Кәдімгі тамақтанудың диеталық сіңірілуі вендралгиялық аймақта D2 рецепторларының автоинистрациясын арттырады және этанолды ішуді азайтады (2017)

Іс-бірі. 2017 тамыз 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / журналы.pone.0183685.

Дж.Б пісіріңіз^1,2, Хендриксон Л.М.^1,3, Гарвуд Г.М.³, Tonggate KM³, Нания түйіндемесі¹, Морикава Н^1,3.

дерексіз

Қатерлі есірткіге ұқсас, тағамның гедоникалық мәні, ең болмағанда, мезостриатальды допамин (DA) жүйесімен делдал болады. Жоғары калориялы диетаны немесе есірткіні ұзақ уақыт бойы қабылдау DA жүйесінің бұзылуына әкеледі. Зерттеулердің көпшілігі стриатумдағы DAergic өзгерістеріне назар аударды, бірақ жоғары калориялы диеталардың вентральды тегментальды аймаққа (VTA) DA нейрондарына әсері туралы аз біледі. Жоғары калориялы диеталар тәуелділікке тәуелді DAergic бейімделулерін тудыратындықтан, бұл диеталар тәуелділікті жоғарылатуы мүмкін. Алайда, жоғары калориялы диеталар психостимуляторларды қабылдауды біртіндеп төмендетеді және кеміргіштерге артықшылық беруді шарттайды. Керісінше, жоғары калориялы диеталар этанолды ішуді жоғарылатуы немесе төмендетуі мүмкін, бірақ қалаусыз тағамдық диета (кафетерий диетасы) этанол ішуге қалай әсер ететіні белгісіз. Ағымдағы зерттеуде біз 3-4 апта ішінде ерлердің Wistar егеуқұйрықтарына семіздік фенотипін шығаратын, бекон, картоп чиптері, ірімшік, печенье, таңғы ас, шұбар және шоколад кәмпиттерінен тұратын кафе диетасын қолдандық. Бұрынғы кафетерийдің диеталық тамақтануы 2 аптаның ішінде үйде этил спирті ішуді азайтты, ал сахароза мен шойын қабылдауды уақытша азайтты. Маңыздысы, кафетерий диетасы этанолдың метаболизмі жылдамдығына немесе 2g / кг этанолын қабылдағаннан кейін қандағы этанол концентрациясына әсер етпеді. Менортаңғы ми кесектері, біз кафе-диеталық тамақтану VTA DA нейрондарында DA D2 рецепторының (D2R) аутоинбизнциясын күшейтетінін көрсеттік. Бұл нәтижелер диеталық тамақтанбайтын семіздік этанол ішімділігін төмендететінін және VTA құрамындағы D2R аутоиндикциясының жоғарылауы DAergic сигналының жетіспеушілігіне және семіздікпен байқалған сыйақы гипофункциясының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін екенін көрсетеді.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Қажетсіз тамақтануға арналған диеталық семіздік қарыншалық тегальмальды аймақта D2 рецепторларының аутоиндикциясын жоғарылатады және этанол ішуді азайтады.

Іс-бірі. 2017 тамыз 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0183685. 2017 eCollection.

Дж.Б пісіріңіз^1,2, Хендриксон Л.М.^1,3, Гарвуд Г.М.³, Tonggate KM³, Нания түйіндемесі¹, Морикава Н^1,3.

дерексіз

Қатерлі есірткіге ұқсас, тағамның гедоникалық мәні, ең болмағанда, мезостриатальды допамин (DA) жүйесімен делдал болады. Жоғары калориялы диетаны немесе есірткіні ұзақ уақыт бойы қабылдау DA жүйесінің бұзылуына әкеледі. Зерттеулердің көпшілігі стриатумдағы DAergic өзгерістеріне назар аударды, бірақ жоғары калориялы диеталардың вентральды тегментальды аймаққа (VTA) DA нейрондарына әсері туралы аз біледі. Жоғары калориялы диеталар тәуелділікке тәуелді DAergic бейімделулерін тудыратындықтан, бұл диеталар тәуелділікті жоғарылатуы мүмкін. Алайда, жоғары калориялы диеталар психостимуляторларды қабылдауды біртіндеп төмендетеді және кеміргіштерге артықшылық беруді шарттайды. Керісінше, жоғары калориялы диеталар этанолды ішуді жоғарылатуы немесе төмендетуі мүмкін, бірақ қалаусыз тағамдық диета (кафетерий диетасы) этанол ішуге қалай әсер ететіні белгісіз. Ағымдағы зерттеуде біз 3-4 апта ішінде ерлердің Wistar егеуқұйрықтарына семіздік фенотипін шығаратын, бекон, картоп чиптері, ірімшік, печенье, таңғы ас, шұбар және шоколад кәмпиттерінен тұратын кафе диетасын қолдандық. Бұрынғы кафетерийдің диеталық тамақтануы 2 аптаның ішінде үйде этил спирті ішуді азайтты, ал сахароза мен шойын қабылдауды уақытша азайтты. Маңыздысы, кафетерий диетасы этанолдың метаболизмі жылдамдығына немесе 2g / кг этанолын қабылдағаннан кейін қандағы этанол концентрациясына әсер етпеді. Ортаңғы мидың кесектерінде біз кафе-диеталық тамақтану VTA DA нейрондарында DA D2 рецепторының (D2R) аутоинбизнциясын күшейтетінін көрсеттік. Бұл нәтижелер диеталық тамақтанбайтын семіздік этанол ішімділігін төмендететінін және VTA құрамындағы D2R аутоиндикциясының жоғарылауы DAergic сигналының жетіспеушілігіне және семіздікпен байқалған сыйақы гипофункциясының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін екенін көрсетеді.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citation: Кук JB, Хендриксон Л.М., Гарвуд Г.М., Тунгейт К.М., Нания CV, Морикава Н (2017) Тамақтанбайтын тамақтың диеталық семіздігі вентральды тегнальды аймақта D2 рецепторларының аутоинбін жоғарылатады және этанол ішімділігін төмендетеді. PLNS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Редактор: Джеймс Эдгар МакКатчон, Лестер университеті, ҰЛЫ КІТАП

Қабылданғандар: Мамыр 24, 2017; Қабылданды: Тамыз 9, 2017; Жарияланған: Тамыз 31, 2017

Авторлық құқық: © 2017 Cook және т.б. Бұл қол жетімді ашық мақала Creative Commons Attribution лицензиясы, түпнұсқа автор мен дерек көзі есептелсе, кез-келген ортаға шектеусіз пайдалануға, таратуға және көбейтуге мүмкіндік береді.

Деректердің болуы: Барлық тиісті деректер қағаздар мен оның қолдау ақпараты болып табылады.

Қаржыландыру: Бұл жұмысты RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) және T32-AA007471 (Остиндегі Техас университеті, фармакология және токсикология бөлімі, Фармация колледжі) қолдады. Бұл гранттар Алкогольді маскүнемдік және алкоголизммен күрес ұлттық институты қаржыландырады немесе қаржыландырады. https://www.niaaa.nih.gov/. Зерттеушіні жобалау, деректерді жинау және талдау, жариялау туралы шешімді немесе қолжазбаны дайындауда қаржыгерлердің рөлі жоқ.

Бәсекелес қызығушылықтар: Авторлар бәсекелес мүдделер жоқ деп мәлімдеді.

кіріспе

Тәуелді дәрілер мен жағымды тағамдардың күшейтетін қасиеттері ішінара мезостриатальды допамин (DA) жүйесімен делдал болады [1]. Сонымен қатар, этанолды немесе энергетикалық тығыз дәмді тағамдарды қоса алғанда, теріс пайдалану есірткілеріне ұзақ әсер ету ұқсас DAergic нейродативациясын тудырады. Мысалы, этанолға және басқа да есірткіге әсер етудің созылмалы әсер етуі D2 рецепторларын (D2R) және стриатумдағы базалық DA деңгейін төмендетеді [2-4], бұл сонымен бірге энергияның тығыз тұтынылуы байқалады [5-7]. Сондай-ақ, семіздікке шалдыққан адамдар стриатумдағы D2R көрінісін төмендеткен [8жағымды тағамға жауап ретінде стрриатальды активтендіруді төмендетеді [9]. Сондықтан, энергетикалық тығыз тамақтанудың немесе созылмалы есірткінің әсерінен кейінгі нейродативтіліктер ұқсас болғандықтан, энергияның аз мөлшерде тұтынылуы есірткіге тәуелділікті арттыруы мүмкін. Бір қызығы, кеміргіштердің зерттеулері майдың немесе қанттың көп мөлшерде тұтынылуы психостимуляторды қабылдауды азайтады және шартты орынға артықшылық береді [10-13]. Керісінше, бұрын майдың немесе қанттың / көмірсулардың көп тұтынылуы артуы мүмкін.14, 15] немесе азайту [16, 17] кеміргіштерде этанол ішу. Алайда, адамдар үнемі тұтынатын керексіз тамақ өнімдерін тұтыну этанолды ішуге қалай әсер ететіні белгісіз.

АҚШ-та шамамен ересектердің 35% және балалар мен жасөспірімдердің 17% семіздікке шалдыққан [18]. Семіздіктің көбеюі май, қант және басқа да көмірсуларға бай «қалаусыз тағамдарға» қол жетімділіктің артуымен байланысты болды [19], және бұл диеталарды тұтыну әсіресе жасөспірім кезінде байқалады [20-22]. Семіздікке ықпал ететін энергетикалық тығыз диетаның осы түрін модельдеу үшін тергеушілер егеуқұйрықтардың қалаусыз тамақ өнімдеріне қол жетімділігін ашты, бұл кафе диетасы деп аталады.5, 6, 23]. Кафе-рационды тамақтану стриатумдағы D2R және базалық DA деңгейін төмендетуге, интракраниальды өзін-өзі ынталандыруды қолдана отырып, сыйақылар тізбегінің сезімталдығын төмендетуге және компульсивті тамақ тұтынуды тудыруға мүмкіндік берді.5, 6]. Алайда, кафетерийдің диеталық тамақтануы қарыншалық тегментальды аймақта (VTA) DA нейрондарының электрофизиологиялық қасиеттерін өзгертетіні немесе этанол ішуге әсер ететіні белгісіз.

Соматодендритті DA шығарылымы соматада D2R-ді және DA нейрондарының дендриттерін белсендіреді, нәтижесінде автоинибрация жүреді. in vivo [24, 25] және пробиркалар [26, 27] протеинді капсулалы G ішек арқылы түзетілетін калий арналарын (GIRK) G арқылы активациялау арқылы_{i / o} сигнал беру. Осылайша, GIRK-ті D2R активтендіру гиперполяризацияға және нейрондық қозғыштығының төмендеуіне әкеледі [28]. VTA DA нейрондарында этанолды немесе кокаиннің жедел енгізілуін D2R-ді қолдайтын аутоиндибцияны жоғарылатады [29, 30]. Сонымен қатар, тышқандарда этанолды бірнеше рет қабылдағаннан кейін, D2R автоиндиструациясының жоғарылауы үйдегі этанол ішімділігінің жоғарылауымен байланысты болды.29]. Шриатумда жоғары калориялы диеталар тәуелділікке тәуелді DAergic бейімделуін тудырғанымен, VTA DA нейрондарындағы D2R аутоиндикциясына жоғары калориялы диеталардың әсері сипатталмаған.

Ағымдағы жұмыста біз кафе диетасының үйдегі этанолға немесе сахароза ішуге, VTA DA нейронының базальды атыс жиілігіне және VTA DA нейрондарының D2R-дің автоконструкциясына әсерін зерттедік. Жасөспірім кезіндегі кафетериялық тамақтану семіздік тәрізді фенотипке және қалыпты этанол қабылдауды шығаратын қараңғы (DID) этанол презентациясындағы 2 сағаттық сусынның көмегімен этанолды ішудің ұзақ уақытқа төмендеуіне әкелді. Маңыздысы, кафетерийлердің диеталық тамақтануы 2 г / кг интенсивті этанолды енгізгеннен кейін қандағы этанол концентрациясына немесе этанол метаболизмінің жылдамдығына әсер етпеді. Сонымен қатар, кафетерийлердің диеталық тамақтануы VTA DA нейрондарының D2R-дің ортасында автоконференцияны күшейтті.

Әдістері мен материалдар

ТақырыптарMale Wistar егеуқұйрықтары Харлан зертханаларынан (Индианаполис, IN) 3 апта бұрын алынды. Плексигласс торында егеуқұйрықтар жалғыз орналастырылған, олардың бір жағында кафе диетасын орналастыру үшін еденге бекітілген 7 «x 4» x 1.25 «өлшенетін Plexiglass платформасы бар. Барлық егеуқұйрықтарда стандартты зертханалық чов бар ad libitum және этанол немесе сахароза ішу сессияларын қоспағанда, су барлық уақытта қол жетімді болды. Виварий кері 12 сағ жарық-күңгірт циклде (жарық 0100 сағ. Басталғанда), 22 ± 2 ° C тұрақты температурада және 65% салыстырмалы ылғалдылықта жүргізілді. Жануарларға күтім жасау және оларды өңдеу процедуралары Остин жанындағы Техас университетінің жанындағы Денсаулық сақтау жөніндегі ұлттық институттардың хаттамаларын бекітті.

Кафетерийді тамақтандыру

Тәулігіне бір рет (қараңғы циклге 1 сағ) жоғары калориялы қоқыс тағамдарынан тұратын кафе диетасы, соның ішінде ірімшік (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), бекон (HEB, San Antonio, TX), печенье (Chips Ahoy / Oreo, Набиско, East Hanover, NJ; қантты вафли, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), картоп чипсы (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) қант құрамы бар таңғы ас (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN); Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), зефир (Kraft, Northfield, IL) немесе шоколад кәмпиттері (M&M, MARS, McLean, VA) асхананың диеталық тобына берілді. Диеталық тағамдардың төртеуі тәулігіне тағайындалды және диетаның әртүрлілігі күнделікті ауыспалы тағамдармен сақталды. Хау тобы ғана зертханалық чауды алды (LabDiet, Prolab RMH 1800, Сент-Луис, MO), ол ad libitum диеталық тобына да қол жетімді болды. Чоу диетасындағы макроэлементтердің мөлшері (берілген калорияларға негізделген) 14% майдан, 65% көмірсулардан және 21% ақуыздан тұрады, ал орташа асханалық диета 42% майдан, 52% көмірсудан және 6% ақуыздан тұрады. Кафетерия диетасы калориялы тұтыну және D3R сыртқы эксперименттері үшін 2 апта бойы жүргізілді (шамамен 3-4 аптадан басталады) және барлық басқа эксперименттер үшін 4 апта бойы (шамамен 5 аптадан бастап). Калорияны өлшеу үшін күнделікті тамақтану орны мен чау тек тамақ өлшенді, ал калория мөлшері өндірушіден алынған макроэлементтер туралы ақпараттың көмегімен есептелді.

Үйде этанол немесе сахароза ішу

Емдеу кезеңінен бір апта өткен соң, егеуқұйрықтарға ХНУМХ сағатына шектеулі этанолға (2% v / v) немесе сахарозаға (10% вт / в) ерітінді ішуге болады. Этанол немесе сахароза ішудің барлық сеанстарында үйдегі су бөтелкесі 5 сағатта этанол немесе сахароза ерітіндісі бар бөтелкеге ​​ауыстырылып, қараңғы циклге енгізілді. Этанолды немесе сахарозаны алғашқы ішкеннен кейін (1 күн) егеуқұйрықтар кездейсоқ кафеге немесе диеталық топқа тағайындалды. Әрі қарай, егеуқұйрықтар тек 7 аптаның ішінде кафетерийдің диетасымен тамақтандырылды. Соңғы кафе диетасын қабылдағаннан кейін жиырма төрт сағаттан кейін егеуқұлар күнделікті этанол немесе сахароза ішу сессияларын бастады.

Қандағы этанол концентрациясы (BEC)

4 аптадағы кафетерийдің диетасынан немесе тек тамақтанудан кейін егеуқұйрықтарға этанол енгізілді (2g / кг, тұздауда 15% в / в, ip) 24 сағ соңғы кафе диетасын басқарғаннан кейін. Бүкіл қан сынамалары (10 мкл) этил спиртін енгізгеннен кейін 30, 60 және 120 мин кезінде құйрықты мергендер арқылы жиналды және 90M натрий хлориді 5 мкл болатын шыны газды хроматография (GC) шишаларына қосылды. Этанолдың концентрациясы жалын ионизациясының детекторымен және Combi PAL автосамплерімен жабдықталған Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) көмегімен ГК-мен бірге қан жинау күнінде талданды. Қысқаша айтқанда, әрбір үлгіні 65 ° C дейін 3 мин дейін қыздырды, қатты фазалы микроэкстракция талшығы (SPME; 75 мкм CAR / PDMS, кремний балқытылған; Supelco) 3 мин этанол буын сіңірді. Содан кейін SPME талшығы 1 мин 220 ° C температурасында GC айдау портына түсіп кетті. Гелий (8.5 мл / мин жылдамдығы) тасымалдаушы газ ретінде пайдаланылды және HP Innowax капиллярлық баған (30 mx 0.53 мм x 1 мкм пленка; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) бөлу үшін пайдаланылды. Этанолдың сыртқы стандарттары (25, 50, 100, 200, 400 және 600 мг / дл) стандартты қисықты есептеу үшін талданды. Хроматограммалар CompassCDS Workstation бағдарламалық жасақтамасын (Bruker Corporation, Fremont, CA) қолдана отырып талданды, этанолдың ең жоғары биіктігі (~ 2 мин ұстап тұру уақыты) стандартты қисық сызықты салу және этанолдың үлгіні интерполяциялау үшін пайдаланылды.

Электрофизиология

Егеуқұйрықтар изофлуранмен жансыздандырылды және ми алынып тасталды және салқындатылған ерітіндіде (мм-да) 205 сахароза, 2.5 KCl, 1.25 NaH бар₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 глюкозасы және 25 NaHCO₃, 95% O-мен қаныққан₂, және 5% CO₂ (~ 300mOsm / кг). Көлденең ортаңғы ми кесектері (200 мкм) вибратомаға бөлініп, 1 сағ ішінде 34 ° C температурасында мидың жасанды сұйықтығында (aCSF) қалпына келтірілді. Жазба VTA 50-150 мкм-ге қосалқы оптикалық тракт ядросының медиальды терминал ядросының медиальды шекарасынан алынды. Жазу кезінде кесектерді оттегімен, жылытумен (34 ° C) aCSF (м.м.) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH толтырды₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 глюкозасы, 21.4 NaHCO₃. Ұяшыққа бекітілген бос патчтар (~ 20 MΩ тығыздағыш) 150mM NaCl бар пипеткалармен орындалды. Бүкіл жасушалық жазбалар жасушаішілік ерітіндісі бар пипеткалармен (mM) 115 K-methylsulfate немесе K-gluconate, 20 KCl, 1.5 MgCl-ден тұрады₂, 10 ГЭС, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP және 10 Na₂-фосфокреатрин (рН 7.2 – 7.3, ~ 285 мОсм кг^-1). Датальды DA нейрондары олардың өздігінен жүретін төмен жиілікті кардиостимулятормен атысымен (1-5 Гц) және кең әсер ету потенциалдарымен (> 1.2 мс) ұяшыққа бекітілген конфигурацияда және үлкен I_h (> 200 pA) кернеу-қысқыш режимінде 1.5 сек-кернеу қадамына жауап ретінде -62мВ-ден -112 мВ-қа дейін. Кернеу-қысқыш жазбалар -62 мВ ұстап тұру потенциалы кезінде жасалды, сұйықтықтың -7 мВ түйісу потенциалы үшін түзетілді. Егер серия кедергісі 20 МОм-ден жоғарыласа немесе кіріс кедергісі 200 МО-тан төмендесе, бүкіл жасушалық жазбалар алынып тасталды. Деректер 1–5 кГц-те сүзіліп, 2–10 кГц-те цифрланған.

Деректерді талдау

Деректер орташа ± SEM ретінде көрсетіледі. Статистикалық маңыздылық Студенттің t-testі немесе екі жақты ANOVA, содан кейін Бонферрони-ден кейінгі тест арқылы анықталды.

нәтижелері

Кафе-рационға қол жетімділік жоғары калориялы және семіздік тәрізді фенотипке әкеледі

3 аптаның ішінде кафетерийдің диеталық құрамы мен тек топтарға арналған калория мөлшері, сондай-ақ асханалық диеталар тобы үшін калория көзі бағаланды. Асханадағы диета тобы тек 3 аптасында тамақтану кезеңінде тек chow тобына қарағанда көбірек калория тұтынды (өзара әрекеттесу: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; диета: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; уақыт F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Асханадағы диеталар тобы 3 аптасында тамақтану кезеңінде чово түйіршіктерінен гөрі, асханалық диеталық тағамдардан едәуір көп калория тұтынды (өзара әрекеттесу: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; диета: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; уақыт F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Chow түйіршіктерінен алынған калория 3 аптасын бағалау кезінде тек chow тобы үшін едәуір көп болды (өзара әрекеттесу: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; диета: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; уақыт F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Сайып келгенде, кафетерийлердің диеталық тобы 3 аптасында тамақтану кезінде салмақ қосудың көбірек дәрежесін көрсетті (өзара әрекеттесу: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; диета: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; уақыт F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Төрт апталық кафе-диеталық тамақтану нәтижесінде салмағы фенотипке ие болды, дене салмағы тек Chow тобына қарағанда едәуір ауыр болды (өзара әрекеттесу: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; диета: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; уақыт F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Сонымен қатар, жануарлардың басқа тобында біз 4 аптаның ішінде кафетерийлерді тамақтандыру кезінде диеталық тамақтану тобы бақылауға қарағанда өте аз ұйқы жейтіндігін көрсеттік (өзара әрекеттесу: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; диета: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; уақыт F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Бұл нәтижелер кафетерийлерге қол жетімділік жоғары жағымсыз тағамдарды ішіп-жеуге және гомеостатикалық энергия балансын жоғалтуға әкелетінін көрсетеді.

Калория мөлшері және калория көзі 3 апта ішінде бағаланды. (A) Кафедегі диетаға күнделікті қол жетімді егеуқұйрықтар тамақтану кезінде 3 апта ішінде тек чау тобына қарағанда едәуір көп калория жұмсады (n = 14-19 / топ). (B) Кафетерийдің диеталық тобы кафе диеталық тағамдардан чау түйіршіктеріне қарағанда едәуір көбірек калория жұмсады (n = 19). (C) Chow тобы тек кафе диеталар тобына қарағанда (n = 14-19 / топ) көп мөлшерде калорияларды тұтынды. (D) Кафетериядағы диетаға қол жеткізу 3 апта ішінде тамақтанудың артуына әкелді (n = 14-19 / топ). (E) Төрт аптадағы кафетериядағы диеталық тамақтану дене салмағын едәуір арттырды, тек чау тамақтандыратын бақылаулармен салыстырғанда (диетаның негізгі әсері, p <0.001, екі жақты ANOVA, n = 44-46 / топ). (F) 4 апта бойы кафетериядағы диеталық тамақтану кезінде кафедегі диета тобы тек чау тобына қарағанда айтарлықтай аз чауды пайдаланады (диетаның негізгі әсері, p <0.0001, екі жақты ANOVA, n = 10-11 / топ). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc тесті.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Кафетерияға дейін диеталық тамақтану этанол метаболизмінің жылдамдығына немесе BEC-ке әсер етпейтін үйдегі этанолды ішуді азайтты

Алдыңғы кафе диетасының этанол ішуге әсерін анықтау үшін біз DID 2hr шектеулі қол жетімді үй этанолын (бір бөтелке, 10% в / в) ішу процедурасын қолдандық, ол этанолдың орташа мөлшерін қабылдауға мүмкіндік береді. Кафе ішуге дейін 7 күн ішінде орташа алынған этанолды (г / кг) ішу топтар арасында бірдей болды (т₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Алайда, 4 аптадағы кафетерийлердің диеталық тамақтануынан кейін, 2 аптасында тестілеу кезінде тұтынылған этанолдың жалпы мөлшері азайды (диета: F)_(1,143) = 5.635, p <0.05; уақыт F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Этанолды ішудің азаю мөлшері г / кг мөлшерінде этанол қабылдау кезінде үлкен болды, өйткені асханалық тағамдар мен чойлар үшін тек дене салмақтары әр түрлі. 2 апталарындағы сынақ аптасына орта есеппен г / кг-дағы этанолды қабылдау тек Chow тобы үшін 0.67 ± 0.11 г / кг, ал кафетерийлер тобы үшін 0.25 ± 0.06 г / кг болды. Сынақтан кейінгі 2 аптаның ішінде суды тұтыну топтар арасында әр түрлі болған жоқ (диета: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Кафедегі диеталық тамақтанудан 7 күн бұрын орташа этанолды ішу (г / кг) топтар арасында ұқсас болды (p = 0.7480, Student t-тесті, n = 6-7 / топ). (B) Асхана алдындағы диетаны тамақтандыру (4 апта) тестілеудің 10 аптасында тұтынылған этанолдың жалпы көлемін (2%, көлем / тәулік, 2 сағ / тәулік) азайтты (диетаның негізгі әсері, p <0.05, екі жақты ANOVA) , n = 6-7 / топ), (C) судың жалпы тұтынылуына әсер етпейтін (n = 6-7 / топ). (D) топтар арасында (p = 30, сызықтық регрессия, n = 120-2 / топ) BEC еңістерінде айырмашылық болған жоқ (0.6535г / кг енгізуден кейін 4-5 мин, ip). БЭК 30, 60 және 120 мин посттан этанолды енгізу кезінде топтар арасында ұқсас болды. BEC, қандағы этанол концентрациясы; ішкі, перитониальды.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Асханада диеталық тамақтану метаболизм процестерін, соның ішінде этанол метаболизмін өзгертуі мүмкін болғандықтан, біз этанолды (2g / kg, ip) қабылдадық және BEC мөлшерін инъекциядан кейінгі 30, 60 және 120 минималды инъекциялардан кейінгі асханалық диетадан немесе тек тамақтанудан кейін қабылдадық. BEC беткейлерін (инъекциядан кейінгі 30-120 мин. Инъекциядан кейінгі минимум) салыстыру үшін сызықтық регрессияны қолдана отырып, кафетерийдің тамақтануы этанол метаболизмінің жылдамдығына әсер етпеді (p = 0.6535; Fig 2D). Сонымен қатар, BEC арасында топтар арасында ешқандай айырмашылық жоқ (диета: F_(1,14) = 2.056). Сондықтан, этанол метаболизмі жылдамдығының өзгеруі немесе этанолдың қанға сіңуі кафетерийдің тамақтануынан кейін этанолдың азайтылуын түсіндіре алмайды.

Асханада тамақтанудың алдын-ала үйдегі қант шырындарын ішу және чой ішу арқылы өзгерту керек

Асханадағы диета басқа күшейтетін ерітінділерді тұтынуды өзгерте ме, жоқ па, соны анықтау үшін біз кафетерийдің алдын-ала тамақтануын үйдегі сахароза ішуге қалай әсер ететінін тексердік. Ұқсас DID 2hr шектеулі қол жетімді сахарозаны (бір бөтелке, 5% вт / с) ішу процедурасын қолдана отырып, сахарозаның бастапқы мөлшері (мл / кг) топтар арасында бірдей болды (т₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Кафетерияға дейін диеталық тамақтану уақытылы азайтылған сахарозаны ішу (диета x уақытының өзара әрекеттесуі: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Уақыт өте келе диеталармен өзара әрекеттесу болғанына қарамастан, кейде кездейсоқ талдау кез келген уақытта маңыздылыққа қол жеткізе алмады. Алайда, мәліметтер негізінде (Fig 3B), диеталар тобы мен уақыт арасындағы өзара әрекетті кафетерийдің тамақтануынан кейін сахарозаны ішудің уақытша азаюымен түсіндіруге болады. Алайда тестілеудің екінші аптасында сахарозаны ішу тек қана топқа ұқсас болды. Сынақтан кейінгі 2 аптаның ішінде суды тұтыну топтар арасында әр түрлі болған жоқ (диета: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Алдыңғы зерттеуге ұқсас [31], тамақтану кафетерийі уақытша енгізілген азаятын тамақтану (өзара әрекеттесу: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; диета: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; уақыт F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) кафетерия тамақтанғаннан кейінгі 2 күн ішінде (Bonferroni posthoc тесті, p <0.001; Fig 3D). Сондықтан, кафе-ресторандарда тамақтану этанолды ұзақ уақытқа төмендетеді және сахарозды ішу мен чойды ішуге уақытша төмендетеді.

(A) Асханада тамақтанудан 7 күн бұрын сахарозаның орташа бастапқы мөлшері (мл / кг) топтар арасында ұқсас болды (p = 0.6489, Student t-testі, n = 15-16 / топ). (B) Асхана алдындағы диетаны тамақтандыру (4 апта) уақытша өзгерген сахарозаны (5%, салмағы / тәулік, 2 сағ / тәулік) тұтыну (диета х уақытының өзара әрекеттестігі, p <0.005, екі жақты ANOVA, n = 15-16 / топ) . (C) Топтар арасында суды тұтынуда ешқандай айырмашылық болған жоқ (n = 15-16 / топ). (D) Асхананың диеталық тамақтануы уақытша азайтылған чау қабылдау (n = 10 / топ). *** p <0.001, Bonferroni post hoc тесті.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Кафе диетасы VTA DA нейрондарындағы D2R аутоинбизін арттырады

Ми тілімінің электрофизиологиясы асхана диетасының базальды өрт жиілігіне және VTA DA нейрондарының D2R-дің көмегімен автокондибцияға әсерін зерттеу үшін қолданылды. Кафе-рационды тамақтану VTA DA нейрондарының базальды тоникті кардиостимулятордың жану жиілігіне әсер етпеді (т₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A және 4B). Әрі қарай, біз D2R агонистік квинпиролды қолданып, D2R-дәнекерленген сыртқы ағымдарға диетаның әсерін тексердік. Кафе-радармен тамақтану хинпиролдың орташалануының орташа амплитудасын жоғарылатады (100nM), сыртқы ағымдарды тежейді (т₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Fig 5Aбасқару элементтерімен салыстырғанда. Сонымен қатар, кафетерий диетасы 10nM цинпиролының VNA DA нейрондарының атқылау жиілігіне 10 мин квинпирол қабылдаған кезде ингибиторлық әсерін арттырды (өзара әрекеттесу: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; диета: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; уақыт F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), және quinpirole шығаратын атыс жиілігін пайыздық тежеу ​​(t.)₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Квинпиролдың жоғары концентрациясында (30nM) 10 мин хинпиролды қабылдаған кезде атқылау жиілігін тежеуде айырмашылықтар болмады (диета: F)_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5Dнемесе топтар арасындағы атысқа пайыздық тыйым салу (т.)₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Сондықтан, кафетерийдің диетаға әсер етуі квинпиролмен (100nM) сыртқы ағымдардың жоғарылауына әкеліп соқтығысу жиілігінің квинпиролмен әсер ететін ингибициясының сезімталдығын арттырды.

(A) VTA DA нейрондарының базальды тоникалық жану жиілігі топтар арасында ұқсас болды (p = 0.4681, Student t-test, n = 36-38 / group). (B) VTA DA нейронының атқылауының 4 аптасында ғана (көк) немесе асханалық диетаны (қызыл) тамақтандырғаннан кейін. DA, допамин; VTA; вентральды тегментальды аймақ.

(A) Кафетерий диетасы цинпиролдың орташаланған (100 нМ) ингибиторының сыртқы GIRK ағымдарының орташа көрсеткіштерін тек chow бақылауларымен салыстырғанда арттырды. Quinpirole ваннаға 10 мин жіберілді және сульпирид (1 мкм) тез квинпиролмен қозғалатын токты қалпына келтірді. Квинпиролдың ортадан тыс сыртқы ағымдарының мысалдары (V.)_h = -62 мВ) тек чау (көк) немесе кафетерия (қызыл) егеуқұйрықтары үшін тамақтану үшін (n = 16-25 / топ). (B) Кафетерия диетасы арқылы тамақтану 10 нМ хинпиролдың VTA DA нейронды ату жиілігіне хинпирол ваннасын енгізудің 10 минуттан асатын ингибиторлық әсерін арттырды (диетаның негізгі әсері, p <0.0005, екі жақты ANOVA, n = 13-16 / топ) және (C) хинпиролмен қоздыру жиілігінің пайыздық тежелуі (p <0.001, Student t-тесті). Хау (көк) немесе кафетерия диетасы (қызыл) тамақтанғаннан кейін бастапқы немесе 10 нМ хинпиролды қолдану кезінде DA нейрондарының ату жиілігінің өкілді іздері. (DE) DA нейрондарының 30 нМ хинпиролмен ату жиілігін тежеу ​​топтар арасында ұқсас болды (n = 9 / топ). 10 мин 30 нМ хинпирол ваннасын қолданғаннан кейін сульфирид (1 мкМ) ваннаға жылдамдықпен кері күйдірілген хинпиролмен оттық жиілігін тежеуге қолданылды. Тек чау (көк) немесе кафетерия диетасы (қызыл) тамақтанғаннан кейін бастапқы немесе 30 нМ хинпиролды қолдану кезінде DA нейрондарының ату жиілігінің өкілді іздері. *** p <0.001, Студенттің тесті. ДА, дофамин; D2R, допамин D2 рецепторы; GIRK, G ақуыз қақпағы ішке қарай түзететін калий арналары; VTA; вентральды тегментальды аймақ.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

талқылау

Бұл зерттеу мақсаты кафетерийлерді тамақтанудың үйдегі этанолды ішуге және VTA DA нейрондық физиологиясына әсерін зерттеу болды. Кафетерияға дейін диеталық тамақтану 2 апталық сынақ кезеңінде этанол ішуді азайтты, бірақ 2g / кг (ip) этанол қабылдағаннан кейін этанол метаболизмінің жылдамдығына немесе BEC-ке әсер етпеді. Жоғары калориялы диеталар мен диетадан туындайтын семіздік стриатумда DAergic сигналының пайда болуына әкеліп соқтыратыны жақсы дәлелденген, бұл марапаттау тапшылығына ықпал ету үшін орналастырылған [32-34]. Алайда диеталық семіздіктің DA нейрондарының ортаңғы миына әсері сипатталмаған. Міне, біз кафетерийдің диетасына кеңейтілген қол жетімділік VTA DA нейрондарындағы D2R аутоиндикциясын жоғарылататынын және тілімдегі базальды тоникті кардиостимулятордың шығу жиілігіне әсер етпейтінін көрсетеміз. D2R аутоиндикциясының жоғарылауы, асханалық тағамнан кейін этанолды ішудің азаюына ықпал ете ме, дегенмен, DA нейронының аутоиндикциясының жоғарылауы семіздікпен бірге пайда болатын гипофункцияға ықпал етуі мүмкін.

Кафе диетасының этанол ішуге әсері

Бұрын кафетерийлермен тамақтану үйде этил спирті ішудің ұзаққа созылуына әкелді. ХНУМХ апталарында, кафетерийдің диета әсерінен кейін тұтынылған этанолдың жалпы мөлшері азайды. Сонымен қатар, кафетерийлердің диеталық тамақтануы ХНУМХг / кг этанол қабылдағаннан кейін BEC немесе этанол метаболизмінің жылдамдығына әсер етпеді. Сондықтан этил спиртін ішудің азаюын диета немесе дене салмағына байланысты этанол метаболизмінің жылдамдығымен немесе қанға этанолдың сіңуімен түсіндіруге болмайды. Этанолды ішуден айырмашылығы, сахарозаны ішу және чойды қабылдау уақытша төмендеді. Қорытындылай келе, кафетерийдің алдында тамақтану этанолдың табиғи сыйымдылығымен салыстырғанда ұзаққа созылатын азайтылды.

Диетаның құрамы кеміргіштердегі этанолды ішуге қалай әсер ететіні әлі белгісіз. Сондықтан, қазіргі зерттеуде, егеуқұйрықтар үнемі тұтынатын тамақ өнімдерінен тұратын диета тамақтандырылды. Қазіргі нәтижелер жақында жүргізілген зерттеуге сәйкес келеді, бұл жоғары майлы диетадан алынған семіздік немесе семіздікке ұшырамаған майлы диеталармен тамақтандырылған тышқандар этанолға деген сұраныстың төмендегенін көрсетеді.16]. Сондай-ақ, егеуқұйрықтарда этанол ішімділігін төмендететін көмірсуы төмен ақуыздық диета көрсетілген [17], алайда, этанол қабылдау диета қабылдау кезінде өлшенді. Сондықтан, этанолды күшейту қасиетін төмендетудің орнына калориялы қажеттілікке байланысты азайтылуы мүмкін. Керісінше, сахарозаны бұрын аралық тұтыну (21 күн) немесе майдың көп мөлшері (7 күн) үйде этил спирті ішуді жоғарылататындығы көрсетілген [14, 15]. Осы зерттеулердің екеуі де 12 сағ 4-сағаттық этанолдың концентрациясын (5 немесе 1,2,4,7%) әрқайсысы 9 күн ішінде пайдаланды, бұл 4 сағ 2% этанолға қол жетімділіктен өте өзгеше, бұл осы зерттеуде қолданылған. Этанолды ішуге жоғары калориялы диеталар әсерінің сәйкес келмеуі диетаның қоректік құрамындағы айырмашылықтар, диета әсер ету уақыты мен уақыты, қолданылатын этанолды ішу парадигмасы немесе штамм / түрлерге байланысты болуы мүмкін.

D2R аутоиндикциясына асхана тағамдарының әсері

Кафе-радармен тамақтану D2R аутоиндикциясын жоғарылатады, ол этанолды қайталап қабылдағаннан кейін де байқалады. Біздің зертханамыз алдын-ала көрсеткендей, тышқандарға этанолды бірнеше рет қабылдау VTA-дағы D2R-дің сыртқы ағымдарының потенциалын жоғарылатады және Ca төмендейді.²⁺ осы токтардың тәуелді десенсибилизациясы [29]. Бұл зерттеуде этанолдың қайталануы 10 nM және 30 nM концентрациялары кезінде де хинпиролдың жану жиілігіне ингибиторлық әсерін арттырды. Алайда, кафетерийдің диетасын қолдану тек 10 nM концентрациясында ғана цинпиролдың жану жиілігіне ингибиторлық әсерін арттырды (5B және 5C суреттері). Хинпиролдың потенциалы / тиімділігі кафетерийдің диетасымен өзгертілген-өзгермегенін анықтамағанымызбен, бұл нәтижелер кафетерий диетасы хинпиролдың DA нейрондарының атқылауын тежеу ​​үшін сезімталдығын арттырғанын көрсетеді. Жедел кокаинді енгізу (20 мг / кг) сонымен қатар тышқандардың нигра парс компакты құрамындағы D2R-дің ортадан тыс ағымдарының жоғарылағаны көрсетілген [30]. Керісінше, метамфетаминнің өзін-өзі басқаруы VTA-дағы D2R-дің ағынын азайтуға мүмкіндік берді, ол да Ca болды²⁺ тәуелді [35]. Сондықтан, нашақорлық немесе жоғары калориялы диеталармен әсер ету есірткінің әсерінен D2R экспрессиясын төмендететін стриатумдағы нейродаптациялардан айырмашылығы, теріс пайдаланудың нақты есірткілері D2R / GIRK-дегі токтарға дивергентті әсер етеді. Тамақ өнімдерін шектеу есірткіні тұтынуды арттыратынын атап өткен жөн.36], соның ішінде этанол [37], және D2R автоинибрацияны азайтады [38]. Асханада тамақтану режимі D2R аутоинбетін арттырады және этанолды қабылдауды азайтады, сондықтан тамақ қабылдау, D2R аутоиндикциясы мен этил спирті ішу арасындағы байланысты анықтау маңызды болады. Біздің білуімізше, D2R аутоиндикциясына диетадан алынған семіздіктің әсерін зерттейтін тағы бір зерттеу бар. Бұл зерттеуде майлы диетадан туындайтын семіздік хинпиролдың бір дозасының (3-100 nM) тышқандардағы VTA DA нейрондарының әсер ету жылдамдығына ингибиторлық әсерін өзгертпеді [39]. Алайда, хинпиролды кезең-кезеңмен қолдану (3, 10, 30 және 100 nM) хинпиролдың оққа ингибиторлық әсерінің төмендеуіне әкеліп соқты, авторлар семіздік тышқандарын басқаруға арналған арық тышқандармен салыстырғанда үдетілген D2R десенсибилизациясын ұсынды. D2R автоинибекциясындағы тышқандардағы жоғары майлы диетаға егеуқұйрықтардағы асхана диетасының әсеріндегі осы сәйкессіздіктер ненің негізінде тұрғаны белгісіз. VTA DA нейрондары мен D2R автоинибрациясына энергетикалық тығыз диеталар мен диетадан туындайтын семіздіктің әсерін одан әрі зерттеуге кепілдік беріледі.

Ағымдағы зерттеуде этанолды ішудің азаюы немесе электрофизиологиялық нәтижелерге дене салмағының жоғарылауы әсер еткені белгісіз. Алайда, жоғары калориялы диета DA жүйесін әлсіретуі мүмкін [13және этанол ішуді азайтыңыз [16] семіздік болмаған кезде. Майдың жоғарылауы лептиннің, инсулиннің және грелиннің өзгеруімен байланысты, олардың барлығы DA жүйесінің жұмысын реттей алады [40-42]. Сондықтан, гомеостатикалық тамақтандыру тетіктерінің өзгеруі нәтижеге әсер еткенін жоққа шығара алмаймыз. Сонымен қатар, кафе-ресторандарда тамақтану циркадиялық ішек-қарындық режимді өзгертуі мүмкін екенін жоққа шығара алмаймыз, өйткені этанол мен сахароза ішу тек 2 сағ.

Ағымдағы зерттеу алдыңғы зерттеулерден ерекшеленеді [5, 6] кафетерийлердің DA жүйесіне әсерін жасөспірімдердің орнына жасөспірім кезіндегі диеталық тағаммен қамтамасыз ету арқылы зерттеді. Біріктірілген деректер жасөспірімдерде де, ересектерде де асханада тамақтану DA жүйесін әлсірететін және сыйымдылық гипофункциясына ықпал ететін нейродаптациялар тудыратынын көрсетеді. Кәмелетке толған кезіндегі кафетерийдің тамақтануы D2R аутоиндикциясына қалай әсер ететіні белгісіз, есірткіні теріс пайдалану есірткіні жасөспірім шағында қолданған кезде D2R аутоинбестенциясын арттыруы мүмкін [.29] немесе ересек жаста [30].

D2R жоғарылатылған аутоиндикцияның және этанолды ішу мен тұтыну мінез-құлқындағы кафе-ритмадан кейінгі гиподопаминергиялық күйдің маңызы

In vivo, D2R жоғарылатылған автоинстремиясы DA нейронының базальды жану жиілігін төмендетуі мүмкін, осылайша DA жүйесін құрғатады және гиподопаминергиялық күйге ықпал етеді. Біздің зертханамыздағы алдыңғы және алдыңғы зерттеуде [29], біз тілімде базальды DAergic тонын анықтаған жоқпыз, өйткені сульпирид DA нейронының атқылау жиілігін өзгерте алмайды. Алайда, in vivo DA нейрондарының белсенділігіне жергілікті DA және D2R аутоиндикциясы әсер етеді. Сондықтан, кафе-ритмадан кейін D2R аутоиндикциясының жоғарылауы, бұзылмаған жануардағы DA нейрондарының базальды атылу жылдамдығының төмендеуіне әкелуі керек және гиподопаминергиялық жағдайға әкелуі мүмкін, бұл шамадан тыс тамақ қабылдауды ойластырады.19]. Осыған ұқсас, клиникаға дейінгі және адамның зерттеулерінен алынған кеңейтілген дәлелдер гиподопаминергиялық жағдай этанолдың компульсивті қабылдау мен рецидивке ықпал етеді деген болжамға алып келді.43, 44]. Ағымдағы нәтижелер өсіп келе жатқан әдебиеттерге кафетерийдің диеталық тамақтануы гиподопаминергиялық күйге сәйкес келетін тәуелді DAergic өзгерісін тудырады деген болжамды қосады.5, 6]. Гиподопаминергиялық жағдай этанолды шамадан тыс ішуге ықпал етеді деген болжам бұрыннан айтылғанымен, кафе-диетаға негізделген гиподопаминергия этанолды көп ішуге әкелмейді. Біздің зертханамыздағы алдыңғы жұмыс көрсеткендей, этанолды бірнеше рет қабылдау D2R автоиндибциясын арттырды, бұл тышқандарда үйдегі этил спиртін ішуге байланысты [29]. Осы зерттеуде біз этанолды бірнеше рет қабылдағаннан кейін D2R аутоиндикциясының жоғарылауы созылмалы этанол әсерімен жиі кездесетін гиподопаминергиялық күйге ықпал етті деген қорытынды жасадық. Бірге отырып, энергияның тығыз қалаусыз тамағын созылмалы тұтыну нәтижесінде пайда болатын гиподопаминергиялық жағдайдың өрнегі күшейтетін спецификалық шамадан тыс / компульсивті тұтынушылық мінез-құлыққа әкеп соқтырады деп санайды. Шынында да, энергияны аз тұтыну әдетте есірткіні шамадан тыс тұтынуға әкелмейді, керісінше есірткіні тұтынуды азайтады. Алдыңғы дәлелдемелер мен қазіргі нәтижелер мұны қолдайды, өйткені кафетерийдің диетасына кеңейтілген қолайлылық жағымды тағамның компульсивті түрде тұтынылуын тудырады.6], бірақ мұнда көрсетілгендей этанол мен сахароза ішуді азайтады. Сонымен қатар, кафе диетасымен тамақтанғаннан кейін чов қабылдау азайтылды. Сонымен қатар, егеуқұйрықтарға психостимуляторлы қабылдауды және шартты орынға тәуелділікті төмендететін жоғары майлы диета немесе қантты қабылдау көрсетілген [10-13]. Бірнеше ірі эпидемиологиялық зерттеулер сонымен бірге адамның семіздікке салынуы, алкогольдік немесе заттарды қолдану бұзылыстарымен байланысты емес екендігін көрсетеді.45-48]. Керісінше, алдыңғы жоғары майлы диета немесе сахарозаны қабылдау егеуқұйрықтарда этанол ішімділігін арттыратындығын дәлелдейтін шектеулі зерттеулер бар [14, 15] немесе семіздік адамдарда алкогольді тұтынудың бұзылуымен байланысты [49]. Этанолдың созылмалы қабылдауы есірткіні тұтынуға күшейтетін спецификалық әсер етуі мүмкін. Мысалы, этанолдың созылмалы әсер етуі этанолдың өзін-өзі басқаруын жоғарылатады [50], бірақ кокаиннің өзін-өзі басқаруына әсер етпейді [51], дегенмен, этанолды немесе кокаинді созылмалы қабылдау DA жүйесінде ұқсас бейімделулер тудырады. Сонымен қатар, гиподопаминергиялық күйдің этанолды ішуге және рецидивке қалай әсер ететініне қатысты жақында жүргізілген зерттеу егеуқұйрықтар мен адамдардағы тәуелділік циклі бойындағы DA жүйесіндегі өзгерістерді зерттеді және тоқтата тұру ұзаққа созылған тұрақтылық кезінде гипердопаминергиямен, ерте гиподопаминергиямен сипатталатынын көрсетті. соның ішінде осалдықтың қайталануына ықпал етуі мүмкін [52]. Сондықтан, DAergic сигналындағы ауытқулар этанолды тұтыну және алкогольді тұтынудың бұзылуымен байланысты, бірақ DA сигналы мен этанолды ішу немесе рецидивтің арасындағы нақты байланыс түсініксіз болып қалады.

Диетадан туындайтын семіздікте D2R жоғарылаған аутоиндикцияның маңызы

D2R-дің жоғарылауы автоиндикцияның жоғарылауы, стриатальды DA берілуінің жетіспеушілігіне және диетадан туындайтын семіздік кезінде байқалатын сыйлық гипофункциясына ықпал етуі мүмкін. Семіздік марапаттаудың жетіспеушілігімен, сондай-ақ мотивациялық және эмоционалдық бұзылулармен байланысты, бұл көбінесе стриатумдағы DA сигналының төмендеуіне байланысты [32, 33, 53]. Кафе-рационды тамақтану базалық DA деңгейін, сонымен қатар DA метаболиттерінің 3,4-дигидроксифенилацет қышқылы (DOPAC) және NAc құрамындағы гомованил қышқылы (HVA) деңгейлерін төмендететіні көрсетілген.5]. Сонымен қатар, тағы бір зерттеу көрсеткендей, семіздікке бейім егеуқұйрықтар бақылауға қарағанда NAc-те 50% аз базальды DA көрсетті [54]. Бұл екі зерттеу кафе диетасымен тамақтанған және семіздікке бейім егеуқұйрықтарда NAc тәждік препараттарын қолдана отырып DA шығаруда presinaptic тапшылығы бар екендігінің дәлелі бар. Мысалы, семіздікке бейім егеуқұйрықтарда DA биосинтетикалық фермент тироксин гидроксилазы мен везикулярлы моноаминді тасымалдаушы 2 (VMAT2) төмендеді, бұл DA синтезін және босатылуын төмендетуі мүмкін [54]. Алайда бұл салада назардан тыс қалған аспект - бұл көптеген DA нейрондары пайда болатын ВТА-ға физиологиялық процестердің қатысуы. Ағымдағы нәтижелер D2R жоғарылатылған аутоиндикция диетадан туындайтын семіздікпен байқалатын DAergic тапшылығына ықпал етуі мүмкін деп болжайды. Сондықтан, NAc және VTA-дағы presynaptic mesolimbic механизмдерін зерттейтін зерттеулер семіздікке ықпал ететін нейробиологиялық механизмдер туралы түсінік беруі мүмкін.

Қорытындылар

Семіздікке шалдыққан адамдар мен егеуқұйрықтардың стриатумында DA берілуінің төмендеуі жақсы дәлелденген [6, 8, 19]. Осы зерттеу, VTA-да D2R аутоиндикциясының жоғарылауы, сонымен қатар, семіздікпен байқалған DA сигналының жетіспеушілігіне және сыйлық гипофункциясына ықпал етуі мүмкін деп болжайды. Жоғары калориялы диеталар мен теріс пайдалану препараттары мезолимбиялық DA жүйесінде ұқсас өзгерістерге әкелсе де, біз кафетерийлердің диеталық тамақтануы егеуқұйрықтарда этанол ішімділігін төмендететінін көрсетеміз. Жалпы алғанда, DA жүйесіндегі тәуелділікке негізделген диеталық тағамдар кафетерийлердің диетаны тұтынуына ерекше әсер етуі мүмкін.6], кафетерийден шыққан кезде диетадан этанол ішуді ұзақ уақытқа басуға әкеледі және табиғи сыйақылардың тұтынылуын уақытша тоқтатады (яғни, сахароза мен чов түйіршіктері). Бұл тұжырымдамалар өсіп келе жатқан әдебиеттерге диеталық семіздік пен есірткіге тәуелділік сыйлық жүйесіндегі ұқсас нейродаптациялар тудыратынын көрсетеді. Шамадан тыс қуатты тамақ немесе есірткі қабылдағаннан кейінгі орта мидағы ДЭА-ға бейімделуді одан әрі зерттеу қоғам денсаулығын сақтаудың осы негізгі проблемаларына ықпал ететін тетіктер туралы маңызды түсініктерге әкелуі мүмкін.

Ақпаратты қолдау

1 / 5

1 сур. Үшін шикізат.

(XLSX)

S1 деректері. Шикі деректер Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 деректері. Шикі деректер Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 деректері. Шикі деректер Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 деректері. Шикі деректер Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 деректері. Шикі деректер Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Алғыс

Хорхе Товар Диазға, Регина Мангиериге, Нхи Ле, Джереми Лингке және Тревор Хадлиге техникалық көмек көрсеткені үшін алғыс білдіреміз. Мишела Маринеллиге құнды ғылыми пікірталастар үшін және Кристофер Мазцонға қолжазбаны өңдеуге көмектескені үшін алғыс білдіреміз.

Әдебиеттер тізімі

1. Волков Н.Д., Ван Дж.Д., Фаулер Дж.С., Томаси Д, Балер Р. Азық-түлік пен есірткіге арналған сыйақы: адамның семіздігі мен тәуелділігі кезіндегі қабаттасулар. Неврологтардың жоғары мінез-құлқы. 2012; 11: 1 –24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Волков Н.Д., Ванг Дж.Д., Фоулер Дж.С., Логан Дж, Гитцеман Р, Динг Ю.с. және басқалар. Допаминдік рецепторлардың төмендеуі, бірақ алкоголиктердегі дофамин тасымалдаушыларда емес. Alkohol Clin Exp. 1996; 20 (9): 1594 –8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Мақаланы қарау

3. Мур Р.Ж., Винсант С.Л., Надер М.А., Поррино Л.Ж., Фридман Д.П. Резус маймылдарындағы D2 рецепторларына кокаинді өзін-өзі басқарудың әсері. Синапс. 1998; 30 (1): 88 –96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Мезолимбиялық дофаминді шығарудың белгіленген тежелуі: егеуқұйрықтардағы этанол, морфин, кокаин және амфетаминді ішудің жалпы белгілері. Eur J фармакол. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Гейгер Б.М., Хабурчак М, Авена Н.М., Мойер MC, Хебель Б.Г., Потос Е.Н. Диеталық семіздік кезінде мезолимбиялық допаминдік нейротрансмиссияның жетіспеушілігі. Неврология. 2009; 159 (4): 1193 –9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Джонсон П.М., Кенни П.Д. Допамин D2 рецепторлары тәуелділікке байланысты препараттың дисфункциясы және семіздік егеуқұйрықтарында мәжбүрлі тамақтану. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 –41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Рада П, Бокарсли М.Е., Барсон Ж.Р., Хебель Б.Г., Лейбовиц С.Ф. Шпрага-Доули егеуқұйрықтарындағы аккумуляторлы допаминнің азайтылуы майға бай диетаны асыра қолдануға бейім. Физиол мінез-құлқы. 2010; 101 (3): 394 –400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Ван Г.Ж., Волков Н.Д., Логан Дж, Паппас Н.Р., Вонг Ч.Т., Чжу У және т.б. Миға арналған допамин және семіздік. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354 –7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Семіздік пен азық-түлікке әсер етпейтін стрриаталды реакцияны TaqIA A1 аллельдері басқарады. Ғылым. 2008; 322 (5900): 449 –52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Devis KW. Құрамында егеуқұйрықтардағы кокаинді өзін-өзі басқарудың нашарлауы жоғары майлы диетада сақталады. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 2007; 88 (1): 89 –93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Канарек РБ, Мэтеш ВФ, Пржипек Дж. Диеталық сахарозаны немесе майды егеуқұйрықтарда амфетамин ішуді азайтады. Фармаколдың биохимиялық мінез-құлқы. 1996; 54 (4): 719 –23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Дэвис Дж.Ф., Трейси А.Л., Шурдак Дж.Д., Цхоп М.Х., Липтон Дж.В., Клегг Д.Д. және т.б. Диеталық майдың жоғарылау деңгейіне әсер ету егеуқұйрықтағы психостимуляторлық марапатты және мезолимбиялық дофаминді айналымды төмендетеді. Неврологтардың мінез-құлқы. 2008; 122 (6): 1257 –63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C және т.б. Қаныққан, бірақ қанықтырылмаған диеталық липидтерден құралған мезолимбиялық допаминдік функция және сигнал беру. Нейропсихофармакология. 2016; 41 (3): 811 –21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Авена Н.М., Каррилло КА, Нидхэм Л, Лейбовиц С.Ф., Хебель Б.Г. Қантқа тәуелді егеуқұйрықтар құрамында қантсыз этил спирті көп мөлшерде тұтынылады. Алкоголь. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Каррилло КА, Лейбовиц С.Ф., Каратаев О, Хебель Б.Г. Майлылығы жоғары тағам немесе липидтерді енгізу этанол қабылдауды ынталандырады. Алкоголь. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Такасе К, Цунеока Ю, Ода S, Курода М, Фунато Х. Майлы маймен тамақтану тышқандардың семіздікке тәуелді емес, хош иісті, әлеуметтік және сыйымды мінез-құлқын өзгертеді. Семіздік (Күміс көктем). 2016; 24 (4): 886 –94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Пекканен Л, Эрикссон К, Сихвонен М.Л. Диаграммада этанолды ерікті тұтыну және егеуқұйрықтағы этанол метаболизміндегі өзгерістер. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 –13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Құрама Штаттардағы балалар мен ересектердің семіздігінің таралуы, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 –14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Волков Н.Д., Дана РА. Нашақорлық семіздікті түсінуге қалай көмектеседі? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 –60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. АҚШ балалары мен жасөспірімдері арасындағы қант қосылған тәтті сусындар мен 100% жеміс шырындарының калориялы үлесін арттыру, 1988-2004. Педиатрия. 2008; 121 (6): e1604 –14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Люстиг Р.Х., Шмидт Л.А., Бриндис CD. Қоғамдық денсаулық: қант туралы уытты ақиқат. Табиғат. 2012; 482 (7383): 27 –9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Викраман S, Фрай CD, Ogden CL. Құрама Штаттардағы балалар мен жасөспірімдер арасындағы жылдам тамақтанудан калориялы қабылдау, 2011-2012. NCHS мәліметтері туралы қысқаша ақпарат. 2015; (213): 1 –8. pmid: 26375457.

23. Хейн А, Киссельбах С, Сахун I, МакДональд Дж, Гайффи М, Диерссен М және басқалар. Тамақтанудың мәжбүрлі мінез-құлқының жануарлар моделі. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 –83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Пучак М.Л., Грейс А.А. Жүйелі түрде енгізілетін допаминдік антагонисттер допаминдік нейронды, ең алдымен, соматодендритті авторецепторлардың блокадасы арқылы іске қосады. J Фармакол Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 –92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. White FJ, Wang RY. A10 допаминдік нейрондар: допамин агонистеріне от жылдамдығын және сезімталдығын анықтауда ацорецепторлардың рөлі. Өмірлік ғылым. 1984; 34 (12): 1161 –70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Лейси МГ, Меркури НБ, Солтүстік РА. Допамин егеуқұйрық негізіндегі nigra zona compacta егеуқұйрықтың нейрондарында калий өткізгіштігін жоғарылату үшін D2 рецепторларына әсер етеді. J Физиол. 1987; 392: 397 –416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Бекстед М.Д., Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Везикулярлық допаминнің шығуы орта допаминдік нейрондарда инсульттің постсинаптикалық ағынын тудырады. Нейрон. 2004; 42 (6): 939 –46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Денсаулығында және ауруында G ақуыздандырылған ішекке түзетілетін калий (GIRK) арналарының пайда болу рөлі. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 –15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. in vivo этанол тәжірибесі вентральды тегментальды аймақта D (2) аутоинбцияны жоғарылатады. Нейропсихофармакология. 2011; 36 (5): 993 –1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Ганц С.К., Робинсон Б.Г., Бак DC, Бунзов Дж.Р., Нев Р.Л., Уильямс Дж.Т. және басқалар. D2S және D2L дозаминінің дозалануының кальций арқылы автоматты реттелуі. Элиф. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Тернер RC. Аралас, жоғары энергетикалық диетаны тұтынғаннан кейін егеуқұйрықтардағы тұрақты семіздік. J Физиол. 1980; 298: 415 –27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Ван Г.Ж., Волков Н.Д., Фаулер Дж.С. Допаминнің адамда тамақтануға деген мотивациясындағы рөлі: семіздіктің салдары. Сарапшылардың пікірлері. 2002; 6 (5): 601 –9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Дэвис С, Страхан S, Берксон М. Марапаттарға сезімталдық: артық тамақтану және артық салмақ салдары. Тәбет. 2004; 42 (2): 131 –8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Допамин мен глюкоза, семіздік және сыйлық тапшылығы синдромы. Алдыңғы психол. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Шарпе АЛ, Варела Е, Беттингер Л, Бекстэд М.Д. Метамфетаминнің тышқандардағы өзін-өзі басқаруы орта допаминдік нейрондардағы GIRK арнасы арқылы ағымдарды азайтады. Int J Нейропсихофармакол. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Франция CP, Meisch RA. Тамақтанудың төмендеуі егеуқұйрықтарға дәрі ішілік және тамыр ішілік қабылдауды арттырады. Ғылым. 1979; 205 (4403): 319 –21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Миддаф Л.Д., Келли Б.М., Bandy AL, McGroarty KK. C57BL / 6 тышқандарының этанолды тұтынуы: гендерлік және процедуралық айнымалылардың әсері. Алкоголь. 1999; 17 (3): 175 –83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Филиал SY, Герц РБ, Шарпе AL, Пирс Дж, Рой С, Ко Д, соавт. Азық-түлікті шектеу дофаминдік нейрондардың глютаматты рецепторлармен жарылуын арттырады. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 –72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, соавт. Семіздік D2 автоцепторлары арқылы допаминергиялық нейрондардың вентральды тегментальды аймағын тежейді. Физиол реп. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN және т.б. Мезоцумбен дофамин жолын лептинмен реттеу. Нейрон. 2006; 51 (6): 811 –22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, соавт. Инсулин эндоканнабиноидтар арқылы допаминдік нейрондардың вентральды тегментальды аймағының ұзақ мерзімді депрессиясын тудырады. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 –8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, соавт. Грелин тәбетті жоғарылату кезінде орта мидағы дофаминдік нейрондардың белсенділігі мен синаптикалық енгізілуін ұйымдастырады. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 –39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Коб Г.Ф., Волков Н.Д. Тәуелділіктің нейроциркуляциясы. Нейропсихофармакология. 2010; 35 (1): 217 –38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Диана М. Нашақорлықтың дофаминдік гипотезасы және оның мүмкін емдік мәні. Алдыңғы психиатрия. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Таңдау RP, BF гранты, Чоу С.П., Комптон WM. Артық салмақ, семіздік және экстремалды семіздік психопатологиямен байланысты ма? Алкоголь және онымен байланысты жағдайлар туралы ұлттық эпидемиологиялық зерттеу нәтижелері. J клиникалық психиатрия. 2007; 68 (7): 998 –1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Саймон Г.Е., Фон Корфф М, Саундерс К, Миглиоретти Д.Л., Кран ПК, ван Belle G, соавт. АҚШ-тағы ересек тұрғындардағы семіздік пен психиатриялық бұзылулар арасындағы байланыс. Арх ген психиатриясы. 2006; 63 (7): 824 –30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Скотт К.М., Макджи М.А., Уэллс Дж.Э., Окли Браун М.А. Ересектердегі жалпы популяциядағы семіздік және психикалық бұзылулар. J Психосом Рес. 2008; 64 (1): 97 –105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Скотт KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, соавт. Жалпы популяциядағы семіздік және психикалық бұзылулар: дүниежүзілік психикалық денсаулық зерттеулерінің нәтижелері. Int J Obes (Лондон). 2008; 32 (1): 192 –200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Барри Д, Петри Н.М. Дене массасының индексі мен заттарды қолданудың бұзылуы арасындағы байланыстар жынысына қарай ерекшеленеді: алкоголь және онымен байланысты жағдай туралы ұлттық эпидемиологиялық зерттеулердің нәтижелері. Нашақор мінез-құлық. 2009; 34 (1): 51 –60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Робертс А.Ж., Хейзер С.Ж., Коул М, Гриффин П, Коб Г.Ф. Этанолға тәуелділіктен кейінгі этанолды көп ішу: аллостаздың жануарлар үлгісі. Нейропсихофармакология. 2000; 22: 581 –94. pmid: 10788758

51. Фредрикссон I, Адхикари S, Стивенсланд П, Вендрусколо Л.Ф., Бончи А, Шахам Ю және т.б. Алкогольге алдын-ала әсер ету кокаиннің өзін-өзі басқаруына және егеуқұйрықтардың қайталануына әсер етпейді: шлюз моделінің дәлелдері, гипотезаны қолдамайды. Нейропсихофармакология. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, соавт. Алкогольге тәуелді адамдар мен егеуқұйрықтардың гипердопаминергиялық күйі ұзаққа созылған абстиненцияның конвергентті дәлелдері. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Сыйлықтың допаминергиялық тізбегін қосу тамақ пен есірткіге деген құлшынысты реттейді. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 –67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Гейгер Б.М., Бехр Г.Г., Франк Л.Е., Кальдера-Сью А.Д., Бейнфельд М.С., Коккоту Е.Г. Семіздікке бейім егеуқұйрықтардағы ақаулы мезолимбиялық допамин экзоцитозының дәлелі. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;