJ,
    7. Бренэ С.

    (2002) Δ FosB дөңгелектің жұмысын реттейді. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Жасыл ТК,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Ресей СЖ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Орбитадағы фронтальдік коротекадағы ΔFosB индукциясы кокаинмен туындаған когнитивтік дисфункцияға төзімділік береді. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Кокаин-индуцирленген нейроадаптациялардың Бермуд үшбұрышы. Трендтер Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) дупамин және кокаин арқылы AMPA рецепторлардың заңсыз айналымын реттеу. Нейротокс Рез 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Неврологиясы: кокаиннің мінез-құлық әсері кері әсерін тигізді. табиғат 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Ши ХС,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Бао YP,
    10. Ши Ж,
    11. Эпштейн Д.Х.,
    12. Шахам Ю,
    13. Lu L.

    (2012) Есірткіге тәуелділікті және қайталануды болдырмау үшін еске алуды жою-жою рәсімі. ғылым 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Боланос CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Кэссиди МП,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Бертон О,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Кумар А,
    12. Nestler EJ

    (2006) Морфиндік әрекетіндегі ядро ​​акументіндегі ΔFosB үшін маңызды рөл. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Чжан Д,
    2. Чжан Л,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Чжан Ж,
    6. Xu М

    (2002) Допамин D1 рецепторы кокаинмен индуцирленген геннің өрнегі үшін сыни медиатор болып табылады. J Neurochem 82: 1453-1464.

Осы мақалаға негізделген мақалалар

  • Aplysia-дағы синаптическая пластиканың жаңа түрін, сүтқоректілер миында сыйақы, есте сақтау және олардың бұзылуы мүмкін үлесі Learning & Memory, 18 қыркүйек 2013 жыл, 20 (10): 580-591

ТОЛЫҚ ЗЕРТТЕУ - ПІКІР БӨЛІМІ:

Зерттеу барысында біз жаратылыстану және дәрі-дәрмекпен марапаттаудың кросс-сезімталуын көрсеттік, егер табиғи сыйақылардың сақталуы кезеңде болса. Атап айтқанда, біз жыныстық мінез-құлықпен тәжірибе көрсеттік, одан кейін 7 немесе 28 d үзілістен кейін Amph марапатын күшейтеді.

Бұл нәтижелер есірткіге деген құштарлықты инкубациялауда теріс қолданылатын есірткіден бас тарту кезеңінің маңызды рөлімен ұқсастығы бар (Lu және т.б., 2005, Thomas және басқалар, 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue және т.б., 2012). Сонымен қатар, табиғи наградалар индуцируется NAc-дағы FosB наградалардан бас тарту кезеңінде NAc-да спиногенез арқылы мүмкін болатын психостимулярлы сыйақылар бойынша табиғи сыйақылардан бас тарту әсерлерін кросс-сезімталту үшін маңызды.

Біз жыныстық тәжірибеден кейінгі NAc-дағы FosB-нің жинақталуы ұзаққа созылғанын және жұптасу кезінде NAc D1R белсенділігіне тәуелді екенін көрсеттік.. Өз кезегінде, осы D1R-делдалдық FosB-нің NC-дегі регуляциясы Amph үшін жоғары марапаттау және NAc-де артериттің тығыздығын жоғарылату үшін аса маңызды болып табылады, тіпті жыныстық тәжірибенің осы нəтижелері сексуалдық сыйақыдан бас тарту кезеңіне байланысты (Pitchers және т.б., 2010a). Соңында біз NAc спиногенезінің сезімтал амфа сыйлығының қысқа мерзімді көрінісін бастапқы дамытуға үлес қосуы мүмкін екенін көрсеттік, бірақ NAc жүйесіндегі омыртқа тығыздығының артуы уақытша болғандықтан және 7 d кейін байқалды, бірақ 28 d емес, үзіліс кезеңі.

Ұзақ уақыт бойы белгілі болды, бұл допамин NAc босатылған кезде табиғи мінез-құлық тәртібі, оның ішінде жыныстық мінез-құлық. Қабылдаушы әйелді енгізгеннен кейін, NAc ішіндегі жасушадан тыс допамин жұтылу кезінде жоғарылайды және жоғарылайды (Fiorino және т.б., 1997). Зерттеу көрсеткендей, допаминді рецепторлардың антагонистін NAc-ға жұғу кезінде енгізу инфекцияның жыныстық мінез-құлқының басталуына немесе орындалуына әсер етпейді, бұл допаминнің сыйақы беру мінез-құлқының көрінісіне қатыспайтыны туралы ұғымға сәйкес келеді жыныстық қатынастар бойынша ынталандыруды белгілеу үшін (Berridge және Robinson, 1998). Шынында да, жыныстық награданы болжау межолимикалық допаминдік сыйақы жүйесіндегі нейронды белсендіруді, соның ішінде вендралды тикеальдық аймақта допаминергиялық жасушаларды және олардың мақсатты көрсеткішін (NAA) (Balfour et al., 2004) тудырады.

Қайталанатын жыныстық мінез-құлық NAc-дағы FosB, бұл өз кезегінде сексуалды мінез-құлықты күшейтуге ықпал етеді (Pitchers және т.б., 2010b). Ағымдық нәтижелер көрсеткендей, жұптасқан индуцированная FosB регуляциясы шын мәнінде жұптасу кезінде NAc ішінде D1R активациясына байланысты. Бұл зерттеулер бұрынғы зерттеулерге сәйкес, психостимуляцияның бірнеше рет қайталануына әкеп соқтырады, бұл D1R-ны білдіретін NAc ортаңғы шырышты нейрондарында FosB (Lee және т.б., 2006, Kim және т.б., 2009) және FosB реттеуі D1R белсенділігіне байланысты (Zhang et al., 2002). Сонымен қатар, D1R-дегі стрейатумда нейрондық экспрессияланатын FosB-дің (Kelz және т.б., 1999) кеңейтілген экспресс-препараттармен алдын-ала есірткіге ұшырауы болмаған кезде тәжірибелі тәжірибелі жануарда әдетте байқалған сезімтал дәрілік реакцияларды жасауға болады. Осылайша, табиғи және препараттардың пайдасы, NAc-дағы FosB-нің сыйақы мінез-құлқын сезіну үшін D1R-тәуелді тетігі арқылы артады.

Сонымен қатар, қазіргі кездегі қорытындылар ФосБ табиғи сыйақы тәжірибесі мен психостимулярлы сыйақы арасындағы кросс-сезімталудың сыни медиаторы болып табылады. Жоғарыда айтылғандай, NAc-дағы FosB белсенділігі сенсибилизирленген препараттардың алдын-ала жауап беруі болды, өйткені NAc-дағы FosB асып кетуін алдын-ала өткір немесе қайталама енгізуден кейін қоздырғышты активтендіру кокаинді сезінеді (Kelz және т.б., 1999), кокаинге сезімталдықты арттырады және Morphine CPP (Kelz және басқалар, 1999, Zachariou және т.б., 2006) және төменгі доза кокаинді өздігінен басқаруға әкеледі (Colby және т.б., 2003). Ағымдағы зерттеу көрсеткендей D1R немесе FosB белсенділігінің NCCA-дегі әрекеттерін блоктау Amph reward. Тері, табиғи және препараттардың пайдасы сол нейрондық жолға жақындауға ғана емес, бірдей молекулярлық медиаторларға жақындайды (Nestler және т.б., 2001, Wallace және т.б., 2008, Hedges және басқалар, 2009; Pitchers et al., 2010b), және, мүмкін, бірдей нейрондарда NAc (Frohmader және басқалар, 2010b), ынталандырудың ықпалын және екі сыйақы түрінің «қалауына» әсер ету (Berridge және Robinson, 1998).

Ағымдағы зерттеу Amph марапаттау және NAc спиногенезін сезімталту үшін сексуалдық сыйақыдан бас тарту мерзімін талап етеді. Бұл болжам бойынша FosB нейрондық функцияны спиногенезді бастауға және синаптивтік күшті өзгертуге мүмкіндік беретін төменгі ағымдық геннің өрнегін өзгерту арқылы бұзады. Әрине, NAc ішінде FosB индукциясының инклюзиясын блоктау кезінде наградалардан бас тартқаннан кейін табылған жұлын тығыздығының жоғарылауына жол берілмеді. Сонымен қатар, iD1R антагонистінің NAc-ға жұғу сеансы алдында жыныстық тәжірибе туындаған FOSB және одан кейінгі артерия тығыздығы. FosB - транскрипциялық активатор немесе репрессор ретінде әрекет ете алатын транскрипциялық фактор, бұл өз кезегінде NAc (Nestler, 2008) жүйесінде жұлын тығыздығына және синаптическая беріктігіне әсер етуі мүмкін көптеген мақсатты гендердің экспрессіне әсер етуі мүмкін. Атап айтқанда, FosB циклдік-тәуелді киназ-5 (Bibb және басқалар, 2001, Kumar және т.б., 2005), ядролық факторды белсендіреді? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) және глутаматтың AMLA рецепторларының GluA2 бөлімшесі (Vialou және т.б., 2010) және дереу ерте геннің c-fos транскрипциясын (Pitchers et al. 2010b) және гистонның метилтрансферазы G9 (Maze және басқалар, 2010). Циклді-тәуелді киназ-ХНУМС цитоскелетикалық ақуыздарды және неврит өсуін реттейді (Taylor және басқалар, 5). Сонымен қатар, NF-B белсендіру Nc-дегі дендритикалық жұлын санын көбейтеді, ал NF-B B ингибациясы базальды дендриттік омыртқаларды төмендетіп, өрістердің кокаин-индуцирленген өсуін блоктайды (Russo et al., 2007b). Демек, жыныстық марапаттар көбеюде NAc-дағы FosB, ол көптеген нысандар арқылы NAc омыртқаның тығыздығын өзгерте алады (яғни циклдік-тәуелді киназ-5, NF-? B) аЖалпы нәтиже препараттың нәзік сезімталдығы болып табылады, Ресей мен басқаларының гипотезасы сияқты. (2009a) қайталама кокаиннің әрекеттері үшін

Ағымдағы зерттеулерде күтпеген байқау болып табылады, бұл NAc ішіндегі індеттің тығыздығының жоғарылауы уақытша болды және жыныстық тәжірибеден кейін 28 d кезінде анықталмады. Осылайша, омыртқаның тығыздығы артуы Амфа марапатының басталуына байланысты болды және сезімтал амфалық жауаптардың бастапқы дамуына немесе қысқа мерзімді көріністеріне ықпал етуі мүмкін. Алайда, iсозылмалы абстиненция кезеңдерінен кейін сезімтал амфа сыйлығының сақталуы үшін жұлынның тығыздығы көбеюі талап етілмеді. Біз жыныстық тәжірибе NSc-дағы NMDA рецепторлы бөлімшесінің NR-7 бөлімінің қысқа мерзімді (28, бірақ 1 емес, күн өткеннен кейінгі күн) пайда болуын көрсетті, ол ұзақ уақытқа созылған сыйақылардан бас тартқаннан кейін бастапқы деңгейге ауысады (Pitchers және басқалар, 2012). NMDA рецепторларының көбеюі сексуалдық тәжірибелі индустриалды үнсіз синапстардың (Huang et al., 2009, Brown et al., 2011, Pitchers et al., 2012) индикаторы болып табылады және жыныстық тәжірибе туындағанын көрсетеді Омыртқаның өсуі NMDA рецепторларының белсенділігіне тәуелді (Hamilton және басқалар, 2012).

Қорытындылай келе, қазіргі зерттеуде дәрілік препараттардың сыйақысын крещенситизациялау табиғи сыйақымен (жыныспен) және оның сыйақыдан бас тарту мерзіміне тәуелділігін көрсетеді. Сонымен қатар, бұл мінез-құлық пластикасы NAc-да D1R белсендіру арқылы FosB арқылы жүзеге асырылды. Осылайша, деректер сыйақы тәжірибесінен кейін табиғи сыйақының жоғалуы, адамдарға нашақорлықтың дамуына осал болып, ал осалдықтың жоғарылауының бір делдалы болып табылатынын FosB және оның төменгі транскрипциялық мақсаттары болуы мүмкін деп санайды.